sociedad de psiquiatría biológica del uruguay segundo desayuno de trabajo de 2012
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Sociedad de Psiquiatría Biológica del Uruguay Segundo Desayuno de Trabajo de 2012. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Sociedad de Psiquiatría Biológica del UruguaySociedad de Psiquiatría Biológica del Uruguay
Segundo Segundo Desayuno de Trabajo de 2012Desayuno de Trabajo de 2012
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Sociedad de Psiquiatría Biológica del UruguaySociedad de Psiquiatría Biológica del UruguayDesayuno de Trabajo, 14 de abril de 2012Desayuno de Trabajo, 14 de abril de 2012
Antipsicóticos Antipsicóticos en Esquizofrenia y Trastornos del Ánimo. en Esquizofrenia y Trastornos del Ánimo.
Controversias y perspectivasControversias y perspectivas
Dr. Alvaro D’OttoneDr. Alvaro D’Ottone
El Dr. D’Ottone ha recibido honorarios y/o apoyo económico para actividades de Educación Médica Continua, de: El Dr. D’Ottone ha recibido honorarios y/o apoyo económico para actividades de Educación Médica Continua, de: Abbott, AstraZeneca,Abbott, AstraZeneca,CELSIUS, GlCELSIUS, GlaxoSmithKline, Janssen, Gramón-Bagó, Pfizer y ServieraxoSmithKline, Janssen, Gramón-Bagó, Pfizer y Servier
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Trastornos del espectro esquizofrénico: Trastornos del espectro esquizofrénico: Propuestas en análisis para el DSM 5Propuestas en análisis para el DSM 5
Mantener la definición de esquizofrenia del DSM IVMantener la definición de esquizofrenia del DSM IV
No mantener la subtipificaciónNo mantener la subtipificación:: paranoide – catatonica –desorganizada- indiferenciada – residualparanoide – catatonica –desorganizada- indiferenciada – residual
Crear el especificador: “Crear el especificador: “CatatoníaCatatonía” ” Será considerada del mismo modo en los diferentes trastorno que pueden Será considerada del mismo modo en los diferentes trastorno que pueden
presentarla:presentarla:• EsquizofreniaEsquizofrenia• Trastornos mayores del ánimoTrastornos mayores del ánimo• Catatonía de causa médica generalCatatonía de causa médica general
Crear la categoría: “Crear la categoría: “Sindrome de síntomas psicóticos atenuadosSindrome de síntomas psicóticos atenuados””
Incluir el Trastorno EsquizotípicoIncluir el Trastorno Esquizotípico
Sin mayores cambios en Psicosis Breve, Esquizofreniforme, Sin mayores cambios en Psicosis Breve, Esquizofreniforme, Esquizoafectiva o DeliranteEsquizoafectiva o Delirante
Síndrome de síntomas psicóticos atenuados.Síndrome de síntomas psicóticos atenuados.
Se incorporará al Manual Principal o al Apéndice para Investigación Futura
Criterios diagnósticos:
A) Por lo menos uno de los síntomas siguientes, en forma atenuada, con “reality testing” intacto, pero no pasible de ser pasado por alto:
Delirios Alucinaciones Desorganización del discurso
B) Los síntomas deben haber estado presentes por lo menos una vez por semana en el pasado mes
C) Los síntomas tienen que haber comenzado o empeorado significativamente en el pasado año
D) Los síntomas llevan al paciente o sus padres o cuidadores a buscar ayuda
E) Los síntomas no son mejor explicados por otro diagnóstico, incluyendo uso de sustancias
F) Nunca se han cumplido los criterios para ningún otro trastorno psicótico
Fundamentos para incluir el “Síndrome de Fundamentos para incluir el “Síndrome de síntomas psicóticos atenuados” en el DSM 5síntomas psicóticos atenuados” en el DSM 5
Las personas que lo presentan Las personas que lo presentan están enfermasestán enfermas: : Tienen síntomasTienen síntomas Que menoscaban su funcionamiento y/o les producen Que menoscaban su funcionamiento y/o les producen
sufrimientosufrimiento Y buscan ayuda profesionalY buscan ayuda profesional
La tasa de conversión a esquizofrenia es mayor en:La tasa de conversión a esquizofrenia es mayor en: Personas que buscan asistencia Personas que buscan asistencia porpor sus síntomas psicóticos sus síntomas psicóticos
atenuados (la prevalencia de estos en la población general es atenuados (la prevalencia de estos en la población general es alta)alta)
Personas con grado significativo de deterioro funcionalPersonas con grado significativo de deterioro funcional
Diferenciación del síndrome atenuado con otros Diferenciación del síndrome atenuado con otros trastornostrastornos
Trastornos Profundos del DesarrolloTrastornos Profundos del Desarrollo
Trastornos atencionales Trastornos atencionales (Cuidado: déficits atencionales, de la memoria verbal, o ejecutivos en jóvenes con (Cuidado: déficits atencionales, de la memoria verbal, o ejecutivos en jóvenes con
riesgo genético, son altamente predictivos de pasaje a esquizofrenia)riesgo genético, son altamente predictivos de pasaje a esquizofrenia)
Estrés postraumático (frecuentes alucinaciones)Estrés postraumático (frecuentes alucinaciones)
Trastornos afectivos (frecuente parte del síndrome prodrómico)Trastornos afectivos (frecuente parte del síndrome prodrómico)
Esquizotipia (los esquizotípicos tienen más síntomas anímicos y disomnia, y Esquizotipia (los esquizotípicos tienen más síntomas anímicos y disomnia, y menos suspicacia y bizarrería)menos suspicacia y bizarrería)
Síndrome prodrómico del T. Borderline (son muy semejantes)Síndrome prodrómico del T. Borderline (son muy semejantes)
““A menudo, la mejor postura es advertir a la familia que la evolución hacia A menudo, la mejor postura es advertir a la familia que la evolución hacia esquizofrenia, trastorno afectivo o trastorno de personalidad, puede demorar esquizofrenia, trastorno afectivo o trastorno de personalidad, puede demorar años en consolidarse”años en consolidarse”
White,Anjum, Shulz, “White,Anjum, Shulz, “The Schizophrenia Prodrome” AJP March 2006The Schizophrenia Prodrome” AJP March 2006
IntervencionesIntervenciones La educación del público en la detección de indicadores La educación del público en la detección de indicadores
precoces de riesgo es una vía importante para la prevención precoces de riesgo es una vía importante para la prevención universaluniversal
Tratamiento en etapas prodrómicas:Tratamiento en etapas prodrómicas:
Son muy escasos los ensayos clínicos de fármacos, Son muy escasos los ensayos clínicos de fármacos, controlados contra placebo; se dispone de estudios controlados contra placebo; se dispone de estudios naturalísticosnaturalísticos
Dificultades éticas y de factibilidad Dificultades éticas y de factibilidad
Estudio PRIME (norteamericano) sobre intervención con Estudio PRIME (norteamericano) sobre intervención con olanzapinaolanzapina
60 pacientes “prodrómicos” randomizados a olanzapina (5 a 15 60 pacientes “prodrómicos” randomizados a olanzapina (5 a 15 mg diarios) o placebo, durante 1 añomg diarios) o placebo, durante 1 año
Al cabo del año, la tasa de conversión a esquizofrenia fue de Al cabo del año, la tasa de conversión a esquizofrenia fue de 17 % en el grupo tratado, vs. 40 % en el no tratado17 % en el grupo tratado, vs. 40 % en el no tratado
En el segundo año, el resto de los pacientes no recibió En el segundo año, el resto de los pacientes no recibió tratamiento. Las tasas de conversión fueron similares para los tratamiento. Las tasas de conversión fueron similares para los que venían de ambos gruposque venían de ambos grupos
McGlashan et al, AJP, 2006McGlashan et al, AJP, 2006
Estudio australiano sobre intervención precoz Estudio australiano sobre intervención precoz
Población: 59 pacientes con síndrome prodrómico
Divididos (random) en dos grupos:
A) Intervenciones según necesidad (n = 28) B) Intervenciones sistemáticas preventivas (1,3 mg de
risperidona + TCC) (n = 31; 14 con cumplimiento total)
Desarrollaron psicosis en los primeros 6 meses: 10 en 28 del grupo A; 3 en 31 del grupo B
En los 6 meses siguientes todos fueron seguidos según criterio A; solamente en el subgrupo “cumplimiento total” del grupo B, no hubo personas que desarrollaran psicosis
Mc Gorry et al, Arch Gen Psychiatry 2002Mc Gorry et al, Arch Gen Psychiatry 2002
Estudio australiano: seguimiento prolongadoEstudio australiano: seguimiento prolongado
De los 59 pacientes, 41 aceptaron el seguimiento (promedio, tres De los 59 pacientes, 41 aceptaron el seguimiento (promedio, tres años y medio).años y medio).
No hubo diferencias entre los dos grupos iniciales en cuanto a tasa No hubo diferencias entre los dos grupos iniciales en cuanto a tasa de conversión, tipo de síntomas o nivel de funcionamientode conversión, tipo de síntomas o nivel de funcionamiento
Entre los que convirtieron a psicosis, la tasa de hospitalizaciones Entre los que convirtieron a psicosis, la tasa de hospitalizaciones fue baja.fue baja.
Phillips, Mc Gorry et al, Schizophrenia Research 2007Phillips, Mc Gorry et al, Schizophrenia Research 2007
Actualmente está en curso un estudio con tres gruposActualmente está en curso un estudio con tres grupos TCC + risperidonaTCC + risperidona TCC + placeboTCC + placebo Counselling + placeboCounselling + placebo De un año de duraciónDe un año de duración
Ácidos grasos omega-3 en pacientes de alto riesgoÁcidos grasos omega-3 en pacientes de alto riesgo
Amminger, Arch Gen Psychiatry. 2010Amminger, Arch Gen Psychiatry. 2010
Estudio doble ciego contra placebo, en una unidad de detección precoz de Estudio doble ciego contra placebo, en una unidad de detección precoz de psicosis en Vienapsicosis en Viena
Intervención de un año en 81 personasIntervención de un año en 81 personas
La tasa de conversión fue de 5 % en los tratados con omega -3 versus 27 La tasa de conversión fue de 5 % en los tratados con omega -3 versus 27 % en los tratados con placebo% en los tratados con placebo
El tratamiento precoz El tratamiento precoz no impide los cambios estructuralesno impide los cambios estructurales
Hay cambios progresivos en el cerebro de los pacientes esquizofrénicos Hay cambios progresivos en el cerebro de los pacientes esquizofrénicos durante los primeros años posteriores al diagnóstico, a pesar del tratamiento durante los primeros años posteriores al diagnóstico, a pesar del tratamiento farmacológico aplicado.farmacológico aplicado.
Se estudiaron 73 pacientes recién diagnosticados, con resonancia Se estudiaron 73 pacientes recién diagnosticados, con resonancia magnética multiespectral de alta resolución, que se repitió unos 3 años magnética multiespectral de alta resolución, que se repitió unos 3 años después; se comparó los resultados con los de 23 controlesdespués; se comparó los resultados con los de 23 controles
Se producen reducciones en el volumen de las sustancias gris y blancas del Se producen reducciones en el volumen de las sustancias gris y blancas del lóbulo frontal, y aumento del volumen del LCRlóbulo frontal, y aumento del volumen del LCR
Estos cambios son proporcionales al grado de deterioro funcional y a la Estos cambios son proporcionales al grado de deterioro funcional y a la intensidad de los síntomas negativosintensidad de los síntomas negativos
Ho, Andreasen, et al Arch Gen Psychiatry 2003Ho, Andreasen, et al Arch Gen Psychiatry 2003
Borrador de Trastornos del Humor para DSM 5
Sobre “Episodios”:Sobre “Episodios”: Remover: Remover:
• Episodio mixtoEpisodio mixto• ““Cursando un duelo” como criterio de exclusión de Episodio DepresivoCursando un duelo” como criterio de exclusión de Episodio Depresivo
Uso previo de tratamientos antidepresivos como criterio de exclusión para Episodio Maníaco o Hipomaníaco
Agregar: Agregar: Especificadores de episodios anímicos:
“Características Mixtas” Dimensión Ansiedad Dimensión Riesgo Suicida
Sobre “Trastornos”: Agregar
• Trastorno Disfórico Premenstrual• Mixed Anxiety Depression• Conducta Autolesiva no suicida• Trastorno de la regulación emocional con disforia• Trastorno depresivo crónico (en vez de Distimia)
Separar • Capítulo de Trastornos Bipolares• Capítulo de Trastornos Depresivos
Lo “mixto” en el borrador del DSM 5
La expresión es usada en relación a dos “mezclas”:La expresión es usada en relación a dos “mezclas”:
Depresión + Manía/HipomaníaDepresión + Manía/Hipomanía
Depresión + AnsiedadDepresión + Ansiedad
DSM 5: Sustitución de los “Episodios Mixtos” por
“Especificadores de rasgos mixtos”
Los especificadores se aplicarán a episodios completos de Manía, Hipomanía o Depresivos
Deberán estar presentes síntomas del polo opuesto: En cantidad de 3 o más Casi a diario
Los síntomas mixtos deben ser observables por otros y representar un cambio respecto a la conducta habitual
Si se cumplen simultáneamente los criterios completos para Manía o Hipomanía, y para Episodio Depresivo, el episodio se clasificará como Manía o Hipomanía, con rasgos mixtos
Los episodios depresivos mixtos se diagnosticarán según la historia previa como correspondientes a un Trastorno Depresivo, Trastorno Bipolar tipo 1 o Trastorno Bipolar 2
DSM 5: Mixed Anxiety Depression
No se cumplen criterios completos para Episodio Depresivo ni para un Trastorno de ansiedad.
Presenta simultáneamente sintomas depresivos y de “distrés ansioso”
De depresión, debe tener: Un total de 3 ó 4 síntomas Uno de ellos debe ser: Humor depresivo o Anhedonia
De “distrés ansioso”, debe tener: 2 o más síntomas, de los siguientes:
Preocupaciones irracionales Preocupación con pensamientos displacenteros Temor de que algo horrible puede ocurrir Dificultad para relajarse Tensión motora
Trastorno Bipolar y PsicosisTrastorno Bipolar y Psicosis
Población de 182 pacientes con TB I seguidos por 17 Población de 182 pacientes con TB I seguidos por 17 años: 1539 episodiosaños: 1539 episodios
La mayoría de los episodios La mayoría de los episodios nono tienen síntomas tienen síntomas psicóticos no congruentes (SPNC)psicóticos no congruentes (SPNC)
La mayoría de los pacientes tuvieron algún episodio con La mayoría de los pacientes tuvieron algún episodio con SPNC.SPNC.
Los pacientes sin SPNC tienen una evolución más Los pacientes sin SPNC tienen una evolución más benigna y menos familiares con esquizofrenia.benigna y menos familiares con esquizofrenia.
Marneros et al 2009Marneros et al 2009
Lo esquizoafectivo desde la genéticaLo esquizoafectivo desde la genética
El objetivo terapéutico es restituir la calidad de vida, por curación o por control de las diferentes expresiones sintomáticas de la enfermedad:
“ Brotes” que exigen internación
Síntomas positivos (delirios, desorganizaciones de la conducta y del lenguaje)
Síntomas negativos:Primarios (“síndrome deficitario”)Secundarios a: Síntomas positivos
DepresiónDesocializaciónMedicación
Síntomas afectivos: Depresión, disforia, suicidalidad
* Síntomas cognitivos primarios
Tratamiento de la Esquizofrenia
Secuencia en el tratamiento biológico de la esquizofreniaSecuencia en el tratamiento biológico de la esquizofrenia
EMERGENCIA TRATAMIENTO AGUDO Y DE MANTENIMIENTO
Primera Línea Segunda Línea Tercera Línea
SINTOMAS POSITIVOS
Antipsicóticos Inyectables
Antipsicóticos atípicos (AA)
Cambiar de AAy/o Neuroléptico
ClozapinaClozapina + NL ó AAClozapina + Estabiliz.
SINTOMAS NEGATIVOS
Determinar y corregir causas
AA Clozapina
HOSTILIDAD - AGRESIVIDAD
Inyectables ECT
AA Clozapina Clozapina + Estabilizador
DEPRESION y SUICIDIO
ECT Clozapina Agregar antidepresivos
NO COMPLIANCE
Antipsicóticos de depósito
Consenso internacional de expertos sobre dosis Consenso internacional de expertos sobre dosis de antipsicóticos y sus equivalenciasde antipsicóticos y sus equivalencias
Am J Psychiatry 2010Am J Psychiatry 2010 Se encuesta a 43 expertos de 18 paísesSe encuesta a 43 expertos de 18 países (Norteamérica, Europa occidental, potencias asiáticas, Israel)(Norteamérica, Europa occidental, potencias asiáticas, Israel)
Participación promedio en 15 publicaciones c/u sobre unos 30 Participación promedio en 15 publicaciones c/u sobre unos 30 antipsicóticosantipsicóticos
Edad promedio 49; tiempo promedio en la profesión 23 añosEdad promedio 49; tiempo promedio en la profesión 23 años
Se les pide 59 estimados de equivalencia y 191 recomendaciones de Se les pide 59 estimados de equivalencia y 191 recomendaciones de dosis :dosis :
Orales (36 medicamentos); referencia Olanzapina 20 mgOrales (36 medicamentos); referencia Olanzapina 20 mg Inyección de acción breve (13); ref. Haloperidol 5 mgInyección de acción breve (13); ref. Haloperidol 5 mg De depósito (10); ref. Olanzapina oral 20 mg/díaDe depósito (10); ref. Olanzapina oral 20 mg/día
No todos contestan sobre todos, sino sobre los que tienen experienciaNo todos contestan sobre todos, sino sobre los que tienen experiencia En cada item hay alta concordancia.En cada item hay alta concordancia.
Consenso de expertosConsenso de expertos
……… ………Dosis………….Dosis………….
Fármaco Equivalencia Inicio Rango MáximaFármaco Equivalencia Inicio Rango Máxima…….………………....………………...con 20 mg OLZcon 20 mg OLZ
Aripiprazol 30 10 15–30 30 Chlorpromazina 600 100 300–600 800 Clorprothixeno 500 50 200–400 600 Clozapina 400 25 200–500 800 Haloperidol 10 3 1,5–10 20 Levomepromazina 400 50 150–400 500 Olanzapina 20 (ref) 5 10–20 30 Pimozide 8.0 2 4–6 10 Quetiapina 750 100 400–800 1000 Risperidona 6.0 2 4–6 8.5 Sulpiride 800 100 300–600 1000 Ziprasidona 160 40 120-160 200
Comparaciones entre antipsicóticosComparaciones entre antipsicóticos
Leucht et al, Leucht et al, Am J Psychiatry.Am J Psychiatry. 2009 2009
Metaanálisis de los estudios “head to head” entre dos Metaanálisis de los estudios “head to head” entre dos antipsicóticosantipsicóticos
78 estudios,13,558 pacientes78 estudios,13,558 pacientes
Tratamiento del primer episodioTratamiento del primer episodio
Tasa de respuesta con Haloperidol, Risperidona y Olanzapina a dosis moderada: 60 %
Crespo-Facorro et al J Clin Psychiatry. 2006
Utilidad similar de típicos y atípicos con diferencia de efectos adversos en metaanálisis
Crossley NA Br J Psychiatry. 2010
Utilidad de clozapina en el primer episodio : 123 pacientes 93 (76 %) responden al primer AA Sólo 7 de los 30 restantes responden al segundo AA De los 23 restantes, 13 aceptan pasar a clozapina, 10 siguen con el AA anterior Bajo clozapina, el BPRS y la CGI descienden más de un 20 %, mientras que aumentan
en el otro grupo (Agid et al, J Clin Psychopharmacol. 2007 )
Los tiempos en el tratamiento Los tiempos en el tratamiento
Concepto clásico: Concepto clásico: Un antipsicótico muestra su grado máximo de eficacia Un antipsicótico muestra su grado máximo de eficacia
esperable a las 6 semanas de uso a dosis máxima esperable a las 6 semanas de uso a dosis máxima
Concepto actual: Concepto actual: Un antipsicótico que va a resultar útil ya lo demuestra en los Un antipsicótico que va a resultar útil ya lo demuestra en los
primeros 7 días.primeros 7 días.
Predictores precoces de respuesta y no respuestaPredictores precoces de respuesta y no respuesta
Ruberg 2011Ruberg 2011 Metaanálisis de 6 estudios con 1500 pacientes en totalMetaanálisis de 6 estudios con 1500 pacientes en total
Compara respuesta o no respuesta inicial (a las 2 semanas de tratamiento Compara respuesta o no respuesta inicial (a las 2 semanas de tratamiento farmacológico), con la respuesta a 8 semanas farmacológico), con la respuesta a 8 semanas
Respuesta inicial: mejoría de 2 puntos en al menos 2 items “positivos” de la PANSSRespuesta inicial: mejoría de 2 puntos en al menos 2 items “positivos” de la PANSS
Respuesta a 8 semanas: caída de más de 30 % en el PANSS globalRespuesta a 8 semanas: caída de más de 30 % en el PANSS global
Alto valor predictivo positivo (PPV) y valor predictivo negativo (NPV) de la respuesta / Alto valor predictivo positivo (PPV) y valor predictivo negativo (NPV) de la respuesta / no respuesta inicialno respuesta inicial
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Shennach-Wolf, Psychiatr Res. 2011Shennach-Wolf, Psychiatr Res. 2011 Mejoría temprana (mejoría mayor a un 30 % en el puntaje PANSS en las primeras Mejoría temprana (mejoría mayor a un 30 % en el puntaje PANSS en las primeras
dos semanas de tratamiento) predice buena chance de remisión al alta de dos semanas de tratamiento) predice buena chance de remisión al alta de internacióninternación
L a mejoría temprana parece independiente del tipo y dosis de antipsicóticos usadosL a mejoría temprana parece independiente del tipo y dosis de antipsicóticos usados
Hallazgos Hallazgos
EL PROBLEMA DE LAS RECAIDAS
Recaídas en “ las mejores familias”Recaídas en “ las mejores familias”
Estudio multicéntrico alemán, con 200 pacientes seguidos por un año Estudio multicéntrico alemán, con 200 pacientes seguidos por un año desde el egreso deinternacióndesde el egreso deinternación
52 % recayeron (empeoraron o fueron rehospitalizados)52 % recayeron (empeoraron o fueron rehospitalizados) Factores de riesgo detectados:Factores de riesgo detectados: Remisión incompleta al altaRemisión incompleta al alta Mayor severidad sintomáticaMayor severidad sintomática No estar tomando un antipsicótico atípicoNo estar tomando un antipsicótico atípico
Schennach, Psychiatr Serv. 2012Schennach, Psychiatr Serv. 2012
¿Antipsicóticos a permanencia?¿Antipsicóticos a permanencia?Moilanen 2011Moilanen 2011
70 personas nacidas en Finlandia en 196670 personas nacidas en Finlandia en 1966
Con diagnóstico de esquizofrenia previo al 2000Con diagnóstico de esquizofrenia previo al 2000 En 2000, 24 de ellos (una tercera parte) no estaban recibiendo En 2000, 24 de ellos (una tercera parte) no estaban recibiendo
medicaciónmedicación
El grupo de no medicados tenía:El grupo de no medicados tenía: Mayor porcentaje en remisión Mayor porcentaje en remisión Mayor porcentaje sin pensión por incapacidad laboralMayor porcentaje sin pensión por incapacidad laboral
Seguidos luego por 9 añosSeguidos luego por 9 años La tasa de recaídas durante el seguimiento fue similar en La tasa de recaídas durante el seguimiento fue similar en
medicados y no medicados (47 % vs 56 %)medicados y no medicados (47 % vs 56 %)
¿Continuidad diaria, o intermitencia? ¿Continuidad diaria, o intermitencia? Remington y Kapur, 2010Remington y Kapur, 2010
60-70 % de ocupación de receptores D2 es el umbral superior de benefico clínico
Estudios de neuroimagen muestran que la ocupación no siempre es permanente, ni con formas orales ni depot.
Décadas atrás se propuso períodos indefinidos de suspensión, a la espera de señales de recaída. Resultó ilusorio
En animales, pulsos intensos y discontinuos producen:
menos movimientos análogos a diskinesia, menos suprasensibilización a dopamina, menos pérdida de la respuesta aversiva condicionada,
en comparación con dosificación continua – y con dosis total menor
Debate:Debate: Al pasar del tratamiento inicial al de mantenimiento, se
constata:
Necesidad de mayores dosis Menor tasa de respuesta ¿no adherencia? Puede ser, pero 25 % de los medicados con
depot recaen ¿avance del proceso fisiopatológico? ¿suprasensibilización D2?
Los autores proponen considerar en algunos pacientes interrupciones prefijadas y finitas
(p.ej.: administración cada 48 ó 72 horas)
¿La vida media del antipsicótico influye en su eficacia?¿La vida media del antipsicótico influye en su eficacia?Broder, 2011Broder, 2011
Evaluación retrospectiva de 3 años
Se determina número de visitas a emergencia + reinternaciones, en pacientes con Esq. tratados con AP de vidas medias (en horas):
Prolongada (1479 pacientes): Risperidona: 20 hs. Olanzapina : 30 hs Aripiprazol: 75 hs.
Breve (837 pacientes): Quetiapina: 6 hs. Ziprasidona: 7 hs.
La evolución fue un 25 % mejor en el primer grupo (0,74 vs. 1,06 por año y por paciente)
Antipsicóticos: ¿ responsables de…Antipsicóticos: ¿ responsables de…
Muerte Suicidio, depresión, abulia Cáncer Trastornos metabólicos Trastornos cardiovasculares (coronarios,
arritmias, miocarditis) Disfunción sexual Abuso del fármaco
………………………….?
Mortalidad en la esquizofreniaMortalidad en la esquizofrenia
Según la WHO, en la población general, los seis mayores factores de riesgo de muerte modificables son, por su orden:
1. Hipertensión2. Fumar3. Glicemia aumentada
(Se ha detectado que la buena aptitud (fitness) cardiorrespiratoria es más importante que fumar, hipertensión o diabetes, en los varones)
4. Sedentarismo
5. Obesidad ( pero cierto nivel de sobrepeso parece descender la tasa de mortalidad general y por suicidio - Wildgust J Psychopharmacol. 2010 )
6. Hipercolesterolemia
Se desconoce cómo inciden estos factores en la ENORME reducción de la expectativa de vida de los pacientes
Mortalidad, esquizofrenia, y antipsicóticos
Los pacientes con esquizofrenia tienen una expectativa de vida Los pacientes con esquizofrenia tienen una expectativa de vida 15 a 25 años menor15 a 25 años menor que la población general que la población general
La diferencia creció desde los años 70 del siglo XX y La diferencia creció desde los años 70 del siglo XX y tuvo un pico en los 90¿ la introducción de los AA tendría implicación causal?
Suicidio, enfermedad cardiovascular y cáncer son los factores Suicidio, enfermedad cardiovascular y cáncer son los factores diferenciales. diferenciales.
Entre los esquizofrénicos de una región de Suecia, el residir en la ciudad aumenta el riesgo de muerte. (Fors, Nord J Psychiatry. 2007 )
Enfermedades con frecuencia aumentada en las Enfermedades con frecuencia aumentada en las personas con esquizofreniapersonas con esquizofrenia
Evidencia muy clara Probable
HIVHIV
Enfermedades Enfermedades cardiovascularescardiovasculares
ObesidadObesidad
HiperlipidemiaHiperlipidemia
Sindrome MetabólicoSindrome Metabólico
Complicaciones obstétricasComplicaciones obstétricas
TuberculosisTuberculosis
Hepatitis B y CHepatitis B y C
Insuficiencia pulmonarInsuficiencia pulmonar
Mal estado dentalMal estado dental
DiabetesDiabetes
OsteoporosisOsteoporosis
Disfunción sexualDisfunción sexual
Cáncer mamarioCáncer mamario
Mortalidad en los estudios clínicos a corto plazo con Mortalidad en los estudios clínicos a corto plazo con antipsicóticos atípicosantipsicóticos atípicos
Khan, J Clin Psychiatry. 2007Khan, J Clin Psychiatry. 2007 Metaanálisis con 17000 pacientes Metaanálisis con 17000 pacientes adultos no ancianosadultos no ancianos, en , en
estudios a corto plazo de 4 antipsicóticos en ensayo, contra 2 de estudios a corto plazo de 4 antipsicóticos en ensayo, contra 2 de control y placebo:control y placebo:
• Quetiapina Quetiapina • Risperidona Risperidona • OlanzapinaOlanzapina• ZiprasidonaZiprasidona• HaloperidolHaloperidol• Cloropromazina Cloropromazina
La tasa de muerte fue La tasa de muerte fue menormenor en los pacientes bajo antipsicótico en los pacientes bajo antipsicótico
que entre los que recibieron placebo que entre los que recibieron placebo
Isaac, Eur Neuropsychopharm 2010Isaac, Eur Neuropsychopharm 2010 Sólo AA, incluyendo Quetiapina XR y Risperidona de depósito, Sólo AA, incluyendo Quetiapina XR y Risperidona de depósito,
contra placebocontra placebo Similares resultados que KhanSimilares resultados que Khan
El tratamiento con antipsicóticos atípicos El tratamiento con antipsicóticos atípicos y la sobrevida de los pacientesy la sobrevida de los pacientes
Estudio finlandés (Tiihonen, Lancet, 2009)
Pregunta ¿Los AA acortan la vida de los pacientes?
Comparan mortalidad en esquizofrénicos durante 11 años (96-06) en 67000 pacientes tratados con:
AA (risperidona, quetiapina y clozapina) Neuroléptico (haloperidol, perfenazina) No tratados
En ese período el uso de AA pasó de 16 a 64 % La diferencia de esperanza de vida con la población general se redujo de 25 a 22,5 años
El riesgo de muerte es menor en tratados que en no tratados (ratio 0,84) y se reduce cuanto más prolongado es el tratamiento
El riesgo de mortalidad respecto a perfenazina varía entre 0,74 y 1,41 entre los diferentes AA
El riesgo CV es similar entre NL y AA
Hay comentarios críticos respecto de la metodología del estudio finlandés (De Hert, Schizophr Res. 2010 )
Metaanálisis de mortalidad ligada a antipsicóticosMetaanálisis de mortalidad ligada a antipsicóticos
Se revisan 12 estudiosSe revisan 12 estudios
3 de 5 que estudian correlacion dosis - mortalidad dan positivo3 de 5 que estudian correlacion dosis - mortalidad dan positivo
2 de 4 que correlacionan polifarmacia con mortalidad dan 2 de 4 que correlacionan polifarmacia con mortalidad dan positivopositivo
No hay correlación consistente entre mortalidad en tratados No hay correlación consistente entre mortalidad en tratados con atípicos vs clásicos con atípicos vs clásicos
(pero no hay seguimientos suficientemente prolongados con (pero no hay seguimientos suficientemente prolongados con atípicos)atípicos)
Algunos muestran menor mortalidad CV cuanto más intenso y Algunos muestran menor mortalidad CV cuanto más intenso y moderno es el tratamientomoderno es el tratamiento
Weinmann Schizophr Res. 2009Weinmann Schizophr Res. 2009
Cáncer en personas con esquizofrenia y sus familiaresCáncer en personas con esquizofrenia y sus familiaresLichtermann, Arch Gen Psychiatry 2001Lichtermann, Arch Gen Psychiatry 2001
Estudio finlandés, 27000 esquizofrénicos nacidos entre 1940 y 1969; Estudio finlandés, 27000 esquizofrénicos nacidos entre 1940 y 1969; 39000 padres y 53000 hermanos.39000 padres y 53000 hermanos.
Se compara la incidencia de cáncer con la población generalSe compara la incidencia de cáncer con la población general
En los pacientes, el riesgo de cáncer entre 1971 y 1996 fue En los pacientes, el riesgo de cáncer entre 1971 y 1996 fue 17 % 17 % mayormayor que en la población general. que en la población general.
La mitad de este incremento fue por cáncer de pulmónLa mitad de este incremento fue por cáncer de pulmón
Es Es menor al esperablemenor al esperable en relación al aumento de tabaquismo en relación al aumento de tabaquismo
El cáncer con más aumento del riesgo fue el de faringeEl cáncer con más aumento del riesgo fue el de faringe
En padres y hermanos, el riesgo general de cáncer fue En padres y hermanos, el riesgo general de cáncer fue 10 % menor10 % menor que en la población general.que en la población general.
Esquizofrenia, Trastorno Bipolar y CáncerEsquizofrenia, Trastorno Bipolar y Cáncer
Arch Gen Psychiatry. 2007Arch Gen Psychiatry. 2007
Antipsicóticos, prolactina, vida sexualAntipsicóticos, prolactina, vida sexual
Hiperprolactinemia; cambios en los niveles de testosterona, LH y FSH:• Anomalìas del ciclo• Disfunción sexual:
(70 % Con Risperidona, 14 Con Haloperidol; 8 Con Olanzapina; 0 % con clozapina) Montejo 2010
Pacientes de sexo masculino bajo tratamiento con antipsicóticos atípicos:
Más de la mitad tienen hiperprolactinemia. La mitad tienen disminución del deseo. Un tercio tienen disfunción eréctil o eyaculatoria No hay correlación entre el nivel de prolactina y de disfunción sexual No hay diferencias significativas entre los distintos antipsicóticos.
Johnsen et al, Adv Urol. 2011
• Disminución del volumen seminal• OSTEOPOROSIS• ¿Aumento del riesgo de cáncer mamario?
El aripiprazol (sustituyendo o agregado) revierte la hiperprolactinemia producida por risperidona.
Antipsicóticos y bellezaAntipsicóticos y bellezaSeeman 2011Seeman 2011
Efectos adversos de los antipsicóticos sobre la Efectos adversos de los antipsicóticos sobre la bellezabelleza::
Aumento de pesoAumento de peso Boca secaBoca seca Mal alientoMal aliento HirsutismoHirsutismo AcnéAcné Cambios de la vozCambios de la voz Alteraciones motrices Alteraciones motrices Alteraciones motoras faciales y corporalesAlteraciones motoras faciales y corporales Incontinencia urinariaIncontinencia urinaria
Antipsicóticos y embarazoAntipsicóticos y embarazo
Capacidad de atravesar la placenta:Capacidad de atravesar la placenta:Olanzapina > haloperidol >risperidona > quetiapinaOlanzapina > haloperidol >risperidona > quetiapina
Los hijos de madres bajo olanzapina tuvieron más incidencia de Los hijos de madres bajo olanzapina tuvieron más incidencia de bajo peso al nacer y de estadía en CTI bajo peso al nacer y de estadía en CTI (Am J Psychiatry 2007)(Am J Psychiatry 2007)
Los hijos de madres bajo Antipsicóticos Atípicos tuvieron Los hijos de madres bajo Antipsicóticos Atípicos tuvieron mayor peso que los de madres bajo antipsicóticos típicos y que mayor peso que los de madres bajo antipsicóticos típicos y que los de madres sin medicación los de madres sin medicación (Br J Psychiatry 2008)(Br J Psychiatry 2008)
Hasta el presente no hay evidencia de aumento del riesgo fetal Hasta el presente no hay evidencia de aumento del riesgo fetal por antipsicóticos (primera o segunda generación) pero los por antipsicóticos (primera o segunda generación) pero los datos no permiten descartarlodatos no permiten descartarlo ((J Psychiatr Pract. 2009)J Psychiatr Pract. 2009)
Antipsicóticos y depresiónAntipsicóticos y depresiónVeselinovićVeselinović 2011 2011
72 voluntarios sanos tratados durante una semana con:72 voluntarios sanos tratados durante una semana con: PlaceboPlacebo AripiprazolAripiprazol HaloperidolHaloperidol ReserpinaReserpina
7 de los 18 bajo haloperidol abandonaron; hubo mayor 7 de los 18 bajo haloperidol abandonaron; hubo mayor porcentaje de efectos extrapiramidalesporcentaje de efectos extrapiramidales
En los grupos de haloperidol y reserpina apareció En los grupos de haloperidol y reserpina apareció sintomatología PANSS negativa y positivasintomatología PANSS negativa y positiva
Los sintomas depresivos fueron más marcados en los Los sintomas depresivos fueron más marcados en los voluntarios con antecedentes familiares de depresiónvoluntarios con antecedentes familiares de depresión
¿Diabetes vinculada a antipsicóticos?¿Diabetes vinculada a antipsicóticos?
Bergman, J Clin Psychiatry 2005Bergman, J Clin Psychiatry 2005 Perros recibiendo AA desarrollan aumento de la grasa Perros recibiendo AA desarrollan aumento de la grasa
visceral y subdérmica, que genera insulino-resistenciavisceral y subdérmica, que genera insulino-resistencia Los AA bloquean la respuesta pancreática compensadora Los AA bloquean la respuesta pancreática compensadora
(hiperinsulinemia)(hiperinsulinemia)
Smith, Br J Psychiatry, 2008Smith, Br J Psychiatry, 2008 11 estudios comparando riesgo de diabetes según se use 11 estudios comparando riesgo de diabetes según se use
AA (R, O, Q y clozapina) o NeuroépticoAA (R, O, Q y clozapina) o Neuroéptico Riesgo relativo de diabetes con AA es 1,32Riesgo relativo de diabetes con AA es 1,32 Se considera evidencia “tentativa” por heterogeneidades Se considera evidencia “tentativa” por heterogeneidades
metodológicasmetodológicas
¿Diabetes vinculada a antipsicóticos?¿Diabetes vinculada a antipsicóticos? Martins, Diabetes 2010Martins, Diabetes 2010
Olanzapina intracerebral en ratas produce insulino-resistencia hepáticaOlanzapina intracerebral en ratas produce insulino-resistencia hepática Se piensa que depende de un efecto sobre el hipotálamo Se piensa que depende de un efecto sobre el hipotálamo
Nielsen, Neuropsychopharmacology 2010Nielsen, Neuropsychopharmacology 2010 Todos los pacientes que comienzan tratamiento en Dinamarca entre 1997 y Todos los pacientes que comienzan tratamiento en Dinamarca entre 1997 y
2004 (fueron 7139)2004 (fueron 7139) Seguimiento mínimo: 3 años; seguimiento promedio 6,6 añosSeguimiento mínimo: 3 años; seguimiento promedio 6,6 años Desarrollaron diabetes 307 (tasa de incidencia anulal: 0,65 %)Desarrollaron diabetes 307 (tasa de incidencia anulal: 0,65 %) La rapidez con que desarrollaron diabetes fue mayor entre:La rapidez con que desarrollaron diabetes fue mayor entre:
• Los que recibieron olanzapina o NL de mediana potencia desde el inicio. Los que recibieron olanzapina o NL de mediana potencia desde el inicio. • Los que estaban recibiendo olanzapina o clozapina o NL de mediana Los que estaban recibiendo olanzapina o clozapina o NL de mediana
potencia en los tres meses anteriores al inicio de la diabetespotencia en los tres meses anteriores al inicio de la diabetes
Si la prescripción inicial de olanzapina fue discontinuada, el riesgo se Si la prescripción inicial de olanzapina fue discontinuada, el riesgo se normaliza.normaliza.
Kryzhanovskaya , J Child Adolesc Psychopharmacol. 2012 Kryzhanovskaya , J Child Adolesc Psychopharmacol. 2012 La ganancia de peso y alteración del lípidograma con olanzapina es más rápida La ganancia de peso y alteración del lípidograma con olanzapina es más rápida
en adolescentes que en adultos. El aumento de la glicemia es más marcado en en adolescentes que en adultos. El aumento de la glicemia es más marcado en adultosadultos
5 Minutos de Intervalo5 Minutos de Intervalo
..
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Antipsicóticos en el Trastorno BipolarAntipsicóticos en el Trastorno Bipolar
Fármacos en el Trastorno Bipolar: Fármacos en el Trastorno Bipolar: precisiones terminológicasprecisiones terminológicas
Agrupación clásica de los fármacos usados en psiquiatría:
Antipsicóticos Antidepresivos Estabilizadores (litio, valproato, carbamazepina, oxcarbazepina y
lamotrigina) Grupo de los ansiolíticos, sedantes e hipnóticos.
Dicha nomenclatura no debería condicionar nuestra visión sobre ellos, en cuanto a sus acciones reales en el Trastorno Bipolar
La pregunta correcta sería: ¿qué fármacos tienen, en el TB:
Acción estabilizadora Acción antidepresiva Acción antimaníaca ?
La respuesta no se correlaciona plenamente con el nombre que los identifica
Fármacos con acción estabilizante (es decir: disminución de la probabilidad de nuevos episodios)
Los cinco fármacos llamados oficialmente “Los cinco fármacos llamados oficialmente “estabilizadoresestabilizadores”:”: (litio, valproato, carbamazepina, oxcarbazepina y lamotrigina)
Pero también: Pero también:
Varios Varios antipsicóticosantipsicóticos que han demostrado una acción antirrecurrencial, que han demostrado una acción antirrecurrencial, al menos en algún tipo de situación clínica al menos en algún tipo de situación clínica (especialmente: olanzapina, quetiapina, risperidona, haloperidol).(especialmente: olanzapina, quetiapina, risperidona, haloperidol).
Los Los antidepresivosantidepresivos, en el pequeño número de pacientes bipolares que , en el pequeño número de pacientes bipolares que parecen necesitarlos a permanencia para no recaer en depresión. parecen necesitarlos a permanencia para no recaer en depresión.
Pero en general, deberían ser sospechados como Pero en general, deberían ser sospechados como des desestabilizadores.estabilizadores.
Los Los sedantes e hipnóticossedantes e hipnóticos que mejoran la resiliencia del paciente que mejoran la resiliencia del pacientefrente a la acción desestabilizadorafrente a la acción desestabilizadora
• de la ansiedad situacional y de la ansiedad situacional y • de la desregulación del sueño de la desregulación del sueño
son coadyuvantes en la estabilizaciónson coadyuvantes en la estabilización
Fármacos eutimizantes
Tienen acción antidepresiva:
Los antidepresivos clásicos (concepto discutido)
Pero también:• Litio, valproato, lamotrigina
Han demostrado cierta eficacia en tratamiento monodroga para rescatar a pacientes de una fase depresiva ya instalada.
• Quetiapina.
----------------------------------------------------------------------------------------------------
Tienen acción antimaníaca:
Litio, valproato, carbamazepina, oxcarbazepina Los antipsicóticos son todos útiles en el control de los síntomas maníacos.
Fármacoterapia de episodios maníacos e hipomaníacosFármacoterapia de episodios maníacos e hipomaníacos
El tratamiento de fondo del episodio puede basarse en:
Monoterapia con litio, valproato, carbamazepina, oxcarbazepina - o:
Monoterapia con un antipsicótico, típico o atípico.
Sin embargo, en pacientes:
A. Con un cuadro severo - o: B. Que no tienen una clara historia anterior de buena respuesta a la monoterapia
se puede recurrir a una combinación:
Un antipsicótico + 1 ó 2 estabilizadores (litio y/o anticomicial).
Se considera que la respuesta al valproato y a los antipsicóticos suele ser más rápida que la obtenida con el litio.
Antipsicóticos atípicos en la maníaAntipsicóticos atípicos en la manía
Casi todos los antipsicóticos atípicos han demostrado eficacia contra la manía, Casi todos los antipsicóticos atípicos han demostrado eficacia contra la manía, y han obtenido la aprobación de la FDA para este usoy han obtenido la aprobación de la FDA para este uso
Sería preferible utilizar un antipsicótico atípico en vez de un neuroléptico:Sería preferible utilizar un antipsicótico atípico en vez de un neuroléptico:
Cuando se dispone de una atípico inyectable - o: Cuando se dispone de una atípico inyectable - o: Cuando se puede prescindir de la vía inyectableCuando se puede prescindir de la vía inyectable
Olanzapina y Quetiapina tienen mayor acción sedativa propia que Olanzapina y Quetiapina tienen mayor acción sedativa propia que Risperidona, Aripiprazol Y Ziprasidona.Risperidona, Aripiprazol Y Ziprasidona.
La olanzapina permite una escalada más rápida de dosis que la quetiapinaLa olanzapina permite una escalada más rápida de dosis que la quetiapina (por menor riesgo de hipotensión ortostática)(por menor riesgo de hipotensión ortostática)
Dosis de antipsicóticos en la maníaDosis de antipsicóticos en la manía
Suelen estar en la mitad superior del rango usual en esquizofreniaSuelen estar en la mitad superior del rango usual en esquizofrenia
Dosis diaria (en mg/día): Dosis diaria (en mg/día):
Aripiprazol 15 a 30 Aripiprazol 15 a 30
Haloperidol, 7,5 a 15Haloperidol, 7,5 a 15
Olanzapina, 15 a 30 Olanzapina, 15 a 30
Quetiapina, 400 a 800Quetiapina, 400 a 800
Risperidona, 4 a 6Risperidona, 4 a 6
Ziprasidona, 120 a 160Ziprasidona, 120 a 160
En síntesis:En síntesis:
De no existir razones para proceder de otro modo,
la primer aproximación terapéutica en una manía típica, podría ser:
Antipsicótico solo, o:
Antipsicótico + litio o valproato
Se considera que a los 10 días de tratamiento debería observarse respuesta
(no hablamos de remisión, que sólo se consigue en uno o dos meses).
Clozapina en el tratamiento de la maníaClozapina en el tratamiento de la manía
Se ha utilizado en manías refractarias,con o sin síntomas psicóticos
Modalidades de uso:
“Add-on” (agregada a los fármacos que el paciente venía recibiendo; se ha usado a dosis menores a 300 mg)
Monoterapia, tras la retirada en 10 días de toda la medicación anterior, en dosis de hasta 550 mg.
Como en la esquizofrenia, cerca del 50 % de los pacientes con manía refractaria mejora significativamente con esta droga.
Fármacos en la depresión bipolarFármacos en la depresión bipolar
Existen 3 políticas terapéuticas farmacológicas:
Apostar al efecto antidepresivo de los estabilizadores, instalándolos o aumentándolos.
Utilizar quetiapina (como monoterapia o agregado)
Recurrir a los antidepresivos, siempre con respaldo de:• Estabilizadores, y/o: • Antipsicóticos atípicos, en especial olanzapina• Es la opción que debe manejarse con mayor avaricia.
Para la FDA, los únicos tratamientos aprobados para la depresión bipolar son:
Quetiapina y Symbiax (combinación en un comprimido, de olanzapina 3,6,y 12
mg con fluoxetina 25 y 50 mg)
Antipsicóticos atípicos en la depresión bipolarAntipsicóticos atípicos en la depresión bipolar
Los antipsicóticos en la depresión bipolar pueden ser usados :
Para aprovechar la acción que los define (mejoría de los delirios)
Por su acción sedativa y facilitadora del sueño.
Pero se ha comprobado que algunos antipsicóticos atípicos tienen acción antidepresiva intrínseca.
Quetiapina en la depresión bipolarQuetiapina en la depresión bipolar
Desde el año 2000 aparecen estudios abiertos mostrando eficacia, como monoterapia o coadyuvante
Se realizaron tras detectarse que al utilizarse en esquizofrénicos, suele ocurrir una mejoría anímica marcada, relativamente independiente de su efecto propiamente antipsicótico
En años posteriores, se publican estudios RCT que incluyen cientos de pacientes, con diferencias significativas frente al placebo en:
Tasa de respuesta (58% vs. 36%) Tasa de remisión (53% vs. 28%)
La diferencia en el estado clínico ya se hace significativa a la primera semana de tratamiento Las dosis utilizadas fueron 300 y 600 mg diarios, sin una diferencia
proporcional en la eficacia (Estudio EMBOLDEN; Young AH, 2010)
Así el producto logra la aprobación de la FDA para el tratamiento de la depresión bipolar.
Quetiapina: pistas sobre su peculiar perfil de efectosQuetiapina: pistas sobre su peculiar perfil de efectos
Jensen, Neuropsychopharmacology. 2008Jensen, Neuropsychopharmacology. 2008 Comparada con quetiapina, la norquetiapina tiene 100 veces más capacidad de inhibir al Comparada con quetiapina, la norquetiapina tiene 100 veces más capacidad de inhibir al
transportador de noradrenalina, y 10 veces más afinidad y actividad agonista en el receptor transportador de noradrenalina, y 10 veces más afinidad y actividad agonista en el receptor de serotonina de tipo 1Ade serotonina de tipo 1A
Altamura y cols, Clin Drug Investig, Marzo 2012Altamura y cols, Clin Drug Investig, Marzo 2012 Estudio italiano de 41 pacientes adultos con:Estudio italiano de 41 pacientes adultos con:
Esquizofrenia (17)Esquizofrenia (17) Depresión bipolar (16)Depresión bipolar (16) Personalidad fronteriza (8)Personalidad fronteriza (8)
Al alta hospitalaria, reciben quetiapina (50 a 800 mg diarios)Al alta hospitalaria, reciben quetiapina (50 a 800 mg diarios)
Se evalúan con BPRS al alta, y tras 2 y 12 semanasSe evalúan con BPRS al alta, y tras 2 y 12 semanas
Se determina el nivel de quetiapina y N-deskil-quetiapina (norquetiapina) al final del estudioSe determina el nivel de quetiapina y N-deskil-quetiapina (norquetiapina) al final del estudio
En todos los grupos mejora el BPRS, incluyendo ansiedad y depresiónEn todos los grupos mejora el BPRS, incluyendo ansiedad y depresión En todos los pacientes, se observa mayor mejoría de la ansiedad cuanto mayor sea el En todos los pacientes, se observa mayor mejoría de la ansiedad cuanto mayor sea el
cociente N / Qcociente N / Q
En los bipolares, se observa correlación entre el cociente norquetiapina / quetiapina y el En los bipolares, se observa correlación entre el cociente norquetiapina / quetiapina y el grado de mejoría de la depresióngrado de mejoría de la depresión
Investigación sobre mecanismos de acción de quetiapina en el humorInvestigación sobre mecanismos de acción de quetiapina en el humor
En ratas, el tratamiento crónico con quetiapina previene la anhedonia En ratas, el tratamiento crónico con quetiapina previene la anhedonia producida por estrés crónico moderadoproducida por estrés crónico moderado
Asimismo revierte los cambios en la expresión génica inducidos por estrés Asimismo revierte los cambios en la expresión génica inducidos por estrés crónico moderado en la corteza frontalcrónico moderado en la corteza frontal
Hay 11 genes que se han demostrado susceptibles a la quetiapina y serían los Hay 11 genes que se han demostrado susceptibles a la quetiapina y serían los efectores de su eficacia antidepresivaefectores de su eficacia antidepresiva
Orsetti, Pharmacogenet Genomics. 2009Orsetti, Pharmacogenet Genomics. 2009
El gen que codifica ERK es suprarregulado en la corteza y el estriado El gen que codifica ERK es suprarregulado en la corteza y el estriado en el tratamiento con quetiapina más valproatoen el tratamiento con quetiapina más valproato
Tomassetti, Tomassetti, Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2011Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2011
Norquetiapina, pero no quetiapina, tiene capacidad de activación de las Norquetiapina, pero no quetiapina, tiene capacidad de activación de las proteínas ERK 1 y 2, que incrementan la producción de GDNFproteínas ERK 1 y 2, que incrementan la producción de GDNF
Esta es un propiedad compartida con la reboxetinaEsta es un propiedad compartida con la reboxetina Di Benedetto, Neuropharmacology. 2012Di Benedetto, Neuropharmacology. 2012
Olanzapina en la depresión bipolarOlanzapina en la depresión bipolar
Se ha utilizado con éxito,pero la bibliografía sobre su uso como monodroga es escasa. (Por ej: estudio abierto a 8 semanas, con 20 pacientes, mediana de dosis 15 mg/día, 9 tienen respuesta, 8 de ellos completa) Bobo WV, 2010
Su combinación con antidepresivos parece conferir potenciación o aceleración del efecto de estos, protegiendo al mismo tiempo contra la inversión del humor.
La compañía que desarrolló la olanzapina y la fluoxetina,combinó los dos fármacos en una tableta única, citada en la literatura como OFC (olanzapina y fluoxetina combinadas).
Esta combinación mostró eficacia con bajo riesgo de inversión del humor, y obtuvo la aprobación de la FDA para depresión bipolar
Otros antipsicóticosOtros antipsicóticos en la depresión bipolaren la depresión bipolar
Todos los demás antipsicóticos atípicos tienen alguna acción positiva sobre el humor cuando se utilizan en pacientes esquizofrénicos
La protección que confiere la clozapina contra el suicidio puede ser un buen testimonio de ello
Han sido usados en la depresión unipolar como potenciadores de los antidepresivos.
Aripiprazol:
Se ha utilizado en monoterapia o como potenciador en depresiones bipolares.
Un par de estudios doble ciego contra placebo no arrojó diferencias en el resultado de ambos cuando se agregan a la terapia ya existente o a pacientes sin tratamiento previo.
En otra serie de estudios, en su mayoría abiertos, un pequeño porcentaje de pacientes alcanza buena respuesta, siendo el desarrollo de acatisia la mayor limitante.
Depresiones bìpolares mixtasDepresiones bìpolares mixtas
No hay estudios controlados en depresión mixta
La fórmula terapéutica no debería apoyarse en los antidepresivos “oficiales”,
Suelen requerir un “combo”:
litio + anticomicial (probablemente lamotrigina) + Antipsicótico (preferiblemente quetiapina).
La electroconvulsoterapia es un recurso particularmente válido y debe ser considerado tempranamente.
Antipsicóticos en la terapia de mantenimientoAntipsicóticos en la terapia de mantenimiento
Precisiones conceptuales:Precisiones conceptuales:
La terapéutica de mantenimiento o profiláctica no debe confundirse La terapéutica de mantenimiento o profiláctica no debe confundirse con la de continuación.con la de continuación.
Continuación:Continuación:
ObjetivoObjetivo: Que la mejoría alcanzada con el tratamiento agudo, no se : Que la mejoría alcanzada con el tratamiento agudo, no se pierda por la retirada precoz de estepierda por la retirada precoz de este
Idea subyacenteIdea subyacente: Los fármacos no abortan el episodio sino que lo : Los fármacos no abortan el episodio sino que lo controlan (sólo impiden su manifestación sintomática) controlan (sólo impiden su manifestación sintomática)
Mientras tanto se cumple el período que estaba destinado a durar el Mientras tanto se cumple el período que estaba destinado a durar el episodio (en general, 6 a 12 meses)episodio (en general, 6 a 12 meses)
El tratamiento de continuación es “profiláctico”: Previene la El tratamiento de continuación es “profiláctico”: Previene la recidiva recidiva del episodio actualdel episodio actual, y pero , y pero no necesariamente la recaídano necesariamente la recaída en un en un nuevonuevo episodio episodio
MantenimientoMantenimiento: reducir la probabilidad de : reducir la probabilidad de nuevosnuevos episodios episodios
Antipsicóticos en la terapia de mantenimientoAntipsicóticos en la terapia de mantenimiento
Es difícil adjudicar fuerza de convencimiento a los trabajos que, para fundamentar la acción profiláctica de una droga, siguen durante un año en doble ciego contra placebo, a continuación de la remisión, al fármaco que se mostró eficaz para lograrla.
Es bastante lógico que en ese año los que respondieron a dicha droga sigan respondiendo - y por lo tanto, no recaigan -mientras quienes pasaron a placebo tengan un porcentaje mayor de recaídas.
Estos estudios demuestran la continuidad del efecto anti-episodio, pero no un efecto anti-recaída
Lamentablemente, ese tipo de estudios está en la base del posicionamiento de algunos antipsicóticos como “estabilizadores”.
Antipsicóticos en la terapia de mantenimientoAntipsicóticos en la terapia de mantenimiento
Han sido probados en los ensayos clínicos, bajo el esquema Han sido probados en los ensayos clínicos, bajo el esquema de:de:
1) Demostración de su utilidad contra la manía, y luego: 1) Demostración de su utilidad contra la manía, y luego:
2) Seguimiento de los respondedores (aleatorizado, contra 2) Seguimiento de los respondedores (aleatorizado, contra placebo, en doble ciego) durante 6 a 12 mesesplacebo, en doble ciego) durante 6 a 12 meses
Así, la olanzapina y el aripiprazol han obtenido la aprobación Así, la olanzapina y el aripiprazol han obtenido la aprobación de la FDA para su uso en el mantenimiento.de la FDA para su uso en el mantenimiento.
No hay estudios de mantenimiento con risperidona en No hay estudios de mantenimiento con risperidona en monoterapia pero se la considera comparable a la olanzapina monoterapia pero se la considera comparable a la olanzapina en cuanto a su eficacia como agregado a litio o valproatoen cuanto a su eficacia como agregado a litio o valproato . .
Olanzapina en la terapia de mantenimientoOlanzapina en la terapia de mantenimiento
La olanzapina ha sido comparada con placebo, litio, y valproato en estudios de un año de duración, a dosis de 5 a 20 mg diarios. (Tohen 2003, 2005, 2006)
En los estudios citados la olanzapina no solo redujo la recaída maníaca, sino también la depresiva –aunque en menor grado que el litio.
Puntos débiles de los estudios: La breve duración del seguimiento. Todos los pacientes entran a los estudios después de mejorar de un
episodio maníaco y no depresivo. Los estudios fueron realizados sólo en TB de tipo I.
Cuando la olanzapina se asocia a litio o a valproato, potencia laacción estabilizadora de estos.
Metaanálisis de Cipriani,2010:
Olanzapina sólo supera a placebo en la prevención de manía en pacientes que respondieron a ella durante una manía.
No así en cuanto a prevención de episodios de cualquier tipo, ya sea que O o P se utilicen en monoterapia o combinados con litio o valproato.
Quetiapina en la terapia de mantenimientoQuetiapina en la terapia de mantenimiento
En 2008 se publicó un estudio abierto con l 91 personas con TB tipo I, y 141 con el TB tipo II, seguidas durante cuatro años, y divididas en 6 grupos:
4 grupos con monoterapia (quetiapina, litio, valproato, lamotrigina) 2 grupos asociando quetiapina con litio y con valproato, respectivamente.
Los porcentajes de pacientes que mantuvieron la eutimia a lo largo del estudio:
Quetiapina sola: 29%
Valproato solo: 33%
Lamotrigina sola: 42%
Litio solo: 46%
Quetiapina + valproato: 78%
Quetiapina + litio: 80%
En cuanto a la prevención de recaídas depresivas, la quetiapina sola fue tan efectiva como cuando se la asocia a litio o valproato.
Quetiapina en la terapia de mantenimientoQuetiapina en la terapia de mantenimiento
1172 pacientes que respondieron a monoterapia con quetiapina en 1172 pacientes que respondieron a monoterapia con quetiapina en episodios maníacos, depresivos o mixtosepisodios maníacos, depresivos o mixtos
Se randomizaron a quetiapina, litio o placebo por 2 añosSe randomizaron a quetiapina, litio o placebo por 2 años Quetiapina y litio fueron superiores a placebo en la prevención Quetiapina y litio fueron superiores a placebo en la prevención
(retardo en la aparición) de episodios M o D(retardo en la aparición) de episodios M o D Diferencias entre quetiapina y litio sin significación estadística.Diferencias entre quetiapina y litio sin significación estadística.
WeislerWeisler 2011 2011
Aripiprazol en la terapia de mantenimientoAripiprazol en la terapia de mantenimiento
El aripiprazol también ha obtenido la aprobación de la FDA como tratamiento de mantenimiento
La obtuvo a través de un estudio RCT a dosis diaria de 15 a 30 mg
Duración del seguimiento: 2 años
Población: inicialmente maníaca, 161 pacientes.
Aripiprazol se mostró superior al placebo en cuanto a prevención de la manía
No tuvo diferencias con placebo en cuanto a prevención de
depresión.
Antipsicóticos de depósito en la terapia de mantenimientoAntipsicóticos de depósito en la terapia de mantenimiento
Para pacientes con repetidas manías severas, a menudo psicóticas,Para pacientes con repetidas manías severas, a menudo psicóticas,que suelen ser consecutivas al abandono de los medicamentosque suelen ser consecutivas al abandono de los medicamentos
se ha demostrado eficacia de los antipsicóticos de depósito, se ha demostrado eficacia de los antipsicóticos de depósito, en el marco de un control por psiquiatra o por enfermería en las en el marco de un control por psiquiatra o por enfermería en las
fechas de inyección. fechas de inyección.
Se piensa que el tratamiento de mantenimiento con haloperidol Se piensa que el tratamiento de mantenimiento con haloperidol protege contra la manía pero potencia el riesgo de depresión.protege contra la manía pero potencia el riesgo de depresión.
Unico atípico con forma depot: Unico atípico con forma depot: risperidona, risperidona, En un estudio abierto en 10 pacientes, En un estudio abierto en 10 pacientes,
se comparó el número de episodios se comparó el número de episodios en los dos años previos y los dos años subsiguientesen los dos años previos y los dos años subsiguientes
Fue significativa la reducción del número de episodios,Fue significativa la reducción del número de episodios,incluyendo el de depresiones.incluyendo el de depresiones.
Lugar de los antipsicóticos atípicos en la Lugar de los antipsicóticos atípicos en la terapia de mantenimientoterapia de mantenimiento
Probablemente la secuencia de propuestas para el mantenimiento Probablemente la secuencia de propuestas para el mantenimiento deba ser:deba ser:
LitioLitio y/o un anticomicial ( y/o un anticomicial (valproato, CBZ, OXCvalproato, CBZ, OXC) ) por su eficacia profiláctica “doble” (manía y depresión)por su eficacia profiláctica “doble” (manía y depresión)
Asociado(s) a Asociado(s) a lamotrigina lamotrigina
Potenciados, en los casos más refractarios, con un Potenciados, en los casos más refractarios, con un antipsicótico antipsicótico atípico. atípico.
Olanzapina o aripiprazolOlanzapina o aripiprazol pueden ser los elegidos pueden ser los elegidosen un paciente con en un paciente con predominancia de polaridad maníacapredominancia de polaridad maníaca
QuetiapinaQuetiapina sería de elección sería de elección en pacientes con en pacientes con predominancia depresiva o sin predominancia.predominancia depresiva o sin predominancia.
Antipsicóticos de depósito (Antipsicóticos de depósito (risperidona, haloperidolrisperidona, haloperidol) en pacientes ) en pacientes con polaridad predominante maníaca, alta prevalencia de psicosis y con polaridad predominante maníaca, alta prevalencia de psicosis y baja adherencia al tratamiento baja adherencia al tratamiento
Síntesis: Atípicos en T. Bipolar y en T. Depr. MayorSíntesis: Atípicos en T. Bipolar y en T. Depr. MayorManía Manía
MonotMonot
ManíaManía
AdjAdj
Agitac. Agitac.
( I / M )( I / M )
Depr.
MonotMonot
Depr.
( Adj .)( Adj .)
Mante.Mante.
MonotMonot
Mante.Mante.
( Adj. )( Adj. )
T.D.M.T.D.M.
( Adj. )( Adj. )
Aripipr.Aripipr. 15-3015-30 10-3010-30 9,759,75 ---- ---- 15-3015-30 10 -3010 -30 2 - 152 - 15
Olanz.Olanz. 5-205-20 5-205-20 10-3010-30 -- 6 – 126 – 12
+ Fluox+ Fluox-- -- 6- 18 6- 18
+ Fluox+ Fluox
Quet. Quet. 400-800 400-800 -- 300300 300300 -- 300300 150-300 150-300 + Antidep+ Antidep
Risp.Risp. 1-61-6 1-61-6 ---- ---- ---- 25-5025-50
depotdepot
25-50 25-50 depotdepot
--
ZipZip 80-16080-160 80-16080-160 {10-40}{10-40} ---- ---- ---- ---- --
Asen-Asen- 2020 10-2010-20 ---- ---- ---- ---- -- --
Luras.Luras. ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- --
ConclusiónConclusión
El tratamiento farmacológico de la esquizofrenia y del T. bipolar requiere : conocimiento de las características de la enfermedad, y de las drogas disponibles para combatirla.
Los antipsicóticos de segunda generación, son herramientas terapéuticas valiosas pero con limitaciones
La actitud científica : (observar, deducir, experimentar) no es solo para los “investigadores”
El clínico la ejerce diariamente cuando ajusta su conocimiento ( estudio + experiencia )
a la cambiante realidad clínica de cada paciente.
Cada vez que tomamos una decisión de tratamiento, por más fundamentada que esté, la estamos aplicando “experimentalmente”a esa persona, en ese momento:
Lo que acontecerá a continuación es previsible, pero sólo a grandes rasgos. A veces resulta una sorpresa gratificante o decepcionante, que incrementa un saber personal y colectivo.