Tratamiento de dolor en pacientes en fase avanzada

Marta Alcaraz Borrajo

¿Sigue siendo la morfina el opioide de referencia?

NO SI

Pregunta a responder

¿Cuál es el fármaco de primera elección para el tratamiento de mantenimiento en pacientes en fase avanzada con dolor moderado no controlado o dolor intenso?

¿Morfina?¿Oxicodona?¿Hidromorfona?¿transdérmicos: fentanilo, buprenorfina?¿cualquiera?

Sistemas

Resúmenes

Sinopsis

Síntesis

Estudios

Sistemas de ayuda a la toma de decisiones

GPC basadas en la evidencia

Revisiones críticas, informes de evaluación

Revisiones sistemáticas/ metaanálisis

Estudios originales: ECA, Estudios observacionales

Búsqueda de evidencia

Búsqueda de evidencia

GPC

Búsqueda de evidencia

GPC2010

¿ Hay algún opioide potente más eficaz que otro como tratamiento de primera línea en pacientes en enfermedad avanzada con dolor que requiera tratamiento opioides?

Características de los EC

Efica

cia/S

egur

idad Representativos de la población con diferentes tipos de

cáncer atendida en cuidados paliativos

Pequeño tamaño

Corta duración (1 mes)

Problemas metodológicos, muy heterogéneos, no permiten hacer MA

Muchas pérdidas

Morfina vs OxicodonaMorfina vs Oxicodona

EC N ResultadoKalso 1990ECA cruzado, doble ciego

205% pérdidas

Control dolor: No diferenciaEA : No diferencia

Bruera 1998ECA cruzado, doble ciego

3230% pérdidas

Reducción I dolor: no diferenciasEA: no diferencias en gravedad o frecuencia

Heiskanen 1997ECA cruzado, doble ciego

4540% pérdidas

Control dolor: combinado MO > OXEA: Estreñimiento > OXVómitos > MO

Lauretti 2003ECA cruzado, doble ciego

2615% pérdidas

Eficacia: consumo de rescate MO> Con MO que con OXEA: Nauseas y vómitos > MO

Mucci-Lo Russo 1998ECA paralelo, doble ciego

10120% pérdidas

Reducción I dolor: no diferenciasCalidad de vida: No diferenciasEA: Sequedad boca >MOPicores > OX

Efica

cia/S

egur

idad

Morfina vs OxicodonaMorfina vs Oxicodona

Morfina vs OxicodonaMorfina vs Oxicodona

¿ Hay algún opioide potente más eficaz que otro como tratamiento de primera línea en pacientes en enfermedad avanzada con dolor que requiera tratamiento opioides?

Morfina vs Oxicodona

No hay evidencia procedente de los EC que nos permita afirmar que hay

diferencias entre Morfina y Oxicodona en cuanto a eficacia analgésica o gravedad y

frecuencia de reacciones adversas.

Efica

cia/S

egur

idad

¿qué sabemos de la combinación oxicodona-naloxona?

185 pacientes con dolor crónico oncológico moderado-intenso y tto opioide.

2012

ECA autorización vs ECA de práctica clínicaECA autorización vs ECA de práctica clínica

• Revisión de 2001 y actualización en 2007.

• Incluyen en total 48 EC tanto en dolor agudo (36) como crónico (12: 2 vs MST y 1 vs oxicodona).

•No metaanálisis

Morfina vs Hidromorfona

Si bien la HM es un analgésico potente, la evidencia disponible hasta la fecha no apoya su superioridad con respecto a la morfina para el manejo del dolor moderado a intenso.

La morfina es el fármaco de referencia para el manejo del dolor moderado a intensorelacionado al cáncer. En la actualidad existen alternativas disponibles a la morfina,incluyendo la HM. En términos de eficacia analgésica y de tolerabilidad, la HM secomporta como otros opiáceos fuertes. La limitada evidencia disponible no demuestraninguna diferencia clínicamente significativa entre la HM y otros opiáceos fuertes, como lamorfina.

Morfina vs Hidromorfona

Morfina vs HidromorfonaEf

icacia

/Seg

urid

ad

• Moriarty 1999, 100 pac. No diferencias en eficacia ni en seguridad.

• Napp laboratories 2000 (no publicado) 87 pac, eficacia: MOR > HMR , Seguridad HM > diarreas.

2 ECA MO Retard vs HM retard

Hidromorfona oros: eficacia

Estudio de equivalencia entre HM y morfina:

Fase 1: titulación. compara formas de liberación rápida.

Fase 2: compara formas de liberación retardada. 10-15 días

Variable principal: media de los 2 últimos valores medidos como “peor dolor” en las últimas 24 horas en la escala (0 – 10).

Resultados del EC no concluyentes:

• Pérdidas: 39% HM vs 27,7% morfina.

• No se llega a mínimo predefinido de pacientes en el grupo HM

• Análisis no adecuado

¿ Hay algún opioide potente más eficaz que otro como tratamiento de primera línea en pacientes en enfermedad avanzada con dolor que requiera tratamiento opioides?

Morfina vs Hidromorfona

No hay evidencia procedente de los EC que nos permita afirmar que hay

diferencias entre Morfina e Hidromorfonaen cuanto a eficacia analgésica o

gravedad y frecuencia de reacciones adversas.Ef

icacia

/Seg

urid

ad

Morfina vs Parches transdérmicosEf

icacia

/Seg

urid

ad

Morfina vs fentanilo:

EC en pacientes con dosis estables de opioides

2 ECA cruzados abiertos.

2 ECA paralelos abiertos.

NO se encuentran diferencias significativas en el efecto analgésico,

mayor requerimiento de dosis rescate.

Morfina vs Parches transdérmicosEf

icacia

/Seg

urid

ad

Comparaciones indirectas. MA en red

Morfina vs Parches transdérmicosEf

icacia

/Seg

urid

ad

Efectos adversos

Morfina vs Parches transdérmicosEf

icacia

/Seg

urid

ad

Efectos adversos

Morfina vs Otros opiodesEf

icacia

/Seg

urid

ad

En EC de comparación directa no parece haber diferencias de eficacia.

Datos indirectos, de menor nivel de evidencia, apuntan a una mayor eficacia

de morfina vs fentanilo. En cuanto a la incidencia de efectos adversos, fentanilo produce menos

estreñimiento.

Morfina vs Parches transdérmicosEf

icacia

/Seg

urid

ad

No parece haber diferencias

Mala calidad de la evidencia

NO parece haber diferencias en los fármacos orales.

Fentanilo menos estreñimientoque morfina.

Los pocos datos de calidad de vidaapuntan a que no hay diferencias en

cuanto a los ttos orales.

Fentanilo¿?

Menor para morfina

COSTE

EFICACIA SEGURIDAD

CONVENIENCIA PARAEL PACIENTE

Hay que decidir: ¿sigue siendo la Morfina el opioidepotente de elección?

¿Qué dicen las GPC?

Ana, 52 añosLumbalgia crónica.Depresión tratada con un ISRS.Intervenida de adenocarcinoma demama, se le practicó mastectomía radical+ vaciamiento ganglionar, seguida dequimioterapia, estando 2 añosasintomática.

Lleva 4 meses en tratamiento con AINE pero ha empezado a sentirun dolor leve-moderado (6 en EVA) en región lumbar conirradiación hacia la ingle derecha de características nociceptivas,que incluso la despiertan. Practicado un TAC se observa unametástasis ósea que afecta a L1.

2º escalón de la escalera de la OMS

Ibuprofeno 600 mg/8h

+ codeína 30 mg/ 6h…….60 mg/6hCODEÍNA

TRAMADOL

• Efectos adversos asociados a los opioides que aparecen al comienzo deltratamiento o tras un incremento de dosis y a los cuales se creatolerancia rápidamente: nauseas, vómitos, somnolencia, confusión,inestabilidad.

• Efectos adversos continuos a lo largo del tratamiento: estreñimiento yla sequedad de boca. Son independientes de la dosis y no se creatolerancia al mismo.

• Los efectos secundarios más frecuentes son el estreñimiento seguidode nauseas y vómitos.

+ laxante

• 40-70% de los pacientes: se deben administrarlaxantes desde el inicio del tratamiento conopioides (más fácil prevenirlo que controlarlouna vez instaurado)

• Descartar una impactación fecal, una obstrucción intestinal y otras alteraciones que puedan contraindicar el uso de laxantes.

• La fibra no es eficaz

Estreñimiento

• Tratamiento de elección:

– Laxantes estimulantes del peristaltismo (senósidos, bisacodilo)– Ablandadores de heces o emolientes (parafina).– Como alternativa pueden utilizarse laxantes osmóticos

(lactulosa), siendo necesario asociarlos con estimulantes delperistaltismo.

• Dosificar para facilitar la defecación y no tanto la frecuencia

Estreñimiento

Laxante Dosificación recomendada Marcas

Estimulantes peristaltismo Senósidos Bisacodilo

Inicio 12-36 mg por la noche. Incrementar según respuesta hasta un máximo de 36 mg/12 h. Inicio oral 5-10 mg por la noche. Incrementar según respuesta hasta un máximo de 10 mg/12 h. Rectal: 10-20 mg por la mañana Oral actúa en 6-12 horas, rectal en 1 hora

Modane, Pursenid, Puntual Puntualex, Dulco Laxo.

Emolientes Parafina

15 ml/12 h 1 sobre / 24 h

Emuliquen Hodernal

Osmóticos Lactulosa

10 mg/12 h, hasta un máximo de 30 ml/8h Actúa en 1-2 días.

Lactulosa Llorente, Belmalax, Duphalac

• Efecto adverso dosis dependiente que suele aparecer al inicio deltratamiento con opioides o cuando se aumentan dosis.

• Profilaxis en pacientes con antecedentes de nauseas y vómitos

• El tratamiento recomendado:

Haloperidol (vía oral dosis nocturna de 1,5-2,5 mg,incrementándose según necesidades hasta una dosis máxima de15 mg repartidos en 3-4 tomas)

Clorpromacina (15 mg por la noche).

La clorpromacina es menos antiemético que el haloperidol peromás sedante.

Náuseas y vómitos

• Retraso del vaciamiento gástrico

– Metoclopramida 10 mg (15 min antes comidas)

– Domperidona 10 mg (15 Min antes comidas)

Náuseas y vómitos

Se le añadió codeína + laxante.Después de 6 meses en el que el dolor está controlado a ladosis máxima de codeína + ibuprofeno, la paciente refiereque, pese al tratamiento analgésico, vuelve a sentir dolor.

Subir a tercer escalón: opioides potentes

Agonistas puros: morfina, fentanilo, oxicodona, hidromorfona, metadona. No tienen techo analgésicoTapentadol

Agonistas parciales: buprenorfina. Tiene techo analgésico.

Agonistas-antagonistas: pentazocina. Tiene techo analgésico.

Dolor moderado a intenso

Pacientes en los que el dolor se incrementa o persiste pese autilizar las dosis máximas toleradas de opioides débiles.

Inse

nsib

le Tenesmo rectalEspasmo musculardistensión gástrica Desaferenciación

Parc

ialm

ente

sens

ible Dolor óseoPor compresión nerviosa Se

nsib

le Visceralpor exceso de nocicepción

Opioides potentes

Tipo de liberación

Intervalo de dosificación

Vía de admón. Marca comercial

Morfina de liberación inmediata

4 horas

Oral Oramorph 2,6 y 20 mg/ml Sevredol 10 mg y 20 mg

Subcutánea Ampollas al 1% (10mg/ml), 2%

(20mg/ml), 4%

Morfina de liberación retardada

12 horas Oral

Comprimidos

MST continus retard comp. 5, 10,

15, 30, 60, 100 y 200mg

12 horas

Cápsulas con microgránulos de

liberación retardada

Zomorph retard cáp. 10mg, 30mg

Inicio de tratamiento

Opioides potentes

• Codeína: morfina (1:6 – 1:10 – 1:12)

• Tramadol: morfina (1:10)Tto escalonado

desde 2º escalón

• Titular dosisInicio dolor moderado -

intenso

Iniciar con dosis alta 10-20 mg/4 horas :casos de dolor intenso o incapacitante o cuando elpaciente está a dosis máxima de opioides débiles

Iniciar con dosis bajas 5-10 mg/4 horas:si no ha estado con opioides débiles, edad muyavanzada, debilidad o desnutrición extremas, agonía,insuficiencia orgánica grave (renal, hepática,respiratoria).

Titulación de la dosis de morfina

Con morfina de liberación normal

Dosis mantenimiento 120 mg al día:

Morfina 60 mg/12 horas

1er día• 10 mg/ 4 horas + dosis de rescate suficientes de 10 mg

2º día• Sumar todas las dosis. 60mg pautados + 30mg rescate. • Recalcular dosis (90 mg/6): 15mg/ 4 horas + dosis rescate 15mg

3er día• Sumar todas las dosis. 90mg pautados + 30mg rescate. • Recalcular dosis (120 mg/6): 20 mg/4 horas + dosis rescate 20 mg

X día• Sumar todas las dosis. 120mg pautados + 0 rescate

• Para el tratamiento del dolor irruptivo

• Se utilizan opioides de liberación rápida.

• La dosis de rescate depende de la dosis diaria total de morfina pautada y normalmente se administra hasta cada 4 horas:Cada dosis corresponderá a un 10-30% de la dosis diaria totalLo habitual es que cada dosis sea dosis diaria total/6

• Si el dolor es debido a una causa previsible (movimiento determinado o una cura) administrar una dosis de morfina de liberación rápida 20-30 minutos antes de que éste se produzca.

¿Cómo calcular las dosis de rescate de morfina?

¿Cómo calcular las dosis de rescate de morfina?

PautaDosis diaria

TotalDosis rescate habitual (1/6)

Rango dosis rescate

10 mg/ 12 horas 20 mg 5 mg 2 – 6 mg

30 mg/12 horas 60 mg 10 mg 6 – 18 mg

60 mg/12 horas 120 mg 20 mg 12 – 36 mg

90 mg/12 horas 180 mg 30 mg 18 – 54 mg

100 mg/12 horas 200 mg 30 - 35 mg 20 – 60 mg

Si una vez establecida la dosis de mantenimiento el paciente tiene dolor antes de la siguiente dosis, o necesita diariamente 2-3 dosis de rescate adecuadamente calculadas para aliviar el dolor, es necesario aumentar la dosis administrada.

Esta se incrementará entre un 30-50% como mínimo para observar un efecto.

Si el dolor es severo o la dosis administrada es menor de 100 mg al día se puede aumentar entre un 50-100% la dosis diaria total.

60 mg/12 horas + sevredol 20 mg s.p

90 mg/12 horas +

¿Cómo aumentar las dosis?

sevredol 30 mg s.p.

Mujer de 63 años de edad sin antecedentes de interésdiagnosticada de adenocarcinoma de pulmón conmetástasis a nivel suprarrenal.La paciente refiere dolor en hemotórax derecho,continuo y de intensidad progresiva y lleva 2 mesestomando AINEs con escaso alivio del dolor, que eneste momento afecta también a zona lumbar derecha,con un EV de 8.

Directamente tercer escalón: Opioide potente.Titular dosis de morfina60 mg/12h + sevredol 20 mg si precisaLaxante

Cede el dolor pero refiere después de 15 días sigue teniendo mucha somnolencia y confusión

Manejo de los efectos adversos

• Distinguir si se trata realmente de un efecto adverso originado por lamorfina o es debido a otras causas derivadas de su patología de base oincluso interacciones con medicamentos.

• Si se trata de un paciente bien controlado tratar de reducir la dosis demorfina oral. Esto va a ser eficaz principalmente en los efectos adversosdosis dependientes, es decir aquellos que afectan al S.N.C.

Si los efectos adversos son de intensidad media a moderada sería suficientereducir la dosis aprox 30%.

• En aquellos casos en los que la disminución de la dosis sea ineficaz o sepierda el control del dolor, considerar el tratamiento sintomático delefecto adverso y, en caso de que éste no existiera o no fuera eficaz, elcambio de opioide.

Se reduce la dosis de la paciente un 30%:

60 mg/12h 40 mg/12h

De nuevo siente DOLOR

Rotación de opioides o de vía de administración de la morfina

Morfina s.c: Incómodo, valorar situación de cada paciente120 mg /2= 60 mg/día; 60/6= 10 mg cada 4 horas

120 mg/día

Rotación de opioides

Lo primero optimizar el tratamiento analgésico

Rotación ≠ cálculo matemático (aproximación)

Prudencia: dosis finales siempre a la baja

Es imprescindible la valoración individual del paciente

La evidencia que apoya la practica de la rotación de opioides paramejorar la eficacia o la tolerabilidad es anecdótica o basada en estudiosobservacionales o no controlados.

A pesar de ello, se debe contemplar el cambio a otro opioide alternativoen un intento de mejorar la balanza de eficacia/tolerabilidad cuando nose consigue control analgésico adecuado

Compr liberación prolongada: 10, 20, 40 y 80 mg.Cada 12hCáps liberación rápida: 5, 10, 20 mg; solución oral 10 mg/ml. Terapiade rescate ó cada 4-6 horas

OXICODONA

Cambio de morfina oral a oxicodona:

1 mg de oxicodona ~ 1,5-2 mg de morfina

Si la dosis a administrar cada 12 horas no coincide con lasdosificaciones comercializadas se recomienda utilizar el preparadocon la dosis similar más baja.

Cálculo de la dosis de rescate igual que con morfina

¿qué sabemos de la combinación oxicodona-naloxona?

185 pacientes con dolor crónico oncológico moderado-intenso y tto opioide.

2012

ECA autorización vs ECA de práctica clínicaECA autorización vs ECA de práctica clínica

ASOCIACIÓN OXICODONA/NALOXONA• No hay estudios comparativos directos con morfina asociada a un laxante• Ha mostrado menor incidencia de estreñimiento que oxicodona sola• En ninguno de los estudios se logró prescindir del laxante en una proporciónimportante de los pacientes• Dosis máxima 80 mg/40 mg.

Hidromorfona• Hidromorfona: derivado sintético de la morfina. Agonista puro

de los receptores µ.• Potencia relativa a hidromorfona oral morfina oral:

1 mg hidromorfona 5 mg morfina• USA y UK: Palladone, Palladone SR (1997). Autorizados

en España• Hidromorfona oros: Tratamiento dolor intenso

Nueva formulación que permiteadministrar cada 24 horas.

Comp: 4, 8, 16, 32, 64 mg

Hidromorfona: manejoDosis de rescate:

• De momento no hay comercializada HM de liberaciónrápida. Los rescates se deberán hacer con morfina deliberación rápida:

• Cada dosis 10-25% de la dosis diaria total

FENTANILO TRANSDÉRMICO

Agonista puro, 80-100 veces superior a lamorfina y una eficacia similar a la morfina adosis equianalgésicas.

Perfil de EA similar,menor incidencia de estreñimiento mayorde problemas del sueño.

FENTANILO TRANSDÉRMICO

•Pacientes con dolor estable que no puedan tomar fármacos por víaoral

Es una alternativa para:

Equivalencia de dosis entre morfina oral y fentanilo td.

½ dosis diaria de morfina (mg) = dosis del parche (mcg/h)

Morfina oral Fentanilo transdérmico

60 mg/día 25 mcg/h

120 mg/día 50 mcg/h180 mg/día 75 mcg/h240 mg /día 100 mcg/h

Equivalencia de dosis entre oxicodona oral y fentanilo td.

20 mg diarios de oxicodona ~ parche de 25 mcg/h

FENTANILO TRANSDÉRMICO

Fármaco Problemas de seguridad

Fentanilo

En Estados Unidos la Ficha técnica del medicamento incluye que:

Antes de utilizar fentanilo, demostrar que el paciente en totalmente tolerante a opioides. (se asume que un paciente es tolerante a opioides si está a una dosis estable de opioides potentes equivalente a 60-90 mg/d)Mantener la dosis inicial al menos 6 días: precauciones extra en pacientes con alto riesgo de sobredosificación ejancianos o que toman BZD

Informar al pacientes que evite fuentes de calor tales como almohadillas térmicas, mantas eléctricas, sauna, cama de agua caliente, baños calientes, tomar el sol.

¿Cuál es el fármaco de primera elección para el tratamiento delo dolor irruptivo en pacientes en fase avanzada con tratamiento de base con opioides potentes?

¿Morfina liberación inmediata?¿Morfina sc?¿Oxicodona liberación inmediata?¿fentanilo de liberación rápida?¿cualquiera?

El dolor irruptivo es un subtipo especial que se produce sobre el dolor crónico. Se trata de exacerbaciones transitorias en forma de episodios de dolor de elevada intensidad, instauración rápida (1-3

min) y corta duración (media 30 min, rango 1-240 min):

Opioides potentes de liberación rápida• Morfina de liberación rápida en solución o comprimidos.

•Oxicodona de en solución o comp. Oxinorm® 5,10,20 mg, sol 10mg/ml

Vía de admón.

Marca comercial

Oral

Oramorph 2 mg/ml unidosis 5ml, frascos 100 ml. Oramorph 6 mg/ml unidosis 5ml. Oramorph 20 mg/ml frascos 20 ml. Sevredol 10 mg y 20 mg

Subcutánea Concentraciones: 1%, 2%, 4%

Actiq®

Effentora®. Compr. Bucales (100, 200, 400, 600, 800 mcg)

Abstral®. Compr. Sublinguales (100, 200, 400, 600, 800 mcg)

Breakyl ® Láminas (200,400,600,800,1200 mcg)

Instanyl® Spray nasal (50,100,200 mcg)

Pecfent Solución nasal (100, 400 mcg)

200, 400, 600, 800,1.200,1.600 mcg

Tipos de fentanilo de liberación rápida

Fentanilo liberación rápidaDosificación:

• Todos las formas de fentanilo de liberacionrápida han de titularse, la dosis de rescate no seha podido predecir a partir de la dosis diariapautada.

• Si se cambia de una formulación de fentaniloa otra, NO se debe hacer una conversión 1:1. Esnecesario volver a titular.

Titulación Comenzar con la dosis más baja

administrar una 2ª dosis

si después de 15- 30 minutos no consegue analgesia adecuada

Si para tratar picos de dolor consecutivos es necesario utilizar másde una unidad aumento de la dosis de rescate.

Dosis de rescate eficaz cuando cada episodio de dolor secontrole con una sola unidad

Máximo: 4 unidades al díaVarios días consecutivos

Revisar dosis mantenimiento

Dosis + baja: 100 mcg

Si la 1ª no es suficiente

30min

100 mcg

200 mcg

30min

200 mcg

2 comp 100

1 comp 200

Siguiente pico dolor

400 mcg

30min

400 mcg

4 comp 100

2 comp 200

1 comp 400

Siguiente pico dolor

Titulación Effentora®

Dosis máxima probada en EC: 800 mcg

T. disgregación: 15 -25 min

Titulación Abstral®

¿Cuál es el fármaco de primera elección para el tratamiento delo dolor irruptivo en pacientes en fase avanzada con tratamiento de base con opioides potentes?

• FE nasal se asocia con una mayor reducción de dolor a los 15 y 30 min, pero no a los 45 y 60 min en comparación comprimidos de morfina de liberación inmediata (calidad moderada).

• FE transmucoso oral se asocia con mayores reducciones de dolor a los 15,30,45 y 60 min en comparación con morfina de liberación inmediata (baja calidad).

¿Qué dicen las GPC?