SINDROME SENSITIVO DISFUNCIONAL

ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATOInstituto de Psiquiatría Biológica Integral

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ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATOMédica Psiquiatra. PNIE. Dolor

• Prof Psiconeuroinmunoendocrinología (UBA-Barceló)• VicePresidente CAPyN• Miembro Honorífica FLAPNIE, SAPINE, CLANP y AAPNIE• Directora Instituto Psiquiatría Biológica Integral (ipbi)

Presidente AAPBPresidente electa CANP

Secretaria Científica FLAPB y AAPBVicepresidente SAPNESecretaria internacional AAPSecretaria adjunta FLAPBSecretaria GENBALOPEZ MATO

EX

SÍNDROME SENSITIVO DISFUNCIONAL

• Fibromialgia• Síndrome de Intestino Irritable • Síndrome de Fatiga Crónica• Síndrome de Piernas Inquietas • Cefalea tensional • Dismenorrea primaria • Cistitis intersticial • Síndrome por dolor miofascial• Dolor de la articulación temporo-mandibular

Yunus 1994

SÍNDROME SENSITIVO DISFUNCIONAL

• Características clínicas comunes

• Respuesta a agentes serotoninérgicos o noradrenérgicos

• Disfunción inmune

• Mecanismo de desregulación neurohormonal

Yunus 1994

PN

I E

SSD CLÍNICA

• Prevalencia femenina

• Dolor y cansancio

• Problemas de sueño

• Hiperalgesia generalizada

• Dolor persistente con alodinia

SSD FISIOPATOLOGÍA

• Falta de pruebas macro o microscópicas en tej.periféricos

• Cambios transinápticos en Ns asta dorsal -aumento del calcio intercelular -activación de segundos mensajeros -expresión exagerada de protooncogenes (c-fos) -alteración en permeabilidad de membrana

• Mediadores químicos alterados periféricos: -Sustancia P -Neurokinina A -CGRP -Somatostatina-CCK y VIP -Galanina-BDNF

SSD FISIOPATOLOGÍACAMBIOS EN LA SENSIBILIDAD CENTRAL

• Mediadores centrales- Aumento AAE e hiperactivación NMDA

- Hipocretinas N/ORQ (con Htcr) narco

- Ac antiserotonina - Aumento BDNF

- Alteración de respuesta adrenal - Disminución de DHEA

• Mediadores celulares -Energía mitocondrial

TEORIA DE LA NEUROMATRIZ PARA EL CUERPO de LOEZLER Y MELZACK

• Cerebro es el primer y último órgano en la percepción y procesamiento de los estímulos nociceptivos.

• Conexiones están determinadas genéticamente y modeladas más tarde por aferencias sensoriales que producen patrones

• Nature o ambiente (epigénesis) influyen en la preparación de esta neuromatriz

• Hay patrones cíclicos de impulsos característicos que se llaman neurofirmas dentro de esa neuromatriz

• La neuromatriz produce un mensaje continuo del cuerpo, comenzando por el final, con la experiencia de una unidad corporal, buscando diferenciar el detalle dentro del todo

• Cualquiera sea la experiencia sensorial se puede repetir sin volver a recepcionarla

TEORIA DE LA NEUROMATRIZ PARA EL CUERPO de LOEZLER Y MELZACK

DOLOR CRONICO y FIBROMIALGIARESPUESTA CEREBRAL PROVOCADA

• Fibromiálgicos vs controles vs dolores crónicos orgánicos (NP DBT)

• EEG de respuesta a pequeños impulsos - táctiles (presión, calor, frío), - visuales (escenas violentas o relajantes), - auditivas (26 palabras relacionadas con dolor y palabras neutras)

DOLOR CRONICO y FIBROMIALGIARESPUESTA CEREBRAL PROVOCADA

• En dolor orgánico se eligen muy precisamente los adjetivos para definir su dolor.

• En FM se eligen todas

• Y hay mayor respuesta EEG a todos los estímulos

• Error de percepción en la neuromatriz: la huella cerebral amplifica y confunde el dolor

Amarillo: superposición (ie, area activada con baja intensidad en pacientes

con FM pero solo con grandes estimulos en controles)

Verde: activación con altos estímulos en controles

Rojo: activación a baja intensidad de estímulo en pacientes con FM

Gracely et al. Arthritis Rheum. 2002; Gentileza Pfeizer 2010

SENSIBILIZACIÓN CENTRAL EN FIBROMIALGIA

RMN RMNf muestra que el procesamiento del dolor está aumentado en

pacientes con FM14

12

10

8

6

4

2

0

4.51.5 2.5 3.5

Stimulus intensity (kg/cm2)

Pai

n i

nte

ns

ity

FM (n=16)Subjective pain controlStimulus pressure control

(n=16)

SENSIBILIZACIÓN no solo CENTRAL EN FIBROMIALGIA

A pesar de muchos estudios, la patogenia del dolor en la FM aún es desconocida. Sin embargo, la sensibilización central se ha convertido en la teoría principal del mecanismo de enfermedad.

Staud. Arthritis Res Ther 2006 Henriksson. J Rehabil Med. 2003 Gentileza Pfeizr AAP 2010.

• En FM, neuronas de la raÍz dorsal se vuelven hiperreactivas a estimulación somática nociceptiva y no nociceptiva

• Esto se conoce como sensibilización central y se piensa resultaría en alodinia e hiperalgesia.

• Fibras A (20%) y C (80%)

Colaterales Descendentes o Ascendentes (lissauer)

NeoespinotalamicoPaleoespinotalamicoEspinoreticular

+: SP, glutamato, GRCP, CCK, Somatostatina

- : encefalinas, GABA

•

Modificada por nature. SERT, COMT, BDNF

Modificada por nurture; experiencias tempranas

Lopez Mato AAP 2010

DOLOR CRONICO y FIBROMIALGIACONCLUSIONES

• El dolor noxaxeptivo existe• La no evidencia de lesión externa

no lo descarta• Tiene recepción cerebral, inmunológica

y endócrina EXAGERADA del dolor• Hay vivencias traumáticas tempranas

que pueden alterar la experiencia dolorosa

SÍNDROME DISFUNCIONAL

• Fibromialgia• Síndrome de Intestino Irritable • Síndrome de Fatiga Crónica• Síndrome de Piernas Inquietas • Cefalea tensional • Dismenorrea primaria • Cistítis intersticial • Síndrome por dolor miofascial• Dolor de la articulación temporo-mandibular

Yunus 1994

1843- FRORIEP : asociación reumatismo- puntos dolorosos. •1890- BEARD: Mioastenia por la proximidad a Neurastenia. •1909- OSLER : exagerada respuesta neurológica. •1937- HALLIDAY: cuadros de dolor muscular generalizado son de tipo psicosomático. •1950- GRAHAM : Fibrositis. •1965- SMYTHE y MODOLFKY: ondas alfa en sueño NREM (primer marcador). •1972- SMYTHE: sistematiza puntos dolorosos. •1976- HENCH: Fibromialgia. •1988- MCCAIN: aeróbica como la mejor arma terapéutica. •1990- WALANCE : síntomas son aumentados o inducidos por los trastornos en el sueño.

FIBROMIALGIA APORTES HISTÓRICOS

FIBROMIALGIA- CLÍNICA

• Dolor predominantemente mecánico

• Rigidez matutina o tras reposo

• Puntos gatillos en inserción muscular o músculo

• Alteraciones del sueño

• Fatiga de aparición matutina

FIBROMIALGIA- CLÍNICA

• De puntos a zonas

• Dolor en el último mes

• Recategorización de otros síntomas sistémicos y neuropsiquiátricos

• De puntos a zonas

• Dolor en el último mes

• Recategorización de otros síntomas sistémicos y neuropsiquiátricos

1990 20101990 2010

FIBROMIALGIA- CLÍNICA

• Cefalea tensional (50%)• Parestesias con frecuencia bilateral• Síntomas gastrointestinales• Síntomas genitourinarios• Síntomas vegetativo-funcionales: extremidades frías, boca seca, hiperhidrosis, disfunción ortostática, temblor, Raynaud• Síntomas psiquiátricos: ansiedad, depresión, distímia, trast. pánico y fobia simple (70 -90%)• Intolerancia a múltiples fármacos• Alteración eje límbico-hipotálamo-hipófiso-

adrenal

FIBROMIALGIA- ETIOLOGÍA - Alteraciones del ritmo circadiano

- Stress - Agentes infecciosos - SERT x/x - AC antiserotonina y antipolímero - Alteración DHEA - Alteraciones eje hipotálamo-hipófiso-adrenal “Síndrome relacionado al estrés“ NO SOLAMENTE - Cambios en metabolismo músculo-esquelético

- fibras “ragged-red”, “rubber band” y apolilladas.- alteraciones a nivel de la microvascularización - disminución de enzimas oxidativas - disminución de niveles de somatomedina C

- fen. isquémicos musculares sintomáticos VASCULITIS

Hemograma completo

Acido Fólico ANEMIA

Orina completa INFECCION URINARIA

F.A.N.

a-DNA

Enf. Tej. Conectivo

Enf . Autoinmune : LES- SAF

Latex Artritis Reumatoidea

Factor Reumatoideo

Antic Anti-Pep. Citrulinada

5 pac + : proceso inflamatorio

RESULTADOS OBTENIDOS I

-6 pacientes + : ARTRITIS REUMATOIDEA

Ostera D., Lopez Mato A. , Pizzuto G. 2008 WFSBP 2009

RESULTADOS OBTENIDOS II

Aldolasa

CPK Daño estruc. Muscular

Mg - Ca - Na - K Alter. Ionometría

Cortisol Basal – 18 hs

Cortisol post-dexa

Cortisol Libre urinario

ACTH

DHEA

Eval . Eje HHA

Psichoneuroinmunoendocrinology 25 ; 2000

Cleare 2003

Ostera D., Lopez Mato A. , Pizzuto G. 2008 WFSBP 2009

normal

hipoc ort bv

inv ritmo

s /ritmo

hiperc ort

Alteraciones del Eje Adrenal

42 % HIPOCORTISOLEMIA B – V42 % HIPOCORTISOLEMIA B – V

14 % PÉRDIDA RITMO

4 % INVERSIÓN RITMO

6% Hipercortisolemia6% Hipercortisolemia

66 %

0

100

200

hs

RESULTADOS OBTENIDOS II a

Ostera D., Lopez Mato A. , Pizzuto G. 2008 WFSBP 2009

RESULTADOS OBTENIDOS II b

0

10

20

30

40

50

60

70

CORTISOL

CLU

DEXT

DHEA

66%

Alteraciones del Eje Adrenal

45 %

15 %

29 %

CortCort CLUCLU DEXDEX DHEDHE

66 % EJE DISREGULADO66 % EJE DISREGULADO

45 % CORTISOL LIBRE URINARIO

15 % NO SUPRESIÓN DEXAMETASONA

29% DHEA DISREGULADA29% DHEA DISREGULADA

Ostera D., Lopez Mato A. , Pizzuto G. 2008 WFSBP 2009

RESULTADOS OBTENIDOS III

TSH – T4L Eval. Eje Tiroideo

Somatomedina C Eval. Eje Somatotrófico

Interleukina 6 Alteraciones inmunes

FSH - LH Eval. Eje Gonadal

14% HIPOTIROIDISMO previo SFC

21 % SOMATOMEDINA21 % SOMATOMEDINA disminuída

13% INTERLEUKINA 6 aumentadaOstera D., Lopez Mato A., Pizzuto G. 2008 WFSBP 2009

RESULTADOS OBTENIDOS IV

Feniletilamina u. Depresión endógena

MOPEG urinario Tras. Ansiedad

ZN GENÉTICA

PROLACTINA STRESS

Maes 2006

56% FEA disminuida

38% MOPEG aumentado

12 % Zn disminuído

Ostera D., Lopez Mato A. , Pizzuto G. 2008 WFSBP 2009

RESULTADOS OBTENIDOS V

0

10

20

30

40

50

TRIP

SER b

SER a

5OH I

AlteracionesAlteraciones

Via SerotoninérgicaVia Serotoninérgica

Trip Ser bSer b Ser aSer a 5OH I5OH I

21 % TRIPTOFANO SÉRICO ELEVADO21 % TRIPTOFANO SÉRICO ELEVADO

46 % SEROTONINA PLAQ DISMINUÍDA

23 % SEROTONINA PLAQUETARIA ELEVADA

6 % 5 HIDROXY INDOL ACET PL DISMINUÍDO6 % 5 HIDROXY INDOL ACET PL DISMINUÍDO

21 %21 %

46 %46 %

23 %

6%6%

Ostera D., Lopez Mato A. , Pizzuto G. 2008 WFSBP 2009

CONCLUSIONES

SFC - FM

Alt. Eje HHA Alt. Vía Serotoninergica

Ser pq

Triptofano

50H I

Cortisol b-v

Pérd. Ritmo - inversión

DHEA

SOMAT C

IL 6

TSH

CLU

DEX no supr

FEA U

MOPEG u

Zn

CD 38

CD 26NK Lopez Mato A. , Pizzuto G. , Ostera D. 2008 WFSBP 2009

CD 5

28,931

0

10

20

30

40

50

Depresión

% o

f p

ati

en

ts

Artritis Reumatoidea (n=29)

pacientes con FM (n=45)

Las tasas de depresión en Fibromialgia son similares a otras condiciones de dolor crónico

*P<0.05 comparado con pacientes sin dolor.† Los pacientes se consideraron depresivos si tenian score >55 en la escala de depresión de Zung (autoevaluación).Ahles et al. Pain. 1987;29:105-111.

Tasas de depresión en pacientes con dolor crónico

††

** **

FIBROMIALGIA Y DEPRESIÓN

•Varios trabajos correlacionan FM con alteración eje adrenal 1

•Aumento incidencia situaciones de estrés temprano en FM 2,3,4

•Estrés crónico puede desencadenar o exacerbar FM 5

•PERO pacientes con FM, aún con depresión, presentan bajos niveles de cortisol, igual que los pacientes con depresión atípica o PTSD 6

•Varios trabajos correlacionan FM con alteración eje adrenal 1

•Aumento incidencia situaciones de estrés temprano en FM 2,3,4

•Estrés crónico puede desencadenar o exacerbar FM 5

•PERO pacientes con FM, aún con depresión, presentan bajos niveles de cortisol, igual que los pacientes con depresión atípica o PTSD 6

Tomada de www.psicofarmacología.info (Tamayo J)Tomada de www.psicofarmacología.info (Tamayo J)

ALTERACIONES DEL CORTISOL NO SON IGUALES A LAS DE LA DEPRESIÓN

0

10

20

30

40

50

60

70

CORTISOL

CLU

DEXT

DHEA

42%

45 %

15 %

29 %

Cort CLUCort CLU DEX DHEDEX DHE

66 % eje disregulado66 % eje disregulado

45 % CLU bajo

15 % DST no supresión

29% DHEA disregulada29% DHEA disregulada

Ostera, López Mato, Pizzuto et al. ALAC.(2) 2009 Acta Bioquímica Clínica Latinoamericana (1) 2010Ostera, López Mato, Pizzuto et al. ALAC.(2) 2009 Acta Bioquímica Clínica Latinoamericana (1) 2010

NIVELES DE GLUTAMATO Y BDNF EN LCR ELEVADOS

• Sarchielli et al midieron los niveles de glutamato y FNDC en LCR en 20 pacientes con Fibromialgia y 20 controles de edad equivalente

• Niveles significativamente mayores de FNDC y glutamato fueron encontrados en FCE de los pacientes con Fibromialgia vs. los controles

• Correlación positiva entre los niveles de FNDC y glutamato en LCR y dolor

FCE = fluido cerebroespinal; FNDC = factor neurotrófico derivado del cerebro . Sarchielli et al. J Pain. 2007;8:737-745.

Niv

el d

e gl

utam

ato

en L

CR (µ

g/m

L) P<0.003

Niveles de glutamato en FCE

P<0.001

Niv

el d

e FN

DC

en

LCR

(pg/

mL)

Niveles de FNDC en FCE

EJE CLHHASTRESS VERSUS DEPRESIÓN

Lopez Mato, 99

STRESS STRESS

AGUDO CRONICO

PTSD DEPRESION

PTSD y SFC: Hipoactividad CLHHA

El stress postraumático sería la respuesta de stress aguda ante una situación amenazante (física o psíquica) que es vivida cognitiva y biológicamente en forma crónica.

La fatiga crónica sería un PTSD gatillado por un situación amenazante física, inmune o infecciosa.

Lopez Mato, 00

SSD, TRAUMA Y CORTISOL

0102030405060708090

100

Familialviolency

Low Cortisol

NormalCortisol

High Cortisol

Lopez Mato A, Beretta P, Maresca T, Velasco F. W.C. Stress, Holanda 2010

HPA AXIS, CIRCADIAN RYTHMSAND FYBROMIALGIA AND CFS

Presented as posterCircadian Rhythms International Society ofPsychoneuroendocrinologyISPNE Berlin 2011

CORTISOL DISMINUIDO FM Y SFC

CLU EN FM Y SFC

CORTISOL Y FATIGA

•Bajo cortisol salival al despertar y pendiente plana de secreción están asociados a la fatiga.

•Cambios en su secreción sería la etiología u ocurriría antes en la génesis de la fatiga

CORTISOL Y FATIGA

• Los resultados concuerdan con que el bajo cortisol puede exacerbar el desarrollo de fatiga o influir en la progresión de condiciones tales como el Síndrome de Fatiga Cronica.

Ter Wolbeek et al, 2007

• Las causas de secreción baja de cortisol son desconocidas pero factores no incluidos en el estudio como traumas infantiles podrían influir en el cortisol matutino.

Tarulla and Gunner, 2006

EJE CLHHA STRESS VERSUS DEPRESIÓN

Lopez Mato, 99

STRESS STRESS AGUDO CRONICO

PTSD DEPRESION

Consecuencias cerebrales de la fibromialgia

Menor volumen de Sustancia Gris

Cada año de padecer fibromialgia equivale a 9.5 veces la pérdida de Sustancia Gris que en envejecimiento

La mayor perdida es en corteza cingular, insula, corteza frontal medial y giro parahipocámpico

Menor volumen de Sustancia Gris

Cada año de padecer fibromialgia equivale a 9.5 veces la pérdida de Sustancia Gris que en envejecimiento

La mayor perdida es en corteza cingular, insula, corteza frontal medial y giro parahipocámpico

Tomada de www.psicofarmacologia.info (Tamayo J)Tomada de www.psicofarmacologia.info (Tamayo J)

Pizzuto, Lopez Mato, Nagel 2009. Abstracts from the IX World Congress of Biological Psychiatry June 2009; Paris, FrancePizzuto, Lopez Mato, Nagel 2009. Abstracts from the IX World Congress of Biological Psychiatry June 2009; Paris, France

Neuroimágenes en un caso grave de FMNeuroimágenes en un caso grave de FM

MUCHAS GRACIAS

ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATOInstituto de Psiquiatría Biológica Integral

www.ipbi.com.ar

Para ampliar info

• Lopez Mato A SSC y dolor www.plataformafibromialgia.org 2011

• Lopez Mato A, Pizzutto G, Ostera D. Sindromes Sensitivos Disfuncionales En: PNIE 3. Ed Sciens 2008

• Pizzutto D, Ostera D, Lopez Mato A et al. Fibromialgia. Trabajo multicentrico. ww.aapb.org.ar

• Beretta P, Lopez Mato A.Tratamiento de los Síndromes Sensitivos Disfuncionales. Revista de Psiquiatria Biológica. Setiembre 2008

• Lopez Mato A, Beretta P. Fibromialgia y Síndrome de Fatiga Crónica. Revista de Psiquiatría Latinoamericana Julio 2009

• Beretta P, Maresca T. PHI www.fatigayfibromialgia.com.ar

• www.ipbi.com.ar 2009-2010-2011-2012