sÍntesis de fÁrmacos de doble acciÓn a partir de …

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UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO

FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA

ESCUELA ACADEMICO PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUIMICA

SÍNTESIS DE FÁRMACOS DE DOBLE ACCIÓN A PARTIR

DE DERIVADOS DE AMINOALCOHOLES Y

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS POR

ESTERIFICACIÓN CON ACTIVIDAD ANTICOLINÉRGICA

TESIS II

PARA OPTAR EL GRADO ACADÉMICO

DE

BACHILLER EN FARMACIA Y BIOQUIMICA

AUTOR:

FRANCO LUIGI CENTURIÓN RODRIGUEZ

ASESOR:

Mg. MAYAR LUIS GANOZA YUPANQUI

CO-ASESOR:

Mg. LUIS CHÁVEZ ABANTO

TRUJILLO-PERU

2012

Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación

Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/

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Todo ser humano, en algún momento, ve una tragedia cruzar por su vida.

En ese momento Dios te desafía a enfrentarlo y responder a Su pregunta

¿Por qué te aferras a una existencia tan corta y llena de sufrimiento?

¿Cuál es el sentido de tu lucha?

Entonces, el Hombre cobarde solo atina a conformarse y esperar una

situación nueva, los valientes prenden fuego a lo viejo, abandonan todo y

siguen adelante pues entienden finalmente que la tragedia no era un

castigo, si no un desafío.

Desde el Cielo, el Señor sonríe porque Él ha dado a sus hijos el mayor de

todos lo dones: la capacidad de escoger y decidir sus actos. Pues el Hombre

precisa de escoger y no aceptar su destino.

La Quinta Montaña, Paulo Coelho



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A mi Madre, abuelos y hermano y Familia:

Magda Rodríguez, Jacinto Espino (In Memoriam) y Olga Yupanqui, Abel Centurión



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DEDICATORIA

A Dios.

Agradezco, primeramente a Dios, por la recuperación de la salud de mi Madre, que en

el transcurso de esta tesis me enseño lo mucho que significas para mí y lo importante

que eres en mi vida.

A mi madre Magda y mi Mama Olga

Por haber estado siempre en los momentos más importantes de mi vida, aconsejarme de

manera correcta e inculcarme siempre buenas virtudes como la FE, esperanza y

caridad.

A mi papá Jashi (In Memoriam)

Por los ejemplos de perseverancia y constancia que lo caracterizan y que me ha

infundado siempre además por su incansable perfeccionismo haciendo las cosas, por el

valor mostrado para salir adelante y por su amor.

A mis familiares.

A mi hermano Abel que el día a día va convirtiéndose e un gran médico, y que con su

ayuda siempre resolvemos esos pequeños detalles con su curiosidad innata.

¡Gracias a ustedes!



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AGRADECIMIENTOS

Al Mg. Mayer Ganoza Yupanqui por el asesoramiento del presente trabajo,

por su apoyo, quien con su experiencia me guio para la realización del presente

trabajo

Al Mg. Luis Chávez Abanto por su co-asesoramiento del presente trabajo y

al Profesor Francisco Saavedra Suárez por su opinión crítica en el presente

trabajo.

A los Profesores pertenecientes de la Catedra de Farmacología de la

Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional de Trujillo

por su apoyo en la parte farmacológica de este proyecto.

Al Dr. Noé Costilla Sánchez, docente de la Facultad de Ingeniería

Química, por su valiosa colaboración y permitirme realizar el trabajo de

investigación en las estancias del Laboratorio LASACI

A nuestros diversos colaboradores, que sin ellos no hubiese sido posible

realizar este humilde trabajo de investigación



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JURADO

PRESIDENTE: LUIS CHÁVEZ ABANTO

MIEMBRO: MAYER GANOZA YUPANQUI

MIEMBRO: FRANCISCO SAAVEDRA SUÁREZ



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PRESENTACIÓN

Señores Miembros del Jurado:

En cumplimiento con las disposiciones vigentes del reglamento de Grados y Títulos de la

Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional de Trujillo, sometemos a

su consideración y elevado criterio el presente informe de Tesis II intitulado: SÍNTESIS

DE FÁRMACOS DE DOBLE ACCIÓN A PARTIR DE DERIVADOS DE

AMINOALCOHOLES Y ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS POR

ESTERIFICACIÓN CON ACTIVIDAD ANTICOLINÉRGICA

Es propicia esta oportunidad para manifestar nuestro sincero reconocimiento a nuestra

alma Mater y toda su plana docente, que con su capacidad y buena voluntad contribuyeron

a nuestra formación profesional.

Trujillo, Julio del 2012

CENTURIÓN RODRÍGUEZ FRANCO LUIGI



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RESUMEN

El presente trabajo de investigación tiene por objetivo sintetizar fármacos de

doble acción a partir de derivados de aminoalcoholes y antiinflamatorios no

esteroideos, mediante el proceso de esterificación y el estudio de su actividad

anticolinérgica propuesta. La actividad anticolinérgica se evaluó en un modelo

farmacológico de órgano de íleon aislado. Los productos obtenidos fueron el 2-

(dimetilamino)etil 2-(acetiloxi)benzoato y el 2-(dietilamino)etil 2-

(acetiloxi)benzoato, obtenidos con un rendimiento de 57.2% y se identificó los

grupos funcionales mediante espectrofotometría infrarroja. El producto 2-

(dietilamino)etil 2-(acetiloxi)benzoato demostró tener mejor actividad

anticolinérgica que el 2-(dimetilamino)etil 2-(acetiloxi)benzoato, debiéndose a la

presencia de un sustituyente que potencia mejor la actividad.

Palabras claves: AINEs, actividad anticolinérgica, 2-Dimetilaminoetanol, 2-

dietilaminoetanol, 2-(dimetilamino)etil 2-(acetiloxi)benzoato, 2-(dietilamino)etil 2-

(acetiloxi)benzoato



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ABSTRACT

This research work aims to synthesize double-acting drugs derived from amino alcohols

and NSAIDs, through the process of esterification and the study of its anticholinergic

activity proposal. The anticholinergic activity was assessed in a pharmacological model

of isolated ileum body. The products obtained were 2 - (dimethylamino) ethyl 2 -

(acetyloxy) benzoate and 2 - (diethylamino) ethyl 2 - (acetyloxy) benzoate obtained in a

yield of 57.2% and was identified by functional groups infrared spectrophotometry. The

product 2 - (diethylamino) ethyl 2 - (acetyloxy) benzoate best anticholinergic activity

demonstrated that 2 - (dimethylamino) ethyl 2 - (acetyloxy) benzoate, being due to the

presence of a substituent which enhances the activity better.

Keywords: NSAIDs, anticholinergic activity, 2-dimethylaminoethanol, 2-

diethylaminoethanol, 2 - (dimethylamino) ethyl 2 - (acetyloxy) benzoate, 2 -

(diethylamino) ethyl 2 - (acetyloxy) benzoate



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ÍNDICE

PÁGINAS PRELIMINARES Pág.

DEDICATORIA………………………………………………………………… iii

AGRADECIMIENTO………………………………………………………...... iv

JURADO………………………………………………………………………... vi

PRESENTACIÓN………………………………………………………………. vii

RESUMEN……………………………………………………………………....viii

ABSTRACT……………………………………………………………………. ix

I. INTRODUCCIÓN……………………………………………………. 1

II. MATERIALES Y METODOS……………………………………….. 13

III. RESULTADOS……………………………………………………… 18

IV. DISCUSIÓN…………………………………………………………. 28

V. CONCLUSIONES…………………………………………………… 33

VI. RECOMENDACIONES……………………………………………. 34

VII. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS………………………………. 35

VIII. ANEXOS…………………………………………………………….. 38



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I. INTRODUCCIÓN

1.1 Definición e importancia de los antiinflamatorios no esteroideos

Son sustancias químicas con efecto analgésico, antipirético y antiinflamatorio,

efectos que son similares a los de los corticoides, pero sin las consecuencias

secundarias (5)

.

El término antiinflamatorio no esteroideo (AINE) se aplicó por primera vez el año

1952, cuando se comercializo la fenilbutazona, el primero de estos fármacos,

diferentes del ácido acetilsalicílico (AAS) y de la cortisona (5)

.

Pertenecen a un grupo heterogéneo de sustancias con frecuencia no relacionadas

químicamente, pero que comparten algunas acciones terapéuticas y efectos

secundarios. El AAS es el prototipo, por lo que a menudo son llamadas drogas de

tipo aspirina o drogas antiinflamatorias no esteroideas (5)

.

Los analgésicos, antipiréticos y los antiinflamatorios no esteroideos representan una

clase terapéutica ampliamente utilizada, en razón de sus propiedades analgésicas,

antipiréticas y antiinflamatorias que interfieren con una variedad de enzimas y

sistemas celulares (5)

.

Fue en la década de los 70 cuando se inicio una etapa fundamental en la

dilucidación de algunos mecanismos de acción de los AINEs. Inicialmente se

descubrió el rol de “las prostanglandinas”(PGs) sobre la fiebre, dolor, contracción

uterina, circulación sanguínea, secreción y protección gástrica (5)

.

Luego Vane y Col, y Beaver publicaron sus observaciones donde se descubrió que

los AINE (incluidos los salicilatos) inhiben la enzima ciclooxigenasa que interviene

directamente en la vía metabólica del acido araquidónico. En otro estudio, Brunne

señala también que el AAS inhibe a la ciclooxigenasa de manera irreversible por su

capacidad de acetilar proteínas (5)

.

La actividad básica de los AINE es la inhibición de la ciclooxigenasa, enzima que

convierte el ácido araquidónico en endoperoxidos cíclicos, los cuales se transforman

en PGs y en tromboxanos (TX), la inhibición de su síntesis por los AINE sería

responsable de su actividad terapéutica y de varios de sus efectos tóxicos de este

grupo de fármacos (5)

.



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1.2 Indicaciones de los AINEs y sus Rams

Actualmente las indicaciones del uso de los analgésicos, antipiréticos y los AINE se

amplían cada vez más. Inicialmente se usaban para tratar y curar diversos procesos

asociados a la inflamación, al dolor y la fiebre, pero en estos momentos hay muchos

ensayos clínicos que demuestran la capacidad de este grupo de fármacos en la

prevención de una variedad de enfermedades (5)

.

Todos los AINEs, incluidos los inhibidores selectivos de la CoX-2, son antipiréticos,

analgésicos y antiinflamatorios. Los AINEs modifican o reducen la inflamación;

producen una mejoría clínica del dolor y disminuyen la fiebre (5)

.

Una de las principales indicaciones de los AINEs es el alivio de los síntomas de

enfermedades inflamatorias ostearticulares. Así, se utilizan en el tratamiento

sintomático de alteraciones musculoesqueléticas como artritis reumatoide, la

osteoartritis y la espondilitis anquilosante (5)

.

Así mismo, su uso en el dolor y la fiebre es bien conocido, a dosis entre 1,5 g/d y 3 g/d

se utiliza el AAS para el tratamiento del dolor ligero o moderado y la fiebre (5)

.

Debido al efecto potente y duradero de dosis bajas de AAS sobre la función plaquetaria,

se ha sugerido que esta droga puede ser útil en el tratamiento y en la profilaxis de

enfermedades asociadas a la hiperagregabilidad de las plaquetas, como las coronopatias,

el infarto del miocardio y la trombosis posoperatoria de las venas profundas. Lewis, en

su estudio mostro que el AAS en una dosis de 324 mg/día reducía la incidencia de

infarto agudo y muerte en hombres con ángor inestable (5)

.

Visto este amplio abanico de indicaciones, y las probabilidades de mayores reacciones

adversas por este grupo de fármacos, los alergólogos serán probablemente cada vez mas

consultados acerca del uso de este tipo de drogas, sobre todo en pacientes intolerantes,

lo que hace necesario realizar más estudios de su tolerancia clínica (5)

.

Los AINEs constituyen uno de los grupos terapéuticos con más principios activos y

especialidades farmacéuticas en el mercado, además presentan una elevada capacidad

para provocar reacciones adversas, siendo las complicaciones gastrointestinales el

principal problema de su consumo. Estos medicamentos alteran la actividad de las

prostaglandinas inhibiendo las isoformas de las cicloxigenasas constitutivas (Cox 1) e



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inducidas (Cox 2) generando frecuentemente lesiones gastrointestinales en pacientes

predispuestos o aquellos que utilizan por un tiempo prolongado; lo que conlleva ha un

aumento de la morbimortalidad en las poblaciones de todos los grupos etarios,

particularmente las personas mayores de 60 años son las mas susceptibles a las

reacciones adversas, especialmente del tracto digestivo y se atribuye un 30% de las

muertes producidas por complicación de ulceras y esto se incrementan por la

automedicación y la polifarmacia, destacando su incidencia en muchos países en vía de

desarrollo y representa un problema complejo, ya que entran en juego factores

educativos y culturales(9)

.

De esta forma en los últimos años se viene dando una serie de recomendaciones sobre el

uso adecuado y racional de los antiinflamatorios no esteroideos, de acuerdo a revisiones

se tiene que en los primeros días o semanas de tratamiento con ácido acetilsalicílico ó

indometacina a las dosis terapéuticas habituales, la mitad de las personas presentan

erosiones en la mucosa antral y duodenal, y el “test de sangre oculta” en heces suele ser

positivo en casi todos los sujetos. Se ha descrito una adaptación de la mucosa a la

agresión por estos fármacos, de modo que las erosiones pueden desaparecer a las 3-4

semanas y el “test de sangre oculta en heces” se negativiza. Sin embargo, un porcentaje

de individuos, que oscila en torno al 10% a 20%, desarrolla úlceras en la mucosa

gástrica (antro, incisura, píloro) o duodenal a partir de las lesiones iniciales(9)(10)

.

Basado en las recientes tecnologías y protocolos terapéuticos, para pacientes con riesgo

medio de disturbios gastrointestinales, la prescripción debe ser de medicamentos AINEs

que presenten sistemas de liberación lenta, asociados o no a inhibidores de la bomba de

protones (IBP) y utilización de cautela de los AINEs selectivos Cox2, debido a que el

2004 se descubriese su posible toxicidad cardiovascular (1)(2)

.

De acuerdo a los medicamentos mas consumidos en el norte del Perú, aspirina y

naproxeno son los que tiene mayor acogida por parte de los ciudadanos, aunando a esto

la publicidad generada en los medios de comunicación y la practicidad con la que se

hace uso irracional para cualquier tipo de dolencia de tipo inflamatoria; por ende este

tipo de acciones son las que desarrollan las dolencias gastrointestinales (9)(10)

.

Las lesiones gastrointestinales por Aspirina (AAS) se producen muy rápidamente y son

esencialmente universales, incluso en dosis pequeñas el fármaco produce problemas

locales y sistémicos (11)(12)

.



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De acuerdo a investigaciones, el 9% de las personas que consumen aspirina pueden

desarrollar una úlcera gástrica en poco tiempo de uso; algunos estudios, pero no todos,

señalan que, en dosis bajas, la AAS produce menos daño; sin embargo, dosis incluso

inferiores a 50 mg de AAS pueden suprimir notablemente la producción de

prostaglandinas por parte de la mucosa y además se sabe que el AAS con recubrimiento

entérico o buffer no ofrece beneficios agregados (11)(12)

.

En un estudio realizado en España, la incidencia de hemorragia digestiva alta en

pacientes que tomaban AAS en dosis profiláctica, para enfermedad cardiovascular, se

observó que, pasado un lapso prolongado de observación, un número significativo de

pacientes presentaron hemorragia digestiva alta; de tal manera que es fundamental

evaluar los eventuales efectos nocivos de estos fármacos frente a sus eventuales

beneficios (11)(12)

.

Entre otros fármacos que también destacan por producir gastrolesividad se evidencia

que de acuerdo a investigaciones de la American College of Gastroenterology el

naproxeno aún a bajas dosis puede incrementar el riesgo de complicaciones

gastrointestinales superiores, de acuerdo a un estudio que comparaba a este y otros

antiinflamatorios no esteroideos e inhibidores de COX 2, por el cual el naproxeno ha

sido asociado con menores riesgo cardiovasculares serios llevando a posicionar al

naproxeno como el medicamento de elección para pacientes con problemas cardíacos;

pero a dosis altas, naproxeno ha sido relacionad con toxicidad gastrointestinal alta seria,

y seguía siendo un inconveniente si a dosis bajas (menores de 1000 mg/día) también se

incrementaba el riesgo(13)

.

Por ello, los investigadores condujeron un estudio de 688,424 pacientes que fueron

tratados con un antiinflamatorio no esteroideo o inhibidor COX 2 entre enero de 1999 y

junio de 2005. El resultado primario fue hospitalización por úlcera gástrica o duodenal

que incluyó complicaciones como hemorragia, perforación u obstrucción (13)

.

Los pacientes que consumen dosis de 500 mg/día tienen un incremento de 2,5 veces el

riesgo de hospitalización por úlcera péptica complicada, mientras que los pacientes que

consumen 750 mg/día tienen un incremento de casi 3 veces. La dosis de 1,000 mg/día

incrementa el riesgo más de tres veces; sugiriendo de este modo que los médicos deben

considerar una terapia protectora gastrointestinal concomitante en pacientes de alto



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riesgo, sin importar la dosis de naproxeno, para proteger contra las úlceras gástricas y

duodenales (13)

.

1.3. Diseño de fármacos y modificación molecular

El diseño de nuevos fármacos con potencial actividad antiinflamatoria y con reducción

de sus efectos tóxicos inherentes a su mecanismo de acción es sustentado por la amplia

utilización en el tratamiento de patologías, especialmente en las que priman la respuesta

inflamatoria; y con el objetivo de disminuir estos efectos en pacientes con factores de

riesgo de desarrollar toxicidad gastrointestinal, se observa la necesidad de desarrollar

nuevos antiinflamatorios destituidos de estos efectos adversos. Entre tanto el desarrollo

de nuevos fármacos a través de técnicas de modificación molecular, que consiste en

crear una molécula totalmente nueva, es una alternativa para obtener mejores resultados

terapéuticos (4)(6)

.

La modificación molecular consiste en una estrategia clásica para el desarrollo de

nuevos fármacos, orientada a obtener, a partir de compuestos activos otros con otras

características tales como mayor potencia, mayor índice terapéutico (LD50/ED50), mayor

biodisponibilidad o simplemente, encontrar un nuevo compuesto activo no patentado. El

origen del prototipo activo sobre el que se realiza la modificación puede ser muy

variado: un ligando natural, una droga patentada por una compañía farmacéutica

competidora (drogas “me too”/ “semejante a”), un compuesto hallado por un screening

sistemático, etc(4)(6)

.

Dentro de esta estrategia encontramos a su vez distintos tipos de modificación

molecular clásicas tales como homologación, ramificación, ciclación, apertura de anillos

y modificaciones guiadas por el concepto de bioisosterismo(4)(6)

.

La utilización de esta técnica, modificación molecular, en la obtención de fármacos

derivados de AINEs pueden reducir los efectos adversos gástricos provocados; para esto

se propone reducir la toxicidad gastrointestinal de los fármacos AINEs mediante un

bloqueo del grupo acido con la formación de esteres de aminoalcoholes, de tal forma

que incorporaría propiedades anticolinérgicas (1)(2)(3)

.



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1.4 Efecto anticolinérgico por relación actividad-estructura química

Los antagonistas muscarínicos son fármacos que bloquean la actividad resultante de la

acetilcolina en las sinapsis colinérgicas o parasimpáticas cuyos receptores son

muscarínicos, estos reducen las secreciones gástricas y salivales, y relajan el músculo

liso, por lo que pueden ser útiles para reducir la motilidad de los tractos gastrointestinal

y urinario (1)(2)(3)

.

Las acciones específicas del parasimpático (PS) son aquellas que surgen de la

estimulación de los receptores muscarínicos ubicados en la terminal postganglionar

neuroefectora. Por eso los agentes antimuscarínicos, bloqueadores postganglionares, son

los verdaderos agentes parasimpaticolíticos (24)

.

El prototipo es la atropina, droga antagonista competitiva de la acetilcolina, que es

capaz de desencadenar todas las acciones parasimpaticolíticas a través del bloqueo de

los receptores muscarínicos del parasimpático (24)

.

En el aparato gastrointestinal la motilidad y el tono GI son inhibidos por la atropina y

los agentes antimuscarinicos, el musculo liso se relaja y los movimientos propulsivos

disminuyen o se anulan (24)

.

Las secreciones digestivas son también inhibidas o anuladas por la atropina y con altas

dosis la secreción (acido clorhídrico, pepsina, mucina) es eficientemente reducida, sin

embargo las dosis de atropina dan inevitablemente una serie importante de efectos

adversos: sequedad de boca, taquicardia, palpitaciones y ciclopejia (24)

.

1.5 Reacción de esterificación entre un AINE y un aminoalcohol

La esterificación de un AINE con aminoalcoholes, se asemeja mucho a la estructura

clásica de un fármaco anticolinérgico, teniendo como requisito estructural la presencia

de una amina terciaria o cuaternaria, una cadena que puede incluir un éter o un

hidrocarburo, un radical con al menos un anillo aromático con interacción hidrofobica y

un grupo hidroxilo o cetona que pueda unirse a un hidrogeno perteneciente a la histidina

cuando se da la interacción fármaco-receptor (ver anexo1)(18)

.

Los patrones de reacción de las clases específicas de compuestos carbonílicos están

relacionados por la importancia decisiva de los productos intermedios tetraédricos, y las



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diferencias en la reactividad a menudo pueden atribuirse a las características

estructurales presentes en los productos intermedios (18)

.

En términos generales, hay tres posibles mecanismos para la adición de un nucleófilo y

un protón para dar un intermedio tetraédrico en una reacción de adición de carbonilo

(18).

Protonación seguida de un ataque nucleofílico en el grupo carbonilo.

Adición nucleofílica al grupo carbonilo seguida de protonación

Transferencia concertada del protón y ataque nucleofílico

El nucleófilo es mostrado como un anión pero también puede ser una especie neutra en

tal caso el protón es subsecuentemente perdido (22)(23)

.

En el caso (a) es favorable para los nucleófilos débiles, la protonación del grupo

carbonilo, la protonación del compuesto carbonílico es más reactivo para el caso de

nucleófilos, el nucleófilo puede ser neutro o un anión básico débil; este mecanismo se

ve favorecido en condiciones acidas (22)(23)

.

El caso (b) se ve favorecido por nucleófilos fuertemente básicos, por ejemplo, los

carbaniones generalmente no pueden existir en condiciones acidas, por lo que las

adiciones de carbanión se producen en condiciones fuertemente básicas (22)(23)

.



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El mecanismo de concertación del caso (C) se observa para nucleófilos menos básicos,

la transferencia simultanea de los protones al oxigeno del carbonilo facilita la adición de

especies que no son lo suficientemente reactivas para reaccionar en (B) (22)(23)

.

La reacciones de sustitución de derivados de ácidos carboxílicos son una de las mayores

reacciones fundamentales en química orgánica, los más comunes derivados incluyen

haluros de acilo, anhídridos, esteres y carboxiamidas. Juntos hidrolisis y síntesis de

esteres y amidas son ejemplos de reacciones de sustitución envueltas en la formación y

rompimiento de un intermediario tetraédrico. La fundamental diferencia en la química

de los ácidos carboxílicos y sus derivados es la presencia de un potencial grupo saliente

en el grupo carbonílico (22)(23)

.

El orden de reactividad es de Cl, Br > O2CR > OR >NHR > O->N

-R, y la amplia

reactividad de estos puede ser reconocida de acuerdo al efecto de sus sustituyentes sobre

la estabilidad del grupo carbonílico central y la capacidad de actuar como buenos

grupos salientes del intermediario tetraédrico (22)(23)

.

La conversión de alcoholes a ésteres de acuerdo a una O-acilación y de aminas a amidas

por N-acilación son reacciones orgánicas fundamentales que son el reverso de la

hidrólisis (19)

.

Por tanto la acoplación de un ácido carboxílico y un alcohol se conoce como el método

de esterificación de Fischer; para conducir la reacción directa, el alcohol generalmente

se usa en gran exceso, y puede ser también necesario eliminar el agua que se forma y

esto se puede hacer por destilación azeotrópica en algunos casos (19)

.

El mecanismo de reacción de la esterificación se realiza por una reacción de sustitución

nucleofílica biomolecular (SN2), por el cual el ácido se combina con un protón,

formando un ión oxonio que reacciona con R-OH expulsando agua (R-OH queda unido

al carbono y acepta la carga positiva), expulsando el protón. Sin embargo este tipo de

esterificación tiene el inconveniente de ser reversible y da como producto adicional

agua, la cual puede hidrolizar el producto (19)

.



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En función a estos inconvenientes otra opción es con el uso de cloruros de ácido, este

tipo de reacción es de tipo irreversible. Los cloruros de ácido se utilizan mucho en

síntesis cuando el ácido no es lo suficientemente reactivo. Los ácidos se convierten en

cloruros de ácido por tratamiento de cloruro de tionilo, SOCl2. Con este método se

obtiene productos gaseosos como el HCl y SO2 que se eliminan fácilmente quedando en

un buen estado de pureza el cloruro de ácido obtenido (19)

.

El grado de reactividad de los cloruros de ácido se debe al considerable aumento del

carácter electrofílico del átomo de carbono carbonílico debido al efecto inductivo fuerte

del átomo de halógeno, de esta manera se aumenta la velocidad de reacción

disminuyendo la densidad electrónica sobre el carbono y aumenta la atracción por parte

del carbono por los nucleófilos (27)

.

El empleo de cloruro de tionilo resulta ventajoso en particular para la preparación de

cloruros de ácido de punto de ebullición elevado porque los productos secundarios que

originan son gaseosos, otros métodos alternativos son la utilización del pentacloruro de

fosforo sin embargo es difícil separar el producto principal de reacción de oxicloruro

formado cuyo punto de ebullición es de 105°C (27)

.

Los halogenuros de ácidos son sustancias incoloras de punto de ebullición y fusión

relativamente bajos, que se hidrolizan por la humedad atmosférica, razón por la cual son

fumantes al aire, los halogenuros de ácidos alifáticos son solubles en agua pero se

descomponen inmediatamente después, violentamente y con gran desprendimiento de

calor, en tanto que los cloruros de ácidos aromáticos tienen una gran inercia reaccional,

son prácticamente insolubles en agua y pueden mantenerse durante un corto tiempo en

suspensión acuosa (27)

.

De esta forma la esterificación a través de un cloruro de ácido genera un centro

deficiente de electrones por la salida del halogenuro, estando presto para el ataque

nucleofílico (27)

.



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Los aminoalcoholes son un grupo de compuestos que en su molécula tienen

simultáneamente un grupo amina y un oxidrilo alcohólico, los cuales también pueden

dar una reacción de sustitución nucleofílica con los cloruros de ácido por el lado del

grupo oxidrilo y amino; sin embargo se plantea utilizar aminoalcoholes que poseen un

grupo amino de estructura terciaria y cuaternaria, esto impediría que el ataque

nucleofílico se realice por parte del grupo amina debido a la falta de un grupo hidrogeno

enlazados al nitrógeno y con esto se impide su conversión en amidas.



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JUSTIFICACION

Los esteres diseñados cumplen con los requisitos estructurales y se espera que tras el

bloqueo temporal del grupo ácido se efectúe la acción anticolinérgica ayudando de este

modo en una disminución de toxicidad gastrointestinal disminuyendo las secreciones de

ácido gástrico; además tras la separación el fármaco AINE debe tener una actividad

antiinflamatoria normal(17)

.

Con estas consideraciones se propuso que la ejecución de esta tesis se baso en la

utilización de la técnica de esterificación, por el cual se utiliza primero la formación de

un cloruro de ácido para luego reaccionar con una aminoalcohol y así obtener el

producto final un éster y de acuerdo a los mecanismos planteados se espera obtener el

producto deseado (17)

.

Los resultados obtenidos en esta investigación servirán para impulsar el desarrollo de

posteriores investigaciones relacionadas a desarrollar fármacos derivados de

aminoalcoholes y AINEs desprovistos de los efectos adversos.

PROBLEMA

¿Se podrá sintetizar fármacos de doble acción a partir de derivados de aminoalcoholes y

antiinflamatorios no esteroideos por esterificación con actividad anticolinérgica?

OBJETIVOS

Objetivo General

- Sintetizar fármacos de doble acción a partir de derivados de aminoalcoholes y

antiinflamatorios no esteroideos, mediante el proceso de esterificación.

Objetivos Específicos

- Identificar los grupos funcionales característicos de los fármacos de doble acción

sintetizados a partir de derivados de aminoalcoholes y antiinflamatorios no

esteroideos mediante espectrofotometría infrarroja.



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- Evaluar la actividad anticolinérgica de los fármacos de doble acción sintetizados a

partir de derivados de aminoalcoholes y antiinflamatorios en un modelo

farmacológico de órgano de íleon aislado.



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II. MATERIALES Y METODOS

2.1.MATERIALES

2.1.1. Material biológico

Intestino aislado de 4 ejemplares machos aparentemente sanos de Cavia

porcellus domésticos, procedentes del bioterio de la Facultad de Farmacia y

Bioquímica, con un peso promedio de 200 g de aproximadamente.

2.1.2. Material de Laboratorio

2.1.2.1. Reactivos

2- dimetilaminoetanol para síntesis

2-dietilaminoetanol para síntesis

2-Propanol

Acetilcolina q.p.

Ácido acético glacial

Ácido acetilsalicílico para síntesis

Ácido sulfúrico concentrado

Agua destilada

Anhídrido acético

Atropina 1mg/mL

Bicarbonato de sodio

Carbonato de sodio anhidro

Clorofomo seco sin alcohol

Cloruro de calcio

Cloruro de tionilo para síntesis

Éter etílico

Solución Tyrode

Tolueno

2.1.2.2.Material de vidrio

Balón de fondo redondo de 125 mL

Balón esmerilado de 50 mL,10 mL

Fiolas de 25, 50, 100, 500 y 1000 mL



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Frascos reactivos color ámbar de 250 mL

Matraces Erlenmeyer de 250 y 500 mL

Pipetas graduadas de 1, 2, 5 y 10 mL

Probetas de 25 y 100 mL

Refrigerante tipo reflujo

Vasos de precipitación de 50, 100, 500 y 1000 mL

Viales ámbar de 1,5 mL

2.1.2.3.Otros

Cocinas eléctricas.

Computadora pentium IV

Cromatofolios de Silicagel 60 F254 de 20 x 20 cm

Guantes y mascarillas

Jeringas descartables de 3 mL

Lápiz

Papel aluminio

Papel de filtro

Tijera

2.1.3. Equipos

Agitador magnético con calentamiento, marca J.P.SELECTA,S.A. modelo

“AGIMATIC-N”

Balanza analítica Sertorius 2942, sensibilidad 0,0001g

Campana extractora de gases

Equipo de Espectroscopia Infrarroja, Marca SCIMITAR SERIES modelo

VARIAN 2000 FT-IR

Equipo para baño maría, marca J.P.SELECTA modelo UNIMEBA-401

Equipo para destilación con rotavapor VACUUBRAND modelo GMBH+CO –

D97877

Estufa, marca LAB-LINE modelo L-C oven 3513-1

Lámpara portátil de luz ultravioleta UV 254/336nm, marca Merck

Micropipeta 100-1000 µL EPPENDORF modelo RESEARCH

Micropipeta 20-200 µL marca, EPPENDORF modelo RESEARCH.



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2.2. MÉTODO

2.2.1.Síntesis de fármacos de doble acción a partir de derivados de aminoalcoholes

y antiinflamatorios no esteroideos

La síntesis de los compuestos 2-(dietilamino)etil 2-(acetiloxi)benzoato y 2-

(dietilamino)etil 2-(acetiloxi)benzoato fueron preparados en 2 etapas: la síntesis

del cloruro de ácido y la formación del ester.

2.2.1.1.Síntesis del cloruro de ácido: cloruro de acetilsaliciloil

En un matraz esférico se añadió 1 g del ácido acetilsalicílico y se disolvió con 5 mL

de tolueno seco. Se acopla un refrigerante a reflujo y, a través del mismo, se agrega

1mL de cloruro de tionilo. La mezcla se calienta suavemente con una manta

calefactora manteniendo una ebullición moderada por un periodo de 3 horas y se

deja enfriar a temperatura ambiente. Se eliminó el exceso de disolvente y el cloruro

de tionilo sobrante a través de un rotavapor, el cloruro de ácido obtenido se disolvió

en 20 mL de cloroformo seco sin alcohol y se añadió 2 g de carbonato de potasio

anhidro (8)

.

2.2.1.2.Síntesis del ester: 2-(acetiloxi)benzoato de 2-(dimetilamino)etilo y 2-

(acetiloxi)benzoato de 2-(dietilamino)etilo

En paralelo se procedió a disolver el aminoalcohol (un equivalente de 20 mmol) en

10 mL de cloroformo seco sin alcohol y se añadió el sistema anterior gota a gota a

temperatura ambiente (8)

.

La mezcla de reacción se volvió a agitar durante 15 minutos, y luego se sometió a

reflujo en baño maría durante 2 horas. El estimulo dio lugar a un residuo oleoso que

se seca al vacío. Se procedió a disolver lo sintetizado en 3 mL de anhídrido acético,

y agregar unas gotas de ácido sulfúrico concentrado (8)

.

Después se calentó a baño maría durante una hora, a la mezcla de reacción se le

añadió hielo picado, se basificó con bicarbonato sódico, se extrajo con cloroformo



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(5x20) y se eliminó el disolvente completamente, obteniendo un aceite marrón

oscuro (8)

.

La sustancia obtenida se identificó por el método de cromatografía de capa fina,

preparando cromatofolios de 2 x 5 cm utilizando como fase móvil acetato de etilo:

ácido acético (4 mL : 1 mL) y teniendo como volumen de inyección 20 µl para así

determinar el factor de retención de los compuestos.

2.2.2. ANALISIS MEDIANTE ESPECTROFOTOMETRIA INFRARROJA

La lectura del espectro infrarrojo se realizó en el Equipo de Espectroscopia

Infrarroja, Marca SCIMITAR SERIES modelo VARIAN 2000 FT-IR

perteneciente al Laboratorio Multifuncional de la Facultad de Farmacia y

Bioquímica de la Universidad Nacional de Trujillo.

El espectro infrarrojo nos facilitó información importante acerca de los grupos

funcionales presentes en la molécula sintetizada además de brindar una “huella

dactilar” del compuesto. Esta información se obtuvo a partir del espectro de

absorción de dicho compuesto al haberlo sometido a la acción de la radiación

infrarroja en el espectrofotómetro.

La absorción de radiación infrarroja por un compuesto a una longitud de onda

dada, origina un descenso en el %T, lo que se pone de manifiesto en el espectro en

forma de un pico o banda de absorción.

Se observó los grupos funcionales característicos del antiinflamatorio no

esteroideo, sin embargo la diferencia radica en observar bandas de absorción de

perteneciente al aminoalcohol.



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2.2.3. EVALUACION DE LA ACTIVIDAD ANTICOLINERGICA

La actividad anticolinérgica se determinó en íleon aislado de cobayo. Los

especímenes de Cavia porcellus de peso aproximado de 150-200 g se mantuvieron

en ayuno toda la noche, con agua a su disposición. Se alojaron de forma

independiente, se diseccionó el abdomen y se introdujo el íleon en una solución

Tyrode a 37 °C con ventilación. Se tensó una sección de tejido de 1,0-1,5 cm de

longitud (1 g). El tejido se estabilizó con lavados de solución de Tyrode fresca

cada 10 minutos y se registró la respuesta de los fármacos sintetizados frente a la

acetilcolina. A continuación, se permitió que el tejido este en contacto con la

solución de Tyrode que contiene los compuestos sintetizados o el sulfato de

atropina durante media hora y se volvió a registrar el efecto para acetilcolina. De

esta forma se comparo el registro de atropina con los compuestos sintetizados

frente a la actividad de la acetilcolina (8)

.



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III. RESULTADOS

Se sintetizó los fármacos de doble acción a partir de derivados de aminoalcoholes y

antiinflamatorios no esteroideos mediante el proceso de esterificación obteniendo los

siguientes resultados:

Para el compuesto 2-(acetiloxi)benzoato de 2-(dimetilamino)etilo (3A):

Rf = 0.3 (sílica gel, acetato de etilo: ácido acético,4:1)

Para el compuesto 2-(acetiloxi)benzoato de 2-(dietilamino)etilo (3B):

Rf = 0.5 (sílica gel, acetato de etilo: ácido acético,4:1)



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3.1 SÍNTESIS DE FÁRMACOS DE DOBLE ACCIÓN A PARTIR DE

DERIVADOS DE AMINOALCOHOLES Y ANTIINFLAMATORIOS NO

ESTEROIDEOS

3.1.1. Síntesis del cloruro de ácido: cloruro de acetilsaliciloil

MECANISMO DE REACCION:

Esquema 1 Mecanismo de reacción de la conversión de un ácido carboxílico en

un cloruro de acido

(2)



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3.1.2. Síntesis del ester: 2-(acetiloxi)benzoato de 2-(dimetilamino)etilo y 2-

(acetiloxi)benzoato de 2-(dietilamino)etilo

MECANISMO DE REACCION

Esquema 2 Mecanismo de reacción de la formación del ester

2

3A: 2-(acetiloxi)benzoato de 2-(dimetilamino)etilo

3B: 2-(acetiloxi)benzoato de 2-(dietilamino)etilo



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3.2 ANALISIS MEDIANTE ESPECTROSCOPIA INFRARROJA

Tabla 1: Análisis del espectro infrarrojo del 2-hidroxibenzoato de 2-(dietilamino)etilo

O

O

N

CH3

CH3

OH

Grupos funcionales Literatura (cm-1

)* Encontrado( cm-1

)

Banda del grupo OH

(hidroxilo)

3230-3550 3376

Estiramiento Ar-H 3000 2971

Estiramiento C=C 1600 y 1475 1614 y 1459

Estiramiento (ester)

C=O

C-O

1735

1250 y 1050

1740

1250 y 1044

(*)Datos referentes a las deformaciones axiales de los grupos funcionales teóricamente

disponibles en http://www.science-and-fun.de/tools/



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Tabla 2: Análisis del espectro infrarrojo del compuesto 2-(acetiloxi)benzoato de 2-

(dietilamino)etilo ( 3B)

O

O

N

CH3

CH3

O

O

CH3


)* Encontrado( cm-1

)

Banda del grupo OH

(hidroxilo)

3230-3550 -------




C=O

C-O

1735

1250 y 1050

1740

1251 y 1050

Estiramiento del grupo

acetilo

1769 1800





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Tabla 3: Análisis del espectro infrarrojo del 2-hidroxibenzoato de 2-(dimetilamino)etilo



O

O

N

CH3

CH3

OH


)* Encontrado( cm-1

)

Banda del grupo OH

(hidroxilo)

3230-3550 3358




C=O

C-O

1735

1250 y 1050

1740

1250 y 1044



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Tabla 4: Análisis del espectro infrarrojo del 2-(acetiloxi)benzoato de 2-(dimetilamino)etilo

(3A)

O

O

N

CH3

CH3

O

O

CH3


)* Encontrado( cm-1

)

Banda del grupo OH

(hidroxilo)

3230-3550 -------




C=O

C-O

1735

1250 y 1050

1746

1251 y 1050

Estiramiento del grupo

acetilo

1769 1826





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3.3 EVALUACION DE LA ACTIVIDAD ANTICOLINERGICA

Figura 1: Contracción en respuesta a la acetilcolina y relajación frente a la atropina

Periodo de estabilización Acción colinérgica

Acción anticolinérgica

ACh ATROPINA



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Contracción en respuesta a la acetilcolina y relajación frente a la atropina

Figura 2: Contracción en respuesta a la acetilcolina y relajación frente al 2-

(acetiloxi)benzoato de 2-(dimetilamino)etilo (3A)

Acción colinérgica Acción anticolinérgica

Periodo de estabilización ACh 3A



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Figura 3: Contracción en respuesta a la acetilcolina y relajación frente al 2-(acetiloxi)benzoato

de 2-(dietilamino)etilo (3B)

Acción colinérgica Acción anticolinérgica

3B ACh



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IV. DISCUSIÓN

La sustitución nucleofílica directa en el grupo acilo de un ácido carboxílico es

difícil de obtener en el laboratorio, el –OH es un mal grupo saliente; así que por

lo general es necesario aumentar la reactividad del ácido, ya sea utilizando un

ácido fuerte como catalizador para protonar el grupo carboxílico y hacerlo un

mejor electrófilo, o convirtiendo el grupo –OH en un mejor grupo saliente (19)

.

De esta forma se hizo reaccionar el ácido acetilsalicílico con cloruro de tionilo

para formar un compuesto que posee una mayor reactividad para obtener el ester

deseado.

La conversión de un ácido carboxílico hacia un cloruro de ácido ocurre por un

mecanismo de sustitución nucleofílica de acilo que se presenta en el Esquema 1.

La reacción ocurre a través de una sustitución nucleofílica en el grupo acilo en la

que el ácido carboxílico se convierte primero en un intermediario clorosulfito,

(II), por lo que reemplaza el –OH del ácido con un mejor grupo saliente. El

clorosulfito entonces reacciona con un ión cloruro nucleofílico generando el

compuesto 2.

El primer paso envuelve un ataque al grupo tionilo por el oxígeno del carbonilo

actuando como una base de lewis; el producto protonado del primer paso es un

poderoso electrófilo, entonces el ion cloro puede abstraer un hidrogeno dando un

compuesto no muy estable; para después eliminar el grupo SO2 y HCl en un

proceso irreversible para completar su estabilización.

El ataque nucleofílico sobre un compuesto de acilo plano de estructura trigonal o

sp2 supone un estado de transición relativamente libre de impedimento que

conduce a un intermediario tetraédrico o sp3, puesto que el carbonilo es no

saturado la unión del nucleófilo solo requiere la ruptura del enlace débil, con la

ubicación de una carga negativa sobre un átomo bien dispuesto a aceptarla, para

este caso el oxígeno (19) (20) (22)

.

La formación del cloruro de acido es importante debido al aumento de

reactividad del compuesto de partid; beneficiando así el proceso de

esterificación(19) (20) (22)

.

No obstante es necesario la rápida utilización del cloruro de acido sintetizado

debido a una baja estabilidad en solución de este compuesto por ser altamente

sensible a una hidrolisis acuosa retornando a la sal del acido carboxílico.



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Esta reacción de hidrolisis es un proceso irreversible típico de sustitución

nucleofílica en el grupo acilo y comienza por el ataque del agua en el grupo

carbonilo del cloruro de acido. El intermediario tetraédrico experimenta la

eliminación del Cl- y la pérdida del H

+ para dar como producto el ácido

carboxílico más HCl (19) (20) (22)

.

Esquema 3 Mecanismo de reacción de la posible hidrolisis del cloruro de ácido

hasta acido carboxílico

Una vez generado el derivado de acido carboxílico, este es utilizado para generar

un ester teniendo como reactantes el cloruro de acido y un aminoalcohol. El

mecanismo de reacción de la esterificación involucra reacciones de adición y

eliminación nucleofílica resultando en el desplazamiento de un nucleófilo por

otro.

La reacción ocurre por la presencia de un buen grupo saliente, el cual se ve

altamente afectado en el momento de la adición de un nucleófilo al grupo

carbonilo del derivado de acido resultando en un intermediario tetraédrico, VI, en

de este modo el par electrónico del oxigeno de este intermediario desplaza al

grupo saliente generando el nuevo compuesto carbonílico 3 (19) (20) (22)

.

En este mecanismo de reacción de adición y eliminación nucleofílica el primer

paso es determinante de la velocidad de reacción, estando estrechamente limitado

por los factores estéricos y electrónicos (19) (20) (22)

.

De acuerdo con los factores estéricos el alcohol que se esta utilizando es un

alcohol primario que tendría una mejor opción a reaccionar que los secundarios y

terciarios, por otro lado se tiene la presencia de un grupo amino terciario

perteneciente al aminoalcohol el cual no es impedimento para la formación del

ester.

Los factores electrónicos están estrechamente relacionados con la estructura y

estabilidad de las formas resonantes de los compuestos, de esta manera se tiene lo

siguiente:



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Esquema 4 Estructura y estabilidad del cloruro de acido, ester y amidas

En los compuestos del tipo amida se tiene que el nitrógeno al ser menos

electronegativo que el oxigeno o el cloro, este puede aguantar una carga positiva

mejor que otros grupos salientes brindando mayor estabilidad que los esteres que,

al generarse una carga positiva sobre el oxigeno, este no le es beneficioso llevar

la carga positiva al ser mas electronegativo que el nitrógeno. Con relación de los

cloruros de acilo, al generarse un efecto fuertemente polar por el átomo de cloro

induce una desestabilización por la interacción carbono-cloro que es una de las

más desfavorables de la serie (19) (20) (22)

.

Además esto se ve reflejado en las longitudes de enlace del grupo carbonilo de

las amidas y esteres que tiene un carácter de doble enlace acortando las distancias

mas que las que poseen los cloruros de acilo, comportándose estos como los

mejores grupos salientes (19) (20) (22)

.

Mejo

r grup

o salien

te

Incr

emen

ta la

est

abili

zaci

ón

po

r re

son

anci

a

AMIDAS

ESTERES

CLORUROS

DE ACIDO

FORMAS DE RESONANCIA DE ALTA ENERGIA



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Esquema 5 Longitud de enlace del grupo carbonilo de amidas, esteres y cloruro

de acido

En los espectros obtenidos de la región del infrarrojo se observa en la Tabla N° 1

las señales espectrales correspondientes al 2-hidroxibenzoato de 2-

(dietilamino)etilo, que es el producto de la esterificación del ácido acetilsalicílico

y el 2-dietilaminoetanol, en este producto obtenido se evidencia las señales

características pertenecientes al grupo ester entre los 1740 cm-1

(C=O),1250 cm-1

y 1044cm-1

(C-O), sin embargo se identifica una señal resaltante en los 3376 cm-1

,

que nos indica fuertemente la banda correspondiente a un grupo hidroxilo. Esto

es consecuencia de una hidrolisis del grupo acetil del ácido acetilsalicílico en el

proceso de esterificación con el aminoalcohol, siendo conveniente acetilar al

compuesto obtenido.

En la Tabla N°2 se tiene el compuesto 3B, obtenido de la acetilación con

anhídrido acético a 40°C en condiciones acidas. Siendo necesario para satisfacer

los requisitos estructurales para su función antinflamatoria.

De manera similar ocurre para el compuesto 3A, evidenciándose según las Tablas

N°3 y N°4, teniendo como diferencia principal la variación del radical dimetil

correspondiente al compuesto 3A y dietil para el compuesto 3B.

En este trabajo también se evaluó la actividad anticolinérgica de los compuestos

sintetizados. Se escogió un modelo farmacológico in vitro con intestino de

cobayo, descrito ampliamente para reproducir algunas características de la vía de

administración oral con fines de estudiar las propiedades anticolinérgicas.

Por naturaleza intrínseca, el íleon de cobayo mantiene una baja contracción

espontanea la cual es posible aumentar con diversos espasmógenos, entre otros

acetilcolina a dosis convenientes. En el diseño de este trabajo se eligió como

espasmógeno la acetilcolina por considerarla como el principal mensajero

químico estimulante de la contracción del intestino. Además la acetilcolina es

capaz de modular la actividad de sus propias terminales colinérgicas y su

respuesta puede tener valor para la posible aplicación terapéutica en la regulación

de la motilidad del intestino (25)

.

Fue necesario adecuar el ensayo de contracción-relajación, es por ello que fue

probado con atropina como agente anticolinérgico. Una de las principales

propiedades farmacológicas de la atropina es la de antagonizar los receptores



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muscarínicos, siendo su efecto principal en el intestino delgado la relajación

(Hardman y cols,2003) (25)

.

La atropina es el fármaco mas potente del grupo de los compuestos

antiespasmódicos, de esta forma se demostró que en presencia de atropina la

acetilcolina produjo una respuesta dependiente de concentración, lo que indico

que la atropina inhibió la acción de la acetilcolina, así se observo el mismo

comportamiento de acción por parte de los compuestos 2-(acetiloxi)benzoato de

2-(dimetilamino)etilo y 2-(acetiloxi)benzoato de 2-(dietilamino)etilo.

.



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V. CONCLUSIONES

1. Se sintetizó 2-(acetiloxi)benzoato de 2-(dimetilamino)etilo y 2-

(acetiloxi)benzoato de 2-(dietilamino)etilo mediante el proceso de

esterificación con un rendimiento del 57.2%, con un índice de refracción de

1.445 y 1.464 respectivamente.

2. Se identificó los grupos funcionales de los compuestos 2-(acetiloxi)benzoato

de 2-(dimetilamino)etilo y 2-(acetiloxi)benzoato de 2-(dietilamino)etilo por

espectrofotometría infrarroja.

3. Se demostró la actividad anticolinérgica de los compuestos 2-

(acetiloxi)benzoato de 2-(dimetilamino)etilo y 2-(acetiloxi)benzoato de 2-

(dietilamino)etilo en un modelo farmacológico de órgano de íleon aislado.

4. El compuesto 2-(acetiloxi)benzoato de 2-(dietilamino)etilo mostró una mayor

actividad frente al compuesto 2-(acetiloxi)benzoato de 2-(dimetilamino)etilo.



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VI. RECOMENDACIONES

1. Aplicar esta metodología para diversos AINEs que tengan un grupo

carboxílico terminal.

2. Incluir otro tipo de radicales que puedan potenciar la actividad

anticolinérgica en la sustitución del grupo amino terciario, así mismo

investigar el comportamiento de una amina cuaternaria en lugar de la

terciaria.

3. Ensayar la variación de la actividad antiinflamatoria al variar los

sustituyentes del grupo amino.



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VII. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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reacciones de esterificación y Sintesis de alfa-aminoacidos via alilaciones

catalizadas por paladio.Facultad de ciencias.Universidad de Alicante.España.1996

25. Serrano Gallardo,L.Benjamin.:Actividad antiespasmódica de extractos de plantas

medicinales en preparaciones de ileon de cobayo. Facultad de Medicina.Universidad

autónoma de Nuevo León. España.2005

26. Gallardo Godoy, Alejandra.:Sintesis de derivados de feniletilamina como

potenciales inhibidores de la enzima Monoamino-oxidasa (MAO).Tesis de

doctorado.Universidad de Chile. Santiago.2003

27. Geissman.T.A.:Principios de Química Orgánica.Edit Reverte.S.A.2°edic.España

1974



BIBLIO

TECA D

E FARMACIA

Y B

IOQUIM

ICA

38

ANEXO 1

Tabla 5: Datos físico-químicos de los compuestos sintetizados

Compuesto Índice de

refracción

Densidad RF

3A 1.445 1.1435 0.3

3B 1.464 1.1558 0.5



BIBLIO

TECA D

E FARMACIA

Y B

IOQUIM

ICA

39

FOTOS

Figura 1: Espectro infrarrojo (ʋ cm-1

) del 2-hidroxibenzoato de 2-(dietilamino)etilo



BIBLIO

TECA D

E FARMACIA

Y B

IOQUIM

ICA

40

JURADO


) del 2-(acetiloxi)benzoato de 2-(dietilamino)etilo ( 3B)



BIBLIO

TECA D

E FARMACIA

Y B

IOQUIM

ICA

41


) del 2-hidroxibenzoato de 2-(dimetilamino)etilo



BIBLIO

TECA D

E FARMACIA

Y B

IOQUIM

ICA

42


) del 2-(acetiloxi)benzoato de 2-(dimetilamino)etilo (3A)



BIBLIO

TECA D

E FARMACIA

Y B

IOQUIM

ICA

43

Figura 5: Obtención del cloruro de acetilsaliciloil



BIBLIO

TECA D

E FARMACIA

Y B

IOQUIM

ICA

44

Figura 6: Reacción del aminoalcohol y el cloruro de acido



BIBLIO

TECA D

E FARMACIA

Y B

IOQUIM

ICA

45

Figura 7: Producto final obtenido en fase clorofórmica.



sÍntesis de fÁrmacos de doble acciÓn a partir de …

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