teratologíay farmacoterapiadurante el embarazoy lactancia

Morgan-Ortiz F. REVMEDUAS 22

Teratología y farmacoterapia durante el embarazo y lactanciaFred Morgan-Ortiz1, Everardo Quevedo-Castro1, Josefina Báez-Barraza2, Guadalupe López-Manjarrez1, Gertzaín Gutiérrez-Jímenez1, Fred V. Morgan-Ruiz1

1Centro de Investigación y Docencia en Ciencias de la Salud, Universidad Autónoma de Sinaloa..Hospital Civil de Culiacán, Sinaloa, México.2Hospital Ángeles Culiacán, Culiacán, Sinaloa, México.

Recibido 09 Julio 2015; aceptado 10 septiembre 2015

RESUMENTodo embarazo conlleva un riesgo de referencia del 2% a 4% de que el feto pueda verse afectado por un defecto congénito

mayor, que pone en riesgo la vida. Este riesgo se traduce en los 400 bebés que nacen a diario en los Estados Unidos condefectos al nacimiento, que son en particular la principal causa de mortalidad infantil en este país. Las malformacionescongénitas pueden ser causadas por factores genéticos o ambientales, o una combinación de ambos. Aunque la etiología de lamayoría de los bebés que nacen con defectos de nacimiento no está clara, aproximadamente 5% de los defectos estructuralescongénitos de signi�cancia clínica en los seres humanos son causados por agentes ambientales. Estos agentes, que se conocencomo teratógenos, son externos al genoma del feto y provocar alteraciones estructurales o funcionales durante el desarrolloprenatal.Palabras clave: Embarazo, Lactancia, teratogeno, defectos al nacimientoABSTRACTEvery pregnancy carries a baseline risk of 2% to 4% of the fetus may be a¤ected by a major birth defect, threatening life.

This risk translates into 400 babies born daily in the United States with birth defects, which are in particular the leadingcause of infant mortality in this country. Congenital malformations may be caused by genetic or environmental factors, ora combination of both. Although the etiology of most babies born with birth defects is not clear, about 5% of congenitalstructural defects of clinical signi�cance in humans are caused by environmental agents. These agents, which are known asteratogens are external to the fetus genome and cause structural or functional alterations during prenatal development.Key words: Pregnancy, Lactation, teratogen, birth defects

1. Introducción

Una gran cantidad de pacientes embarazadas tomanmedicamentos o se exponen a ciertos agentes ter-atógenos químicos y/o ambientales sin saber que estopuede ocasionar alteraciones estructurales, �siológi-cas y bioquímicas en el producto en desarrollo. Obien se encuentran bajo tratamiento médico por unapatología concomitante con el embarazo.En estos casos la mayoría de las pacientes quieren

saber si los medicamentos que están tomando o lasactividades ya sea laborales o de recreo, no conllevanningún riesgo para su bebé.Todos los embarazos conllevan riesgos de resulta-

dos adversos. Aproximadamente el 15% al 20% detodos los embarazos clínicos terminan en un abortoespontáneo conocido.1 Otros resultados adversos del

�Dr. Fred Morgan Ortiz. Eustaquio Buelna No. 91 ColGabriel Leyva, CP: 80030, Tel: (667)713-26-06, Correo Elec-trónico: [email protected]

embarazo incluyen la pérdida fetal, la prematuridad,restricción del crecimiento y malformaciones congéni-tas.Todo embarazo conlleva un riesgo de referencia del

2% a 4% de que el feto pueda verse afectado por undefecto congénito mayor, que pone en riesgo la vida.Este riesgo se traduce en los 400 bebés que nacen a di-ario en los Estados Unidos con defectos al nacimiento,que son en particular la principal causa de mortalidadinfantil en este país.2

Las malformaciones congénitas pueden ser causadaspor factores genéticos o ambientales, o una combi-nación de ambos. Aunque la etiología de la mayoríade los bebés que nacen con defectos de nacimiento noestá clara, aproximadamente 5% de los defectos es-tructurales congénitos de signi�cancia clínica en losseres humanos son causados por agentes ambientales.Estos agentes, que se conocen como teratógenos,

son externos al genoma del feto y provocar al-teraciones estructurales o funcionales durante el de-

Rev Med UAS; Vol. 6: No. 1. Enero-Marzo 2016

23 Teratología y farmacoterapia durante el embarazo Morgan-Ortiz F.

sarrollo prenatal.

TERATÓGENOSUn teratógeno es cualquier agente que actúan al-

terando irreversiblemente el crecimiento, la estructurao función del embrión en desarrollo o el feto. LosTeratógenos incluyen medicamentos, infecciones, es-tados derivados de la maternidad y los agentes físicostales como las radiaciones ionizantes. Teratógenos re-conocidos son los virus (Por ejemplo, la rubéola, elcitomegalovirus, linfocíticavirus de la coriomeningitiscongénita), factores ambientales (por ejemplo, hipert-ermia, irradiación), químicos (por ejemplo, el mercu-rio, alcohol) y medicamentos terapéuticos (por ejem-plo, los inhibidores del sistema renina-angiotensina,talidomida, isotretinoína, warfarina, ácido valproico,carbamazepina, etc.),3 La mayoría de los medicamen-tos llegan de la madre al feto a través del torrentesanguíneo, por lo que la exposición embrionaria y fe-tal depende de varios factores críticos, tales como edadgestacional, vía de administración, absorción de ladroga, dosis de la droga o fármaco, nivel en sueromaterno, y eliminación materna y placentaria. Elpaso de la placenta al embrión o el feto es nece-sario para que un fármaco o droga especí�ca ejerzasu efecto teratogénico. Asimismo, va a depender de lavelocidad y el grado de transferencia placentaria, delmetabolismo materno, edad gestacional, depósito y �-jación a proteínas, liposolubilidad de la droga, cargay tamaño molecular.4 El peso molecular de una sus-tancia es un regulador importante de su transferenciatransplacentaria. La mayoría de los estudios previoshan demostrado que sustancias con un peso molecularpor debajo de 500 Da difunde rápidamente a travésde la barrera placentaria, mientras que los agentes demayor peso molecular muestran una tasa de difusióntransplacentaria más variable.La ionización y la alta solubilidad en lípidos (como

por ejemplo los gases anestésicos) presentan una ráp-ida transferencia por difusión simple.5 Por último, lavariación en los gradientes de pH entre la madre y elfeto desempeña también un papel importante.

FRECUENCIA DE UTILIZACION DEMEDICAMENTOS DURANTE EL EM-BARAZOUna de las áreas menos desarrolladas de farma-

cología clínica y la investigación de drogas es el usode medicamentos durante el embarazo y la lactancia.

Los médicos se deben familiarizar con muchos aspec-tos de los medicamentos que suelen prescribir para lasmujeres embarazadas y en periodo de lactancia. Casitodas las mujeres embarazadas están expuestas a al-gún tipo de medicamento durante el embarazo.Aunque la mayoría de las mujeres embarazadas

o que están lactando, consumen con regularidadpreparaciones farmacológicas clínicamente indicadas obien preparaciones de venta libre y sólo pocos medica-mentos han sido probados especí�camente para la se-guridad y e�cacia durante el embarazo. Existe escasainformación sobre el efecto de las complicaciones co-munes de la eliminación del fármaco y su e�cacia du-rante el embarazo.A menudo, la seguridad de un medicamento para

las madres, los fetos y lactantes no se puede determi-nar hasta que este ha sido ampliamente utilizado. Enausencia de esta información crucial, muchas mujeresestán rechazando o negándose a recibir agentes far-macológicos de importancia médica o de experimentarretrasos potencialmente perjudiciales en la recepciónde un tratamiento. Por el contrario, muchos medica-mentos considerados �seguros� se prescriben a pesarde la evidencia de posible teratogenicidad.Nuevas investigaciones y aplicaciones de diagnós-

tico han evolucionado debido a los avances en lagenómica y la proteómica, están empezando a afectarel diagnóstico clínico, el desarrollo de vacunas, des-cubrimiento de fármacos y terapias única en un marcomoderno para el diagnóstico-terapéutica, como partedel nuevo campo cientí�co de la teranóstica.El tratamiento farmacológico es una parte integral

de los sistemas de atención a la salud. Cuando se re-ceta a mujeres embarazadas y durante la lactancia,muchos fármacos pueden ejercer un efecto teratógenoen fetos y lactantes, por lo tanto, una rigurosa inves-tigación sobre medicamentos comúnmente recetadosdebe ser una parte esencial antes de prescribir.Los métodos actuales para evaluar teratogenicidad

consisten principalmente de los registros de embarazo,control de casos y estudios de vigilancia, sin embargo,estas prácticas han demostrado ser insu�cientes paradeterminar la seguridad de los medicamentos correc-tamente. Esta insu�ciencia es debido, en parte, a de-�ciencias en el diseño de la los estudios. Los médicosgeneralmente son dependientes de información incor-recta u obsoleta en la prescripción medicamentos. In-cluso en los E.U. La clasi�cación de los fármacos por la



Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA)sufre de imprecisiones e inconsistencias. Una informa-ción detallada sobre medicamentos y nuevas estrate-gias para la experimentación y la investigación, comolos que se están desarrollando en el nuevo campo dela teranóstica, son críticas para el uso práctico segurode una droga o fármaco.Como se comento al inicio, el uso de medicamentos

durante el embarazo es común. Un estudio6 informóque dos tercios de todas las mujeres embarazadas uti-lizan al menos un medicamento durante el embarazo,con un promedio de uso mujer de 1:3 medicamen-tos durante el período de gestación completo. Enun estudio previo,7 el 64% de todas las mujeres em-barazadas en 8 establecimientos de salud, se prescribióun medicamento distinto a vitamina o suplementomineral en los 270 días anteriores al parto. Un estudiodescriptivo de una población rural reveló que 96:5%de los participantes del estudio se automedicaron conmedicamentos de venta libre y el 59:1% de los partic-ipantes utilizaban hierbas como medicación.8

A partir de estos estudios y la experiencia clínica,es evidente que las mujeres ingieren una cantidad con-siderable de medicamentos, tanto prescritos como deventa libre durante el embarazo. Por esta razón,los obstetras o profesionales al cuidado de mujeresembarazadas y que lactan, requieren una base deconocimientos para entender el uso adecuado demedicamentos durante el embarazo, apreciar la com-plejidad de la toma de decisiones (especialmentealrededor los debates de la relación riesgo-bene�cio)y ser capaces de aconsejar a los pacientes adecuada-mente con respecto a sus opciones.Hay algunos medicamentos que deben evitarse du-

rante el embarazo. Un ejemplo es la isotretinoína (Ac-cutane), un agente dermatológico autorizado por laFDA en 1982 para el tratamiento del acné nodulargrave recalcitrante.9 Este medicamento se usa actual-mente para tratar un amplio espectro de condicionesdermatológicas.La tasa de malformaciones con la exposición

a retinoides es de aproximadamente el 20%, condosis terapéuticas su�cientemente potentes comopara causar defectos cráneo-faciales, malformacionescardíacas y de anomalías del sistema nervioso central.En 2002, los fabricantes de la isotretinoína y la FDA

establecieron un sistema de gestión de riesgos desti-nado a reducir la exposición fetal y mejorar el uso

seguro de este medicamento en mujeres embarazadas,ya que los datos sugieren claramente que no hay unadosis segura para las mujeres durante el embarazo.10;11

En el año 2005, la FDA impuso un sistema de in-formes más rigurosos del uso de la isotretinoína, lla-mado iPledge.12

Lo ideal sería que estas medidas proactivas dismin-uyera la ocurrencia de embarazos entre las mujeresque toman este medicamento y el programa iPLEDGEse irá desmontado poco a poco bajo la presión de lascompañías farmacéuticas.La lista de medicamentos que como la isotretinoína

son teratógenos bien establecidos es corta. El cuadro1 clasi�ca las exposiciones, que la mayoría de los ex-pertos en el campo de la teratología clínica estaría deacuerdo, que son teratógenos.En cambio, algunos agentes no representan un

riesgo conocido durante un trimestre del embarazo,pero que presentan riesgos en otros momentos de lagestación. Otras exposiciones, como la radiación,plantean diferentes riesgos, dependiendo de la dosisde exposición.



Cuadro 1.- Teratógenos conocidos y su CategoríaFármacos, metales y agentes

químicos

Categoría FDA

Inhibidores de la enzima con-

vertidora de Angiotensina

C en el primer trimestre y

D en el segundo y tercer

trimestre D,X

norprogestágenos X

Carbamazepina D

Carbimazole/methimazole D

Ciclofosfamida D

Danazol X

Dietilestilbestrol X

Diazepam D

Etretinato D,X

Fluconazol C

Isotretinoína X

Iodo radiactivo X

Litio D

Metotrexate D,X

Misoprostol X

Paroxetina D

Penicilamina D

Fenitoina D

Tetraciclinas X

Talidomida X

Tiouracilo D

Trimetadiona D

Acido Valproico D

Warfarina X

Alcoholismo

Tabaquismo

Solventes

Metimercurio

Pliclorobifenilos

Infecciones maternas Categoría FDA

Rubeola

Citomegalovirus

Toxoplasmosis

Varicela

Parvovirus

Sí�lis (Activa, no tratada)

Encefalitis

Herpes genital Tipo II

Herpes genital activo

Estados maternos Categoría FDA

Diabetes Mellitus

Fenilcetonuria

Hipertermia

Lupus Eritematoso Sistémico

Determinación de la seguridad de un fármacoFrecuentemente las embarazadas se acercan a su

médicos para hacerles preguntas relacionadas con eluso de medicamentos durante el embarazo. Unafuente frecuente de información para los profesionalesde la salud es la etiqueta del producto. Otros médi-cos utilizan el Physicians �Desk Reference,13 mientrasque otros utilizan manuales de bolsillo, para aprendermás acerca de los medicamentos y sus etiquetas asoci-adas. Estas etiquetas están escritas por el fabricantedel medicamento y aprobadas por la FDA.

Clasi�cación del riesgo del uso de drogas du-rante el embarazo (FDA, EEUU)En un intento de clasi�car las drogas de acuerdo al

riesgo en el embarazo, en 1979 la FDA introdujo unsistema de clasi�cación estandarizado para los efectosde las drogas en todos el embarazo.14

Los médicos habitualmente dependen casi exclusi-vamente de la clasi�cación de la FDA (A, B, C, Dy X) (Cuadro 2) para hacer una decisión de iniciar,continuar, suspender o sustituir a un medicamento.Esta dependencia esta, por desgracia, fuera de lugar.Aunque sólo se conocen o se tiene una fuerte sospechade que algunos pocos medicamentos son teratógenosconocidos, la mayoría de las medicamentos comercial-izados en los EE.UU. se clasi�can como categoría Ces decir que no se puede descartar que exista riesgode teratogenicidad en los seres humanos, pero el ben-e�cio de la medicación pueden ser mayor que los po-tenciales riesgos y menos del 1% son de categoría Aes decir que no presentan ningún riesgo para los sereshumanos. Y aunque las principales anomalías con-génitas complicar el 2 � 3% de todos los embarazos,menos del 10% de estas se puede asociar a la exposi-ción de un fármaco en particular, posiblemente de-bido en parte a la falta de información con�able sobredrogas. Inexplicablemente, algunos fármacos proba-dos como categoría X donde existen pruebas clarasde que el fármaco causa anomalías en el feto, no estáabsolutamente contraindicada durante el embarazo, yvarios fármacos categoría C o D están consideradoscomo teratógenos humanos conocidos o comúnmentetiene efectos adversos fetales graves.15

De aproximadamente un poco mas de 2000 produc-tos existentes en el mercado en el año 2002, única-mente 124 fueron clasi�cados como medicamentos cat-egoría X durante el embarazo.16

Sin embargo, aproximadamente uno de cada cinco



mujeres utiliza fármacos categoría C, D y X al menosuna vez durante el embarazo. El más común de losmedicamentos utilizados durante el embarazo son losantiasmáticos, antibióticos, AINES, ansiolíticos, anti-depresivos y anticonceptivos orales.17

A todas las drogas o fármacos se les asigna una cali-�cación, ya sea A, B, C D, o X. El cuadro 2 describe elsistema de clasi�cación de la FDA. Aunque aparente-mente es un sistema signi�cativo de obtención de in-formación rápida sobre la seguridad de los medica-mentos, algunos expertos en teratología12 opinan queeste sistema de cali�cación es de un valor limitado yprácticamente hablando, engañoso e inútil. Por ejem-plo, las píldoras anticonceptivas son un medicamentocategoría X. Las píldoras anticonceptivas han sidomejor probadas que los fármacos de la clase C o B yson probablemente más seguras que la mayoría de lasdrogas en estas dos categorías, sin embargo, �guran enla categoría X, ya que no hay indicación de tomar es-tas píldoras durante el embarazo. Algunos embarazosse producen involuntariamente mientras las pacientestoma píldoras anticonceptivas, y esta categoría por er-ror puede llevar los profesionales y los pacientes afec-tados a preocuparse sobre los riesgos de defectos denacimiento, cuando no hay pruebas convincentes deun aumento de riesgo. La isotretinoína es otra clasede fármaco X y como se describió anteriormente, estemedicamento nunca debe ser utilizado durante el em-barazo. Un sistema simple de 5 categorías que colocaa las píldoras anticonceptivas y la isotretinoína en lamisma categoría es difícil de entender y aplicar.En 1994, la Sociedad de Teratología, un grupo de

cientí�cos, médicos y otros profesionales interesadosen la comprensión los efectos de las exposiciones so-bre el embarazo, emitió una recomendación de que elsistema de clasi�cación de la FDA sea abandonadoa favor de un texto que explique la información so-bre la toxicidad de un fármaco durante el desarrolloo la reproducción. En la actualidad, las categoríasde la FDA todavía existen y pueden se encuentranen todas las etiquetas de los productos, sin embargo,hay una abundante información disponible en otrasfuentes para aprender sobre los riesgos de drogas du-rante el embarazo.

Evaluación del riesgo de teratogénesis¿Cómo podemos establecer que agentes especí�cos

son teratógenos? Lo ideal sería que la evidencia,clínica se derivara de estudios aleatorizados y con-

trolados, el patrón oro de la medicina basada en laevidencia. Por obvias razones, tales estudios no se re-alizan en pacientes embarazadas. Las compañías far-macéuticas excluyen frecuentemente a las mujeres par-ticipantes en la investigación, sin importar su estadode embarazo. Los fabricantes farmacéuticos deben ad-vertir al público no usar drogas durante el embarazodebido a la escasez de información sobre su seguri-dad, reduciendo aún más la disposición datos de losresultados relacionados con exposición.18

Cuadro 2.- Sistema de Clasi�cación del uso de fár-macos en el embarazo por la FDA

Categoría De�nición

A Estudios controlados no han demostrado riesgo en

humanos. Estudios adecuados bien controlados en

embarazadas no han mostrado un riesgo aumentado

de anormalidades fetales.

B Sin evidencia de riesgo en humanos. La eviden-

cia de estudios en animales no ha mostrado daño

en el feto. Sin embargo, no existen estudios ade-

cuados bien controlados en embarazadas o estudios

en animales han mostrado un efecto adverso, pero

los estudios adecuados y bien controlados en em-

barazadas han fallado en demostrar que exista un

riesgo para el feto.

C No se puede descartar que exista un riesgo en hu-

manos. Estudios en animales han mostrado efectos

adversos y no existen estudios adecuados bien con-

trolados en pacientes embarazadas. O bien Ningún

estudio en animales ha sido realizado y no existen

estudios adecuados bien controlados en pacientes

embarazadas.

D Existe una clara evidencia de riesgo en humanos.

Estudios adecuados bien controlados u observa-

cionales, en pacientes embarazadas han demostrado

un riesgo para el feto. Sin embargo, el bene�cio del

tratamiento puede superar los riesgos potenciales.

X Fármacos contraindicados en pacientes em-

barazadas. Estudios adecuados bien controlados

u observacionales, en animales o pacientes em-

barazadas han demostrado una evidencia positiva

de anormalidad fetal. El uso de este producto está

contraindicado en pacientes que están o pueden

estar embarazadas.

Por lo tanto, la información sobre el uso de estos



agentes durante el embarazo debe basarse en otrosmedios de recopilación de datos.

Especi�cidad de especiesSin estudios controlados en humanos, sería útil que

los modelos animales fueran un método �able parapredecir el riesgo en el humano. Desafortunadamente,los estudios en animales no son predictivos de los re-sultados humanos en investigación teratológica. Lavariabilidad genética da lugar a diferencias en la ab-sorción del fármaco, la distribución y el metabolismo.Extrapolar los resultados a partir de datos en animalesa los seres humanos es problemático ya que los per�lesfarmacocinéticos varían dependiendo de la droga y lasespecies.Por esta razón, aunque los modelos animales

pueden ser útiles para la comprensión de los mecan-ismos por el cual ejercen su efecto los teratógenos,tales estudios no son de bene�cio para determinar quéagentes son teratogénicos en los seres humanos.

Pruebas clínicas para determinar que unagente es un teratógeno¿Qué información se utiliza para etiquetar un

agente es un teratógeno? Los teratógenos establecidossuelen ser identi�cados a partir de la observación pormédicos astutos. Los niños afectados son vistos porlos genetistas clínicos, consejeros genéticos u otros es-pecialistas pediátricos. Los expertos en dismorfologíapueden reconocer patrones de anomalías vistas entresus pacientes y el vínculo de dichas anomalías a unaexposición materna durante el embarazo.La información es compartida por publicación de

informes de casos. Para algunos medicamentos, talescomo la isotretinoína que ya se ha descrito anterior-mente, 3 casos de embriopatía por isotretinoína fueronreportados.Los tres niños tenían una combinación distinta de

anomalías raras, lo que aumenta la probabilidad es-tadística de que un agente teratógeno estaba involu-crado. Sobre la base de sólo 3 informes, este medica-mento se sospechó que era un teratógeno humano, ylas investigaciones clínicas y epidemiológicas fueroncompatibles con las sospechas iniciales. El principioaquí es que la ocurrencia de una combinación partic-ular de defectos raros, visto con una rara exposiciónsugiere la relación de causalidad basado únicamenteen la evidencia clínica. La mayoría de los teratógenoshumanos (por ejemplo, isotretinoína, alcohol en el sín-

drome de alcoholismo fetal) se han detectado de estamanera.En contraste con la adecuada teratogenicidad

atribuida a la isotretinoína sobre la base de los in-formes de casos, el Bendectin, un fármaco antieméticoutilizado para las náuseas y el vómito matutino asoci-ado al embarazo, se sospechó erróneamente de ser unteratógeno sobre la base del reporte de casos.19

La exposición in útero de Bendectin llevó a una tasasimilar de malformaciones que los esperado a ocurriren la población general ya que se terminaron los es-tudios epidemiológicos. Por desgracia, debido a nu-merosas demandas en Estados Unidos, el fabricanteamericano retiró el medicamento del mercado debidoa la publicidad negativa y a problemas �nancieros.20

Los informes de casos tienen alta sensibilidad perobajo valor predictivo y, por tanto es una prueba limi-tada de causalidad. Por lo tanto se debe tener cuidadode no basarse sólo en ese tipo de información publi-cada.

Estudios epidemiológicosLos estudios retrospectivos, incluso las investiga-

ciones de casos y controles y las cohortes históricas,se utilizan con frecuencia para evaluar la teratogenici-dad. Los estudios de caso-control identi�can madresde recién nacidos con defectos de nacimiento y exam-inar la frecuencia de la exposición alrededor del mo-mento de la concepción y durante el embarazo. Losestudios históricos de cohorte intentan identi�car alas mujeres, a posteriori, que fueron expuestos a lasdrogas en el embarazo y evalúan los resultados de laexposición en la descendencia. Por desgracia, este tipode colección de datos también conlleva problemas.Debido a que la mayoría de los casos de anomalías

congénitas son raros, un gran número de exposicionesson necesarias para identi�car los casos. Los padresde los bebés sanos nacidos después de la exposiciónpueden estar menos motivados para informar resul-tados. Por último, un problema importante con to-dos los estudios retrospectivos es la necesidad de con-tar en el recuerdo materno de la exposición al fár-maco. Los estudios prospectivos, aunque probable-mente proporcionan información más precisa, se venlimitadas por su excesiva duración y costo porque ungran número de sujetos de prueba son necesarios parasuperar la escasez de la mayoría de las malformacionescongénitas.18 A pesar de sus limitaciones, los estudiosobservacionales se utilizan ampliamente en las deci-



siones acerca de la causalidad.

Prueba de la teratogenicidad de un agenteDadas las limitaciones de la investigación de un ter-

atógeno, sigue siendo un reto probar o descartar queun agente es un teratógeno. Shepard21 ha propuestocriterios para determinar teratogenicidad en humanos,y se ha comentado en algunos estudios sobre la utili-dad de estos criterios.22

Por ahora, una variedad de abordajes, que even-tualmente han conducido a un consenso cientí�co, esel método por el cual los agentes se consideran ter-atogénicos en humanos.Un agente es reconocido como un teratógeno hu-

mano si cumple con ciertos criterios. Una revisióncompleta de las condiciones necesarias para demostrarla teratogenicidad de un agente se encuentra en la obramás reciente de Shepard y Ronald.23

Los criterios incluyen: 1) la exposición probada enlos momentos críticos durante el desarrollo humano,2) hallazgos dismór�cos consistentes reconocidos enestudios epidemiológicos bien realizados, 3) defectosespecí�cos o síndromes asociados consistentementecon teratógenos especí�cos; 4) defectos anatómicosraros asociados con exposiciones ambientales (porejemplo, dismorfologismo facial e hipoplasia de uñascon carbamazepina), 5) probada teratogenicidad enmodelos animales experimentales.

Principios de teratologíaLa Teratología es el estudio de los mecanismos bi-

ológicos y las causas de desarrollo humano anormaly la promoción de estrategias de prevención.14 Anteel hallazgo de un defecto al nacimiento, siempre sedebe plantear la pregunta de si esta fue debida o con-secuencia de un defecto genético o si fue el resultadode la exposición prenatal a una teratógeno. El re-conocimiento de una droga como teratógeno despuésde su uso generalizado, siempre causa preocupacionesacerca de �los fracasos de el sistema.24

Desafortunadamente, los cientí�cos, médicos, pa-cientes, y los responsables políticos suelen asegurarque los efectos adversos más graves a corto plazo deuna droga son identi�cados en estudios previos a lacomercialización.Lamentablemente, aunque la autorización de un

medicamento requiere de estudios completos en ani-males, estos modelos son muy limitados en su capaci-dad para predecir teratogénesis humana debido a las

variaciones en los efectos especí�cos de la especie, in-cluso entre mamíferos de la misma especie.25

La triste realidad es que aprendemos acerca de casitodos los efectos teratógenos humanos e un agente,sólo después de que un medicamento ha recibido laaprobación de comercialización por la FDA. Loa ter-atógenos con frecuencia no se detectan en los en-sayos con seres humanos llevado a cabo antes de laaprobación por la FDA siendo en mayoría estudiospequeños y que excluye sistemáticamente a las mu-jeres embarazadas, sobre todo si hay alguna sospechade que un medicamento podría ser un teratógeno.Los resultados adversos del embarazo como resul-

tado de la exposición a teratógenos incluyen muerteembrionaria o fetal, malformaciones estructurales,perturbaciones del crecimiento fetal, y alteracionesfuncionales. Es necesario que todo aquel que esté encontacto pacientes embarazadas y madres lactando,tengan una buena comprensión de los principios deteratología, lo que es fundamental para determinar siun agente puede ser la causa de un resultado adverso.Estos principios ayudan a proporcionar la plausibil-

idad biológica de componentes necesarios cuando unoestá evaluando teratogenicidad. Los principios bási-cos de teratología son período de exposición, dosis delagente en cuestión y la duración de la expocisión.26

Tiempo de exposición: periodos criticos deldesarrolloEl periodo de desarrollo, es el momento en que

ocurre una exposición determina que estructuras sonmás susceptibles a los efectos adversos de un agente.Para causar un defecto congénito, un teratógeno debeactuar durante períodos críticos del desarrollo embri-onario o fetal; por lo tanto, los medicamentos ter-atogénicos pueden inducir embriopatía o fetopatía.Desde la perspectiva de teratogénesis, la gestaciónhumana se divide en tres períodos: preimplantación(desde la fertilización hasta la implantación); embri-onario (desde la segunda semanas y hasta la novenasemana de desarrollo), y fetal (desde la novena sem-ana hasta la terminación del embarazo).

Periodo preimplantación (primeras semanadel desarrollo)El período de preimplantación es tradicionalmente

visto como una ventana gestacional que se caracterizapor un fenómeno del �todo o nada�: Durante el de-sarrollo embrionario temprano desde la fecundación



hasta el período postimplantación temprano, el em-brión es más sensible a los efectos letales de drogas yquímicos.2

Durante este estadio del desarrollo embrionario delos mamíferos, el daño a un gran número de células, seestima que producirá la pérdida del embrión. Si sóloun pequeño número de células se dañan, un fenómenollamado compensación (unas células sanas toman ellugar de las células lesionadas, es considerado un peri-odo totipotencial del desarrollo) puede proteger al em-brión y facilitar la supervivencia sin malformaciónn.27

Cuando el embrión es expuesto a agentes peligrosos eneste periodo del desarrollo desde la concepción y enlos siguientes 13 días (27 días de embarazo tomadosdesde el último periodo menstrual) es muy suscepti-ble a la pérdida signi�cativa de células o alteracionesen eventos mayores del desarrollo, como es la fase degastrulación o desarrollo del botón cardiaco. De aquí,durante este periodo temprano del desarrollo, la ex-posición a cierto teratógenos es frecuentemente devas-tadora, lo que puede resultar en un aborto clínico. Losembriones que sobreviven a estos agentes tienen tasasde defectos al nacimiento similares a los embriones noexpuestos.28

Periodo embrionario (organogénesis: de lasegunda semana a los 56 días del desarrollo)Un teratógeno puede causar malformaciones en la

organogénesis (2da-8 semanas después de la concep-ción), cuando cada sistema tiene un período de máx-ima vulnerabilidad (por ejemplo, el corazón es másafectado si el teratógeno actúa entre las 6,5 semanasa 8 semanas de gestación). Sin embargo, el feto tam-bién puede verse afectado por alteraciones en la es-tructura y función de los órganos que han presentadoun desarrollo normal inicial durante la embriogéne-sis. Por ejemplo, la espina bí�da, anencefalia, ence-falocele, surgen debido al fracaso del cierre del tuboneural durante el proceso de neurulación (día 15 al día30 posfertilización).Todavía, los defectos del tubo neural (por ejem-

plo, encefalocele) también pueden ocurrir después delcierre durante el periodo fetal.29 Del mismo modo, lasestructuras orales y los labios están formados a los 36días del desarrollo. Por lo tanto durante la evaluaciónde un embarazo con feto afectado por un labio lep-orino, es esencial determinar si la posible exposiciónse produjo antes de este período de tiempo crítico.Algunos medicamentos afectan el desarrollo fetal sólo

al �nal del embarazo.Muchos teratógenos humanos potentes actúan du-

rante estadios muy especí�cos del desarrollo. Porejemplo, durante mucho tiempo se tuvo la creen-cia de que los inhibidores de la enzima convertidorade la angiotensina (IECA) (Por ejemplo, captopril,enalapril) no tenían efectos adversos durante el primertrimestre y que sólo la exposición a �nales del em-barazo(Segundo o tercer trimestre) se asociaron conmalformaciones cardiacas y renales.30 Sin embargo, unanálisis más recientes de una gran cohorte de reciénnacidos expuestos a inhibidores de la ECA durantela gestación puso en entredicho la seguridad de la ex-posición durante el primer trimestre a esta clase demedicamentos, lo que indica que los inhibidores de laECA puede producir malformaciones a través de todala gestación.31 Los inhibidores de la ECA pueden pro-ducir oligohidramnios e insu�ciencia renal fetal du-rante las últimas etapas del embarazo. Estos efectosson el resultado de la sensibilidad del feto a la acciónfarmacológica de hipotensión de este tipo de medica-mentos durante el segundo y tercer trimestre de lagestación.32

Asimismo, los anti-in�amatorios no esteroideos(AINES) (por ejemplo, indometacina, ibuprofeno) seasocian con gastrosquisis y otras secuelas fetales siel embrión estuvo expuesto durante la gestación tem-prana, mientras que el cierre irreversible del conductoarterioso, insu�ciencia renal y oligoamnios puedenocurrir si el feto está expuesto a los AINES despuésde 32 semanas.El período de tiempo en el que ocurre una exposi-

ción durante el embarazo puede ser el factor más im-portante a considerar a la hora de determinar la acciónde un teratógeno. Cuando se deba responder a las pre-guntas de pacientes afectados sobre el daño potencialde las exposiciones, una historia clínica completa, conénfasis en el tiempo en que ocurrió la exposición esfundamental.

Dosis del agenteLa dosis de exposición a un teratógeno parece tener

una relación directa con el efecto sobre el feto. Ladosis a la que el feto está expuesto se ve afectadatanto por factores maternos y fetales. Estos factoresincluyen la farmacocinética materna, intercambio através de la placenta, metabolismo fetal y placentario,distribución fetal de la sustancia y la presencia de re-ceptores tejido-especí�co.33



A diferencia de los mutágenos o cancerígenos, quetienen una relación dosis-respuesta, incluso a nivelesbajos de exposición, no parece haber niveles umbralpara la mayoría de los teratógenos humanos en los queningún resultado adverso es conocido que ocurra si laexposición se limita a niveles inferiores al umbral.Un agente puede ser seguro a una dosis baja, pero

puede inducir defectos de nacimiento en dosis más al-tas. Por ejemplo, el metotrexate se utiliza en algunascircunstancias como abortivo a dosis altas, pero es se-guro para el tratamiento de la artritis reumatoide y lapsoriasis, sin inducir defectos en el feto, en una dosismás baja.La dosis efectiva de un agente se ve también afec-

tada directamente por la vía de administración. Losefectos nocivos de un agente son poco probable enausencia de una absorción sistémica. La exposi-ción dérmica proporcionar un ejemplo. El azul demetileno, cuando se administra a la madre ya sea oral-mente o por vía tópica, no se ha asociado con riesgopara el feto. Por el contrario, la instilación de azulde metileno en el saco amniótico durante la amnio-centesis genética a inicios del segundo trimestre se haasociado con la ocurrencia de atresia intestinal fetal.32

Duración de la exposiciónLa duración de la exposición a un teratógeno puede

tener un impacto importante en su efecto. Para losagentes que sólo inducen cambios estructurales, eltiempo de exposición y dosis de exposición son losdos factores claves que deben ser considerados. Porel contrario, muchos agentes afectan tanto estructuralcomo funcionalmente al feto en desarrollo. Para estassustancias, la exposición crónica puede conducir a unaumento de riesgo para el feto. El alcohol afecta lafunción del cerebro en desarrollo. Un alto consumode alcohol más allá de las 24 semanas de embarazo seasocia con alteraciones en el desarrollo y di�cultadesde aprendizaje. Asimismo, el tabaquismo de más de10 cigarrillos al día puede afectar el crecimiento delfeto, si continúa fumando más allá de las 20 semanasde gestación.2

Como tomar una decisión al momento deprescribir un fármacoPara demostrar la aplicación de los principios

que intervienen en la evaluación de la teratogeni-cidad, se han seleccionado el ácido valproico y losinhibidores selectivos de la recaptura de serotonina

(ISRS). Al �nal se utiliza un ejemplo de un medica-mento que especí�camente utiliza para prevenir defec-tos de nacimiento. El ácido fólico ha sido objeto deestudios similares y de escrutinio como los teratógenosconocidos, sin embargo con el propósito de prevención,en lugar de la relación de causalidad, de los efectos ad-versos demostrados.

Ácido valproicoEstuvo disponible para uso clínico por primera vez

en los EU en el año de 1978 y fue desarrollado para eltratamiento de las crisis convulsivas de ausencia. Lasindicaciones de su uso se han expandido últimamente eincluyen el tratamiento de las crisis convulsivas com-plejas parciales y otro tipo de convulsiones, preven-ción de cefalea migrañosa y tratamiento de la maníaaguda asociada con trastorno bipolar. Debido a quemuchas mujeres, tanto antes como durante la concep-ción han tomado este fármaco, existe su�cientes datosdisponibles con respecto a su seguridad.El primer reporte que sugirió que el acido valproico

era un teratógeno fue publicado en 1980 (Reporte decasos).34

Solo dos años más tarde un riesgo signi�cante (20veces mayor) de presentar espina bí�da después dela exposición al acido valproico durante el embarazofue identi�cado en una encuesta regional de vigilan-cia de defectos al nacimiento en Francia.35 (Estudioepidemiológico).Publicaciones adicionales incluyendo cuatro estu-

dios epidemiológicos de alta calidad han con�rmadola relación entre acido valproico y defectos del tuboneural (DTN). De hecho el riesgo de DTN después deluso de esta fármaco puede ser tan alto como del 2% en-tre la descendencia.36 Este fármaco es un claro ejem-plo de un teratógeno humano bien establecido ya quecumple todos los criterios para teratogenicidad conevidencia cientí�ca sólida de alta calidad. Primera-mente existen pruebas de exposición en un tiempocrítico (Periodo de exposición) ya que las mujerestoman acido valproico mucho antes de y durante todala gestación, cruzando por el punto crítico del cierredel tubo neural. La evidencia epidemiológica apoyalos primero reportes de caso a inicios de 1980. Laevidencia clínica tiene estudios epidemiológicos con-�rmados.Existe un patrón reconocible y distintivo de mal-

formaciones entre niños afectados después de la ex-posición prenatal al acido valproico (Defectos faciales



característicos consistentes). Finalmente, los modelosanimales proveen evidencia de apoyo.Por lo que cuando una paciente con desorden con-

vulsivo te aborde con respecto a sus dudas sobre cuáles la mejor terapia antiepiléptica, que le dirás?El manejo de mujeres con desordenes convulsivos

debería estar basado en optimizar el tratamiento antesde la concepción. El objetivo del tratamiento debeincluir un fármaco antiepiléptico único y a la dosismás baja posible para controlar las convulsiones. Losbene�cios de evitar convulsiones durante el embarazodeben ser discutidos con la paciente y debe ser edu-cada con respecto al peligro de descontinuar abrupta-mente el fármaco antiepiléptico.37;38

Cuando existan alternativas compatiblesdisponibles, por las razones descritas anteriormente,el acido valproico debe ser evitado. Desafortunada-mente para algunas mujeres el acido valproico es laúnica medicación efectiva para controlar sus convul-siones. Así mismo se debe discutir los bene�ciosdel tratamiento de la enfermedad materna contra losefectos fetales adversos potenciales a la exposición alácido valproico.

Inhibidores del sistema de recaptura de sero-tonina (ISRS)En el año de 2005, la paroxetina un antidepresivo

ISRS, fue relacionado con malformaciones congéni-tas mayores sobre la base de 527 fetos expuestos aparoxetina en el primer trimestre, 23 de los cualesnacieron con similares malformaciones.39 La mayoríade las malformaciones fueron cardiovasculares y lamayoría fueron defectos septales ventriculares. So-bre la base de este y otros estudios, la empresa GlaxoSmith Kline, el responsable de la elaboración del pro-ducto alertó a la FDA de problemas con respecto aluso de la paroxetina durante el embarazo. Posteriora esto se modi�có la etiqueta del fármaco pasando deser un fármaco categoría C a un fármaco categoríaD (Cuadro 1). Estudios epidemiológicos, uno sueco,otro canadiense y un danés, relacionaron a la parox-etina con malformaciones cardíacas congénitas.40�42

Estos estudios epidemiológicos han apoyado queesta clase de antidepresivos son teratogénicos. Cuálesson los criterios de teratogenicidad de los ISRS?Primeramente los reportes de los 23 casos iniciales deproductos expuestos in útero a la paroxetina que pre-sentaron malformaciones septales ventriculares. Es-tos fueron apoyados por dos estudios epidemiológicos

bien diseñados que demostraron asociaciones entre eluso de ISRS y tres tipos de defectos al nacimiento(anenecefalia, craniosinostosis y onfalocele) pero elriesgo absoluto de malformaciones son pequeños. Parala paroxetina y la sertralina hubo un incremento signi-�cativo en defectos especí�cos al nacimiento, sin em-bargo ninguno fue común para ambas drogas. Antela ausencia de plausibilidad biológica y un patrón dis-tintivo de malformaciones es difícil considerar a losISRS como teratógenos mayores. Se puede resumirque los criterios de evidencia clínica no se cumplencon el mismo grado de seguridad que con otros ter-atógenos como el acido valproico o la isotretinoína.La evidencia epidemiológica no es fuerte, ya que ex-iste una creciente y dinámica publicación de artículosrecientes que muestran que los ISRS solo con�eren unpequeño incremento del riesgo absoluto de malforma-ciones y además no existen un modelo animal donde seproduzcan un patrón similar de malformaciones comoen humanos.

Ácido fólicoLos defectos del tubo neural son un grupo serio de

defectos al nacimiento que afectan el desarrollo del sis-tema nervioso e incluyen anencefalia, espina bí�da yencefalocele. Estos defectos en conjunto son la causamás común de defectos mayores al nacimiento en niñosnacidos en los Estados Unidos y son superados única-mente por los defectos cardiacos congénitos. El ácidofólico es un suplemento que ayuda reducir la inciden-cia y recurrencia de DTN, es un ejemplo del uso deestudios clínicos y epidemiológicos que apoyan un re-sultado deseable.La evidencia para la prevención de DTN con la su-

plementación de ácido fólico viene de varios estudioscon diferente metodología cientí�ca.43

Reportes iniciales a inicios de 1950 sugirieron quelos fetos expuestos a un antagonista del ácido fólico,la aminopterina, después del día 28 del desarrollomostraron varias malformaciones, de las cuales unagran proporción fueron DTN.Debido a estos informes iniciales, se sugirió que el

ácido fólico tiene un papel especi�co en el cierre nor-mal del tubo neural. En el pasado medio siglo, muchosestudios epidemiológicos, mostraron que las mujeresque tomaban ácido fólico un poco antes de la con-cepción y durante el embarazo temprano tienen unadisminución dramática de productos con DTN.44;45

La plausibilidad biológica también ha sido



demostrada ya que el ácido fólico es un cofactorutilizado en la conversión esencial de homocisteinaa metionina. La evidencia indica que esta víametabólica está involucrada críticamente en la gé-nesis de los DTN.46

Los modelos animales también han sido creadospara replicar los resultados de estudios clínicos y epi-demiológicos. En conclusión, se recomienda la suple-mentación periconcepcional con ácido fólico ya queha mostrado reducir la incidencia y recurrencia de losDTN.

Lactancia maternaLa lactancia materna es bene�ciosa para la salud

de la madre y el niño.47 Sin embargo, comúnmentemuchas sustancias terapéuticas y del medio ambientepueden ser transferidos a la leche materna, haciendoque el riesgo de la lactancia materna supere su ben-e�cio para el bebé, la madre, o ambos.48 Muy pocosmedicamentos están todavía contraindicados durantela lactancia.15 Existe muy poca información sobre elriesgo de medicamentos que se usan en el embarazoy la lactancia en humanos al momento de recibir suaprobación por la FDA y son inicialmente enviadosla mercado.49 La dosis de medicamento que un niñorecibe durante la lactancia materna depende de la can-tidad excretada en la leche materna, el volumen di-ario de leche ingerida, y la concentración plasmáticamedia en la madre. La relación de la concentraciónleche-plasma tiene gran variabilidad interindividual eintraindividual. La transferencia de los medicamen-tos a través de la membrana basal de los alvéolos dela glándula mamaria depende de lipo�licidad y unióna proteínas y del grado de ionización de las sustancias.Muy pocos estudios han investigado las concentra-

ciones de drogas en la leche del señor materno.50 Paradeterminar la exposición del recién nacido alimentadocon leche materna a una droga especí�ca, se utiliza elpeso corregido y el porcentaje de la dosis materna in-gerida por un recién nacido sin suplementos y el nivelsanguíneo neonatal resultante. Desafortunadamente,estos datos son reportados para pocos agentes. Larelación leche: plasma materno transmitido el clínicopuede ser engañoso debido a que comúnmente no setiene en cuenta la cantidad ingerida y su biodisponi-bilidad oral.La investigación de contaminantes químicos rela-

cionados con el ambiente en la leche materna es unámbito de investigación cada vez más importante.51

Estos contaminantes pueden permanecer en el cuerpohumano durante décadas y por lo tanto representanun riesgo para la madre y su hijo no nacido, incluso enausencia de una exposición reciente. Por ejemplo, ladieta es un importante factor que in�uye en los nivelesde contaminantes orgánicos de la leche materna (porejemplo, el mercurio en el pescado).52 Por otra parte,distintos tipos y la medida en que los medicamentos(por ejemplo, estabilizadores del estado de ánimo) sonutilizados por las mujeres en periodo de lactancia nohan sido bien investigados.53

La literatura existente consiste esencialmente en in-formes de casos con pocos intentos de investigaciónlongitudinal.54

Los resultados son a menudo difíciles de compararporque la metodología de investigación es discrepanteo debido a la falta de información farmacológica ofarmacocinéticas clave. La mayoría de los datosdisponibles provienen de los antidepresivos tricíclicos,pero los informes son menos de 100 pares de madrese hijos, incluso para este grupo.Los dilemas sobre si se debe prohibir la lactancia

materna surgen cuando la madre está en tratamientofarmacológico con regularidad. Debido a que larelación entre el uso de medicamentos durante el em-barazo y la lactancia no ha sido su�cientemente inves-tigados, la atención se centra en cualquier droga quese recomienda postparto.55 Estudios bien diseñadosson necesarios para cuanti�car la cantidad de fármacoque pasa al recién nacido y poder formular recomen-daciones clínicamente �able basada en la eliminaciónpor el infante, que en sí misma depende de la ontoge-nia de las vías de eliminación y la fármaco-genética.Uso de fármacos durante el embarazo y la

lactanciaEl prescribir un fármaco a una paciente embarazada

o que esta lactando es una decisión que deber sertomada considerando muchos factores, incluyendo laedad gestacional del embrión o feto, vía de adminis-tración del fármaco, su tasa de absorción, si cruza ono la barrera placentaria, si se excreta por la leche,la dosis efectiva necesaria, su peso molecular, si lamonoterapia es su�ciente o si se requiere de múltiplesfármacos para lograr el efecto deseado y si es posibleel genotipo de la madre.Los daños potenciales para el feto el lactante es lo

más importante de todos estos factores. Igual de im-portante es la evaluación del daño potencial que se



le puede causar a la madre al suspender un fármaco.Entonces la decisión típicamente viene del siguientecuestionamiento: Los bene�cios de la droga son may-ores que sus riesgos?Sin embargo, evaluar con certeza los bene�cios en

contra de los riesgos requiere un entendimiento rig-uroso de los bene�cios y los riesgos. Los métodos ac-tuales para evaluar y clasi�car el riesgo de un fármacoson poco con�ables. Las compañías farmacéuticas ob-tiene la aprobación de para introducir fármacos en elmercado antes de que grandes estudios de seguimientohayan sido realizados para ver los efectos a largo plazode un fármaco. Además, las pacientes embarazadas ylas que se encuentran lactando no son apropiadas parala investigación de un fármaco debido a los riesgos deteratogenicidad.Nuevos abordajes en el campo de la teranóstica es-

tán siendo desarrollados para hacer frente a este dé-�cit en la investigación de un fármaco.La teranóstica incluye una prueba diagnóstica para

clasi�car subtipos o estadios de una enfermedadpara seleccionar y cali�car un curso especí�co detratamiento y monitorear la respuesta del pacientea una terapia especi�ca. En contraste a los méto-dos de investigación actual inadecuados, la teranósticapuede potencialmente abordar varias interrogantesimportantes: Porque las embarazadas se presentancon diferentes signos y síntomas y de grado variable?Porque las embarazadas responden de una manera dis-tinta a los tratamientos? Porque requieren diferentesdosis del fármaco?La bioinformática, la genómica y la proteómica fun-

cional son herramientas de la biología molecular esen-ciales para el progreso de la �teranóstica molecular�.El aumento en la disponibilidad de herramientas diag-nósticas rápidas y sensibles permitirá un tratamientopersonalizado que permitirá hacerle frente a la hetero-genicidad tanto de la enfermedad como del sujeto. Lateranóstica ofrece la oportunidad de construir puentesentre la investigación y el desarrollo clínico (medic-ina traslacional). Aunque la teranóstica es una her-ramienta incipiente, se espera que crezca rápidamente.En el año de 2004 la FDA publicó un artículo in-

titulado �La innovación o estancamiento? Desafío yOportunidad en la ruta crítica de nuevos productosmédicos�.56

En este reporte se describe la ine�ciencia enla transferencia de las nuevas investigaciones a la

cabecera del enfermo, con un enfoque sobre el de-scubrimiento y el proceso de desarrollo de fárma-cos. Esta vía crítica ya ha demostrado éxito envarias áreas. Por ejemplo, el trastuzumab (Herceptin,Genentech, S. san Francisco, CA,EU) su blanco deacción es el receptor del her2/neu, el cual es un bio-marcador de u subconjunto agresivo del cáncer demama (25%). El diagnóstico molecular puede detec-tar HER2/neu de las biopsias de tejido en tumoresmamarios. El trastuzumab no está indicado para lapoblación general de pacientes con cáncer de mamasino que únicamente se bene�cian las que presen-tan positividad para receptores del HER2/neu, en lascuales se disminuyen las tasas de recurrencia a 4 añosen un 50% y extiende la sobrevida libre de tumor enpacientes apropiadas con cáncer de mama.57

Un ejemplo de estrategia teranóstica podría serel desarrollo de ensayos genotípicos rápidos en em-barazadas que sean predictivos de la expresión delfenotipo en la madre y el feto. Así como tantas mu-taciones sean identi�cadas y sus relaciones clínicas,farmacológicas, biológicas y farmacocinéticas seanestablecidas, la genotipi�cación rápida puede muypronto ser una realidad clínica para el tratamientode enfermedades maternas y fetales.58

Mientras tanto, los médicos deben examinar máscríticamente la clasi�cación de un medicamento y laevidencia de su teratogenicidad antes de prescribirlo.La información sobre el efecto de la exposición a ungran número de medicamentos durante el embarazose puede obtener en formato electrónico a través deconsultas de varios sitios Web (Cuadro 3). En partic-ular, el Reprotox proporcionar información sobre losefectos de agentes químicos y físicos sobre la fertili-dad, el embarazo y la lactancia. Agentes son las sus-tancias químicas industriales y ambientales, así comolos medicamentos de venta libre, con receta, y dro-gas de recreación. Existen resúmenes de más de 4.000agentes, junto con las referencias de los datos inclui-dos.



Cuadro 3.- Fuentes en donde buscar informaciónsobre el efecto de un fármaco, sustancia o infecciónmaterna durante el embarazo

Fuente Sitio especí�co

Briggs GG, Freeman RK, Ya¤e SJ. Drugs in

Pregnancy and Lactation. Philadelphia: Lip-

pincott Williams & Wilkins; 2005.

Shepard TH, Lemire RJ. Catalog of Terato-

genic Agents. 11th ed.

Libros Baltimore:The Johns Hopkins University

Press; 2001.

Koren G. Maternal-Fetal Toxicology: A Clin-

ician�s Guide. 3rd ed. New York:Marcel

Dekker; 2001

Teratology Primer (2005) published by the

Teratology Society

Sitios OTIS: www.ucsd.edu/otis

electrónicos Reprotox: www.reprotox.org

TERIS: www.depts.washington.edu/ teris/

web/ teris

FDA http://www.fda.gov/ womens/ reg-

istries/

PAROXETINAhttp://www.gskus.com/

news/ paroxetine/ paxil_letter_e3.pdf

ISOTRETINOINA

http://www.fda.gov/cder/drug/ infopage/

accutane/ iPLEDGEupdate

STD http://www.cdc.gov/std/ treat-

ment/2006 /updated-regimens.htm

STD: Enfermedades de transmisión sexual por sus si-glas en inglés. FDA: Food and Drug Administration

DESCRIPCION DE LOS EFECTOS TER-ATOGENICOS DE LOS FARMACOS MASCOMUNMENTE PRESCRITOS DURANTEEL EMBARAZO Y LACTANCIAInhibidores de la enzima convertidora de la

angiotensina (enalapril, captopril y lisinopril)EmbarazoEstos fármacos se encuentran contraindicados du-

rante el embarazo, no existen reportes adecuados oestudios bien controlados de estos fármacos duranteel embarazo. Pueden ser utilizados en el control dela hipertensión severa en casos extremadamente raroscuando la paciente es refractaria a otros fármacos.Si la paciente tiene que tomar estos fármacos debe

consultar estrechamente al cardiólogo o nefrólogo yvigilar estrechamente el líquido amniótico y el bienes-tar fetal. Estos fármacos deben ser descontinuados sise detecta Oligoamnios a menos que este en peligro lavida de la madre.

Efectos fetalesLa información reciente revela riesgos teratogéni-

cos para estos agentes. Atraviesan la placenta hu-mana. Anteriormente se creía que la exposición en elprimer trimestre era segura. La exposición en el se-gundo y tercer trimestre se asoció con oligohidram-nios, hipocalvaria, anuria, insu�ciencia renal, per-sistencia del conducto arterioso, malformaciones ob-structivas del arco aórtico y muerte. Los estudios másrecientes muestran que incluso en el primer trimestre,el feto tiene un mayor riesgo de malformaciones car-diovasculares (comunicación interauricular, estenosispulmonar, defectos auriculares y ventriculares) y delsistema nervioso central (microcefalia, anomalías oc-ulares, la espina bí�da, coloboma).La precisión de los estudios recientes es limitado

por el relativamente pequeño número de fetos inclu-idos en el análisis �nal por su diseño retrospectivo.Se recomienda hasta donde sea posible, evitar losinhibidores de la ECA durante el primer trimestre.SE debe iniciar la vigilancia fetal si ocurre exposi-ción inadvertida. El Oligoamnios puede no producirsehasta que ya existe falla renal irreversible. Los reciénnacidos expuestos in útero deben ser observados es-trechamente acerca del desarrollo de hipotensión, olig-uria e hiperpotasemia.

LactanciaLos inhibidores de la ECA pueden ser utilizados

durante la lactancia. Enalapril y captopril puedenser encontrados en la leche, aunque la cinética per-manece incierta. Se desconoce si lisinopril entra a laleche materna y pasa al lactante por lo que debe sermonitorizado para la búsqueda de efectos adversos,utiliza la dosis más baja que sea efectiva y evitar elamamantamiento cuando el fármaco alcanza su nivelplasmático mas alto.

Antidepresivos (paroxetina, �uoxetina y ser-tralina)

EmbarazoDebido a que la depresión es prevalente y fre-

cuentemente no reconocida, el tamizaje universal serecomienda en la primera visita prenatal y en cada



trimestre y en el puerperio. El embarazo no es nece-sariamente una razón para descontinuar estos fárma-cos psicotrópicos. La descontinuación de los fármacosintercambia el riesgo de embriopatía o fetopatía porlos riesgos de una enfermedad no tratada: nacimientopretérmino, enfermedades de transmisión sexual porengancharse en un comportamiento sexual de altoriesgo. En general las pacientes que toman inhibidoresdel sistema de recaptura de serotonina (ISRS) duranteel embarazo requieren una dosis mayor para lograr suefecto. El obstetra y el psiquiatra deben decidir sobrela necesidad de continuar con el tratamiento y discutirtodos los riesgos con la madre.

FetalLos inhibidores de la recaptura de serotonina cruzan

la placenta y por lo tanto alcanzan la circulación fe-tal. Evidencia de teratogenicidad existe pero la eval-uación del riesgo no es unánime. No se consideranteratógenos mayores. La exposición a los ISRS al ini-cio del embarazo se asocia probablemente con mayorriesgo de defectos cardiacos (especialmente después dela exposición a paroxetina). El riesgo absoluto es pe-queño y generalmente no mayor de 2 por cada 1000nacimientos, pero se debe tener precaución al utilizar-los especialmente con paroxetina. Existe una posibleasociación entre el uso de ISRS durante la gestación ehipertensión pulmonar persistente en el recién nacido.La exposición en el embarazo tardío se ha asociado concomplicaciones neonatales transitorias como nervio-sismo, insu�ciencia respiratoria leve, taquipnea tran-sitoria del recién nacido, llanto débil, pobre tono yadmisión a la unidad de cuidados intensivos neona-tales.

LactanciaEstos fármacos no se contraindican durante la lac-

tancia. Los lactantes expuestos deben ser monitoriza-dos para posibles efectos adversos. Se debe utilizar ladosis efectiva más baja posible, el amamantamientose debe evitar cuando el fármaco alcanza los nivelesplasmáticos más altos. La mayoría de los fármacos,fármaco lo que permitiría a la madre reducir la exposi-ción del lactante al mismo; sin, esto frecuentemente espoco práctico de hacerse.

FLUOXETINA (PROZAC)

Embarazoefectivo para el tratamiento de la depresión

posparto.

FetalCruza la placenta y no se considera un teratógeno.

LactanciaLas concentraciones picos en el suero y en la leche

materna predicen las concentraciones séricas en el lac-tante.

SERTRALINA (ALTRULINE)EmbarazoExiste ausencia de reportes adecuados o estudios

bien controlados en mujeres embarazadas. Hay unaexperiencia creciente de su uso en el tratamiento dela depresión posparto.

FetalSe ha asociado con onfalocele y defectos septales

auriculo-ventriculares.

LactanciaSe elimina a travéz de la leche materna. El neonato

debe ser monitorizado por posibles efectos adversos.Se debe utilizar las dosis efectiva más baja para lo-gra el efecto terapéutico deseado y se debe evitar elamamantamiento cuando el fármaco alcanza concen-traciones séricas mas altas.

PAROXETINA (PROZAC)EmbarazoRecientes investigaciones sugieren que la exposi-

ción a la paroxetina durante el primer trimestre dela gestación se asocia con riesgo aumentado de mal-formaciones congénitas, aunque el número de sujetosen estos estudios fue pequeño. La FDA modi�có lacategoría de este fármaco del C a la D. este fármacodebe evitarse durante la gestación y en mujeres queplanean un embarazo.

FetalSe ha reportado un aumento del riesgo de 1.5 a 2

veces mayor de malformaciones cardíacas congénitas(defectos septales auriculares y ventriculares) despuésde la exposición a la paroxetina en el primer trimestre.Se ha asociado además con defectos del �ujo de salidaventricular derecha y con anencefalia, craneosinostosisy onfalocele.

LactanciaDatos limitados sugieren que la paroxetina no es

detectable en neonatos que son alimentados exclusi-vamente al seno materno.

ANTICONVULSIVANTES (CATEGORIACOMPLETA QUE INCLUYE ACIDO VAL-



PROICO, FENITOINA, CARBAMAZEPINAY LAMOTRIGINA)EmbarazoSe recomienda cambiar a la anticoncepción oral que

contenga 30-35 microgramos si se están tomando anti-convulsivantes y se desea evitar el embarazo, ya queafecta negativamente el efecto de los anticonceptivosorales, especialmente la carbamazepina y la fenitoína,pero con u a posible excepción para el acido valproico.Las pacientes que están planeando un embarazo debenrecibir asesoramiento sobre los riesgos y la importan-cia de la suplementación periconcepcional con ácidofólico (4 mg diarios). El objetivo es evitar las con-vulsiones tónico-clónicas generalizadas con el menorriesgo para el feto. La monoterapia (aun a dosis al-tas) es preferible a los regímenes de multifármacos.

FetalLos resultados indican que el riesgo de anormali-

dades congénitas es niños expuestos in útero se reducepero no se evita con la administración de acido fólicode la 5ta a la 12va semana después del último periodomenstrual.

LactanciaLos lactantes deben ser monitoreados por la posible

presencia de efectos adversos y el fármaco debe seradministrado en la dosis efectiva más baja posible. Elamamantamiento debe ser evitado durante los picosséricos más altos del fármaco.

ÁCIDO VALPROICO (ATEMPERATOR,EPIVAL, DEPAKENE)EmbarazoIndicado para crisis convulsivas de ausencia, par-

ciales, focales y tónico-clónico generalizadas, preven-ción de cefalea migrañosa y tratamiento de la maníaaguda asociada con trastorno bipolar. Debido a quemuchas mujeres, tanto antes como durante la concep-ción han tomado este fármaco, existe su�cientes datosdisponibles con respecto a su seguridad.

FetalEs un teratógeno humano conocido, atraviesa ráp-

idamente la placenta alcanzando concentraciones fe-tales casi el doble de la concentración sérica materna.El riesgo para el feto es dosis dependiente y potencial-izado por un nivel sérico bajo de folatos.El síndrome de valproato incluye un patrón distin-

tivo de malformaciones estructurales cráneo-faciales,de extremidades, defectos cardíacos y un conglomer-

ado de anomalías mayores y menores así como dis-función del sistema nervioso central (SNC). Las al-teraciones pueden ser diagnosticadas in útero a travésde mediciones de la translucencia del pliegue nucal.Después del parto, 10 % de los nacidos morirá du-rante la infancia y un 25% tendrá retardo mental.

LactanciaEl ácido valproico se excreta por la leche materna.

Las concentraciones sericas neonatales alcanzadas sonmenores del 10% de los niveles maternos.

CARBAMAZEPINA (TEGRETOL, EPI-TAL, ATRETOL)

EmbarazoUtilizado durante el embarazo para tratar la epilep-

sia y desordenes bipolares.

FetalEs un teratógeno bien conocido, cruza la placenta

humana. El síndrome de la carbamazepina incluyedismor�smo facial, retardo en el desarrollo, espina bí-�da e hipoplasia de falanges distal y uñas.

LactanciaSe excreta por la leche, datos limitados sugieren

que el amamantamiento cuando se toma este fármacoes generalmente seguro. Raramente se ha reportadohepatitis colestasica neonatal.

FENITOINA (EPAMIN, FENITOIN)

EmbarazoLa fenitoína alcanza niveles séricos estables durante

el embarazo. Los niveles séricos bajos generalmente sedeben a incumplimiento por parte de la paciente o ahipermetabolismo. Los altos niveles pueden ser de-bidos a enfermedad hepática, de�ciencia enzimáticacongénita o la interferencia de otros fármacos consu metabolismo. Para reducir el riesgo de convul-siones se deben ajustar las dosis basado en los sín-tomas más que en las concentraciones séricas del fár-maco. Este fármaco puede interferir con el efecto delos esteroides, coumarinicos, digitoxina, doxiciclina,estrógenos, furosemida, anticonceptivos orales, quini-dina, rifampicina, teo�lina y vitamina D.

FetalSe ha asociado especí�camente con defectos cardía-

cos congénitos y paladar hendido. Se recomienda lamonoterapia y utilizar la dosis más baja efectiva endosis dividida para evitar los picos y poder minimizarsus riesgos.



LactanciaSe excreta en bajas cantidades por la leche materna.

Es considerada segura durante el amamantamiento.

LAMOTRIGINA (LAMICTAL, PROTAL-GINE)EmbarazoNo existen estudios adecuados bien controlados so-

bre sus efectos durante el embarazo. Se utiliza para eltratamiento de crisis convulsivas y desorden bipolar.Se pueden presentar convulsiones sino se monitoreanadecuadamente los niveles séricos.

FetalCruza la placenta humana. No se ha documentado

que la exposición fetal incremente el riesgo de anom-alías congénitas mayores.

LactanciaSu excreción a través de la leche materna es baja

y se considera segura su administración durante lalactancia.

ANSIOLITICOS (BENZODIAZEPINAS:DIAZEPAM)EmbarazoNo existen estudios adecuados y bien controla-

dos sobre su utilización durante el embarazo. Esun fármaco que generalmente se prescribe para eltratamiento de la ansiedad incluyendo una granvariedad de alteraciones psiquiátricas como desor-denes de pánico, ansiedad generalizada, estrés post-traumático, ansiedad social y fobias. Colectivamentelos desordenes de ansiedad comprenden la condiciónpsiquiátrica más común con una prevalencia reportadadel 18 % en Estados Unidos.Es de bene�cio en el tratamiento de la hiperéme-

sis gravídica en conjunto con la administración delíquidos intravenoso y vitaminas. Útil como ansi-olítico para mujeres que se someten a tratamientosde terapia fetal ya que ocasiona disminución de losmovimientos fetales. Se utiliza además como pro�-laxis y tratamiento de las convulsiones eclámpticas.Los hallazgos iniciales no han podido ser con�rmadospor estudios de seguimiento a largo plazo. Se debeutilizar por corto tiempo y a dosis bajas cuando esteindicado.

FetalNo existe evidencia de un riesgo signi�cativo de ter-

atogenicidad con estos medicamentos. Cruzan rápida-mente la placenta. Los resultados globales de su uti-

lización no revelan efectos adversos sobre el desarrolloneurológico. Algunos estudios muestran una aumentoen el riesgo de defectos orales cuando ocurre exposi-ción durante el primer trimestre.Puede ocurrir depresión prolongada del SNC con

síntomas que incluyen sedación leve, hipotonía, suc-ción débil, períodos de apnea, cianosis y respuestametabólica al estrés alterada, síndrome del niño �á-cido y supresión neonatal acentuada que puede persi-stir por horas a meses después del nacimiento.

LactanciaSe excretan por la leche materna, la exposición

neonatal máxima se estima en aproximadamente un3% de la dosis materna. Se debe poner atención es-pecial en el, neonato prematuro o si la dosis maternautilizada es particularmente alta.

AGENTES ALQUILQANTES: CICLOS-FOSFAMIDAEmbarazoForman parte integral de los esquemas de

tratamiento multidrogas utilizados para el cáncer deovario, mama y sistema linfático. El desarrollo de es-terilidad secundaria y tumores malignos son las com-plicaciones más frecuentes de su administración. Re-porte de casos sugieren que esta droga puede ser uti-lizada con buenos resultados durante el embarazo.

FetalLa ciclofosfamida atraviesa la placenta humana. Se

ha reportado el desarrollo de supresión hematológ-ica neonatal y de neoplasias secundarias a su exposi-ción. La exposición in útero se ha relacionado conalteraciones del crecimiento, arcada palatina alta, mi-crocefalia, puente nasal plano, sindactilia e hipoplasiade dedos.

LactanciaNo es compatible con la lactancia, entra a la

leche materna en concentraciones muy altas, causandocomúnmente neutropenia neonatal.

HORMONAS: CATEGORIA COMPLETADE ANDROGENOS (METILTESTOS-TERONA, ACETATO DE MEDROX-IPROGESTERONA, DANAZOL)EmbarazoExisten datos insu�cientes para cuanti�car el riesgo

en humanos, sin embargo, algunos reportes revelanque las progestinas sintéticas causan virilización levede los genitales externos femeninos.



FetalLa exposición en el primer trimestre es indicación

de u ultrasonograma estructural entre las 18 a 22 se-manas de gestación.LactanciaPueden suprimir la producción de leche materna,

sin efectos sobre el neonato.

METILTESTOSTERONA

EmbarazoRecomendado para el manejo de la endometriosis y

el tratamiento paliativo del cáncer de mama inopera-ble.FetalSe desconoce si cruza la placenta humana. En es-

tudios animales, su exposición in útero ha ocasionadopseudohermafroditismo en fetos femeninos y en fetosmasculinos y riesgo aumentado de hipospadias.

LactanciaSe excreta por la leche materna en pequeñas canti-

dades.

ACETATO DE MEDROXIPROGES-TERONA(PROVERA, DEPO-PROVERA,CICRYN, METRIGEN)

EmbarazoAlgunos recomiendan la combinación con es-

trógenos para incrementar la libido. Se ha admin-istrado para prevenir el aborto espontaneo del primertrimestre. No existen estudios bien conducidos paraapoyar esta indicación. No se ha demostrado que in-crementa la tasa de embarazos ectópicos después deltratamiento.

FetalNo existe evidencia de un riesgo de teratogenicidad

signi�cante. La exposición in útero de fetos masculi-nos a los agentes progestacionales aparentemente in-crementa al doble el riesgo de hipospadias.

LactanciaNo suprime la lactancia ni afecta adversamente al

neonato. Es típicamente administrada para anticon-cepción tres días después del parto ya que la supresiónde progesterona puede ser un estimulo para el iniciode la lactogenesis.

DANAZOL (LADOGAL)

EmbarazoSe considera un fármaco efectivo para el

tratamiento de la endometriosis. No es un anticon-

ceptivo efectivo y debe ser descontinuado inmediata-mente si la paciente se embaraza. No tiene ningunaindicación durante el embarazo.FetalSe desconoce si cruza la placenta humana, está clasi-

�cado como fármaco categoría X durante el embarazo.No siempre es necesario terminar el embarazo de unfeto expuesto. Puede tener efectos androgénicos en fe-tos femeninos incluyendo atresia vaginal. Hipertro�aclitoridea, fusión de labios y genitales ambiguos.LactanciaSe desconoce si se excreta por la leche. Contraindi-

cado durante la lactancia.ANTIMETABOLITOS: METOTREXATEEmbarazoSe recomienda comúnmente para el manejo del

embarazo ectópico, enfermedades neoplásicas, al-teraciones autoinmunes y ciertas condiciones in�am-atorias (Enfermedad de Chron, artritis reumatoide).Se considera un efectivo para la terminación del em-barazo cuando se combina con misoprostol. La pa-cientes con artritis reumatoide comúnmente experi-mentan un recaída de la enfermedad a los tres mesesdespués del parto y requieren de un tratamiento far-macológico es requerido.FetalLa exposición durante el primer trimestre resulta

en un aumento del riesgo de malformaciones fetalesque incluyen anormalidades craneofaciales, esqueléti-cas, cardio-pulmonares y gastrointestinales así comoretardo en el desarrollo. La mayoría de los fetos ex-puestos a bajas dosis no se ven afectados.Aún cuando dosis única son utilizadas para la ter-

minación médica del embarazo, estas se asocian conmúltiples anomalías congénitas.La exposición en las fases �nales del embarazo se

ha considerado segura.LactanciaSe desconoce si se excreta por la leche materna.

Está contraindicado en madres que están lactando.DROGAS ANTITIROIDEAS: PROPILTIU-

RACILOEmbarazoUtilizado como fármaco de primera línea en la en-

fermedad de Graves durante el embarazo debido a quepresentan menor riesgo que el metimazole.Fetal



Cruza la placenta humana, se asocia conhipotiroidismo fetal y raramente con aplasia cutis. Al-gunas veces se recomienda la cordocentesis para eval-uar la función fetal en fetos expuestos a propiltiuraciloin útero.

LactanciaNo cruza fácilmente las membranas, las concentra-

ciones en la leche materna son muy bajas.

METIMAZOLEEmbarazoFármaco de segunda línea para el tratamiento de la

enfermedad de Graves durante el embarazo.

FetalCruza la placenta y puede inducir bocio fetal y cre-

tinismo a una dosis dependiente. Se asocia ademáscon ciertas anomalías como aplasia cutis, atresia es-ofágica y atresia de coanas. Estudios de seguimiento alargo plazo de niños expuestos no han revelado efectosdeletéreos sobre la función tiroidea ni en el desarrollofísico e intelectual con dosis por arriba de 20 mg diar-ios.

LactanciaExcretado en la leche materna.

DERIVADOS DE LA COUMARINA(WARFARINA)EmbarazoLos derivados de la coumarina están contraindica-

dos durante el embarazo. Pueden ocasionar sangradosdurante el embarazo en un 18% de ellos y por ello sedebe pone especial atención cuando se usan duranteel embarazo. A pesar de los esfue3rso preventivosla enfermedad trombo-embolica sigue siendo una delas principales causas de morbilidad y mortalidad ma-terna. A dosis mayores de 5 mg por día se asocia conun mayor riesgo de efectos adversos. En mujeres conválvulas mecánicas cardiacas se recomienda un ÍndiceNormalizado de Referencia (INR) de 2.3 a 3.0 ya seapara pro�laxis o tratamiento del trombo-embolismovenoso: Se cree que este nivel de INR minimiza elriesgo de hemorragia, el cual frecuentemente se asociacon dosis más altas.Un abordaje seguro es que las mujeres que reciben

anticoagulación a dosis terapéutica con coumarini-cos antes del embarazo por condición hereditaria oadquirida deben ser transicionados a dosis terapéuti-cas de heparina no fraccionada o a heparina de bajopeso molecular antes o dentro de las seis semanas de

gestación. En estudios previos se ha demostrado quela morbilidad es más alta en mujeres con válvulas bio-protesicas.Los derivados de la coumarina fueron seguros y no

llevaron a embriopatía. En casos terapéuticos cuandono se logra una pro�laxis efectiva con heparina, puedeser más seguro continuar con warfarina durante elresto del embarazo aunque muchas ocasiones los médi-cos recomiendan reemplazarla con heparina de bajopeso molecular entre las 6 y las 12 semanas.Si la madre requiere anticoagulación con warfa-

rina esta debería ser substituida con heparina a las36 semanas para disminuir el riesgo de la aneste-sia epidural/espinal (riesgo de hematoma subdural)y reiniciar la warfarina en el puerperio.

FetalLa warfarina es un teratógeno reconocido. La ex-

posición a warfarina entre las 6 y las 10 semanas degestación se asocia con embriopatía (posiblemente se-cundaria a de�ciencia de vitamina K) y la exposiciónsubsecuente con una fetopatía (posiblemente secun-daria a micro-hemorragias).El síndrome de warfarina fetal incluye la presencia

de hipoplasia nasal, microftalmia, hipoplasia de las ex-tremidades, Restricción del crecimiento intrauterino,enfermedad cardíaca, escoliosis y retardo mental.En una gran serie e mujeres tratadas por una

válvula protésica durante el embarazo, la incidenciadel síndrome de warfarina fetal fue del 5.6%, la tasa depérdida del embarazo fue del 32% y la tasa de muertefetal fue del 10% en embarazos cuya duración fue deal menos 20 semanas.La agenesia del cuerpo calloso, la malformación

de Dandy-Walker (involucra hipoplasia del cerebeloy dilatación quística del cuarto ventrículo con ensan-chamiento de la fosa posterior) y la atro�a del nervioóptico son las malformaciones más comunes del SNC.Los seguimientos a largo plazo reportaron que los

niños en edad escolar expuestos a warfarina in úterotienen una incidencia incrementada de disfunción neu-rológica leve y un coe�ciente intelectual de 80 (IQ 80)

LactanciaCompatible con la lactancia ya que no se excreta

por la leche.

LITIO

EmbarazoUtilizado en el tratamiento de alteraciones



psiquiátricas como la manía y la depresión bipolar, ypara reducir el riesgo de comportamiento suicida. Nose utiliza para el control de la manía aguda. Si unamujer se embaraza y está tomando litio la decisiónde suspenderlo se debe de basar contra los riesgos dela exacerbación de la enfermedad. El embarazo y elpuerperio son períodos de alto riesgo para recurrenciadel trastorno bipolar de tal manera que la descontin-uación súbita puede ser asociada con u a alta tasade recaídas de la enfermedad. Las recomendacionesdel Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos(2008) es que las mujeres que presenta episodios levesy esporádicos se les debe suspender el tratamientogradualmente antes de la gestación; en mujeres quepresentan episodios más severos pero que están enriesgo moderado de recaída el tratamiento debe sersuspendido antes de la concepción pero restituido de-spués de la organogénesis; en pacientes que tiene en-fermedad especialmente severa y episodios frecuentesde la enfermedad deben continuar el tratamiento através de la gestación y aconsejar a la paciente conrespecto a los riesgos.Especial atención se le debe poner a su utilización

antes del parto: Muchos recomiendan que sea sus-pendida gradualmente un mes previo al parto mante-niendo niveles séricos entre 0.5 y 1.2 mEq/Ly mon-itorizar los niveles semanalmente después de las 35semanas de gestación y descontinuar o disminuir eltratamiento 2 a 3 días antes del parto.

FetalCruza la placenta y puede ser un teratógeno débil

(pequeño aumento en el riesgo de anomalías cardíacascongénitas). Se ha asociado con arritmias cardiacasfetales y neonatales, hipoglicemia, diabetes insípidanefrogénica, polihidramnios y cambios en la funcióntiroidea, parto prematuro, productos pequeños parala edad gestacional, síndrome del niño �ácido. Se hareportado un aumento en la frecuencia de la anom-alía de Ebstein aunque no ha sido con�rmado porotros estudios prospectivos, multicentricos. El riesgode anomalías cardíacas es de 1.2 a 7.7 y el riesgo demalformaciones congénitas en general es de 1.5 a 3.0se recomienda la ecocardiografía fetal en mujeres ex-puestas durante el primer trimestre.

LactanciaSe excreta por la leche y se pueden encontrar nive-

les detectables en el lactante. Es controversial si una

madre que esta lactando deba suspender o continuarcon el tratamiento.La tasa de excreción neonatal es más lenta que en

el adulto, por lo que los niveles séricos en el neonatodeben ser más altos de lo esperado por lo que si lamadre continúa bajo tratamiento con litio se debenmonitorizar los niveles y buscar intencionalmente efec-tos adversos en el lactante.

MISOPROSTOL

EmbarazoNo Se encuentra aprobado por la FDA para ninguna

indicación en pacientes embarazadas. Su indicación espara la prevención y tratamiento de la enfermedad ul-cerativa secundaria a la ingesta de anti-in�amatoriosno esteroideos (AINES). Se Ha utilizado en obstetri-cia para la inducción de la madurez cervical en pa-cientes que vayan a ser sometidos a inducción del tra-bajo de parto por una indicación obstétrica; para elmanejo de la atonía uterina en el puerperio y parala terminación médica del embarazo en conjunto conmifepristona y/o metotrexate. En el año 2000 el fab-ricante emitió una alerta sobre el uso del misoprostolen obstetricia diciendo que no había datos sobre la se-guridad del mismo durante el embarazo. En el 2002el ACOG emitió una opinión sobre el aumento en elriesgo de ruptura uterina cuando se utilizaba miso-prostol en pacientes con cesárea previa para inducciónde maduración cervical. Otra vez en 2003 el ACOGemite ciertas recomendaciones sobre el uso de miso-prostol en pacientes embarazadas entre ellas que solose deben utilizar 25 mcg como dosis de inducción demaduración cervical, aunque dosis más altas puedenutilizarse en ciertas ocasiones cada 6 horas. Los ries-gos del uso de misoprostol en embarazadas son hiper-estimulación uterina y presencia de meconio en líquidoamniótico. No debe ser administrada en un esquemadiferente de 3 a 6 horas. No se debe de administra ox-itocina hasta que hayan transcurrido 4 horas despuésde la ultima dosis. Cuando se utilice para induccióndel parto se debe monitorizar estrechamente la activi-dad uterina y la frecuencia cardíaca fetal (FCF). Estácontraindicado en pacientes con cicatriz uterina pre-via después de la primera mitad del embarazo.

FetalSu utilización durante el embarazo se asocia con

deceleraciones variables de la FCF y como resultadouna alta frecuencia de meconio en el líquido am-



niótico. Esto es más frecuente con misoprostol quecon oxitocina pero no hay diferencias en la frecuenciade cesárea por sufrimiento fetal o acidemia en san-gre del cordón umbilical entre los dos fármacos. Sehan reportado defectos al nacimiento en productosque sobrevivieron a la terminación médica del em-barazo durante el primer trimestre con misoprostoltales como defectos craneales, anomalías de nervioscraneales (síndrome de Moebius: parálisis facial con-génita), malformaciones faciales y defectos en extrem-idades.

LactanciaEl misoprostol es rápidamente metabolizado en la

madre a misoprostol acido, el cual es biológicamenteactivo y es excretado por la leche. No existen datospublicados que reporten efectos adversos en lactantesde madres que toman misoprostol. Se debe tomar pre-cauciones cuando se administra misoprostol durante lalactancia, aunque este se elimina rápidamente hacién-dose indetectables después de 5 horas lo que disminuyela exposición del lactante.

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