sÍndrome icterico

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Tópicos Selectos en Medicina Interna - GASTROENTEROLOGÍA

Síndrome ictérico

CAPÍTULO 34

Dr. Fernando Calmet Bruhn

DEFINICIÓN

La ictericia es la pigmentación amarilla de lapiel, escleras, membranas mucosas y plasmaque resulta de la acumulación en los tejidos debilirrubina, un pigmento producto delmetabolismo de la hemoglobina. La hiperbili-rrubinemia puede deberse a anormalidades enla formación, transporte, metabolismo yexcreción de la bilirrubina. El rango normal dela bilirrubina en el suero es de 0,5 a 1,2 mg/dLcon predominio de bilirrubina no conjugada oindirecta. La ictericia puede ser clínicamentedetectable cuando la bilirrubina total es mayora 3 mg/dL. La ictericia se detecta mejor con luznatural que con luz artificial y es más fácil dediagnosticar en los pacientes de raza blanca. Laictericia se detecta primero en la esclera debidoa la alta concentración de elastina que tieneafinidad con bilirrubina conjugada. El segundolugar donde se encuentra es debajo de la lengua.La ictericia debe distinguirse de otras causas depigmentación amarillenta tales como la excesivaingesta de zanahorias, papaya o tomates quecontienen caroteno. En ellos se puede apreciarel color amarillo en la piel, sobre todo en laspalmas de las manos y plantas de los pies, perono hay pigmentación de las escleras.

En ictericia prolongada, a predominio directo,la piel se torna verdosa debido a la oxidaciónde bilirrubina a biliverdina.

Etiología y patogenia

La bilirrubina es un tetrapirrol que es elproducto final de la degradación del heme.

En un adulto sano la producción diaria debilirrubina es alrededor de 4 mg/kg. (200 a300 mg.). El 80-90% proviene del catabolismode la hemoglobina de glóbulos rojos viejos odañados que sufren la acción fagocíticamononuclear en el sistema retículo endoteliallocalizado en el bazo, hígado y médula ósea.El 10-20% restante, proviene de otras fuentescomo eritropoyesis inefectiva (destrucciónprematura de precursores de eritrocitos en lamédula ósea) y de hemoproteínas tales comomioglobina, citocromo P-450, catalasas,peroxidasas y triptofano pirolasas. No hayevidencia de síntesis directa de bilirrubina delos precursores del heme. La bilirrubina, unpigmento orgánico relacionado a las porfirinasy otros tetrapirroles, es insoluble en agua quepara ser excretado debe convertirse enhidrosoluble. Independiente de la fuente, laenzima microsomial heme oxigenasa oxida elheme a biliverdina. Esta reacción controla latasa de producción de bilirrubina. Luego labiliverdina reductasa, una enzima citosólica,cataliza la reducción de biliverdina abilirrubina. Esta bilirrubina no conjugada oindirecta es insoluble en agua pero se ligafirmemente a la albúmina sérica. Estecomplejo no es filtrado por el glomérulo, porlo tanto no se encuentra en la orina y unamuy pequeña porción es dializable. En casosde hemólisis severa o de presencia desustancias como ácidos grasos, anionesorgánicos, fármacos como sulfonamidas ysalicilatos que compiten con la bilirrubina porla albúmina, hay un aumento de la bilirrubinano conjugada liposoluble que difunde a los

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Síndrome ictérico - Dr. Fernando Calmet Bruhn

tejidos como el sistema nervioso central. Estoen neonatos puede causar kernícterus. Labilirrubina es captada rápidamente por lamembrana sinusoidal del hepatocito portransporte activo. Varios transportadores hansido propuestos pero no hay certeza de cualesson, uno probable es el polipéptidotransportador de aniones orgánicos 2 (OATP-2). La captación de bilirrubina es inhibidacompetitivamente por sulfobromoftaleína yverde de indocianina. Una vez dentro delhepatocito, la bilirrubina se mantiene ensolución unida a varias glutation-S-transferasas, antes llamadas ligandinas. En elhepatocito ocurre la conjugación. Labilirrubina es conjugada con una o dosmoléculas de ácido glucorónico para formarmono o diglucoronato de bilirrubinarespectivamente. Esto ocurre por la enzimauridin difosfato glucoroniltransferasa,localizada en el retículo endoplásmico y en lacubierta nuclear del hepatocito. Estosproductos, mono o diglucoronato debilirrubina, son altamente hidrosolubles. Laconjugación de bilirrubina también puede sercatalizada por glucosa o xilosa o inducida porfármacos como fenobarbital, clofibrato yrifampicina. Los niveles de las enzimas de laconjugación están reducidas en el síndromede Gilbert y Crigler-Najjar causandohiperbilirrubinemia indirecta. La bilirrubinaconjugada (mono y diglucoronato debilirrubina) es excretada activamente a travésde la membrana plasmática canalicular(apical) al canalículo biliar por un procesotransportador dependiente de ATP mediadapor una proteína de la membrana canalicularllamada proteína asociada a resistencia amúltiples drogas 2 (MRP2). Mutaciones deesta proteína MRP2 resulta en el síndrome deDubin-Johnson causando hiperbilirrubinemiadirecta. Normalmente la bilirrubina noconjugada no es transportada al canalículobiliar. La bilirrubina conjugada es excretadajunto con otros constituyentes de la bilis. Lamayoría de la bilirrubina es deconjugada enel íleon terminal y colon por beta-glucoronidasas bacterianas de la flora fecal aurobilinógeno, un tetrapirrol incoloro. Lamayoría del urobilinógeno es oxidado en el

colon a estercobilinógeno un tetrapirrol quele da el color característico a las heces. El uroy estercobilinógeno es excretado en las hecesy sólo un 20% del urobilinógeno es absorbidoen el íleon y colon, retorna al hígado y esreexcretado con la bilis. Esto se conoce comocirculación enterohepática. Sólo una pequeñaporción es excretada en la orina. La Ictericiaocurre con elevación de la bilirrubina quepuede ser hasta valores tan altos como 40 mg/dL. La ictericia se presenta cuando ocurre unao más de las siguientes alteraciones: 1)Producción excesiva de bilirrubina, 2)Reducción en la captación hepática, 3)Alteración en la conjugación, 4) Reducciónen la excreción hepática, 5) Alteración en elflujo biliar, intra o extrahepático. Los primerostres producen hiperbilirrubinemia noconjugadas (indirecta) y las dos últimashiperbilirrubinemia conjugadas (directa).

CUADRO CLÍNICO

El síndrome ictérico se manifiesta por lacoloración amarillenta de la piel, escleras ymembranas mucosas, muchas veces asociadoa coluria y acolia. El cuadro clínico va adepender de la causa de la ictericia por lotanto para hacer un buen diagnóstico se debeobtener una buena historia clínica y examenfísico. Luego se procede con análisis delaboratorio, estudios de imágenes(radiológicos, ecográficos, tomográficos,gammagráficos, resonancia magnética entreotros) y en ocasiones estudios invasivos(endoscópicos, percutáneos, biopsias, etc.).

Historia clínica

Es importante obtener una historia familiar enel síndrome de Gilbert, Dubin-Johnson, Rotor,en colestasis intrahepática recurrente benigna,deficiencia de alfa-1-antitripsina y colelitiasis.Averiguar sobre el lugar de origen del pacientey los viajes que ha realizado. Es importanteen enfermedades como hepatitis B que es másfrecuente en países asiáticos y en nuestro países más frecuente en la selva amazónica y enla ceja de selva del centro y sur del país. La

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hepatitis A se va a encontrar más frecuente-mente en países en desarrollo como el Perú.Indagar sobre factores de riesgo para hepatitisviral como la historia de contacto con otrospacientes ictéricos, consumo de mariscos,viaje a lugares de alta incidencia de hepatitisA, B, C o D, historia de transfusionessanguíneas, pacientes en hemodiálisis,trabajadores en unidades de diálisis,laboratorios, sala de operaciones o personalhospitalario en general. En países desarro-llados son de riesgo las personas que abusandrogas endovenosas, en el Perú los que usancocaína por inhalación. Averiguar si lospacientes son sexualmente promiscuos queno usan condones, si se han practicadotatuajes o colocado múltiple aretes (piercing)sin las medidas higiénicas adecuadas o si hantenido tratamientos dentales. Preguntar pormedicamentos. Los que causan hiperbilirru-binemia no conjugada son la rifampicina,novobiocina y el agente colecistográficoiodipamida. Otros medicamentos que causancolestasis son fenotiazinas, trimetroprim-sulfametoxazol, estolato de eritromicina,antiinflamatorios no esteroideos, esteroidesandrógenos y anticonceptivos orales. Laisoniacida, alfa-metildopa y halotano puedencausar una hepatitis. El tetracloruro decarbono y acetaminofen pueden causar unanecrosis centrolobulillar aguda y laamiodarona una hepatitis con cambioshistológicos similares a hepatitis alcohólica.Es importante determinar el consumo dealcohol muchas veces a través la informaciónproporcionada por familiares ya quefrecuentemente el paciente lo va a negar. Laedad del paciente es importante, hepatitis virales frecuente en niños, leptospirosis en niñosy jóvenes, obstrucción biliar de origen malignoes más frecuente en pacientes mayores. Elsexo del paciente es importante en algunasenfermedades como por ejemplo colangitisesclerosante primaria que predomina enhombres mientras que la coledocolitiasis ycirrosis biliar primaria predominan en mujeres.

Una historia de cólico abdominal a predomi-nio del hipocondrio derecho sugiere coledo-colitiasis pero ictericia con prurito con o sin

dolor abdominal sugiere colestasis. Dermatitiso artalgias se ven en reacción a drogas ohepatitis viral y fiebre con escalofríos encolangitis. Dolor abdominal puede estarpresente en hepatitis aguda debido a ladistensión de la cápsula hepática. El dolor enhipocondrio derecho si es cólico se ve encoledocolitiasis. Si el dolor es epigástrico eirradiado a la espalda se debe sospechar unalesión pancreática (cáncer, absceso, pancreati-tis aguda o pseudoquiste). Tumores en elhígado pueden causar ictericia y dolorconstante en hipocondrio derecho. La Ictericiaen pacientes operados recientemente de lavía biliar puede ser causada por daño oligadura del conducto biliar común. Si aparecesemanas o meses después puede ser porcálculos residuales o estenosis traumática delconducto.

Ictericia posoperatoria suele ser multifactorial,por procedimientos prolongados, hipoxia,transfusiones sanguíneas, sepsis, insuficienciarenal, insuficiencia cardiaca y el uso de ciertosfármacos y anestésicos especialmentehalotano.

2. Examen clínico

En el examen clínico es importante detectarla ictericia. Esta será amarilla en hemólisis,naranja en disfunción hepatocelular y verdosaen colestasis crónica. En cirrosis se verá eritemapalmar y telangiectasias. En colestasis crónicacomo cirrosis biliar primaria se puede detectarxantomas y xantelasmas. Se evidencia púrpuracon coagulopatía y petequias con trombocito-penia, comunes en cirrosis con hipertensiónportal e hiperesplenismo. En la enfermedadde Wilson se aprecian los anillos de Keiser-Fleischer, usualmente necesitando una lám-para de hendidura para el examen. Sufusiónconjuntival estará presente en leptospirosis(enfermedad de Weil). En cirrosis alcohólicapuede detectarse hipertrofia parotidea,ginecomastia, contracturas de Dupuytren yatrofia testicular. El examen abdominal esfundamental y se pueden apreciar en el, venassuperficiales prominentes (circulacióncolateral) y venas periumbilicales dilatadas

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(caput medusae) que corresponden ahipertensión portal debido entre otros acirrosis o trombosis de vena porta. Ascitis escomún en cirrosis, síndrome de Budd-Chiari,insuficiencia cardiaca congestiva, pericarditisconstrictiva, mixedema, tuberculosis ycarcinomatosis entre otros. La palpación dehígado va a permitir encontrar un hígadogrande y ligeramente doloroso en hepatitis,pequeño en necrosis masiva del hígado, desuperficie nodular en cirrosis y se palpará unamasa dura en hepatoma. En obstrucciónmecánica de la vía biliar el hígado estarágrande y suave. También habrá hepatomega-lia en pericarditis crónica constrictiva, insufi-ciencia tricuspídea, insuficiencia cardiacacongestiva, esteatosis hepática, amiloidosis yenfermedad hepática poliquística. En elsíndrome de Budd-Chiari el hígado estarágrande y doloroso. La auscultación del hígadopermitirá escuchar un soplo arterial enhepatoma y otros tumores vasculares y unfrote en perihepatitis, absceso hepático odespués de una biopsia hepática. Dolor a lapalpación del hipocondrio derecho y un signode Murphy positivo sugieren enfermedadvesicular. Una vesícula dilatada (signo deCourvoisier) se asocia con cáncer de páncreaso colangiocarcinoma u otras causas de obs-trucción crónica del conducto biliar. Espleno-megalia se encontrará en hipertensión portalo en enfermedades pancreáticas como pan-creatitis que presentan con trombosis de lavena esplénica. El examen de extremidadespermitirá encontrar contracturas de Dupuy-tren en enfermedad hepática alcohólica yedema en hipoalbuminemia a consecuenciade insuficiencia hepática.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de ictericia es eminentementeclínico, por la información que da el pacientey al examinarlo. Se confirma con el examende bilirrubinas séricas en las cuales se puededeterminar si se trata de una ictericia porhiperbilirrubinemia directa o indirecta. Paradeterminar la causa de la ictericia se recurre aun conjunto de exámenes auxiliares.

Laboratorio

a) Estudios hematológicos: La hemólisiscomo causa de ictericia se puedediagnosticar con el hallazgo de anemia,reticulocitosis, reducción en la haptoglo-bina, elevación de la deshidrogenasaláctica, prueba de Coombs y el estudio defrotis periférico y de la médula ósea. El frotisperiférico en enfermedad hepática nocomplicada tendrá macrocitosis, codocitos(target cells) y esquistocitos y enenfermedad hepática avanzada tendráacantocitos (spur cells), equinocitos (burrcells) y crenocitos. Una eritrocitosis sugierela presencia de hepatoma como síndromeparaneoplásico. En enfermedad hepáticahay anemia por múltiples razones comosangrado digestivo, hiperesplenismo,hemólisis, deficiencia de ácido fólico y encaso de alcohólicos, toxicidad del alcoholen la médula ósea. En hiperesplenismo severá trombocitopenia y leucopenia y enmetástasis al hígado se verá ferropenia otrombocitosis. Habrá leucocitosis en hepa-titis tóxica, hepatitis alcohólica, colangitis,leptospirosis y hepatitis fulminante. Eltiempo de protrombina está prolongadoen ictericia obstructiva pero se corrige convitamina K administrada parenteralmente.En enfermedad parenquimal hepática laprolongación del tiempo de protrombinano corrige con vitamina K.

b) Estudios bioquímicos: La elevación de labilirrubina es variable dependiendo de lanaturaleza y severidad de la enfermedad.En pacientes con hemólisis y funciónhepática normal rara vez excede 4 mg/dL.,en obstrucción biliar por cálculos estáelevada hasta 10 mg/dL., en obstrucciónbiliar por tumor se eleva hasta 30 mg/dL.y se encuentran valores mayores cuandohay además insuficiencia renal o hemólisis.Los valores más altos de bilirrubina se venen la anemia a células falciformes.

Hipoalbuminemia se verá en cirrosis, enmalnutrición severa, en cáncer y enenfermedad hepática asociada a síndromenefrótico como en amiloidosis o hepatitis B.

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Las transaminasas, alanina aminotransfera-sa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST)estarán elevadas por encima de 400 UI enhepatitis viral aguda o hepatitis inducidapor drogas pudiendo llegar a 1000-2 000UI. En hepatitis alcohólica estarán debajode 300 UI con una relación AST:ALT mayora 2. En ictericia obstructiva las transamina-sas estarán debajo de 400 UI salvo enobstrucción aguda del conducto biliar porcálculos en la cual las transaminasaspueden elevarse a más de 1 000 UI porpoco tiempo. En necrosis hepática agudapor acetaminofen y en isquemia hepáticalas transaminasas pueden estar por encimade 3 000-4 000 UI.

La fosfatasa alcalina (FA) está elevadasignificativamente en enfermedadinfiltrativa, granulomatosa, colestásica y entumores hepáticos. La especificidad hepá-tica de la FA se confirma con la elevaciónsimultánea de la gamma-glutamil trans-peptidasa (GGTP), 5’nucleotidasa oleucina-aminopeptidasa. En colestasis, laictericia estará acompañada de elevaciónde la FA, hipercolesterolemia, prolongacióndel tiempo de protrombina y mínimaelevación de transaminasas y el pacientetendrá prurito.

c) Estudios especiales: La serología dehepatitis viral A, B, C y delta así como deEpstein-barr virus, Citomegalovirus, Echoy Coxsackie permitirán el diagnóstico deinfección aguda o crónica por estos virus.

La cuantificación de inmunoglobulinasayudará en ciertas enfermedades hepáticascomo la elevación de la IgG en hepatitisautoinmune, IgM en cirrosis biliar primariay colangitis esclerosante primaria y la IgAen enfermedad hepática alcohólica. Elanticuerpo antimitocondrial estará elevadoen cirrosis biliar primaria, el anticuerpoantinuclear y antimúsculo liso en hepatitisautoinmune. Elevación de la ferritina ysaturación de la transferrina sugierehemocromatosis. Un cobre y ceruloplasmi-na bajos en suero y cobre elevado en orinasugiere enfermedad de Wilson y la

medición de la enzima alfa-1 antitripsinapermite diagnosticar su deficiencia.

Serología para hidatidosis y amebiasis sonútiles cuando se sospecha lesiones hepáti-cas por estos parásitos. Marcadores tumo-rales como alfa-feto proteína (AFP) es útilen hepatoma y antígeno carcinoembrio-nario (CEA) y CA 19-9 son útiles en tumoresmetastásicos al hígado.

Estudios por imágenes

Después de hacer los análisis de laboratorionecesarios se procede con estudios porimágenes en los cual hay una significativavariedad de posibilidades.

a) Ecografía abdominal: Es probablementela más utilizada por ser no invasiva, no usarradiación ni agentes de contraste, poderhacerse el estudio en la cama del pacientey su relativo bajo costo. La calidad delestudio depende del operador. En obesosel estudio es pobre así como cuando haymucho gas en el abdomen. Se puedediagnosticar tumores benignos o malignosdentro y fuera del hígado. Permite deter-minar las presencia de otras lesiones comoabscesos o quistes y la presencia de hiper-tensión portal (ascitis, esplenomegalia ydilatación de las venas porta y esplénica).La mayor utilidad en pacientes ictéricos esen determinar si hay obstrucción biliar,determinada por la dilatación de losconductos biliares. Los conductos biliaresderecho e izquierdo miden normalmente1-3 mm. de diámetro y el conducto hepá-tico común mide 8 mm. Después de unacolecistectomía puede medir hasta 11 mm.En pacientes ictéricos se puede determinarobstrucción biliar con una sensibilidad de55-91% y una especificidad de 82-95%.Fácilmente se puede determinar la presen-cia de cálculos en la vesícula biliar, no asíde cálculos del colédoco, los cuales sepueden diagnosticar en sólo 30% de loscasos. La ecografía con doppler es útil endeterminar el flujo sanguíneo en la vena

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porta, arteria y venas hepáticas y detectarla presencia de coágulos dentro de ellas.Es útil en el síndrome de Budd-Chiari y enlos casos de trombosis de la vena porta.

b) Tomografía axial computada (TAC): Consus variantes tomografía helicoidal ytomografía espiral multicorte (TEM), hansido después de la ecografía la técnica demás ayuda en pacientes ictéricos. Lasventajas son que a diferencia de laecografía, tiene mayor resolución y nodepende del operador y también es unatécnica no invasiva. Las desventajas son elmayor costo, la utilización de radiación yde contraste endovenoso que es un riesgopor la potencial nefrotoxicidad y laposibilidad de reacciones alérgicas. Laobesidad y el gas abdominal no impidenun buen estudio. Pueden determinardilatación de los conductos biliares con unasensibilidad de 63-96% y una especificidadde 93-100%. A diferencia de ecografía latomografía es más exacta en determinarel lugar y la causa de la obstrucción y sepuede estudiar bien el extremo distal delconducto biliar. La dilatación de conductosintrahepáticos se verán como densidadesredondas en el lóbulo derecho y tubularesen el izquierdo. Normalmente los conductosno se ven en tomografía. Con tomografíase pueden detectar cálculos dentro de losconductos en un 90% de casos, para estose deben hacer cortes cada 5 mm. y darcontraste endovenoso. También se puedendetectar lesiones desde 5 mm de tamaño.Estos pueden ser tumores benignos(adenoma, hemangiomas, hiperplasia focalnodular, etc.), tumores malignos (primarioscomo hepatoma o metastásicos) y otraslesiones focales (abscesos, quistes, esteatosisfocal) o difusas (cirrosis, esteatosis, hemo-cromatosis, enfermedades de depósito,etc.). La tomografía así como la ecografíapermite guiar en la realización de biopsiaso toma de muestras para citología o de laaspiración de abscesos o quistes. Tambiénpueden ser de guía para tratamiento localde tumores malignos con inyección dealcohol absoluto o ablación con radiofre-cuencia.

c) Resonancia magnética con colangiopan-creatografía (RM y CPRM): Más reciente-mente la resonancia magnética ha entradoa la batería de estudios disponibles parapacientes ictéricos. Es una técnica noinvasiva que no usa radiación y suscontrastes son no iónicos por lo tanto sinreacciones alérgicas o de nefrotoxicidad.El costo es mayor que con los métodosanteriores. Pueden determinar dilataciónde los conductos biliares con unasensibilidad de 82-100% y unaespecificidad de 92-98%. La posibilidaddiagnóstica de la colangiopancreatoresonancia (CPRM) en enfermedades deltracto biliar es similar a métodos másinvasivos como la colangiopancreatografíaendoscópica retrógrada (CPER) y lacolangiografía percutánea transhepática(CPT) y no presenta las posiblescomplicaciones de éstas. La CPRM puededetectar cálculos del colédoco con unasensibilidad de 90-93% y una especificidadde 96-100%. Siendo la CPRM mejor quela ecografía y las TAC y pudiendo detectarcálculos tan pequeños como de 2 mm. dediámetro. Estrechamientos tempranos sindilatación de conductos pueden ser difícilesde diagnosticar pero estrechamientos másavanzados son más fáciles. Haycaracterísticas que permiten en muchoscasos diferenciar estrechamientos benignosde malignos.

d) Colangiografía percutánea trans hepá-tica (CPT): Este procedimiento invasivo esrealizado por el radiólogo intervencionista,bajo fluoroscopia. Se introduce una agujaa través de la piel y tejido subcutáneo alparénquima hepático y se avanza hastaingresar a un conducto biliar intrahepático.Una vez que se aspira bilis se introduce uncatéter al conducto y a través de él, seinyecta contraste. La tasa de éxito enrealizar el procedimiento en mayor a 95%cuando los conductos están dilatados y dealrededor a 70% cuando no lo están. Lasensibilidad para diagnosticar obstrucciónes de 98-100% y la especificidad de 89-100%, similar a la con CPER. Se pueden

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realizar procedimientos terapéuticos comodilatación de estenosis, colocación destents internos y/o externos y colocaciónde material radiactivo en pacientes concolangiocarcinoma. La presencia de ascitismasiva o coagulopatía imposibilita esteprocedimiento. Hay complicaciones en elorden de 3-10% que incluyen sangrado,sepsis, fuga biliar, neumotórax, reacciónvasovagal, fístula arteriovenosa y reacciónal contraste. La mortalidad delprocedimiento está en el orden de 0,2-0,9%. Este procedimiento es muy útil encasos de dilatación del árbol biliar, entumores de la bifurcación o más altos y enpacientes en los cuales cirugías previasdificultan la realización de la CPER.

e) Colangiopancreatografía endoscópicaretrógrada (CPER): Este procedimientorealizado por los gastroenterólogos es unprocedimiento invasivo realizado bajosedación y guiado por fluoroscopía. Seintroduce un endoscopio de visión lateralhasta el duodeno, se visualiza la ampolla deVater y a través de un catéter se inyectacontraste al conducto biliar y en algunoscasos también al conducto pancreático.Tiene una sensibilidad en el diagnóstico deobstrucción biliar de 89-98% y unaespecificidad de 89-100%. Además deldiagnóstico radiológico es útil para tomarbiopsias o cepillado para citología y sepuede además realizar manometría delesfínter de Oddi para diagnostico deestenosis papilar. Terapéuticamente sepuede realizar una esfinterotomía, dilataciónde estenosis, extracción de cálculos delcolédoco, colocación de stents de plásticoo metálicos expansibles. El éxito delprocedimiento es mayor a 90% y fallacuando no se puede canular la ampolla deVater. El éxito depende de la experiencia delendoscopista. Las complicaciones son delorden de 2-7% e incluyen sangrado,perforación, colangitis y pancreatitis. Lamortalidad es de 0,1-0,2%.

f) Estudios gammagráficos: Los estudios pormedicina nuclear con el uso de radioisó-topos son útiles en colecistitis pero no tantoen ictericia. Los derivados del ácido

iminoacético (IDA) marcado con Tecnecio99m permiten el estudio de la vesícula ydel árbol biliar. En colecistitis aguda tieneuna eficacia diagnóstica de 98%. Losproductos marcados con Tecnecio 99mcomo ácido paraisopropil acetanilidoimi-nodiacético (99mTC-PIPIDA) y ácidodiisopropiliminodiacético (99mTC-DISIDA)son los más usados. Se pueden usar sólocon bilirrubinas menores a 5 mg/dL. Sidespués de 4-6 horas de inyectado elradioisótopo en pacientes con funciónhepática normal, no ha entrado a lavesícula, se considera obstrucción delconducto cístico. Si en 60 minutos no haentrado el radioisótopo al duodeno seconsidera obstrucción del conducto biliar.Es un procedimiento útil en neonatosictéricos en el diagnóstico de atresia biliar.

g) Biopsia hepática: En los casos de ictericiadonde no hay dilatación de los conductosbiliares el diagnóstico se puedecomplementar con una biopsia hepática.Esta es realizada por laparoscopía,percutánea (a ciegas o guiada por ecografíao TAC de abdomen) o en casos de pacientescon coagulopatía se puede realizar víatransyugular. Es el estudio definitivo paradeterminar la causa y la severidad de laenfermedad hepática. Es particularmenteútil en hepatitis viral, hepatitis autoinmune,hepatitis alcohólica, esteatohepatitis noalcohólica, enfermedad de Wilson, hemo-cromatosis, deficiencia de alfa 1 antitripsina,hígado graso del embarazo, cirrosis biliarprimaria, granulomatosis hepática yneoplasias. Los hallazgos histológicoscompatibles con obstrucción biliar son lapresencia de infartos, lagos y tapones biliaresen los conductos interlobulares y neutrófilosen la pared o la luz de los conductos biliaresinterlobulares. Las complicaciones de labiopsia hepática dependen del métodousado, en general están en el orden de 0,5%de los casos con una mortalidad de 0,1%.

Diagnóstico diferencial (ver Tabla 1)

Por fines prácticos en el diagnóstico diferencialde ictericia se empieza por determinar si elpaciente tiene una hiperbilirrubinemia

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indirecta o directa. Dentro de las másimportantes causas de hiperbilirrubinemiaindirecta están los cuadros de hemólisis y lasictericias congénitas como el síndrome deGilbert y de Crigler-Najar. Las hiperbilirru-binemia directas pueden ser por un defectoen la excreción intrahepática congénita comoen el síndrome de Dubin-Johnson y Rotor oun defecto adquirido como en la hepatitisviral, hepatitis alcohólica, hepatitis inducidapor drogas y colestasis entre otras y finalmentepor obstrucción del conducto biliar por cáncero cálculos del colédoco.

1. Hiperbilirrubinemia indirecta

a) Sobreproducción: Hay varios meca-nismos por los cuales va a incrementarsela producción de bilirrubina, estos sonhemólisis, eritropoyesis inefectiva,reabsorción de hematomas sobre todoen politraumatizados y transfusionesmasivas. Los trastornos hemolíticoshereditarios son la esferocitosis, anemiaa células falciformes, deficiencia deenzimas del glóbulo rojo como piruvatokinasa o glucosa 6 fosfato deshidroge-nasa. Los trastornos adquiridos son elsíndrome urémico hemolítico, lahemoglobinuria paroxística nocturna ylas hemólisis inmunes. La eritropoyesisinefectiva ocurre en deficiencia devitamina B12, ácido fólico y fierro. Enlos pacientes con hemólisis, la bilirrubinano sobrepasa usualmente de 5 mg/dL.y como tienen un hígado sano, lasenzimas hepáticas estarán normales.

b) Disminución en la captación y almace-naje de bilirrubina: La disminución enla captación de la bilirrubina por elhepatocito puede ser por fármacoscomo la rifampicina, probenecid, o lanovobiocina o por anomalías congénitascomo en el síndrome de Gilbert dondehay una reducción en la actividad de labilirrubina UDP-glucoronil transferasa(bilirrubina UGT-1).

c. Disminución en la conjugación debilirrubina: La deficiencia de glucoroniltransferasa es la causa de la ictericia fisi-

I. Hiperbilirrubinemia indirectaA.Sobreproducción

1.Hemólisisa)Hereditaria: esferocitosisb)Adquirida: Coombs positiva

2. Eritropoiesis inefectiva: anemia perniciosa,porfiria eritropoiética,

3. Reabsorción de hematomasB.Disminución en la captación y almacenaje de

bilirrubina1. Idiopático

a)Hereditaria: síndrome de Gilbertb)Adquirida poshepatitis viral

2. Drogas: rifampicinaC. Disminución en la conjugación de bilirrubina

1.Deficiencia de glucoronil transferasaa) ictericia fisiológica del recién nacidob)síndrome de Gilbertc) síndrome de Crigler-Najjar

2. Inhibición de la glucoronil transferasaa) Esteroides anormales en leche de pecho de

plasma materno: Lucey-Driscollb)Drogas: cloramfenicol, pregnanediol,

novobiocinaII. Hiperbilirrubinemia directa

A.Alteración en la excreción intrahepática1.Desórdenes familiares o hereditarios

a) síndrome de Dubin-Johnsonb) síndrome de Rotorc) Colestasis intrahepática recurrente benignad) Ictericia colestásica del embarazoe) Síndrome de Alagillef) Enfermedad de Byler

2.Desórdenes adquiridosa) Enfermedades hepatocelulares (agudas o

crónicas)- Cirrosis- Hepatitis- Enfermedad hepática alcohólica- Hepatitis medicamentosa

b)Colestasis medicamentosac) Sepsisd)Cirrosis biliar primariae) Ictericia poscirugíaf) Enfermedad de Hodgking)Sarcoidosis

B.Obstrucción biliar extrahepática1.Coledocolitiasis2.Cáncer de la vía biliar, páncreas o ampolla de

Vater3.Estenosis benigna del conducto biliar4.Colangitis esclerosante5.Quiste del colédoco6.Atresia biliar en infantes7.Compresiones extrínsecas: neoplasias,

pancreatitis

Tabla 1. Clasificación de ictericia

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ológica del recién nacido, del síndromede Gilbert y del síndrome de Crigler-Najjar.

La ictericia fisiológica del recién nacidoes debida a un retraso en el desarrollode bilirrubina UGT-1. Ocurre entre el2do y el 5to día después de nacido conbilirrubinas usualmente hasta 10 mg/dL que luego rápidamente normalizaen 1-2 semanas. En prematuros oasociado a hemólisis la bilirrubinapuede elevarse a 20 mg/dL lo cual debeser tratado con fototerapia para evitarel Kernícterus. El síndrome de Gilbert,el más común de estos, está presenteen un 8% de la población con predomi-nio de hombres. Su causa es unareducción en la transcripción del gende la bilirrubina UGT-1. La bilirrubinase eleva durante el estrés, consumo dealcohol, ayuno, deshidratación o enfer-medades intercurrentes con valores dehasta 4-6 mg/dL. La administración defenobarbital la normaliza. Las enzimashepáticas son normales y la biopsiahepática es normal salvo la presenciaocasional de pigmentos de lipofucsina.

El síndrome de Crigler-Najjar, muchomenos común puede ser de tipo Idonde hay ausencia de la actividad dela bilirrubina UGT-1 y muchos pacientesmueren por Kernícterus con bilirrubinasde hasta 45 mg/dL. Las pruebashepáticas son normales, la biopsiahepática es normal excepto portapones de bilis en los canalículos yestos pacientes no responden afenobarbital. El trasplante hepático esuna solución. El tipo II, es algo máscomún que el tipo I, presenta solo unareducción en la actividad de labilirrubina UGT-1. Estos pacientes nomueren y llevan una vida normal sindaño neurológico. El diagnóstico puedeser hecho años después de nacido. Losniveles de bilirrubinas son entre 6-25mg/dL, menores que en tipo I. Confenobarbital la bilirrubina baja a nivelesde 3-5 mg/dL. Las pruebas hepáticas

son normales y la biopsia hepática esnormal.

La inhibición de la actividad de glucoro-nil transferasa se da con ciertas drogascomo cloramfenicol, pregnanediol ynovobiocina o en el síndrome de Lucey-Driscoll por presencia de esteroidesanormales en la leche materna.

2. Hiperbilirrubinemia directa

a) Alteración en la excreción intrahepáti-ca por desórdenes familiares o heredi-tarios: Dentro de los más importantesse incluyen al síndrome de Dubin-Johnson, síndrome de Rotor, colestasisintrahepática recurrente benigna,ictericia colestásica del embarazo,síndrome de Alagille y la enfermedad deByler.

El síndrome de Dubin-Johnson, desor-den raro autosómico recesivo causadopor la ausencia en la expresión deltransportador de aniones orgánicosmultiespecífico de la membranacanalicular (MRP2). Presenta un cursobenigno con buen pronóstico conhiperbilirrubinemia directa de 2-5 mg/dL pero en ocasiones, hasta 25 mg/dL.El grado de hiperbilirrubinemia puedeaumentar por enfermedades inter-currentes, uso de anticonceptivos oraleso embarazo. El paciente está usual-mente asintomático o con síntomasconstitucionales vagos. Al examen hayictericia y puede haber una levehepatoesplenomegalia. En el labora-torio hay bilirrubinuria, enzimashepáticas normales y en orina presenciade coproporfirina I. La prueba debromosulftaleína es anormal con unalenta desaparición inicial y unasecundaria elevación a los 90 minutos.La colecistografía oral presenta unacaptación muy tenue o nula y en labiopsia hepática se aprecia unpigmento negro en los hepatocitoscentrolobulares. No hay un tratamientoespecífico salvo evitar estrógenos.

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El síndrome de Rotor también es undesorden autosómico recesivo cuyomecanismo molecular no se conocebien. Es clínicamente similar peromenos frecuente que el síndrome deDubin-Johnson. Hay bilirrubinuria,enzimas hepáticas normales y unabilirrubina usualmente menor a 7 mg/dL. La diferencia con el síndrome deDubin-Johnson es que en éste no haypigmentación negra en la biopsiahepática, en la colecistografía haybuena captación de la vesícula biliar yen la prueba de captación debromosulphaleína no hay lacaracterística elevación a los 90minutos. El pronóstico es bueno y nohay tratamiento.

La colestasis intrahepática recurrentebenigna es un desorden familiarautosómico recesivo, raro, causado porepisodios recurrentes de ictericia,prurito y malestar. Puede empezar enla niñez o de adulto con episodios defrecuencia y duración variable en la cualse encuentra elevación de bilirrubina,transaminasas y fosfatasa alcalina.Algunos episodios pueden durar meses.Entre episodios el examen clínico y losanálisis de laboratorio son normales.Durante los episodios la biopsiamuestra colestasis pero luegonormaliza. Es un cuadro benigno queno degenera en cirrosis o insuficienciahepática. El tratamiento es sintomáticopero en casos muy severos con sín-tomas intolerables se considera el tras-plante hepático.

La ictericia colestásica del embarazoocurre durante el tercer trimestre delembarazo y se presenta principalmentecon prurito, raro con ictericia y resuelvedespués del parto. Tiende a repetirsecon los embarazos siguientes o con eluso de estrógenos.

b) Alteración en la excreción intrahepá-tica por desórdenes adquiridos: Hayuna larga lista dentro de este capítuloempezando por enfermedades hepato-

celulares agudas donde hay elevaciónpredominante de transaminasas demenos de 6 meses de duración. Se debeconsiderar en el diagnóstico diferenciala hepatitis viral aguda por hepatitis A,B, C, D y E así como Citomegalovirus yEpstein-Barr virus, Echo y Coxsackie.También toxinas hepáticas comoacetaminofen y el hongo Amanitaphalloides. Drogas que pueden causarun cuadro agudo son isoniacida,fenitoína y propiltiouracilo. Hepatitisalcohólica es una causa muy impor-tante en alcohólicos. Isquemia hepáticaen pacientes hipotensos con insuficien-cia cardiaca congestiva o enfermedadvascular oclusiva. síndrome de Budd-Chiari en pacientes con oclusión de lavena hepática y en enfermedad hepá-tica venooclusiva en pacientes posttrasplante de médula ósea.

Las enfermedades hepatocelularescrónicas incluyen las hepatitis crónicasque presentan más de 6 meses deduración y la cirrosis causadas porhepatitis B, C y Delta, alcohol,exposición industrial a cloruro de viniloo a la ingesta crónica de dosis altas devitamina A. La estetohepatitis noalcohólica en obesos, diabéticos odislipidémicos y la hepatitis autoinmu-ne predominantemente en mujeres quepresenta con otras manifestacionesautoinmunes, hipergammaglobu-linemia y autoanticuerpos.

La colestasis intrahepática presentaprurito y en el laboratorio un predomi-nio de elevación de la fosfatasa alcalinasobre transaminasas. Las causas sonmúltiples, de las más importantes sonla colestasis medicamentosa confármacos como los estrógenos, anticon-ceptivos orales, esteroides anabólicos,sales de oro, nitrofurantoína, clorpro-mazina, proclorperazina, sulindaco,cimetidina, estolato de eritromicina,tolbutamida, imipramina, ampicilina yotros antibióticos con base de penicili-na. Estos pacientes también presentan

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artralgias, fiebre, erupción cutánea yeosinofilia. Se debe suspender losfármacos rápidamente pero la colestasispuede durar meses. Puede habercolestasis en pacientes sépticos, se creeque es por liberación de factor denecrosis tumoral alfa por losmacrófagos hepáticos el cual reduce elflujo biliar. También hay colestasis comosíndrome paraneoplásico en linfoma deHodgkin, hipernefroma, cáncermedular de tiroides, sarcoma renal,linfoma a células T, cáncer de próstatay algunos tumores digestivos. Unaenfermedad colestásica importante enmujeres es la cirrosis biliar primaria enla cual hay destrucción de losconductos biliares interlobulares. (Vercapítulo de cirrosis biliar primaria en estelibro). Los pacientes presentan confatiga, prurito y en estadios avanzados,con ictericia. Tienen elevación de laIgM, presencia del anticuerpoantimitocondrial (95% de pacientes) ycambios característicos en la biopsia delhígado. En hombres jóvenes es másfrecuente la colangitis esclerosanteprimaria donde hay destrucción yfibrosis de los conductos biliaresmayores extra e intrahepáticos. Seasocia a colitis ulcerativa y eldiagnóstico se hace por una CPER obiopsia hepática. La ictericiaposoperatoria es todo un reto,usualmente es multifactorial y las causaspueden ser los anestésicos (halotano),fármacos, pobre perfusión hepática porhipotensión o insuficiencia cardiaca,transfusiones sanguíneas, nutriciónparenteral y sepsis. Por último puedehaber colestasis por enfermedadesinfiltrativas como enfermedadesgranulomatosas hepáticas causadas porinfecciones (tuberculosis, lepra,brucelosis, sífilis, hongos, parásitos ymononucleosis) toxinas (quinidina,allopurinol) y desórdenes sistémicoscomo sarcoidosis, linfoma de Hodgkiny granulomatosis de Wegener. Los quecausan ictericia con más frecuencia son

sarcoidosis y tuberculosis. Usualmentehay fiebre, sudoración nocturna ypérdida de peso. El diagnóstico se hacecon la biopsia hepática y el hallazgo delgranuloma.

c) Obstrucción biliar extrahepática:Usualmente determinada inicialmentepor dilatación de los conductos biliaresen los estudios de imágenes y estudia-das preferentemente por la CPRM, laCPER o la CPT. En estas últimas se puedeno sólo diagnosticar sino dar trata-miento. Las causas se dividen entremalignas y benignas. Las causas malig-nas son colangiocarcinoma, cáncer decabeza de páncreas, cáncer de vesículabiliar y ampuloma y las benignascoledocolitiasis, estenosis benigna delconducto biliar, colangitis esclerosante,quiste del colédoco, atresia biliar eninfantes y las compresiones extrínsecaspor pseudoquistes pancreáticos entreotros.

Tratamiento

El tratamiento se basa en tratar la enfermedadde fondo, los alcohólicos, deben dejar detomar, en hepatitis B se usa interferón,lamivudina o adefovir, en hepatitis C se usainterferón pegilado mas ribavirina y asísucesivamente. En casos de colestasis se debedar suplementos de vitamina A, D, E y K, asícomo prevenir la osteoporosis con calcio,vitamina D y fijadores de calcio comoalendronato. La obstrucción biliar se deberesolver por vía endoscópica por la CPER enla cual se puede realizar una papilotomía,extracción de cálculos del colédoco, dilatarcon balones o colocar stents de plástico ometálicos expansibles. Se puede tambiénrealizar dilatación y colocación de stentsbiliares por la CPT. En algunos casos se puedeproceder con un acto quirúrgico abierto olaparoscópico y realizar una derivación biliodigestiva.

El manejo del prurito es parte fundamentalen el tratamiento de estos pacientes. Sedispone de un conjunto de fármacos en los

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cuales se incluye a la colestiramina (4-6 gm.30 minutos antes de alimentos), fenobarbital(120 mg. diarios), ácido ursodeoxicólico (13-15 mg/kg/día) y rifampicina (300 mg. dosveces al día).

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sÍndrome icterico

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