El Proyecto Genoma Humano (PGH) representa uno de los acontecimientoscientíficos más relevantes de la historia reciente, comparable al progresosociocultural del Renacimiento

Vacuna contrael Alzheimer

La gran deseada

Intoleranciasalimentarias

GenéticaDel mito a la realidad

EDITORIAL3 Gen-T

E l nacimiento detodo nuevo vehículode difusión del

conocimiento científico,médico y cultural es unmotivo de alegría y orgullopara sus progenitores y parala comunidad. Gen-T nacecon la voluntad de cubrirese vacío -a veces abismal-que existe entre la ciencia yla calle, entre la medicina yel paciente, o entre el crea-dor y el observador. Gen-Tes un ente plural, abierto anuevos horizontes ideológi-cos y científicos, respetuosocon las ideas de todos, perocon voz e ideología propias.Gen-T es un observatorio dela constelación del pensa-miento científico que seinclina por el progreso, poruna ciencia al servicio delbienestar del hombre y poruna medicina basada en elconocimiento del genomahumano para profundizar enla biodiversidad y protegerla individualidad.

La historia está paraaprender de ella y proyec-tar el futuro libre de loserrores del pasado; pero

esta tarea requiere cono-cer la historia, respetarlaen su forma natural ysubirse a ella para crearnuevos horizontes de espe-ranza. Nuestra culturaestá para encontrar en ellafundamentos de identidada nuestras raíces. El cono-cimiento está para mon-tarnos en él y galopar atrote sobre el carro delprogreso con confianza,adentrándonos en el labe-rinto de lo desconocidocon la certeza de no per-dernos. Gen-T también esuna linterna, un candil ouna vela para ayudarnos ahusmear en las páginas delciberespacio cuando laoscuridad sobreinformati-va nos inunda de penum-bra intelectual. Una de lasgrandes dificultades delser humano de nuestrotiempo es saber discernir ydiferenciar lo que es útilen auténticos estercolerosde información interesada,tergiversada o dirigida, nopara informar sino parainducir al consumo de loabsurdo, de lo inconsisten-te, de lo efímero. Comosoñar es gratis, Gen-T seconcibió en un coito cós-mico que fusionó la ense-ñanza del pasado con lanecesidad del presente ylo posible del futuro dandocomo resultado unembrión avaro de conoci-miento y ansioso por des-

arrollarse en la jungla delas ciencias de la vida.

Cuando nace un niño, lospadres se ven abrumadospor polimorfos deseos deéxito para el retoño.Luego, la realidad de lavida y los hechos acotanlos lindes de la imagina-ción y los reducen al marcosiempre raquítico de larealidad. Así son los pro-yectos y los hijos. Nuncasalen como uno quisiera,entre otras cosas porquedependen de muchos fac-tores ajenos a uno mismo.

Gen-T es el órgano oficial,la voz pública y plural, delGrupo EuroEspes, unaentidad forjada en el espí-ritu de progreso, en lainvestigación científica,en la atención médicaintegral, en la biotecnolo-gía aplicada, en la genéti-ca molecular, en la medi-cina genómica y en lanutracéutica médica.

La ciencia y el conoci-miento no necesitan pro-selitismo ni apologéticafundamentalista. Condifundir les basta; consalir de los arcones y delos archivos, y desparra-marse por las mentesreceptivas y los corazonesnobles les es suficiente. Laciencia, en esencia, no esdogmática ni estática ni

rígida ni beligerante; es,simplemente, una predis-posición espiritual aentender el futuro y elconocimiento cuantifica-ble como un gran magmaincierto que requierevisualizarse en formas quesirvan para algo, que diganalgo, que signifiquen algo,que se aproximen a unaverdad transitoria queserá superada mañana. Laciencia es humilde porquesabe que su hoy siemprees menos real que un des-pués inmediato, porquesiempre hay alguien insa-tisfecho con la pobrezapresente que aspira adejar una herencia mejor.Gen-T es una ilusión, unaforma de fe en la inteli-gencia humana, un mensa-jero de bien que navegapor el gran océano delconocimiento y se aproxi-ma a su casa.

Ramón Cacabelosramoncacabelos@gen-t.es

Specula orbis

Seña de identidad

Edita: Grupo EuroEspes - Santa Marta de Babío s/n 15166 Bergondo (A Coruña) 981 780 505 Patrocinio: Fundación Ebiotec Presidente: Dr. Ramón Cacabelos. Dirección administrativa: Gladys Bahamonde y Francisco Rocha · mail: administracion@gen-t.es

Publicidad: José Antonio Quesada · mail: publicidad@gent-t.esDirección periodística: José Antonio Fraga. Redactor Jefe: José Manuel RodríguezDiseño gráfico y maquetación: Santiago Prüther Aguado. Impresión: Masplanchas.

Dep legal: C 713-2007 · © Copyright 2007

S i el nacimiento de un nuevomedio de expresión es siempreun motivo de satisfacción para la

profesión periodística, en esta ocasión,la salida a la luz de estas páginas encie-rra un doble valor. En primer lugar, por-que Gen-T habla de cuestiones tan fun-damentales para el ser humano como laciencia y la medicina; y en segundo,porque lo hace con el afán de tamizarlas cuestiones complejas para conver-tirlas en asequibles y próximas al lec-tor. Rigor científico, vanguardia, peroal mismo tiempo familiaridad son lospilares básicos sobre los que cimenta-mos la filosofía de nuestros artículos.En este primer número nos acercamos almundo del genoma y de la genética,conceptos que han revolucionado elámbito científico, pero que la comuni-dad de sabios aún no ha conseguido tras-ladar a lo más profundo de las raíces denuestra sociedad. Probablementepasarán aún algunos años hasta queambos vocablos formen parte de nues-tras vidas. Que ese camino sea el más corto posi-ble es uno de los principios que inspira-rá y orientará cada número de Gen-T.Larga vida a Gen-T y larga vida a quie-nes trabajan día a día por lo más impor-tante: mejorar la salud de todos.

EN ESTE NÚMERO:5 Pluma invitada Artículo de Fernando Sánchez Dragó

6 LaboratorioColesterol, el gran enemigo

9 GenéticaUna ciencia que importa a todos

16 Genética HumanaIdentificación personal y justicia

20 NewsNoticias médicas

22 BiotecnologíaEstrés y sistema inmunitario

26 Los mejores artículosSelección de publicaciones científicasdel último semestre

28 Ius DicereEl error de Newton

30 En PortadaMedicina genómica y enfermedad deAlzheimer

40 NeurocienciasVacuna contra el Alzheimer, la grandeseada

44 NeurogeriatríaCuidados básicos de nuestros mayores

47 Economía de la saludLa tributación de las prestaciones de laseguridad social en el IRPF

48 NutriciónEfectos colaterales de la alimentación:intolerancias alimentarias

54 NutracéuticosNutracéuticos y medicina biológica: elalimento como medicamento

59 Noticias EuroEspesActualidad del Grupo EuroEspes

61 CogitatioEl milagro racional de la sanidad enSuecia

62 Cultura y SociedadEl planeta desigualdad

4 Gen-T Sumario

redaccion@gen-t.es

PLUMA INVITADA5 Gen-T

Fue allí, y entonces,

cuando me topé por

primera vez con eso

que ahora llaman medicina

alternativa. Nadie hablaba,

a la sazón, de eso. Hoy se

ha convertido en moda, no

exenta -por desgracia- de

codicia y charlatanería.

Agarré uno de esos entri-

pados -una diarrea, ¡vaya!-

que a menudo se ceban con

el viajero occidental perdi-

do por las rutas de los paí-

ses exóticos, y no había

forma de quitármela de

encima. El fortasec, que

entonces se llamaba de

otro modo, no conseguía

detener el curso de la

enfermedad.

Lo recuerdo -olores, colo-

res, sonidos y gentes- como

si lo estuviera viendo. Era

domingo. Salí de mi hotelu-

cho de hippy, una pocilga, a

media mañana. Me llevó el

azar, o quizá el destino,

hasta el césped de la enor-

me explanada de acceso al

Memorial Hall de la Reina

Victoria y...

Era una fiesta, un delirio

de mescolanza, de abiga-

rramiento, de extraños usos

y costumbres, de embria-

guez profana y sagrada.

Había de todo: el vientre de

la gran ballena universal.

Fui de corro en corro, de

loco en loco, de pícaro en

pícaro, de charlatán en

charlatán, y al cabo caí en

las redes de uno, con

aspecto de santón, que pre-

gonaba las virtudes de la

medicina ayurvédica.

Adivinó, sólo con verme,

que algo me sucedía, diag-

nosticó -sin tocarme- la

dolencia (no era difícil.

Occidental, yo, en la India,

ya se sabe: venganza de

Moctezuma). Sacó un lagar-

to de un tarro, encendió un

hornillo, puso sobre él una

sartén, añadió un chorro de

aceite negruzco, frió el rep-

til, lo volcó en un plato, me

tendió un tenedor y, sin pes-

tañear, me zampé la repul-

siva vianda. Siempre he

sido hombre arrojado. No

sabía mal. Tampoco bien.

Le di unas monedas, y

las gracias, y me

perdí en el zafa-

rrancho de univer-

sal barullo que me

rodeaba.

Aquel día no tuve que vol-

ver a visitar el retrete, y

tampoco sentí necesidad

de hacerlo en las cuarenta

y ocho horas sucesivas.

¿Placebo? ¡Pues bienvenido

sea! Medicina, convencio-

nal o no, es lo que cura, y

punto. No existe en ella

otra ley.

Aprendí aquel día que hay,

Horacio, bajo la bóveda del

cielo, sobre la tierra y en el

ámbito de la farmacología

muchas más cosas de las

que los colegios de médicos

nos cuentan.

Fernando Sánchez Dragó

Calcuta 1968

6 Gen-T

E l colesterol es una sustanciacerosa y suave que se encuen-tra en todas las partes del

cuerpo, entre ellas el sistema ner-vioso, la piel, los músculos, el híga-do, los intestinos y el corazón. Lamayor parte del colesterol se produ-ce en el hígado, que fabrica aproxi-madamente 1.000 ml al día. Tambiénse obtiene de los alimentos de origenanimal como la yema de huevo, lasvísceras (hígado, riñones y cerebro),las comidas grasas, la mantequilla...Bioquímicamente es un esteroideapolar cuando está esterificado conun ácido graso, y polar cuando no loestá. Por su baja solubilidad enmedio acuoso, el tránsito del coles-terol por el torrente circulatorio serealiza mediante unas partículas lla-madas lipoproteínas. Estas partículasse componen de una parte proteica o

apolipoproteína y una parte lipídicaque incluye, entre otros lípidos, alcolesterol. Según la composición ylas propiedades fisicoquímicas, laslipoproteínas se han clasificado enquilomicrones, lipoproteínas de muybaja densidad (VLDL), lipoproteínasde baja densidad (LDL) y lipoproteí-nas de alta densidad (HDL). La lipo-proteína que contiene más colesteroles la LDL. Coloquialmente, el térmi-no LDL, por lo general, se refiere acolesterol LDL, y HDL significa coles-terol HDL. El término colesterol, porlo general, significa colesterol total(VLDL + LDL + HDL).

¿Para qué sirve?Tiene una función estructural en lasmembranas celulares, que ejerce unefecto protector en la piel, y es pre-cursor de muchas otras moléculas

como hormonas (sexuales y tiroide-as), ácidos biliares, vitamina D (enlas células de la piel con ayuda de laradiación solar). Es el lípido aterogé-nico por excelencia.

¿Qué valores recomiendan losexpertos?The National Cholesterol EducationProgram (NCEP), programa educacio-nal sobre el colesterol, y TheAmerican Heart Association (AHA),asociación americana del corazón,recomiendan que todos los adultos

se realicen análisis decolesterol a partir de los 20años y que todos los exáme-nes de lípidos se realicenen ayunas y midiendo loscuatro componentes (total,HDL y LDL colesterol y tri-glicéridos) cada cinco años.Los valores deseables parala población general yaquellos recomendadospara población con otrosfactores de riesgo se mues-tran en las tablas 1 y 3.

Tener niveles bajos decolesterol HDL puede sertan importante como tenerniveles altos de LDL, espe-cialmente en las mujeres.En cuanto a los triglicéri-dos, aunque los expertosafirman que la cifra desea-ble es de 200 mg/dl o infe-rior, se ha demostrado queesta cifra es demasiado ele-vada, ya que cualquiernivel superior a 100 mg/dlsupone un mayor riesgo depadecer cardiopatías.

En general, los expertos

recomiendan tener niveles

altos de colesterol HDL y nive-

les bajos de LDL

LABORATORIOEl colesterol, el gran enemigo

7 Gen-T Laboratorio

Aunque estos valores son muy útiles,la realidad no es tan fácil, ya quemuchas veces hay pacientes concolesterol total alto pero HDL tam-bién alto (bajo riesgo). Para valorarel riesgo total de arteriopatía coro-naria se tienen en cuenta unos ratiosde riesgo calculando los cocientesLDL / HDL o colesterol total / HDL(riesgo alto > 3.5 y > 4.5, respecti-vamente).

¿Qué puede suceder si se tienenlos niveles de colesterol altos obajos, en el caso del colesterolHDL?La principal consecuencia del excesode colesterol en sangre es el des-arrollo de enfermedades coronarias.La hipercolesterolemia está íntima-mente ligada a la arterosclerosis,una alteración degenerativa queafecta a las arterias en las que seforman placas de ateroma. Según lalocalización de estas placas

aumentaría el

riesgo de sufrir un infarto de mio-cardio, hemorragias o trombosiscerebrales, aneurismas, gangrenas,etc. La resistencia a la insulina tam-bién se relaciona con niveles bajosde HDL y altos de triglicéridos.Actualmente se han asociado enfer-medades con riesgo vascular como la

demencia vascular o laenfermedad de

Alzheimer (relacionada con el alelo4 del gen de la apolipoproteína E)con valores altos de colesterol.

¿Por qué se tienen los valores decolesterol altos?Ciertos hábitos de vida (dieta, ejer-cicio...); el sexo (los hombres des-arrollan arteriopatías coronarias 10o 15 años antes que las mujeres), laedad (es importante un control decolesterol en pacientes mayores de65 años), factores genéticos (muta-ciones en enzimas relacionados conel metabolismo del colesterol podrí-an tener un papel fundamental encasos con historia familiar y ocasio-nar hipercolesterolemias graves) yotros factores como enfermedadesrenales, hipotiroidismo, diabetes uovarios poliquísticos pueden aumen-tan los niveles de colesterol.

¿Cómo se puede prevenir?La dieta, entre ellas la mediterrá-nea, el ejercicio físico, no fumar (eltabaco disminuye los niveles decolesterol HDL) y el alcohol en dosispequeñas (muchos estudios demues-tran aumento de HDL, aunquepacientes con problemas cardíacosanteriores o bajo tratamiento ten-drían que ser valorados por su médi-co) podrían ayudar a disminuir losriesgos provocados por los niveles decolesterol. En el caso de que unavida saludable no mejore los niveleshabría que recurrir a una terapiafarmacológica siempre asesoradapor un médico.

Lola Corzo lolacorzo@gen-t.es

El colesterol se produce en el hígado y también se obtienea partir de alimentos de origen animal y de los productoslácteos.

- Executive Summary of The Third Report of The

National Cholesterol Education Program (NCEP)

Expert Panel on Detection, Evaluation, And

Treatment of High Blood Cholesterol In Adults

(Adult Treatment Panel III). Expert Panel on

Detection, Evaluation, and Treatment of High

Blood Cholesterol in Adults. JAMA, 2001; 285

(19): 2486-97.- Notkola IL, Sulkava R, Pekkanen J, Erkinjuntti T,

Ehnholm C, Kivinen P, Tuomilehto J, Nissinen A.

Serum total cholesterol, apolipoprotein E

epsilon 4 allele, and Alzheimer's disease.

Neuroepidemiology, 1998;17(1):14-20.

9 Gen-T

E l término genética fue acuña-do por el científico británicoWilliam Bateson en el año

1905 y proviene del griego yevvá,genno, que significa dar a luz.Aunque existen numerosas definicio-nes para el término genética, sepuede describir sencillamente comola ciencia que estudia los genes. Unorganismo vivo, como el hombre,está formado por multitud de células,que son la unidad funcional de cual-quier ser vivo. Dentro de estas célu-las se encuentra el núcleo celular,donde está guardada a buen recaudola información genética -en los cro-mosomas y en estructuras más peque-ñas- y los genes. Ambas estructurasestán formadas por moléculas deADN, que son la base de la herenciade cada persona. Cada célula delcuerpo humano posee 23 pares decromosomas, provinientes de lascélulas germinales -espermatozoide yóvulo-, que poseen 23 cromosomascada una y son, por tanto, célulashaploides. Cada progenitor da un 50%de sus cromosomas para crear unindividuo con 23 pares de cromoso-mas, formado por células diploides,con 46 cromosomas (Tabla 1).

El ADN se encarga de transmitir degeneración en generación toda unaserie de características morfológicasy fisiológicas que definen al serhumano. Es importante para la socie-

dad actual tener un conocimientobásico sobre genética, porque ya noforma parte del futuro de cada indivi-duo sino que es presente, y como ciu-dadanos responsables se debe saberqué información da la genética y aqué hay que enfrentarse (Figura 1).

Anteriormente a que Bateson acu-ñara el término genética para la cien-cia de la herencia, un monje austria-co, Gregor J. Mendel, describió lasleyes que rigen la herencia genética.El trabajo realizado por Mendel fuepublicado como Experimentos sobrehíbridos de plantas (Versuche überPlanzenhybriden) en el año 1866.Para la enunciación de sus leyes,Mendel llevó a cabo una serie de cru-ces con guisantes durante generacio-nes sucesivas y se dedicó a la obser-vación de determinadas característi-cas aparentes, como la rugosidad de

la piel o el coloramarillo o verde. Deestos trabajos sur-gieron los principiosbásicos de las leyesque rigen la herenciay que son aplicablesa todos los seresvivos dotados dereproducción sexualy en los que se for-man células repro-ductoras especiales(Ej. óvulo y esper-m a t o z o i d e ) . L a s

leyes de Mendel explican los rasgosde la descendencia a partir del cono-cimiento de los rasgos de sus progeni-tores (Tabla 2). Aunque su trabajo nose reconoció hasta 30 años después,se considera a Mendel como el padrede la genética clásica. En reconoci-miento a su contribución, se aplica eltérmino mendeliano a los diferentesmodelos de herencia de los caracte-res genéticos, así como a las altera-ciones genéticas debidas a defectosen un solo gen (Figura 2).

Fue años más tarde, en 1877, cuan-do el científico alemán W. Flemmingdescubrió los cromosomas, pero nofue hasta principios del siglo XX,cuando T.H. Morgan, científico esta-dounidense, demostró con sus experi-mentos con la mosca del vinagre(Drosophila melanogaster) que loscromosomas eran los portadores delos genes. Los cromosomas sonestructuras filamentosas situadas enel núcleo celular, constituidas poragregados de genes y de proteínas lla-madas histonas. El núcleo de las célu-las humanas contiene 46 cromoso-mas: 22 pares de autosomas y un parde cromosomas sexuales que deter-minan el sexo de un individuo (XX enla hembra y XY en el varón). Los paresde cromosomas provienen uno delpadre y otro de la madre. El númerototal de cromosomas no es igual enlos seres vivos, aunque es una cifraconstante para cada especie.Figura 1

RESEÑA HISTÓRICA DE LOS PRINCIPALES AVANCES DE LA GENÉTICADESDE FINALES DEL SIGLO XIX HASTA LA ACTUALIDAD

1865 El monje austríaco Mendel des-cubre las leyes fundamentales de laherencia.1884-88 O. Hertwig, E. Strasburger, A.von Kölliker y A. Weismann identifica-ron por separado el núcleo celularcomo el origen de la herencia.1909 El biólogo danés W. Johannsenusa por primera vez el término Genpara designar la unidad de transmisiónhereditaria.1910 T. H. Morgan descubrió en lamosca Drosophila que los cromosomaseran los portadores de los genes.1944 O. T. Avery, C. M. MacLeod y

M. McCarty demuestran que el ADN esel depositario de la herencia.1951-1953 Rosalind Franklin logra unafotografía de difracción por rayos X delADN. Watson y Crick describen laestructura del ADN, una cadena dedoble hélice.1961-1965 Nirenberg, Matthaei ySevero Ochoa descifran el códigogenético (3 bases de ADN dan lugar aun aminoácido).1983 K. Mullis desarrolla la reacción encadena de la polimerasa (PCR).1988-1990 EEUU y Japón decidensecuenciar el genoma humano.

Comienza la organización pública delGenoma Humano (HUGO).1996-1998 Por primera vez se comple-ta la secuencia del genoma de un orga-nismo complejo, la levadura de cerve-za. Más tarde se secuencia el genomade un organismo pluricelular, el gusanoCaenorhabditis elegans.1997 Clonación del primer mamífero,la oveja Dolly.2000 Venter y Collins anuncian lasecuenciación completa del genomahumano.

Tabla 1

Una ciencia que importa a todos

GENÉTICA

Genética

Por ejemplo, ciertos helechos puedencontener hasta 500 cromosomas; unmosquito, 6 y un chimpancé, 48. Nofue hasta 1956, cuando Tjio y Levandeterminaron el número correcto decromosomas de una célula humana.

La citogenética es el estudio de loscromosomas humanos y de sus anoma-lías. Normalmente, los cromosomasno se pueden ver con un microscopioóptico, pero durante la división celu-lar se condensan lo suficiente comopara poder ser fácilmente analizadosa 1.000 aumentos. Bajo el microsco-pio, los cromosomas se ven comoestructuras delgadas y alargadas.Tienen un brazo corto y otro largoseparados por un estrechamiento oconstricción primaria llamada centró-mero. El brazo corto se designa comop y el largo como q. Los cromosomashumanos presentan tres formas bási-cas y se pueden clasificar de acuerdocon la longitud del brazo corto ylargo, así como por la posición delcentrómero. Los cromosomas meta-céntricos tienen el brazo corto y ellargo de aproximadamente la mismalongitud, con el centrómero en elpunto medio. Los cromosomas subme-tacéntricos tienen el brazo corto y ellargo de longitudes desiguales, con elcentrómero más próximo a uno de losextremos. Los cromosomas acrocén-tricos poseen el centrómero muycerca de un extremo, con un brazocorto muy pequeño (Figura 3).

El estudio citogenético del número yla estructura de los cromosomas de unindividuo se denomina cariotipo

(Figura 4) y consiste en el análisis delos cromosomas en metafase median-te técnicas de bandeo con tincionesespecíficas. En el cariotipo se repre-sentan los 46 cromosomas de una per-sona y mediante su estudio se puedendetectar anomalías cromosómicasestructurales y numéricas. Las altera-ciones cromosómicas son frecuentes,constituyen un tercio de las causas deretraso mental, provocan el 50% deabortos espontáneos y afectan a un

6,2 por mil de los reciénnacidos vivos. Las técnicascitogenéticas son claves enel diagnóstico prenatal, enel diagnóstico de retrasosmentales, en los casos demúltiples defectos de naci-miento, en las alteracionesdel desarrollo sexual, encasos de infertilidad, en losabortos de repetición y enel estudio y tratamientodel cáncer y de enfermeda-des hematológicas malig-nas como las leucemias(Tabla 3). En los añosochenta, la citogenética

clásica dejó paso al desarrollo de lacitogenética molecular y se desarro-llaron nuevas tecnologías para detec-tar anomalías cromosómicas quepasaban desapercibidas con las técni-cas clásicas. Así apareció la técnicaFISH (hibridación fluorescente in situ)que es una nueva tecnología que uti-liza sondas de ADN marcadas con fluo-rescencia para detectar o confirmaranomalías génicas o cromosómicasque generalmente están más allá delpoder de resolución de la citogenéti-ca de rutina. La señal de la sonda seobserva mediante un microscopio defluorescencia y la muestra de ADN seclasifica según la presencia o ausen-cia de la señal.

Pero uno de los descubrimientosmás importantes para el desarrollo dela genética fue el de la estructuramolecular del ADN o ácido desoxirri-bonucleico. En 1944, O. Avery, C.Macleod y M. McCarty enuncian que elADN es el constituyente del materialgenético y la sustancia que alma-

LAS LEYES DE MENDEL

1ª Ley o principio de la uniformidad odominancia: cuando se cruzan dosvariedades de individuos de raza puraambos (homocigotos) para un determi-nado carácter, todos los híbridos de laprimera generación son iguales.Mendel llegó a esta conclusión traba-jando con una variedad pura de plantasde guisantes que producían las semillasamarillas y con una variedad que pro-ducía las semillas verdes. Al hacer uncruzamiento entre estas plantas, obte-nía siempre plantas con semillas ama-rillas (carácter dominante). Esta Leymenciona que para cada característicahereditaria existen genes dominantes yrecesivos.2ª Ley o principio de la separación o

disyunción: Mendel tomó plantas pro-cedentes de las semillas de la primerageneración del experimento anterior ylas polinizó entre sí. Del cruce obtuvosemillas amarillas y verdes en la pro-porción 3:1. Un carácter hereditario setransmite como una unidad que no se

combina, se diluye o sepierde al pasar de unageneración a otra gene-ración, sólo se segrega ose separa.

3ª Ley de distribución independiente:Mendel cruzó plantas de guisantes desemilla amarilla y lisa con plantas desemilla verde y rugosa (Homocigóticasambas para los dos caracteres). Losresultados de los experimentos de latercera ley refuerzan el concepto deque los genes son independientes entresí, que no se mezclan ni desaparecengeneración tras generación. Los carac-teres se heredan de manera indepen-diente unos de otros.

Tabla 2

10 Gen-T

Sólo uno de los progenitores lleva el carácter dominante, por ejem-plo una enfermedad, que será transmitida al 50% de su progenie.

Los dos progenitores son portadores de un carácter recesivo que serátransmitido al 75% de su progenie, del cual un 25% estará afectadoy un 50% será portador de esa enfermedad.

Figura 2 Figura 2

CONCEPTOS OBTENIDOS DE

LOS ESTUDIOS DE MENDEL

La información genética proviene lamitad del padre y la otra mitad de lamadre. Los caracteres se expresanen las nuevas generaciones según elPrincipio de Segregación.Acuñó los conceptos de alelo, domi-nancia y recesividad.

11 Gen-T Genética

cena las características genéticas.Los científicos Francis Crick y JamesWatson descubren la estructura mole-cular del ADN ("la sustancia que alma-cena las características genéticas"), ypor ese motivo son galardonados en1962 con el Premio Nobel de Medicinay Fisiología cuando tenían 36 y 23años, respectivamente, "por sus des-cubrimientos acerca de la estructuramolecular de los ácidos nucleicos y suimportancia para la transferencia dela información en la materia viva"(Figura 5).

El descubrimiento de una fórmulatan compleja como la estructura delADN no surgió al azar sino que paracrear su modelo, la pareja de cientí-ficos analizaron y reflexionaron sobreuna serie de trabajos que les propor-cionaron la información base de lamolécula de ADN, sin la cual hubierasido imposible resolver la estructurade doble hélice. Estos trabajos son losde Alexander Todd, que establece lacomposición química de la moléculade ADN, dos cadenas de desoxirribosaunidas por grupos fosfato y por basesde cuatro tipos (adenina-A, guanina-G, citosina-C, timina-T); ErwinChargaff, que demuestra que dichasbases guardan una relación de pro-porcionalidad, es decir, que hay tantaadenina como timina y tanta guaninacomo citosina; Linus Pauling, que en1950 identifica como una hélice lamolécula de una proteína, la hemo-

globina, sugiriendo,además que la formadel ADN puede serparecida y MauriceWilkins y RosalindFranklin, que obtie-nen imágenes de ladifracción por rayosX del ADN en las quese vislumbra suforma helicoidal(estas fotografíasconfirmaron total-mente las hipótesisde Watson y Crick).

Maurice Wilkinsrecibió el PremioNobel junto conWatson y Crick, perono ocurrió lo mismo

con Rosalind Franklin, que murió sinhaber sido reconocidapor sus estudios sobrela estructura física delADN. La molécula deADN (Figura 6) estáformada por doshebras que se encuen-tran enrolladas unaalrededor de la otraformando una doblehélice. Las denomina-das hebras están com-puestas por unasmoléculas complejasdenominadas nucleó-tidos, a su vez forma-das por un grupo fosfa-to, un azúcar, la desoxirribosa y cua-tro bases nitrogenadas (A, C, G, T).Las bases de las dos hebras se dispo-nen de manera tal que cuando en unade ellas hay una adenina en la enfren-tada hay timina, y cuando hay guani-na, en la otra hay citosina, mante-niéndose unidas por puentes de hidró-geno. A partir de las múltiples combi-naciones posibles entre estascuatro bases nitrogenadas seestructura la información gené-tica de cada individuo.

Una vez conocida la estructu-ra molecular del ADN, eranecesario conocer cómo susecuencia de bases da lugar ala formación de la materiaviva. Es lo que se denomina

código genético (Figura 7) y constitu-ye las reglas por las cuales la secuen-cia de nucleótidos se traduce en lasecuencia de aminoácidos de una pro-teína. En el año 1956, tres investiga-dores, Nirenberg, Matthaei y SeveroOchoa, descifraron en qué consistía elcódigo genético. Por este hecho,Severo Ochoa y más tarde Nirenbergrecibieron el Premio Nobel deMedicina. Las células realizan un pro-ceso en dos pasos llamados trascrip-ción y traducción para leer la infor-mación genética y producir la cadenade aminoácidos que forma una prote-ína. Este flujo de información consti-tuye el dogma central de la biología.

Una proteína es un compuesto for-mado por moléculas pequeñas llama-das aminoácidos, que determinan suestructura y función. La secuencia de

aminoácidos está, a su vez, determi-nada por la secuencia de bases delADN. Cada secuencia de tres bases deADN, llamada triplete, constituye unapalabra del código genético o codón,que especifica un aminoácido deter-minado. Así, el triplete GAC es elcodón correspondiente al aminoácidoleucina, mientras que el CAG

Tabla 3

Figura 4

Figura 3. Ideogramas o mapas cromosómicos. Un ideograma es una representación gráfi-ca de un cromosoma. Se muestran los ideogramas con bandas G para los cromosomas 1(Metacéntrico), 9 (Submetacéntrico) y 14 (Acrocéntrico) respectivamente

TIPOS DE ANOMALÍAS CROMOSOMÁTICAS

corresponde al aminoácido valina. Portanto, una proteína formada por 100aminoácidos queda codificada por unsegmento de 300 nucleótidos de ADN.

Estos grandes descubrimientos, queabarcan los siglos XIX y XX, transcen-dentales para el progreso y el avancede la genética, han posibilitado elnacimiento del proyecto de investiga-ción biomédica más ambicioso eimportante de la ciencia contemporá-nea, el Proyecto Genoma Humano, e,implícitamente, el desarrollo de lagenómica. El proyecto fue fundado en1990 por el Departamento de Energíay los Institutos de la Salud de EstadosUnidos, con un plazo de realizaciónde 15 años. Debido a la amplia cola-boración internacional, los avancesen el campo de la genómica (espe-cialmente en el análisis de secuencia-ción), así como los avances en la tec-nología informática, en el año 2000,dos años antes de lo planeado, se ter-minó un borrador inicial del genoma.El anuncio fue realizado conjunta-mente el 26 de junio por el presiden-te de Estados Unidos, Bill Clinton, y elprimer ministro británico de GranBretaña, Tony Blair. Fue un proyectointernacional formado por 20 centrosde seis naciones (China, Francia,Alemania, Japón, Reino Unido yEstados Unidos), a los que posterior-mente se unieron otros países.

El objetivo era determinar la secuen-cia de bases del ADN humano, queconsta de alrededor de 3.000 millonesde bases; identificar los 20.000-30.000 genes del ADN humano; guar-dar toda esta información en bases dedatos de libre acceso; desarrollar

nuevas tecnologías para poder llevara cabo la secuenciación; crear herra-mientas informáticas para poder tra-tar toda la información obtenida yelaborar un programa que analizarasus implicaciones éticas, legales ysociales: el ELSI (Etical, Legal andSocial Implications).

El genoma es la secuencia completade ADN de un organismo. El hecho deque sea posible la secuenciación delgenoma humano ha favorecido lainvestigación en la secuenciación delgenoma de muchos otros organismos.Conocer la secuencia de un genomaes una herramienta clave para el des-arrollo de nuevas tecnologías basadasen la genómica que mejorarán laforma de vida de las personas y de suentorno.

Las principales conclusiones obteni-das tras la finalización del ProyectoGenoma Humano son cinco. La prime-ra: el genoma humano contiene3.164,7 millones de bases de ADN. Lamedia de bases de ADN por gen es de3.000, aunque su tama-ño varia ampliamentede un gen a otro. Elnúmero total de genesse estima entre 25.000y 30.000. El 99,9% delgenoma entre indivi-duos es prácticamenteidéntico. Se desconocela función de aproxima-damente el 50% de los

genes. Segunda: sólo el 2% del geno-ma humano contiene genes, los cua-les tienen las instrucciones parafabricar proteínas. El resto está for-mado por secuencias repetitivas delas que todavía se desconoce su fun-ción exacta. El cromosoma 1 es el quetiene un mayor número de genes(2.698), mientras que el cromosoma Yes el que menos tiene (231). Tercera:el genoma humano presenta bastan-tes similitudes con el del ratón (99%)y con el del chimpancé (98%).Además, muchas de las familias deproteínas de los humanos son compar-tidas con otros organismos como lamosca o el gusano (Figura 8). Cuarta:se han encontrado aproximadamente3,7 millones de variaciones en lasecuencia de bases de ADN humano.Estas variaciones se denominan SNP(siglas en inglés de single nucleotidepolymorphism; en español polimorfis-mos de un solo nucleótido). Estasvariaciones son comunes y ocurren enel ADN humano con una frecuenciaaproximada de una en cada 1.000bases. Se considera a una varia-

1. Integrar la genética con la medicina tradicional.2. Identificar genes candidatos para enfermedades complejas con altaprevalencia en la población.3. Relacionar las interacciones de estos genes entre sí y con factoresambientales.4. Desarrollar pruebas diagnósticas para identificar a los individuos enriesgo.5. Desarrollar una medicina preventiva personalizada a través de exá-menes médicos que orienten la modificación de comportamientos ohábitos a la medida de la persona.6. Utilizar terapia farmacológica adecuada al genotipo de cada individuo (farmacogenética).

OBJETIVOS DE LA MEDICINA GENÓMICA

12 Gen-T Genética

Figura 5. Reconstrucción del modelo de Watson y Cricksobre la estructura de la molécula de ADN en el Museo delas Ciencias de Londres.

Figura 6

13 Gen-T Genética

ción de la secuencia de ADN un SNPcuando se encuentra en más del 1% dela población. Y la quinta: más de3.000 genes han sido identificados yasociados con diversas enfermedadescomo el cáncer de mama, enfermeda-des musculares, sordera o ceguera.

La culminación del Proyecto GenomaHumano, con la secuenciación de losmillones de pares de bases que cons-tituyen el ADN y sus aproximadamen-te 30.000 genes, abre una nuevaépoca, no sólo en la genética sinotambién en la historia de la humani-dad. Es la era postgenómica, con elADN como protagonista indiscutiblede la investigación biológica. Losprincipales retos científicos delos años venideros estánrepresentados en cuatroniveles de actuación. Elprimero es identificary entender las dife-rencias en lasecuencia de ADNentre las distin-tas poblacioneshumanas. Esto

nos introduce en el campo de lamedicina genómica, que se

define como la identifica-ción de las variaciones

en el genoma humanoque confieren riesgoa padecer enferme-dades comunes.Esta nueva disci-plina ofrece gran-des beneficiospara el cuidado dela salud, dado que

permitirá identifi-car a los individuos

con riesgo de desarro-llar enfermedades

comunes antes de que apa-rezcan los síntomas y así evi-

tar o retrasar sus manifestacio-nes, complicaciones y secuelas.Además, dará lugar a nuevas estrate-gias de tratamiento, como la farma-cogenómica, que elaborará medica-mentos más efectivos y menos tóxicoscon base en la estructura genómicade cada población. Los retos inmedia-tos a los que se enfrenta la medicinagenómica incluyen el conocimiento yanálisis de las secuencias que incre-mentan el riesgo o la susceptibilidadpara desarrollar enfermedades multi-factoriales, así como el estudio de sufrecuencia dentro de las poblaciones.El segundo reto es descubrir las fun-ciones de los genes humanos median-te la experimentación y encontrargenes con funciones similares en otrosorganismos secuenciados. El tercero,conocer la función de aquellas zonasdel genoma que no son genes. Y elcuarto, estudiar cómo, a partir de los

genomas, esa maquinaria se poneen movimiento para construirvidas. La humanidad se encuen-

tra ante una era de pro-greso científico indis-

cutible y este hechotendrá aplicacionespotenciales en diver-

sos campos como lamedicina, con el des-

arrollo de mejores y másrápidos diagnósticos; el

medio ambiente, con la utiliza-ción de agentes microbianos para lalimpieza de materiales tóxicos, entreotras cosas; el entendimiento de las

migraciones humanas a lo largo de lahistoria; la agricultura y la alimenta-ción, y la identificación humana y deotras especies.

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Lucía Fernández-Novoaluciafernandeznovoa@gen-t.es

Figura 8

Figura 7. El Código Genético.Tres bases nitrogenadas delADN dan lugar a un aminoácido.

16 Gen-T

D esde una hebra de cabello oun cepillo de dientes, hastalos restos de sudor en el cue-

llo de una camisa, pueden constituirmuestras que ayuden a descifrar oconocer las características únicas delADN de una persona. El 22 de enerode 1988, Colin Pitchfork, un joveninglés de 27 años, casado y con doshijos, se convirtió en la primera per-sona en el mundo que fue condenadapor el perfil de su ADN. El perfil gené-tico delató al asesino del sendero,responsable de la violación y muertede dos jóvenes, al comparar el ADNextraído del semen encontrado

en las víctimas con una muestra desangre de todos los hombres delpequeño pueblo de Narborough.

Muy cerca de allí, en la Universidadde Leicester, a tan sólo 10 kilómetrosde la escena del crimen, el doctorAlec Jeffreys, relevante genetista,había descubierto accidentalmenteuna técnica que sería conocida popu-larmente como huella genética.Jeffreys investigaba por aquel enton-ces los marcadores genéticos queayudaran a identificar los genesimplicados en la producción de mio-globina. Fue al analizar las denomi-

nadas regiones hipervariablescuando observó que

existían diferenciasentre individuos enla longitud dedichas regiones.Estas regiones,denominadas mini-

satélites, tenían unpotencial para la iden-tificación mayor quecualquier otro marcadorgenético convencional,como los grupos sanguíneosAB0 o HLA.

La utilización del ADN en pro-cesos criminales es lo que sedenomina criminalística biológi-ca. Consiste en el estudio de lavariabilidad genética humana apli-cada a la resolución de procesos cri-minales mediante el análisis de ves-tigios biológicos encontrados en ellugar de los hechos y su comparacióncon los perfiles genéticos de losposibles implicados.

El ADN es utilizado, sobre todo, encasos de violación, agresionessexuales y en los procesos depaternidad. En estos últimos, lafiabilidad es del 99,9%. Se puedepartir de cualquier tipo demuestra biológica (sangre, sali-va, semen, líquido amniótico,biopsias, restos óseos, pelo,uñas...) u otros restos bioló-gicos presentes en todo tipode prendas u objetos(cepillos, colillas, chi-cles...). Todas las célulasde una persona poseenel mismo ADN, por loque todas las muestrasbiológicas tienen elmismo valor.

El ADN es una molécu-la orgánica, presenteen la mayoría de losseres vivos, que seencuentra fundamentalmen-te en los núcleos de las célulasformando los cromosomas. Susprincipales características, que lohacen idóneo para la identificaciónhumana, son: (a) posee un elevadogrado de variabilidad o polimor-

GENÉTICA HUMANAIdentificación personal y justicia

17 Gen-T Genética humana

fismo, exis-tiendo distin-tas formas deADN en lapoblación, loque incrementa

su capacidad ded i sc r im inac ión

entre individuos;(b) es una molécu-

la muy estable, loque permite su aná-

lisis en muestras muyantiguas y/o degrada-

das (por ejemplo, res-tos cadavéricos); (c)

puede ser amplificadomediante la reacción en

cadena de la polimerasa(PCR), con lo que la sensi-

bilidad del análisis es tanalta que permite el estudio

de ADN a partir de una únicacélula nucleada; (d) el ADN de

un individuo es único e idénticoen todas sus células, por lo quecualquier evidencia biológicade un mismo individuo (san-gre, piel, pelo, hueso, etc)contiene la misma secuen-cia de ADN o dotacióngenética; (e) no se alteraa lo largo de la vida deuna persona, lo que lohace imposible de falsi-ficar; (f) cada individuohereda la mitad de sudotación genética desu padre y la otramitad de su madre, loque permite estable-cer relaciones deparentesco.

En la investigaciónbiológica de lapaternidad, el análi-sis de polimorfismosde ADN ha simplifi-cado y abaratado laprueba, facilitandoel abordaje de casosde difícil solución,como aquellos en losque el presunto padreha fallecido y es nece-sario realizar la investi-

gación de paternidad a

través de restos cadavéricos, defamiliares directos o a través de res-tos celulares del fallecido quepudieran ser recuperados del entor-no familiar (restos de saliva ensobres, restos celulares en peines,maquinillas de afeitar...) o bien endiagnósticos prenatales de paterni-dad (en casos de violaciones, porejemplo). Todos estos casos erandifícilmente abordables con la meto-dología anterior al descubrimientode los polimorfismos de ADN.

La PCR (Polymerase Chain Reaction)es una técnica que permite la ampli-ficación in vitro de una secuenciaespecífica de ADN hasta generarmillones de copias de una manerarápida y sencilla. Esta técnica, pues-ta a punto por Mullis and Faloona,en 1987, es extremadamente sensi-ble, ya que permite analizar mues-tras con cantidades mínimas de ADN(del orden de picogramos) e inclusomuestras en las que el ADN seencuentra parcialmente degradado.

La técnica se basa en una de las pro-piedades de todas las ADN polimera-sas, que es su capacidad de sintetizaruna cadena complementaria de ADNen dirección 5´- 3´, usando comomolde o template un ADN de cadenasencilla, pero utilizando siempre elextremo 3´ libre de una región dedoble cadena. La PCR utiliza elmismo principio para amplificar,mediante replicaciones sucesivas, lasecuencia de ADN deseada, pero uti-lizando dos oligonucleótidossintéticos o primers. Cada unoes complementario a lassecuencias que flanquean elfragmento de ADN que se deseaamplificar y actúan como ceba-dores de la síntesis de ADN,catalizada normalmente poruna enzima termoestable deno-minada Taq (Thermus aquati-cus) polimerasa. Además, laPCR también utiliza la capaci-dad del ADN de disociar in vitrosus dos cadenas (desnaturaliza-ción) al alcanzar temperaturascercanas a los 100ºC y su capa-cidad de reasociarse (renatura-lización) al disminuir la tempe-

ratura. Este proceso de hibridaciónes altamente específico y en condi-ciones adecuadas tiene lugar sola-mente entre hebras de ADN cuyosnucleótidos son complementarios.

La reacción de amplificación (Figura1) se lleva a cabo en una serie deciclos, cada uno de los cuales inclu-ye, normalmente, tres fases: desna-turalización, hibridación (annealing)y extensión.

Actualmente, todo el proceso deamplificación se realiza de formaautomática utilizando termociclado-res que controlan tanto la tempera-tura como la duración de cada una delas fases.

Dependiendo del planteamiento delanálisis y del tipo de muestra disponi-ble se pueden distinguir tres tipos depolimorfismos: polimorfismos de ADNautosómico, donde se estudian mar-cadores genéticos localizados entodos los cromosomas excepto loscromosomas sexuales X e Y; polimor-fismos del cromosoma Y, exclusivos deindividuos de sexo masculino, y poli-morfismos del ADN mitocondrial.

El análisis de ADN ha sim-plificado la prueba de pater-nidad, facilitando el abordajede casos de difícil solución

Figura 1

FASES DE LA REACCIÓN DE AMPLIFICACIÓN

El análisis de ADN autosómico(Figura 2) consiste en el estudio deuna batería de marcadores polimór-ficos denominados microsatélites oSTRs (Short Tandem Repeats), situa-dos en cromosomas autosómicos(heredados en doble dotación, unode cada progenitor) y en el estable-cimiento de lo que se ha dado en lla-mar huella genética del individuo.

Los polimorfismos genéticos auto-sómicos, en general, y los STRs, enparticular, presentan, en cada célulanucleada del individuo, dos variantesalélicas heredadas cada una de unprogenitor. Ésta es la característica

por la que se utilizan en elestudio de las relaciones bio-

lógicas de parentesco. Enuna prueba de paterni-

dad, si se obtiene lahuella genética del

presunto padre ydel hijo, ambas

d e b e ntener en común,

al menos, un alelo porcada marcador polimórfico anali-

zado (el que hereda del padre). Siesto ocurre así, se puede determinarque son compatibles con la hipótesisde parentesco estudiada, por lo quese podrá valorar estadísticamente lasignificación de esta compatibilidaden los perfiles genéticos.

El análisis del cromosoma Y (Figura3) consiste en el estudio de unabatería de STRs situados en el cro-mosoma Y, cromosoma sexual sólopresente en individuos masculinos,ya que se hereda únicamente delpadre. Los STRs del cromosoma Y seheredan en bloque constituyendo loque se denomina haplotipo y setransmiten por línea paterna, depadres a hijos. De este modo, todoslos individuos masculinos pertene-cientes a un mismo linaje paternocomparten el mismo haplotipo decromosoma Y. El análisis de marcado-

res específicos del cromosoma Y per-mite establecer la pertenencia o node un individuo a un linaje patriline-al, pero no, discernir entre relacio-nes de parentesco dentro de eselinaje. Es decir, el mismo haplotipode cromosoma Y es común entrediferentes individuos dentro de unmismo linaje: padre-hijo, abuelo-nieto, tío paterno-sobrino, primos-hermanos...

La identificación forense medianteADN mitocondrial (ADNmt) (Figura 4)se basa fundamentalmente en elestudio de la región no codificante y,más concretamente, en la búsquedade polimorfismos de secuencia y delongitud en las regiones hipervaria-bles HVI y HVII. Estos se encuentrandentro de la región control de lamolécula de ADNmt y quedan eviden-ciados cuando se comparan con unasecuencia de consenso denominadaSecuencia de Referencia deCambridge (CRS) o también secuen-cia de Anderson.

18 Gen-T Genética humana

Figura 2

ELECTROFEROGRAMA DE STRs AUTOSÓMICOS

19 Gen-T Genética humana

De manera análoga a lo que sucedecon los polimorfismos específicos delcromosoma Y, el ADN mitocondrial setransmite en bloque, como un únicohaplotipo. En el caso del ADNmt, latransmisión es matrilineal, demadres a hijos, pero a hijos de ambossexos. Es decir, todos los individuosde ambos sexos heredan el ADNmt desus madres, por lo que todos los indi-viduos emparentados por líneamaterna comparten el mismo haplo-tipo de ADN mitocondrial.

Un dato de máxima relevancia a lahora de considerar la utilidad delanálisis de ADNmt es el hecho deque en un óvulo maduro existe unaúnica copia de ADN nuclear (suscep-tible de ser analizado por STRs auto-sómicos o de cromosoma Y) por,

aproximadamente, 100.000 copiasde ADN mitocondrial. Esto da ideade la utilidad de analizar el ADNmitocondrial en muestras críticas,donde la cantidad de ADN suscepti-ble de ser usado en el análisis puedeser insuficiente para otros plantea-mientos analíticos. Y esto es de granimportancia en planteamientos deidentificación donde la muestra dis-ponible, en muchos casos, es mínima.

Por último, conviene señalar que elanálisis de polimorfismos de ADNpermite la creación de bases dedatos de perfiles de ADN apropiadospara la investigación criminal, degran utilidad en la investigación dedelitos con elevado índice de rein-cidencia, como el terrorismo o lasagresiones sexuales. De este modo,diferentes delitos de la misma natu-raleza pueden resolverse simultáne-amente mediante el análisis de losrestos biológicos encontrados en laescena del crimen y su cotejo conlas huellas genéticas almacenadasen las bases de datos. Países comoReino Unido, Holanda, Austria yAlemania ya poseen bases de datosde ADN en funcionamiento, y otrosmuchos, entre ellos España, estánen trámites de legalizar la creacióny utilización de este tipo de basesde datos.

Resultan comprensibles las dudasque, en principio, genera la crea-ción y manejo de bases de datos coninformación genética individual. No

obstante, no hay que olvidar que losperfiles genéticos almacenados noafectan a zonas expresivas, es decir,no contienen información acerca delindividuo más allá de la puramenteidentificativa: no hay datos sobre lagenética del individuo, ni suscepti-bilidad de padecer enfermedades, niningún tipo de información, apartedel sexo, que se pueda extrapolar delos datos almacenados.

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Juan C. Carriljuancarloscarril@gen-t.es

Figura 3

Figura 4

NEWS20 Gen-T

Un estudio de la Universidad JohnsHopkins, en Estados Unidos, atribuyea las apneas de sueño, tan habitualesen los niños, las interrupciones nocturnasde la respiración que pueden provocar lesiones en zonas del cerebro relacionadascon el aprendizaje.

a apnea del sueño enlos niños puede causardaños cerebrales

Investigadores del Instituto de SaludInfantil del Reino Unido han identificadouna proteína que puede movilizar unascélulas del exterior del corazón hacia suinterior para restaurar el músculo cardiaco

infartado. Dicha proteína se llama timosina beta 4. La prote-ína estimula el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos con laayuda de las células albergadas en la capa más externa del

corazón adulto. En ratones, las pruebas han dado unéxito rotundo. En personas, si funciona, no habríacasos de rechazo.

na molécula presente en la salivahumana tiene poder analgésico

Un grupo de investigadores del InstitutoPasteur de París ha identificado una nuevamolécula en el organismo. Se trata de la opior-fina, que está en la saliva humana y que podríaser un analgésico tan poderoso frente al dolorcomo la morfina. En un ensayo con ratas, conuna dosis de un miligramo por kilogramo, laopiorfina logró los mismos resultados que con3-6 miligramos de morfina. La nueva sustancianatural eliminó la sensación de dolor y redujola inflamación en los animales tratados. Laopiorfina humana presenta un poder analgési-co que potencia el sistema opioide endógenodel organismo.

L

a edad no aumenta elriesgo para dar a luz trasla fecundación asistida E

n estudio concluye que el reposoprolonga la lumbalgia aguda

Las conclusiones preliminares del Proyecto Luma,que estudia la lumbalgia aguda, señalan que “elreposo prolonga la duración del dolor y la bajalaboral” en pacientes que sufren esta dolencia,según el coordinador de la investigación, EmilioBlanco. Tres de cada cuatro personas sufren este tipo de dolores almenos alguna vez en su vida. En el 10 % de los casos, la dolencia “se cro-nifica”. La lumbalgia aguda es muy frecuente y tiene unos costes muyelevados por las pruebas que requiere y por los costes laborales. El estu-dio se realizó entre 500 médicos y 2.500 pacientes.

U

En un estudio, realizado durante nueve años por elprofesor Qi Dai, de la Universidad Vanderbilt, se eva-luó la salud mental de 1.836 personas. Una de susconclusiones fue que el riesgo de desarrollarAlzheimer disminuía un 76% en quienes bebían zumosde frutas o verduras más de tres veces por semana.La clave para el doctor Dai son los polifenoles, sus-tancias orgánicas antioxidantes naturales presentesen los zumos, el té y también en el vino.

Ueber zumo natural varias veces porsemana reduce el riesgo de padecerAlzheimer

B

l corazón puede curarse a símismo tras un infarto

Las mujeres que dan a luzdespués de los 50 años, trassometerse a fecundaciónasistida, no sufren más ries-gos físicos o psicológicos que

aquellas más jóvenes querecurrieron al mismo méto-do. Así lo muestra un estudiode la Universidad del Sur deCalifornia.

L

Científicos del BYRD Alzheimer's Centerand Research Institute y de la Universidad

de Florida Sur, en Tampa-Florida (EEUU), acaban de demos-trar que el consumo diario de café en dosis moderadamen-te altas (el equivalente a seis cafés para una persona) evitael deterioro de la memoria y reduce los niveles de beta-ami-loide (Abeta, proteína que forma acúmulos tóxicos) en elhipocampo (región cerebral importante para la memoria) de

ratones transgénicos con una alteracióngenética propia de la enfermedad deAlzheimer (la mutación sueca de la pro-teína precursora del Abeta, APP).Estos resultados apoyan la posibilidad deque el consumo diario de cafeína puedareducir enormemente el riesgo de pade-cer o desarrollar el mal de Alzheimer.

l consumo diario de cafeínaevita el deterioro de la memo-ria y reduce la posibilidad detener Alzheimer

EL a ciencia y la medicina trabajan día a día para apor-tar nuevas soluciones a los problemas de salud yabordar nuevos métodos para atajar aquellas enfer-

medades que no son cotidianas. En este número se hanrecogido algunas de las noticias que han sido difundidas yque son un estímulo para la investigación.

21 Gen-T News

Investigadores de la Facultad de Medicina deAlbacete ha descubierto un gen que puede

estar implicado en procesos como la obesidad, puestrabaja para modular las señales hormonales que con-ducen a la conversión de células precursoras en alma-cenadoras de grasa. Su nombre, Dlk2.

elacionan la lactancia conun mayor coeficiente inte-lectual y menos obesidad

Los niños amamantados con lechematerna pueden tener un coeficienteintelectual más alto, menor índice deobesidad y una más fácil adaptaciónsocial. Así lo puso de manifiesto Maríadel Carmen Casanova, experta de laOrganización Mundial de la Salud(OMS). Esta experta también señalóque la lactancia materna facilitará en elfuturo tener menos probabilidades desufrir alergias e incluso cáncer en lospaíses desarrollados.

R

a depresiónaumenta elriesgo dep a d e c e rAlzheimer

Los estudios de seguimientode pacientes con depresión

demuestran que éstos tienen un riesgo dosveces mayor de padecer la enfermedad deAlzheimer que las personas sin depresión.Dado que el intervalo comprendido entre eldiagnóstico de la depresión y el del Alzheimerse relaciona con el aumento del riesgo de des-arrollar esta última enfermedad, la depresiónparece ser, además de un pródromo habitual,un factor de riesgo para el Alzheimer. Además,los niveles de beta-amiloide 1-42, proteína quese acumula anormalmente en los cerebros deenfermos de Alzheimer, están elevados en lasangre de los pacientes geriátricos con depre-sión.

os británicos descienden de los vascosde la Edad de Hielo

Así lo señala el profesor de la Universidad deOxford Stephen Oppenheimer en su libro TheOrigins of the British. En sus explicacionesseñala que en el País Vasco, Cantabria yAquitania existió uno de los más importantesrefugios durante la última gran glaciación.Para escapar del frío, un grupo de hombresde Cromagnon se asentó en este Edén.Cuando el clima volvió a ser benigno, hace15.000 años, las tribus vasconas se dispersa-ron por los territorios que sus antepasadoshabían abandonado por el clima. StephenOppenheimer presenta su libro como “unahistoria genética de detectives”.

L

Investigadores de la Universidadde Newscatle y del KingsCollege de Londres han decididousar las células de vaca paraobtener embriones.Insertarán ADN humano en los

óvulos de vaca y con ello inten-tarán crear un embrión 99,9%humano: su único elementovacuno será el núcleo del óvulo.El objetivo será extraer la célu-la madre del embrión cuandoéste tenga seis días de antigüe-dad y antes de ser destruido.

ientíficos británicos pretenden crear un embriónfusionando ADN humano en óvulos de vacaC

a Universidad deGranada crea un pro-grama de ADN paraevitar el tráfico deseres humanos

La Universidad de Granada haimpulsado el programa Pro Kidspara evitar el tráfico de humanoscon la creación de una base inter-nacional de datos genéticos alque México será el primero enadherirse. Para comenzar, se cre-ará una base con ADN de personasdesaparecidas.

L

uevos estudios relacionanalgunos virus con el cáncer

El gen ARF, que actúa como un potentesupresor de tumores malignos, tambiénposee gran actividad antivírica, según un estudiode la Universidad Complutense de Madrid. Los

genes supresores de tumo-res están alterados ennumerosos tipos de cáncer.La alteración impide que lascélulas sean cancerosasaunque susceptibles a lasinfecciones víricas.

N D

na nuevo tipo de cór-nea puede devolver lavista a niños

Cirujanos estadounidenses hanutilizado para ello un nuevo tipode córnea artificial “K-Pro”. Estacórnea está hecha de plástico yse cose al globo ocular con unpequeño fragmento de tejido deun donante,lo que reducela posibilidadde rechazo.

U

L

Carlos Macíacarlosmacia@gen-t.es

escubren un gen implicado en laobesidad de los seres humanos

Sistema nervioso y sistema inmunitario,¿quién influencia a quién?

22 Gen-T

L a medicina occidental, enparte a causa del avance de lasmodernas tecnologías diagnós-

ticas, se ha fragmentado en especia-lidades cada vez más sectoriales y haperdido en buena medida la visiónconjunta del individuo, característicaprincipal, de las medicinas desarro-lladas en las culturas del mundooriental. Sin embargo, en los últimosdos decenios ha nacido una ramamédica dirigida a un concepto deintegración en contraste con la filoso-fía de la fragmentación de la especia-lización, la neuroinmunología, queestudia conjuntamente los dos apara-tos, nervioso e inmunitario, para

valorar las recíprocas interaccionesen condiciones tanto normales comopatológicas. El sistema nervioso secomunica con el sistema inmunitarioa través del sistema endocrino, y elsistema inmunitario habla con el sis-tema nervioso a través de las molécu-las inflamatorias. Estos dos sistemasson de los más complejos del organis-mo humano. El sistema nervioso, consus funciones de relación con elambiente, control de las funcionesvitales y lugar de elaboración de lasfunciones cognitivas, presenta regio-nes cuyas funciones se mantienen aúndesconocidas. El sistema inmunitario,por otro lado, aparece cada vez más

complejo. En él, miles de moléculas,hasta hace poco desconocidas, dialo-gan en un lenguaje muy complicado yque entendemos, de momento, soloen parte.

El sistema nerviosoEl sistema nervioso (Figura 1) se divi-de en sistema nervioso central, cons-tituido por el encéfalo y la médulaespinal, y sistema nervioso periférico,constituido por todos los nervios, sen-sitivos y motores, que permitenmoverse a la persona y sentir los estí-mulos mecánicos en su entorno, y porlos nervios simpáticos, que puedenser motores viscerales, que iner-

BIOTECNOLOGÍA

23 Gen-T Biotecnología

van los músculos lisos y las glándulas,y sensitivos viscerales, para la sensi-bilidad introceptiva. Existe tambiénla propioceptividad, una capacidadreceptorial que tienen algunas termi-naciones nerviosas presentes en lasarticulaciones y en los músculos, queenvían informaciones sobre la postu-ra en el espacio entre las distintaspartes del organismo. Se integra conla función del equilibrio cuyo órganose encuentra en el oído interno, ellaberinto. El sistema nervioso, conesta estructura tan compleja, repre-senta la parte más delicada del orga-nismo porque sus células, las neuro-nas, no tienen la capacidad de repli-carse después de los primeros añosde vida. Es por esta razón que laslesiones neurológicas así como laspatologías neurodegenerativas sonirreversibles.

El sistema nervioso central estámuy bien protegido en el interior delcráneo y en el canal vertebral de lacolumna vertebral. Además de lasprotecciones óseas, el cerebro y lamédula espinal están recubiertos porunas membranas y las neuronas estánrodeadas por unas células que contri-buyen a su protección y aislamiento:la glía. Estudios recientes indicanque la función cerebral está basadaen una comunicación coordinadaentre las células de la glía y las neu-ronas. Las células de la glía respon-den a la excitación de los circuitosneuronales y transmiten señales a lasneuronas, regulando la actividadneuronal. Uno de los temas más fas-cinantes de investigación sobre lascélulas de la glía es la elucidación delos mecanismos de esta comunicacióncoordinada.

El sistema inmunitarioEl sistema inmunitarioestá formado por millo-nes y millones de célu-las inmunocompeten-tes. La acción del siste-ma inmune es posiblegracias a la participa-ción e interrelación dediferentes poblacionescelulares. Estas célulasson fundamentalmentelos linfocitos T y B, lascélulas NK, células den-dríticas, macrófagos y

polimorfonucleares. Las célulasinmunocompetentes se encuentrandistribuidas por todo el organismo,como epitelios y mucosas, pero suconcentración es máxima en los gan-glios linfáticos y en el bazo. En estostejidos se dan las condiciones ópti-mas para su estimulación antigénicagracias a que a ellos afluyen con faci-lidad las sustancias extrañas (antíge-nos) a través de los vasos linfáticos yes posible la interrelación celular,óptima para que se pueda iniciar ydesarrollar la respuesta inmune.

La neuroinmunologíaPero, ¿cómo se comunican los dos sis-temas e interactúan? A estas pregun-tas intenta contestar la neuroinmu-nología. Ya es un dato incontestableque un estado de estrés puede oca-sionar cambios en la función del sis-tema inmune. Estas alteraciones pue-den ser de tipo inmunodepresivo conmenor defensa frente a enfermeda-des infecciosas y tumores, u ocasio-nar una disregulación de los equili-brios inmunes con ruptura del estadode inmunotolerancia y la aparición deenfermedades alérgicas y autoinmu-nes. La neuroinmunología ha integra-do el concepto de salud con una con-dición de homeostasis o equilibriobiológico del organismo (Figura 2).

Cooper et al., en 1989, presentaronlos resultados de un experimento enla revista Aggressive Behaviour quedemostró cómo el sistema nervioso,en condiciones de estrés, puededañar al sistema inmune. Para esteexperimento se utilizaron unos pecesagresivos en un modelo experimen-tal social estresógeno generado porla superpoblación en el acuario.Después de un cierto tiempo segenera la predominancia de un pezsobre el otro y se establecen lospapeles de pez dominante y de pezsubordinado. Los autores demostra-ron, en el pez dominado, y por lotanto estresado, un estado de inmu-nodepresión que se pudo comprobaren distintos parámetros inmunológi-cos: en la reducida capacidad citotó-xica inespecífica y en la disminuidacapacidad de proliferación linfocita-ria (Figura 3).

Figura 1. Estructura anatómica del sistema nervioso.

Figura 2. La salud se obtiene con una actividad coordinada de los tres sistemasnervioso, inmune y endocrino, este último muy dependiente del nervioso.

24 Gen-T Biotecnología

En la vida diaria, las personas seencuentran expuestas a numerososfactores estresógenos. Además de lasuperpoblación, que se percibe demanera muy evidente, por ejemplo,cuando se está involucrado en unatasco, los humanos se enfrentanconstantemente con el estrés causa-do por el ruido y la excesiva ilumina-ción, que alteran los ritmos fisiológi-cos del ciclo de sueño-vigilia, regidopor un reloj biológico interno quedicta cuándo despertar y cuándo dor-mir y que debe repetirse como unaconstante en nuestras vidas.Recientes estudios en el hombredemuestran que los efectos del estrésprovocan los mismos daños observa-dos en los peces del experimentoanteriormente citado.

Pocos estudios han utilizado agentesfísicos estresantes en modelos delaboratorio. Experimentos realizadosrecientemente con ratas sometidas aun estrés agudo de hipotermia reve-lan cómo el sistema inmunitariopuede deprimirse en cuestión de

horas. Estos estudios demuestran,por un lado, que un estrés agudo,como la hipotermia producida duran-te la exposición a 4ºC durante cuatrohoras, puede alterar la función de lascélulas T, y, por el otro, como extrac-tos naturales obtenidos a partir deorganismos marinos (Conger conger,especie empleada en el estudio) soncapaces de restablecer tanto elnúmero como la función de los linfo-citos y de la capacidad fagocítica demonocitos y granulocitos (Tabla 1).

Además de efectos de inmunodepre-sión asociados con el estrés, puedendesarrollarse enfermedades autoin-munes que pueden ocasionar daños alsistema nervioso central, reaccionan-do contra sus propias estructurascomo si se tratara de un organismopatógeno. Las enfermedades másconocidas y más invalidantes son laesclerosis múltiple y el lupus erite-matoso sistémico. En la primera, losanticuerpos y algunas células del sis-tema inmune destruyen la mielina delas células gliales, dañando irreversi-

blemente el correcto funcionamientode las neuronas, que acaban pordegenerar. Y en la segunda, la agre-sión es generalizada a todo el cuerpo.

Un claro ejemplo de comunicaciónentre sistema inmune y sistema ner-vioso se observa en el desarrollo de lafiebre. Cuando el organismo de unapersona combate las infecciones, eltermostato de su cuerpo, localizadoen el hipotálamo, sube algunos gradoscentígrados los valores normales de latemperatura corporal. Este fenómenoes debido a la producción y liberaciónen la sangre de moléculas inflamato-rias generadas por el sistema inmuneque actúan directamente sobre elcerebro. Todo el mundo conoce y haexperimentado alguna vez los sínto-mas de tipo neurológico durante unaenfermedad infecciosa: somnolencia,alteraciones de la concentración, vér-tigos y malestar general también concaracterísticas depresivas.

En conclusión, el estado de bienestary de salud se consigue cuando existeuna cooperación activa entre el siste-ma nervioso y el sistema inmune ycuando cuerpo y mente están en per-fecta sintonía y en un estado generalde homeostasis.

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Tabla 1. Efecto del extracto de “Conger conger” sobre actividad fagocítica de granulocitos y monocitos y sobre el númerode linfocitos CD4+ y CD28+.

Figura 3

PEZ SUBORDINADO

26 Gen-T

G en-T pone a disposición desus lectores una selección deartículos científicos sobre

diferentes aspectos de la genéticahumana. Estos trabajos han sidoseleccionados entre más de 2.000publicaciones recogidas en la base dedatos PubMed del National Center

for Biotechnology Information (NCBI),de la National Library of Medicine delos National Institutes of Health deEstados Unidos (www.ncbi.nlm.nih.gov/), correspondientes a lasegunda mitad de 2006. Esta selec-ción se hará con carácter semestral,para mantener a nuestros lectores al

día sobre lo más relevante que sepublica en el mundo. La mayoría delas publicaciones seleccionadas cum-plen criterios de excelencia, aportannuevos conocimientos, mantienen unalto nivel educativo, son de interésgeneral, cubren diferentes camposde la genética, sin excluir a nin-

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guna especialidad médica, y hantenido cierto impacto en la comuni-dad científica internacional. Gen-Tha procurado también que la muestraseleccionada abarque aspectos deciencias básicas, principios etiopato-génicos, criterios diagnósticos, méto-dos y procedimientos operativos de

utilidad clínica, y fundamentos defarmacogenómica aplicada.Estas muestras bibliográficas se pre-sentan en el mismo formato que apa-recen en la PubMed, incluyendo lareferencia (revista, fecha de publi-cación), el título del trabajo, losautores, y la filiación de los autores,

con las direcciones y el e-mail delautor principal. De esta manera faci-litamos al lector un acceso cómodo ala publicación, así como la posibili-dad de ponerse en contacto con losautores de aquellos artículos quepuedan ser de máximo interés parael lector.

28 Gen-T

IUS DICERE

J unto con AlbertEinstein (1879-1955),posiblemente Sir

Isaac Newton (1642-1727)haya sido una de las mentesmás preclaras y relevantesen la historia reciente de lahumanidad. Yo no sé si fuepor el mal carácter delgenio inglés, o por susupuesta misoginia, por loque mi gran amigo el Dr.Ramón Cacabelos decidióponerle el nombre deNewton a uno de sus perros.

En cierta ocasión, en unode nuestros múltiplesencuentros en Japón, culti-vados durante años, mecontó una anécdota de laque se pueden extraer algu-nas conclusiones pedagógi-cas. Un colaborador suyo leregaló un par de cachorros,fruto de un cruce accidentalentre un Collie y unaRottweiler. De aquella mez-cla genética sui generissalieron unos engendroscuriosos, con cabeza deCollie y envergadura deRottweiler. Como todos loscachorros son bonitos depequeños, independiente-mente de lo que puedaestar cociéndose bajo supiel, por razones que miamigo nunca me expli-có, a uno lellamó Truman yal otroN e w t o n .A m b o srecibieronuna edu-

cación parecida. Con eltiempo, Truman se fue avivir al pueblo, donde seconvirtió en un gran perrofiel, cariñoso y juguetón, alque todos admiraban por sulealtad, su sentido de laterritorialidad y la defensade sus dominios, adornadopor un carácter dulce yapacible, como un niñogrande con un alma enormey la compostura adulta dequien conoce su posición ysus obligaciones. Newton,en cambio, permaneció enel entorno urbano, rodeadodel fasto que otorga elpoder de sentirse dueño yseñor de un hábitat privile-giado, con amplios márge-nes de libertad y satisfac-ción ad libitum. Mientrasque su hermano vivía felizentre las cadenas que aco-tan la libertad temporal adeterminadas horas del díay el verde amplio de lahuerta rural, Newton cre-cía en orgullo, fiereza yaislamiento en el universode sus ideas megalómanas.Un día, cuando una de susnodrizas le estaba dandode comer, la atacó e hirió;y esta acción se repitióvarias veces con personasde su entorno benefactor.Entonces hubo que tomar

medidas drásti-cas; vino el

veterinario, y Newtonacabó en la perrera munici-pal, despojado de todo yhumillado en la soledad deuna jaula pública.

La historia del hombre esun gran libro de lealtades ydeslealtades. Gracias a sóli-dos principios de lealtad seedificaron grandes impe-rios, se desarrollaron lasreligiones y se consolidó elprogreso de nuestra espe-cie. Por la deslealtad sehundieron muchas nacio-nes, hubo crímenes y asesi-natos notorios que marca-ron el curso de la historia, yno pocas regiones fueroncondenadas al ostracismopor la vileza de sus morado-res irresponsables.

La lealtad se fundamentaen la solidez moral y en lanobleza espiritual. DecíaLucio Anneo Séneca (4 a.C.-65 d.C.) que “la lealtad esuna de las virtudes que glo-rifican al hombre”; y esavirtud es omnímoda porquequien la posee es leal a símismo y a los demás. Sinembargo, por desgracia, elbinomio lealtad-moralidadno es un bien abundante,por algo decía AldousHuxley (1894-

1964) que “la calidad de laconducta moral es inversa-mente proporcional alnúmero de personas que lapractican”. Si pensamos enla paradoja de Newton,cualquier mente sensiblepuede llegar a la conclu-sión de que hay muchosNewton en la vida; desde elhijo que no es leal a la edu-cación que le infunden suspadres, al discípulo quetraiciona el legado de sumaestro, pasando por eltrabajador que de formadeliberada atenta contra suempresa, el ciudadano queno respeta la naturaleza oel entorno en el que vive, elmal amigo que usa los senti-mientos para fabricar fór-mulas de chantaje emocio-nal, o el poderoso queabusa de su estatus depoder en detrimento dequienes le otorgaron la res-ponsabilidad de gobierno.

Puede que la lealtad seaun don innato que hay quecultivar con la educación ycon la praxis. El error deNewton fue morder la manode quien le daba de comer.Por eso acabó en la perreramunicipal, desvestido detodos sus privilegios de

perro urbano, sufriendola humillación de los

barrotes que ponencerco físico a

quien no sabehacer buen usode lalibertad.

El error de Newton

Günter Freeman

30 Gen-T

E l Proyecto Genoma Humano(PGH) representa uno de losacontecimientos científicos

más relevantes de la historia recien-te, comparable al progreso sociocul-tural del Renacimiento y la época dela Ilustración, que viene a culminarlos primeros pasos sobre el entendi-miento de la genética, tras el esta-blecimiento de las leyes de Mendel enla segunda mitad del siglo XIX. Con laintroducción del PGH se han podidoacelerar los ritmos del conocimiento

científico en biociencias, en biotec-nología y en medicina. La genética yla genómica persiguen explicar dóndeestán ubicados los genes en cada unode los cromosomas que integran elcariotipo masculino (46XY) y femeni-no (46XX); cómo se organizan dentrode la estructura del genoma (genómi-ca estructural); cómo dialogan entresí; cómo dan lugar a la síntesis deproteínas (genómica funcional); cómocoordinan el desarrollo tisular; cómodirigen el metabolismo celular; cómo

planifican la diferenciación celular;cómo originan biodiversidad y cuálesson las condiciones de normalidadgenética o las condiciones de disfun-cionalidad que causan enfermedadesy muerte.

El PGH, a lo largo de sus 15 años devida, ha aportado datos sustanciales ysorprendentes, especialmente en loque se refiere al conocimiento de lagenómica estructural. El primerborrador de la estructura del

Medicina Genómicay Enfermedad de Alzheimer

En PORTADA

genoma humano apareció en febrerode 2001, presentado por elInternational Human GenomeSequencing Consortium (IHGSC) yCelera Genomics. En el año 2004, elIHGSC -formado por 20 institucionesde diferentes países- presentó elresultado final de la secuenciación.La secuencia incompleta (90%) de2001 indicaba que el tamaño globaldel genoma era de 3.2 Gb (gigaba-ses), de las cuales 2.95 Gb eraneucromáticas y sólo un 1,1-1,4% de la

secuencia global del genoma codifica-ba proteínas (26.000-31.000 genes).Es decir, sólo un 5% del 28% de lasecuencia de ADN se transcribía enRNA. Más de la mitad del ADN genó-mico consistía en secuencias repeti-das de características variables: un45% estaba representado por cuatroclases de elementos de ADN parasita-rio; un 3% eran repeticiones de unaspocas bases sin sentido aparente y un5% eran duplicaciones recientes delargos segmentos de ADN.

La secuencia preliminar del genomahumano reflejaba una complejidadproteómica superior a la de los inver-tebrados: (a) cientos de genes huma-nos parecían resultar de la transfe-rencia horizontal de bacterias endeterminados puntos evolutivos dellinaje humano; (b) aproximadamen-te, la mitad de los genes humanoseran el resultado de la inserción deelementos transponibles, con milesde transposones y retrotransposonesinactivos; (c) las regiones peri-

31 Gen-T En Portada

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centroméricas y subteloméricas delos cromosomas aparecían plagadasde duplicaciones segmentarias deotros fragmentos distribuidos en dife-rentes puntos del genoma, en canti-dades muy superiores a las observa-das en otras especies; (d) la presenciade elementos Alu en regiones ricas enGC se manifestaban como posiblesfactores evolutivos favorables; (e) latasa de mutaciones era dos veces másfrecuente en la meiosis masculinaque en la femenina; (f) las regionespobres en CG se correspondían conlas bandas G oscuras de los cromoso-mas cariotipados; y (g) la tasa derecombinación genética era más altaen regiones distales y en los brazos p(cortos) de los cromosomas, siguiendoun patrón de, al menos, un crossoverpor brazo cromosómico en cada meio-sis y el genoma humano aparecíapoblado por más de 1,4 millones devariantes polimórficas (SNPs, singlenucleotide polymorphisms), posible-mente responsables de la biodiversi-dad humana y de muchas enfermeda-des poblacionales.

La secuencia definitiva de 2004 delIHGSC (http://www.genome.gov/10000923) confirmaba gran parte deestos hallazgos con una gran precisióny una tasa de error inferior a un even-to por cada 100.000 bases. Desdeentonces ha quedado establecido queel genoma eucromático humano de2.88 Gb (tamaño total = 3.08 Gb) estáintegrado por 2.851.330.913 nucleóti-dos que dan lugar a un catálogo gené-tico de 22.287 loci genéticos, con untotal de 34.214 transcripts, corres-pondientes a 1,54 transcripts porlocus. Estos loci portan un total de231.667 exones (10,4 exones porlocus; 9,1 exones por transcript). Lalongitud total ocupada por estos exo-nes es de 34 Mb, el equivalente a un1,2% del genoma eucromático. Lasregiones no transcribibles de los

transcripts ocupan unas 21 Mb, equi-valente a un 0,7% del genoma eucro-mático. En definitiva, la estimaciónmás actual sugiere que el númerototal de genes codificantes del geno-ma humano está en torno a los20.000-25.000. Las múltiples duplica-ciones que inundan el genoma llamanpoderosamente la atención porque suestructura inusual las hace vulnera-bles a deleciones y reorganizacionesgenómicas con importantes conse-cuencias fenotípicas. Ejemplos pro-minentes de este fenó-meno son el síndromede Williams en el cro-mosoma 7q, el síndro-me de Charcot-Marie-Tooth en el 17p, el sín-drome de DiGeorge enel 22q y la región AZF-C en el cromosoma Y.Estas duplicacionessegmentarias ocupanun 5,3% del genomaeucromático.

La cartografía deestos genes y su ubica-ción física en el geno-ma será la base parauna búsqueda intensade funciones (genómi-ca funcional), lo cualpermitirá saber quiénes somos (genó-mica comparada), de dónde venimos(genómica evolutiva), a dónde vamos(genómica predictiva), cómo enfer-mamos (patogenómica) y cómopodremos protegernos para combatirnuestras debilidades genómicas. Estees el argumento que utilizará la medi-cina genómica para abordar una pro-funda transformación de la labormédica, para pasar del empirismo ydel ensayo y el error, a un plantea-miento mucho más científico y eficazen el ámbito de las ciencias médicas.

En las células eucariotas, ademásdel genoma nuclear, del que se ocupala genómica clásica, existe el genomamitocondrial (ADNmt), resultado dela simbiosis ancestral de una bacte-ria, que aporta el aparato energético,con una célula primitiva, que aportael entorno metabólico adecuado a labacteria simbionte. El estudio del

ADNmt, aportado exclusivamente porlas madres en el óvulo fecundado, hapermitido seguir el rastro de la EvaPrimitiva y trazar la ruta evolutivadel Homo sapiens, desde su apariciónen África, hace 130.000-170.000años, hasta Asia (60.000-70.000),Europa (40.000-50.000) y América(20.000-30.000). Asimismo, mutacio-nes en el ADNmt causan múltiplesenfermedades y son posiblementeresponsables de la heterogeneidadgenética por heteroplasmia materna.

Medicina genómicaUno de los principales problemas dela medicina actual es la carencia demarcadores presintomáticos capacesde detectar el riesgo de padecer unaenfermedad muchos años antes deque ésta se manifieste (Figura 1). Loque precisa la medicina del futuro esdisponer de marcadores predictivosque permitan identificar riesgos conantelación para poder implementarprogramas preventivos eficaces. Enfases tempranas de la enfermedad, lamedicina convencional caracteriza elproceso patológico subyacentemediante criterios fenotípicos (clíni-ca médica), marcadores bioquímicos(analítica) y, ocasionalmente, marca-dores genéticos (genética poblacio-nal, genética mendeliana o SNPs desusceptibilidad). En esta fase sinto-mática, la medicina genómica tieneque aportar marcadores molecularesde certeza, con alta fiabilidad

Figura 1. Modelos de atención sanitaria en los que se aprecian los procedimientosde intervención en estadios presintomáticos, estadios tempranos y estadios avan-zados de la enfermedad según el modelo de medicina actual y el modelo de lamedicina genómica del futuro.

El número total de genes

codificantes del genoma

humano está en torno a los

20.000 - 25.000

En portada

MODELOS DE ATENCIÓN SANITARIA

33 Gen-T En portada

diagnóstica, mediante el análisisgenómico y proteómico. Esto permiti-rá crear programas de intervenciónprecoz para el abordaje terapéuticotemprano de las enfermedades.Finalmente, en las fases tardías de laenfermedad, la medicina clásicasuele valerse de tratamientos sinto-máticos y paliativos, dejando que lanaturaleza haga el resto.

En cambio, la medicina genómicatiene que ser capaz de diseñar estra-tegias eficaces para neutralizar elavance de la enfermedad medianteprotocolos de farmacogenética y far-macogenómica (Figura 1). Por lotanto, la medicina genómica tieneque ayudar a entender las causas delas enfermedades desde una perspec-tiva etiopatogénica molecular (genó-mica, transcriptómica, proteómica ometabolómica); diferenciar las causasambientales de las causas genéticas;anticiparse a la expresión fenotípicade la enfermedad y tratar con efica-cia (farmacogenética, farmacogenó-mica, nutrigenética, nutrigenómica oterapia génica). El recorrido naturalde la medicina genómica, para pro-gresar desde el entendimiento de laetiopatogenia al tratamiento, pasapor conocer los genes individualesque se asocian a la enfermedad, lainteracción de esos genes patógenoscon otras redes genómicas responsa-bles de la organización de rutas enzi-máticas (metabolómica) y la identifi-cación de los genes cuyas diferentesvariantes polimórficas influyen en elmetabolismo de los fármacos, tantodesde el punto de vista de la seguri-dad como de la eficacia.

La estructura del genoma es el resul-tado de la presión evolutiva; de fac-tores positivos y negativos de selec-ción natural; de la distribución alea-toria de variantes polimórficas depredisposición o fortaleza; de muta-ciones genéticas beneficiosas o perju-diciales, de factores epigenéticos yde fenómenos epistáticos. El genomaes una estructura dinámica que estáen relación permanente con el peri-mundo de la persona. Del resultadodel equilibrio o desequilibrio entreel genoma y el entorno surge elestado de salud o enfermedad, res-pectivamente. Los factores ambien-tales más influyentes en ese equili-brio dinámico genoma-entorno son lanutrición, el aire que se respira, loslíquidos que se ingieren y los fárma-cos que se toman. Estos factoresambientales tienen que servir de ele-mentos preventivos para evitar enfer-medades y la intervención farmaco-genética y farmacogenómica tieneque ser el arma de futuro para con-trolar, prevenir y tratar la enferme-dad con criterios de optimizaciónterapéutica (Figura 2).

Enfermedades degenerativas ycomplejasEn las sociedades en vías de desarro-llo predominan las enfermedades vin-culadas al ambiente (infecciones,intoxicaciones, desnutrición, etc). Enlas sociedades avanzadas predominanlas degenerativas vinculadas a defec-tos genómicos heredables. Desde unpunto de vista genético, las enferme-dades pueden clasificarse en cromo-somopatías numéricas o estructura-les; mendelianas (recesivas, dominan-

tes, ligadas al sexo); poli-génicas/multifactoriales(complejas) y mitocon-driales. Las cromosomo-patías -altamente defor-mantes y/o letales- con-tabilizan menos de un 1%de las enfermedadesgenéticas. Los trastornosmendelianos suelen cau-sar entre un 5 y un 10%de las dolencias genéti-cas, preferentementeperinatales e infantiles.Las enfermedades poli-

génicas/multifactoriales son las másprevalentes en la edad adulta (>80%)y la inmensa mayoría son el resultadode la acumulación de factores genó-micos deletéreos y de la interaccióncon factores medioambientalesadversos. Como norma general, cuan-tos más genes están afectados másprecoz es el inicio de la

enfermedad, másrápido su curso y menos eficaz es eltratamiento. En cambio, cuantosmenos genes están afectados, mástardía es la aparición, más lento es sucurso y mejor respuesta presentan altratamiento. Esto es aplicable a ungran número de enfermedades deladulto y de la vejez (cardiopatías,diabetes, hipertensión, cáncer,demencias, enfermedades mentales,etc). Muchas de estas dolencias tie-nen carácter degenerativo porquerepresentan una forma degeneradade funcionamiento metabólico que alo largo de la vida se manifestó comonormal y a partir de cierto momentode la vida adulta inician un procesode descarrilamiento funcional. Enesta categoría se enmarcan procesostan diversos como la osteoporosis, laarteriosclerosis, la diabetes o ladegeneración neuronal que conduce auna demencia.

En la actualidad se conocen más de5.000 genes, de los 20.000-25.000que integran el genoma, relacionadoscon las principales causas de muerteen países desarrollados, representa-das por las cardiopatías (30%) y enfer-medades asociadas; el cáncer (20-25%) y los accidentes cerebrovascula-res y la demencia senil (enfermedadde Alzheimer, demencia vascular) (10-15%). Se han identificado más de1.000 genes relacionados con los pro-blemas del corazón, 216 con la arte-riosclerosis, 286 con la hipertensión,688 con la diabetes, 200 con lademencia y más de 3.000 conFigura 2. Elementos que influyen en la determinación estructural de nuestro geno-

ma y factores de intervención en el binomio salud-enfermedad.

La intervención farmacoge-

nética tiene que ser el arma de

futuro para controlar, prevenir

y tratar la enfermedad

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diferentes tipos de cáncer. Todasestas enfermedades tienen comodenominador común el carácter decomplejas, cuya manifestación seasocia a disfunciones genéticas múlti-ples posiblemente activadas por fac-tores ambientales.

Envejecimiento cerebral y enfermedad de AlzheimerEl fenómeno del envejecimientopoblacional se ha convertido en unproblema sociosanitario de primeramagnitud, especialmente en lassociedades desarrolladas. Junto a laemergencia de necesidades económi-cas, arquitectónicas y sociofamiliares

inherentes a este colectivo, en elúltimo siglo la esperanza de vida seduplicó (en la actualidad el hombre,78-80 años y la mujer, 82-84 años) ycon ello hicieron su aparición unamodalidad de enfermedades anterior-mente raras o poco frecuentes. Elparadigma más representativo es lademencia senil, en estos momentos laprincipal causa de muerte y discapa-cidad en mayores de 65 años.

La demencia senil es el prototipo deneurodegeneración cerebral caracte-rizada por la muerte prematura de lasneuronas. Existen más de 80 formasdiferentes de demencia. La másimportante es la enfermedad deAlzheimer (EA) (50-60%), seguida dela demencia vascular (40-50%), lademencia mixta (10-15%) -la más pre-valente a partir de los 80 años, con-tabilizando más del 70% de los casos-y otras muchas formas de demencia(demencia fronto-temporal, enferme-dad de Pick, demencia por cuerpos deLewy, enfermedades priónicas…).Algunas son potencialmente trata-

bles, como las secundarias a hipoti-roidismo, diabetes, problemas caren-ciales (anemia, déficit de ácido fólicoo déficit de vitamina B12).

El denominador común de todas lasdemencias es la acumulación de pro-teínas anómalas en el cerebro, comoconsecuencia de mutaciones puntua-les en genes específicos, alteracionesen procesos post-translacionales odefectos en procesos degradativos oconformacionales (e.g., chaperonas,sistema ubiquitina-proteasoma).Ejemplos de esta acumulación de pro-teínas anómalas en procesos neurode-generativos son el beta-amiloide en

las placas neuríticas de la enferme-dad de Alzheimer; la alfa-sinucleínaen los cuerpos de Lewy de la demen-cia tipo Lewy y en la enfermedad deParkinson; la huntingtina en la enfer-medad de Huntington; la proteínapriónica en las enfermedades prióni-cas (enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, síndrome de Gertsmann-Sträussler o insomnio familiar fatal);la frataxina en la ataxia deFriedreich; las ataxinas en las dege-neraciones espinocerebelosas; la sac-sina en la ataxia de Charlevoix-Saguenay y otros muchos ejemplosque podrían extraerse de múltiplesenfermedades neurodegenerativas.

Entre el 60 y el 80% de los genes delgenoma humano se expresan en elcerebro. Todas las células del organis-mo están programadas para vivirminutos, horas, días, semanas, meseso años, excepto las neuronas, que sonel sensor de la longevidad de especie.Por ello sobreviven tanto como cadauno de nosostros. En el caso de lademencia degenerativa primaria tipo

Alzheimer, las neuronas empiezan amorir en periodos relativamente tem-pranos de la vida, cuando las neuro-nas dejan de madurar a los 25 o 30años de edad. A partir de entonces seactiva una cascada de eventos genéti-cos y metabólicos que provocan unadesaparición progresiva de las neuro-nas, cuya muerte continuada a lolargo de más de 30 años ocasiona undespoblamiento cerebral que da lugara la demencia. Una vez que hanmuerto miles de millones de neuro-nas, tras más de 30 o 40 años dedeceso celular continuo, se manifies-tan los síntomas clínicos de la demen-cia (pérdida de memoria, desorienta-

ción témporo-espacial, afasia, apra-xia, agnosia, trastorno de conducta odiscapacidad funcional).

La prevalencia de demencia aumen-ta del 1% a los 50 o 60 años, a más del30% a partir de los 80. La incidenciade demencia (nuevos casos/perso-na/año) sigue un patrón similar, conaproximadamente un 1x1.000 a los50-60 años hasta más del 100x1.000por encima de los 80 y una clara acu-

mulación de nuevos casos en la pobla-ción femenina (13,1x1000) compara-da con la masculina (6,9x1000). Lamanifestación macroscópica dedemencia, especialmente en el casode la enfermedad de Alzheimer, secaracteriza por una importante atro-fia cerebral, con ensanchamiento

En el Alzheimer las neu-

ronas empiezan a morir en

periodos relativamente tem-

pranos de la vida

35 Gen-T En portada

ventricular y marcada reducción delflujo sanguíneo cerebral (Figura 3).

Bajo el microscopio aparecen loshallazgos clásicos identificados porAlois Alzheimer en 1906: placas neurí-ticas y seniles con depósitos de prote-ína beta-amiloide en su interior; ovi-llos neurofibrilares (NFT, neurofibri-llary tangles), como expresión de lahiperfosforilación de proteínas tauque reflejan el deterioro de la citoar-quitectura neuronal; pérdida de con-tactos sinápticos y desarborizacióndendrítica y pérdida progresiva delnúmero de neuronas en regionesespeciales como hipocampo y cortezafronto-parieto-temporal (Figura 4).

Hasta el momento actual se hanidentificado más de 200 genes rela-cionados con el proceso neurodege-nerativo presente en la enfermedadde Alzheimer. Dentro de este conjun-to poligénico se diferencian genesprimarios (APP, PS1, PS2, TAU) y genessecundarios (APOE, NOS, ACE, AGT,A2M, etc). Mutaciones en los genesdel precursor de la proteína beta-ami-loide (APP, amyloid precursor pro-tein)(21q21.2q21), presenilina-1 (PS1)(14q24.3) y presenilina-2 (PS2)(1q31-q42) se asocian a la degeneracióncerebral primaria del Alzheimercaracterizada por los depósitos deproteína beta-amiloide en el tejidocerebral (placas seniles) y en losvasos sanguíneos (angiopatía amiloi-dea). Sin embargo, las mutacionesencontradas en estos tres genes sólo

están presentes en menos de un 5% delos enfermos de Alzheimer, lo cualindica que otros muchos factoresestán influyendo en la neurodegene-ración cerebral.

Los principales factores etiopatogé-nicos del Alzheimer pueden clasificar-se en varias categorías: factores pri-marios (factores genéticos y apopto-sis neuronal); factores secundarios(formación de depósitos de beta-ami-loide en tejido extraneuronal -placasseniles, angiopatía amiloide-) y for-mación de ovillos neurofibrilaresintracelulares por hiperfosorilacióntau (especialmente importantes en lastauopatías asociadas a mutaciones enel gen MAPT, 17q21.1); factores tercia-rios (procesos neuroinflamatorios,alteraciones neurotróficas, déficit deneurotransmisión, excitotoxicidad aso-ciada a glutamato y excitotoxinas yalteraciones en el metabolismo delcalcio iónico) y factores cuaternarios(alteraciones cerebrovasculares, pro-cesos hipóxicos, formación de radica-les libres y lesiones secundarias a défi-cit metabólico y/o carencial).

El gen de la apolipoproteína E(APOE)(19q13.2) es un gen pleiotrópi-co que participa en múltiples proce-sos metabólicos, como el transportede lípidos, el metabolismo del coles-terol, la madurez cerebral, el proce-samiento de grasas en el hígado, etc,y cuyo alelo E4 se asocia a una mayorprevalencia de enfermedad deAlzheimer. Los tres alelos APOE pre-

sentes en la población general son elépsilon (E) 2, 3 y 4, que dan lugar aseis genotipos APOE: APOE-2/2 (<1%),APOE-2/3 (3-4%), APOE-2/4 (1-2%),APOE-3/3 (50-60%), APOE-3/4 (20-40%) y APOE-4/4 (1-10%).

El APOE-4 se acumula en pacien-tes con Alzheimer y representa elprincipal factor de riesgo actual parademencia en más del 30 o 40% de loscasos, mientras que el APOE-2 pareceser un factor protector contra demen-cia. En la población europea mayorde 80 años predomina el alelo E2. Encambio, es difícil encontrar personashomozigotas para APOE-4. En estudiospoblacionales de edades comprendi-das entre 1 y 100 años se ha podidocomprobar que las personas portado-ras de APOE-4/4 empiezan a desarro-llar importantes trastornos funciona-les del cerebro, así como desregula-ción metabólica de lípidos y altera-ciones cerebrovasculares a partir delos 30 años (Figura 5).

Los APOE-4 desarrollan demenciaentre 10 y 15 años antes que lospacientes con otros genotipos, presen-tan mayor cantidad de placas seniles,se deterioran más deprisa, tienen

Figura 3. Estructura macroscópica del cerebro humano normal y formas atróficas en la enferme-dad de Alzheimer, demencia fronto-temporal y enfermedad de Pick.

Figura 4. Lesiones microscópicas en el cerebro humano con enfermedad de Alzheimer,caracterizadas por la presencia de placas seniles con depósitos de proteína beta-amiloidey ovillos neurofibrilares que reflejan la desestructuración del citoesqueleto neuronal.

Hasta ahora se han identi-

ficado más de 200 genes rela-

cionados con el proceso neuro-

degenerativo del Alzheimer

36 Gen-T En portada

alteraciones del metabolismo lipídicocon altos niveles de colesterol, eltamaño de las placas de ateroma en lapared de las arterias es casi el dobleque en pacientes no APOE-4, su fun-ción cerebrovascular es mucho másdeficiente y su esperanza media devida se reduce de una a dos décadas.Por lo tanto, la heredabilidad delAPOE-4 representa una desventajabiológica con alto riesgo de demencia.

El análisis de otros muchos genes hademostrado que la poblaciónAlzheimer presenta característicasgenéticas bastante diferentes de lapoblación general (Figura 5). Lainmensa mayoría de estos genes(>200) muestra variantes polimórficasde riesgo que se acumulan en casoscon Alzheimer. Cuantos más polimor-fismos de riesgo se manifiesten enuna persona, mayor es su riesgo depadecer una degeneración cerebral yun proceso demenciante compatiblecon una enfermedad de Alzheimer. Noobstante, es importante tener encuenta que a partir de los 70 o 75años casi todos los casos de demenciason mixtos, en los cuales convergenfactores genéticos y cerebrovascula-res. En cualquier caso, la patogeniadel Alzheimer es enormemente com-pleja y el desenmarañamiento de fac-tores genéticos con factores ambien-tales precipitantes (trauma craneal,alteraciones metabólicas o problemascarenciales), con el concurso de laedad como factor aleatorio y estocás-tico está sirviendo de base para lainstauración de tratamientos eficaces

en el futuro y, sobretodo, la implantaciónde planes de preven-ción que desde edadestempranas protejan alcerebro y le defiendanfrente al proceso demuerte neuronal pre-matura, genéticamen-te programada.

Estrategias terapéu-ticas: farmacogené-tica y farmacogenó-micaEn los últimos 20años, el tratamientode la demencia dege-nerativa se abordócon cinco medicamentos, cuatroinhibidores de acetilcolinesterasa(tacrina, donepezilo, rivastigmina ygalantamina) y un antagonista par-cial de receptores NMDA (memanti-na), de escasa eficacia y pobre rela-ción coste-beneficio.

En la actualidad se están desarro-llando múltiples líneas de interven-ción terapéutica de acuerdo a lossiguientes criterios: (a) intervenciónsobre factores genéticos medianteterapia génica y silenciamiento gené-tico por RNAi; (b) terapia anti-amiloi-dea con inhibidores de beta ogamma-secretasas, activadores dealfa-secretasa, inhibidores de laagregación y fibrilogénesis amiloide,agentes quelantes de cobre, solubili-zadores de beta-amiloide, inhibidoresde la formación de APP y reguladores

selectivos de beta-amiloide, así comovacunas anti-amiloide; (c) interven-ción anti-tauopática con activadoresde fosfatasas, inhibidores de GSK-3,inhibidores de Cdk5, inhibidores dep38 e inhibidores JNK, encaminados adisminuir o abolir la hiperfosforila-ción de las proteínas tau que confor-man los ovillos neurofibrilares y des-estructuran el citoesqueleto neuro-nal; (d) inhibidores selectivos de cas-pasas para evitar la apoptosis neuro-nal; (e) terapia con células madre,activadores de la neuritogénesis y dela sinaptogénesis, inhibidores NOGO einhibidores MOP para prevenir o evi-tar la muerte neuronal; (f) regulaciónde procesos neuroinflamatorios coninhibidores de la COX-1 y la COX-2,agonistas PPARA y PPARG, antinflama-torios no esteroideos noveles e inhibi-dores citoquínicos; (g) agentes

Figura 5. Mapa cerebral de pacientes con enfermedad de Alzheimer (GDS3-GDS7)mostrando el deterioro progresivo de la función cerebral en paralelo con la evolu-ción de la enfermedad (panel superior) y actividad cerebral en personas con dife-rentes tipos de APOE en las cuales se observa un notable deterioro funcional en losportadores de APOE-4 (panel inferior).

Figura 6. Diferentes variantes polimórficas del gen CYP2D6 asociadas al perfil de metabolizadoresultra-rápidos, metabolizadores normales, metabolizadores intermedios, metabolizadores pobres ymetabolizadores nulos.

37 Gen-T En portada

antioxidantes naturales y sintéticos;(h) inhibidores de reacciones excito-tóxicas, como antagonistas NMDA,ampakinas y moduladores de trans-portadores glutamatérgicos; (i)agentes bloqueantes de los canalesde calcio; (j) reguladores de disfun-ción lipídica, como estatinas, agonis-tas PPARG y lipoproteínas; (k) agen-tes vasoactivos para regular la fun-ción cerebrovascular, como inhibido-res de óxido nítrico, inhibidores HIF,agonistas de receptores X hepáticosy lipoproteínas; (l) intervenciónnutrigenómica con agentes nutracéu-ticos específicos y (m) otras estrate-gias terapéuticas de diversa natura-leza, como agentes estrogénicos,neurotrofinas, IMAOs, estimulantessomatostinérgicos, inmunoestimu-lantes, agonistas muscarínicos ynicotínicos, potenciadores de la cap-tación de colina, inhibidores de pro-lilendopeptidasa, nucleótidos endó-genos, antibióticos beta-lactámicoscon acción neuroprotectora, agonis-tas parciales inversos de benzodiace-pinas y otras muchas posibilidades noexentas de riesgos por la vulnerabili-dad del cerebro senil.

La gran contribución de la medicinagenómica a la terapéutica delAlzheimer es la implantación de pro-tocolos básicos y clínicos para el des-arrollo de estrategias farmacogenéti-cas y farmacogenómicas. Entre el 65y el 90% de la eficacia y seguridad deun fármaco depende de factoresgenéticos. Asumiendo que existen enel genoma humano unos 1.500 genesrelacionados específicamente con elmetabolismo de fármacos y entreunos 3.000 y 5.000 asociados a enfer-medades concretas, podría decirseque la red genética que resultaría dela integración funcional de todosestos genes estaría en condicionesde discriminar entre cuatro y diezmillones de agentes xenobióticos que

d i a r i a m e n t einteraccionan conel organismohumano. Desdeun punto de vistapráctico, cual-quier persona esconsciente deque un medica-mento funcionamejor en unospacientes que enotros. La razónfundamental deesta variabilidades de causa gené-tica en más del50% de los casos.En la enfermedad de Alzheimer, nomás de un 10 o un 20% de los pacien-tes responden con moderada eficaciaa los fármacos disponibles. Las cau-sas de este fracaso terapéutico sonmúltiples: efectos secundarios, into-lerancia, no compliance, factoresmetabólicos y farmacocinéticos, pro-blemas nutricionales y factores gené-ticos. Por ejemplo, todos los pacien-tes portadores del genotipo APOE-4/4, por principio, responden mal acualquier tipo de tratamiento anti-Alzheimer de los actualmente en uso.Mediante estudios de genética matri-cial se puede predecir la respuestaterapéutica en el Alzheimer integran-do clusters genéticos que contenganlos genotipos PS1, PS2, APOE y otros.

Además, hay que tener en cuentaque los tratamientos actuales no hansido diseñados para proteger a lasneuronas sino para hacerlas trabajarmás. Y así ocurre que, incluso en lospacientes que responden modesta-mente, la mejoría cognitiva se mani-fiesta durante el primer año de tra-tamiento y luego se desvanece. Estoes debido a que los tratamientos neu-roprotectores actuales, en realidad,lo que están haciendo es forzar lacapacidad funcional de la neuronasremanentes para que contribuyan amejorar los mecanismos de la memo-ria, pero no ayudan a las neuronas asobrevivir. Y en el Alzheimer, el ver-dadero problema es la muerte neuro-nal, para la cual ningún tratamientohasta la fecha ha mostrado eficacia

probada. Con los tratamientos con-vencionales podría ocurrir que seestuviese induciendo una fatiga pre-matura de las neuronas supervivien-tes, tras la cual se produciría unamuerte acelerada de las neuronaspreviamente sobreestimuladas. Peronadie ha querido calibrar científica-mente este riesgo.

Además del diseño de nuevos fárma-cos adaptados a las necesidades delgenoma enfermo para regular laexpresión de genes anómalosmediante estrategias farmacogenó-micas, el otro gran reto de la medici-na genómica es estandarizar los pro-tocolos farmacogenéticos para dar elfármaco adecuado al pacientecorrecto, en la dosis óptima. Este esel patrimonio de la farmacogenética.En este campo destacan los genes dela familia CYP (citocromo P450),integrada por más de 200 genesextendidos en vertebrados e inverte-brados. Los genes de la familia CYPcodifican las enzimas de la cadenadel citocromo P450, responsables delos procesos oxidativos en el metabo-lismo de los fármacos a su paso por elhígado.

Las enzimas más importantes de lafamilia del citocromo P450, en ordendecreciente, son aquellas codificadaspor los genes CYP3A4, CYP2D6,CYP2C9, CYP2C19 y CYP2A6. Estasenzimas metabolizan más del 90% detodos los fármacos de uso corriente.Especialmente importante por su

Figura 7. Frecuencia de metabolizadores normales, intermedios, pobres y ultra-rápidos aso-ciados a genotipos CYP2D6 en la población española.

Existen en el genoma

humano unos 1.500 genes

relacionados especificamente

con el metabolismo de fármacos

38 Gen-T En portada

papel en el metabolismo de fármacosque actúan sobre el sistema nervio-so, incluidos algunos medicamentospara el Alzheimer, es el CYP2D6, res-ponsable del metabolismo del 30% delos medicamentos de mayor uso anivel mundial para enfermedadespsiquiátricas y neurológicas. ElCYP2D6 presenta característicasétnicas claramente diferenciadas,con más de 100 variantes polimórfi-cas que confieren a sus portadores elcarácter de hipermetabolizadores(UM, ultra-rapid metabolizers), nor-mometabolizadores (EM, extensivemetabolizers), metabolizadoresintermedios (IM, intermediate meta-bolizers) o metabolizadores pobres(PM, poor metabolizers) (hipometa-bolizadores) (Figuras 6 y 7). Losmetabolizadores pobres portanvariantes alélicas que codifican enzi-mas con actividad deficiente, lo cualhace que la administración de un fár-maco en dosis convencionales no seaseguida de un proceso de oxidación ymetabolización correcta, incremen-tando peligrosamente su toxicidad adosis bajas.

Los normometabolizadores son losportadores de un gen normal y de unenzima con actividad adecuada parametabolizar el fármaco a dosis con-vencionales. Los hipermetabolizado-res portan genes duplicados que mul-tiplican la actividad enzimática, pro-

vocando una destrucción masiva yultra-rápida del fármaco, el cual, adosis terapéuticas, no ejerce efectoalguno y para que resulte eficazrequiere una elevación de la dosis aniveles tóxicos. La mayor frecuenciade metabolizadores pobres (6-10%)aparece en poblaciones europeas yde la Polinesia, mientras que en asiá-ticos, árabes y orientales la tasa dePMs es notablemente menor.

En la población española, un51,61% son EMs; un 32,26%, IMs; un9,03%, PMs y un 7,10%, UMs, lo queindica que cerca de un 20% de lapoblación española es deficiente enactividad enzimática CYP2D6 (Figura7). Cifras similares de PMs seencuentran en la población conAlzheimer de la península, lo cualjustificaría entre un 30 y un 40% delfracaso terapéutico con los inhibido-res de la acetilcolinesterasa que semetabolizan vía CYP2D6, como tacri-na, donepezilo y galantamina.

Estudios recientes con terapia mul-tifactorial, combinando un nucleóti-do endógeno (CDP-colina, 500mg/día, p.o.), un agente vasoactivo(nicergolina, 5 mg/día) y un agenteinhibidor de acetilcolinesterasa(donepezilo, 5 mg/día) demuestranque los pacientes Alzheimer portado-res de variantes polimórficas norma-les (EMs, IMs) responden adecuada-

mente a la medicación tras un año detratamiento, con la consecuentemejora cognitiva. Mientras, varian-tes polimórficas deficientes en acti-vidad enzimática (PMs) o hipermeta-bolizadoras (UMs) exhiben una pobrerespuesta terapéutica, con un clarodeterioro progresivo de sus funcionescognitivas (Figura 8).

Estos ejemplos ilustran claramentela importancia de la farmacogenéticay la farmacogenómica en el trata-miento de la enfermedad deAlzheimer. Lo mismo es aplicable aotras muchas enfermedades psiquiá-tricas y neurológicas, así como a lainmensa mayoría de las enfermeda-des complejas del adulto, desde lahipertensión y las cardiopatías hastael cáncer. Irremediablemente, laoptimización terapéutica del futuropasa por la implementación de estasnuevas estrategias de intervenciónfarmacogenética y farmacogenómica,especialmente teniendo en cuentaque es altamente improbable que laterapia génica y el silenciamientogénico sea de alguna utilidad en lasenfermedades complejas del adulto,resultado de la disfunción de múlti-ples genes y redes proteómicas, yque, en realidad, representan el prin-cipal problema médico, sociosanita-rio, socioeconómico y sociolaboral delas economías desarrolladas.

Ramón Cacabelosramoncacabelos@gen-t.es

Figura 8. Tratamiento combinado con CDP-colina, Nicergolina y Donepezilo durante un año.

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NEUROCIENCIAS40 Gen-T

H an transcu-rrido ape-nas siete

años desde que el doc-tor Dale Schenk, de

Elan Pharmaceuticals(San Francisco, California),

planteó por primeravez la posibilidad deutilizar una vacuna

contra la proteínabeta-amiloide para

evitar su acumulaciónanómala en el cerebro de

los pacientes con enfermedad deAlzheimer. En este corto periodo

de tiempo se ha asistido al fracasode la primera vacuna anti-amiloide

porque producía meningoencefalitisen algunos de los pacientes tratadosy, lo que es más importante, al logrode un consenso científico inusualsobre la conveniencia de desarrollarnuevas vacunas para el Alzheimer.Actualmente existe un convenci-miento casi unánime entre la comu-nidad científica de que la vacunacontra el amiloide, aunque no exen-ta de riesgos, va a suponer el granavance de los próximos años en eltratamiento del Alzheimer (Tabla 1).

Amiloide, APP y neurodegeneraciónen la enfermedad de AlzheimerPara comprender en qué consiste lavacuna contra el Alzheimer es nece-sario revisar brevemente los aspectos

fundamentales de la biología del ami-loide y su importancia en la patoge-nia de dicha enfermedad. CuandoAlois Alzheimer describió, hace ahoraun siglo, la patología cerebral de laenfermedad que hoy lleva su nombreya mencionó como rasgo característi-co de la misma, además de los ovillosneurofibrilares y la pérdida neuronal,la presencia de abundantes depósitosde una sustancia peculiar en la corte-za cerebral. Es decir, el amiloide.

A finales de la década de los 80, ybasándose en la asociación de laenfermedad de Alzheimer con elSíndrome de Down (trisomía del cro-mosoma 21), se pudo localizar el gende la proteína a partir de la que seproduce el amiloide (proteína precur-sora del amiloide, APP) en el brazolargo del cromosoma 21. Ya en 1991se descubrió la primera mutación(cambio patológico) en el gen APP,encontrándose con posterioridad másmutaciones del mismo gen que seasocian con el padecimiento deAlzheimer familiar. El APP es procesa-do por la intervención de tres enzi-mas, o sustancias químicas que locortan, denominadas secretasas.Dependiendo de la enzima que corteel APP se distinguen dos vías secreto-ras: la primera (alfa) está mediadapor la secretasa alfa y da lugar a pro-ductos del APP que son protectorespara las neuronas y favorecen los

Vacuna contra el Alzheimer,la gran deseada

41 Gen-T Neurociencias

contactos sinápticos entre ellas.Mientras que, a través de la segundavía (beta) se produce amiloide y otrosfragmentos APP neurotóxicos por laacción de las secretasas beta ygamma (Figura 1).

Amiloide: neuroprotección y toxicidadEl beta-amiloide es una proteína quepuede presentar distintos tamaños,siendo la variante de 42 aminoácidos(Abeta42) la que tiene mayor rele-vancia patológica para producir losdepósitos amiloideos cerebrales enforma de placas seniles o la angiopa-tía amiloidea de los vasos sanguíne-os. Sin embargo, el amiloide no esdañino cuando no se agrega forman-do acúmulos. De hecho, las molécu-las aisladas de amiloide (monómeros)favorecen la plasticidad de los con-

tactos sinápticos entre neuronas,mecanismo que es crucial para susupervivencia y para mantener fun-ciones tan importantes como lamemoria. El problema empiezacuando por la acción de distintosagentes inductores, como pueden sermutaciones y ciertos iones, metaleso toxinas, las moléculas de amiloidese unen para formar pequeñas agru-paciones (oligómeros), a partir de lascuales se originan estructuras máscomplejas (polímeros: proto-fibrillasy fibrillas) que dan lugar a las inclu-siones neuronales y placas senilestípicas de la enfermedad deAlzheimer. Tanto los oligómeroscomo las fibrillas de amiloide causandaño a las conexiones sinápticas yacaban produciendo la muerte de lasneuronas (Figura 2).

Patogenia del Alzheimer: hipótesisde la cascada del amiloideLos datos sobre la participación delamiloide en la patogenia delAlzheimer han llevado a postular loque entre los investigadores se cono-ce como hipótesis de la cascada delamiloide y que incluye los siguienteseslabones: la producción de amiloidey su tendencia a agregar aparecenaumentadas en el Alzheimer y sonafectadas por factores genéticos(mutaciones, APOE-4, presenilinas) y

otros agentes inductores (metales,estrés oxidativo); como consecuen-cia, se producen acúmulos de amiloi-de dentro de las neuronas y depósi-tos difusos de esta sustancia fuera delas mismas, así como alrededor delos vasos sanguíneos; la deposiciónamiloidea activa las células de lamicroglía, encargadas de funcionesde limpieza y defensa en el cerebro,dando lugar a procesos de tipo infla-matorio tanto en el tejido nerviosocomo peri-vasculares y a un aumentoreactivo de las células gliales

Depósito de amiloide (rojo) y proliferación de astrocitos(verde). Rockenstein y cols, 2001 (University ofCalifornia, San Diego).

Depósito de amiloide (asterisco) rodeado por células de lamicroglía (flechas). Álvarez y cols, 2001 (Laboratorio deNeurociencias, CIBE, A Coruña).

Figura 3

Figura 4

Imagen de una placa senil (flecha) e imagen de un ovi-llo neurofibrilar (cabeza de flecha).

Dale Schenk y colaboradores (Nature

1999; 400(6740): 173-7) demostraron por

primera vez en 1999 que la inmunización

de ratones transgénicos para APP

(PDAPP) con Abeta42 era capaz de preve-

nir la formación de las placas de amiloide,

la alteración distrófica de las neuritas y la

astrogliosis cuando se efectuaba en ani-

males jóvenes. Aplicada a animales más

viejos reducía de forma marcada tanto la

deposición de amiloide como el desarrollo

de las alteraciones neuropatológicas que

la acompañan. Figura 5

PROCESAMIENTO APP Y NEURODEGENERACIÓN EN LA EA

Figura 1

Tabla 1

42 Gen-T Neurociencias

(Figura 3). Los eventos anterioresaceleran la formación de las placasseniles, depósitos compactos de ami-loide generalmente rodeados pormicroglía (Figura 4), y favorecen lafosforilación de la proteína tau, com-ponente esencial del cito-esqueletode las neuronas, lo cual conduce a suacumulación intra-neuronal para for-mar los ovillos neurofibrilares(Figura 5). Estos cambios originanuna pérdida de los contactos sinápti-cos a la que sigue la muerte de laneurona. Finalmente, y como resul-tado del proceso de neurodegenera-ción, aparece la demencia.

¿Vacuna o tratamiento inmunogénico?A partir de los conocimientos sobreel papel central que desempeña elbeta-amiloide en la patogénesis y laneuropatología de la enfermedad deAlzheimer surge la idea de desarro-llar una vacuna o terapia inmune,cuyo objetivo no es otro que reducirla deposición amiloidea cerebralpara mejorar las manifestaciones delAlzheimer y retrasar su progresión.Hace ya tiempo que se sabe que laacumulación anómala de amiloidecomienza mucho antes de que apa-rezcan los primeros síntomas de laenfermedad y recientemente se handesarrollado métodos que permitendetectar la presencia de estos acú-

mulos con cierta precisión. Existe,por tanto, la posibilidad de que cuan-do se disponga de una vacuna efecti-va contra el Alzheimer ésta se puedautilizar no sólo para tratarlo (terapiainmunogénica) sino también para pre-venirlo (vacunación anti-Alzheimer).

Vacunas anti-amiloide: ¿Qué tiposexisten?Hasta la fecha se han utilizado diver-sos métodos de vacunación anti-ami-loide que en mayor o menor medidaconsiguen reducir la amiloidosis cere-bral y mejorar funciones cognosciti-vas en animales transgénicos de laenfermedad de Alzheimer. Se distin-guen dos procedimientos principalesde vacunación: la inmunización acti-va y la pasiva. En el primero se admi-nistra amiloide, el Abeta42 o frag-mentos más pequeños, acompañadode una sustancia que actúa comoadyuvante para lograr que el sistemainmunológico del organismo lo reco-nozca como extraño y produzca unassustancias denominadas anticuerpos,que atacan y neutralizan el amiloide.La inmunización pasiva consiste enadministrar directamente los anti-cuerpos específicos contra el amiloi-de para que lo detecten y eliminen,no siendo necesaria en este caso larespuesta humoral endógena paraproducir anticuerpos.

¿Cómo eliminan el amiloide lasvacunas?Se han propuesto diferentes meca-nismos a través de los cuales pue-den actuar los anticuerpos para eli-minar el amiloide en la vacunación oterapia inmune anti-amiloidea. Elprimero de ellos, propuesto porBeka Solomon, consiste en la disolu-ción de las fibrillas mediante unaconversión catalítica para producirformas menos tóxicas de Abeta(Figura 2). Un segundo mecanismo,postulado por Schenk y su grupo,implica la opsonización del Abetapor el anticuerpo para que puedaser fagocitado por la microglía.DeMattos y Holtzman han propuestoun tercer mecanismo, denominadohipótesis de la evacuación periféri-ca, según el cual los anticuerpos, alsecuestrar el Abeta periférico, pro-mueven el paso del Abeta cerebral ala circulación. La neutralización delos oligómeros Abeta en la sinapsisneuronal representa un cuartomecanismo potencial. Existen evi-dencias experimentales de queestos mecanismos no son excluyen-tes, y Morgan sugiere que puedenactuar de forma sinérgica paralograr un mayor efecto de la terapiaanti-amiloide.

¿Qué riesgos puede haber con lasvacunas anti-amiloide?En el año 2001 se inició el primerestudio clínico con una vacuna anti-amiloide en pacientes con enferme-dad de Alzheimer. Esta vacuna, lla-mada AN1792, había sido desarrolla-da por Elan Pharmaceuticals y utili-zaba Abeta42 fibrilar como inmunó-geno y el compuesto QS21 comoadyuvante de tipo Th1 (del inglés Thelper 1, por el tipo de linfocitos Tque median la respuesta inmune).Aunque los datos de seguridad delestudio de Fase I con 80 pacientesno evidenciaron riesgos, un estudiomás amplio, en el que se incluyeron372, se interrumpió en 2002 porqueel 6% de los vacunados con AN1792(18 de 298 casos) desarrollaronmeningoencefalitis. Esta reacciónadversa parece deberse a una res-puesta inflamatoria de tipo autoin-mune mediada por la activación

AGREGACIÓN ANÓMALA Y TOXICIDAD DEL AMILOIDE

Figura 2

43 Gen-T Neurociencias

de linfocitos T. Esta experiencianegativa ha servido, sin embargo,para que se desarrollaran nuevasvacunas con epitopos que no induz-can reacciones inmunes mediadaspor las células T autoreactivas.

También se ha sugerido que lainmunización pasiva podría ser unaalternativa más segura que la activapara evitar las reacciones autoinmu-nes, pero algunos estudios experi-mentales recientes encuentran unriesgo aumentado de hemorragiascerebrales asociado a cambios en laangiopatía amiloidea. Como todavíano se sabe muy bien cómo evitareste riesgo, la mayoría de las alter-nativas de vacunación en desarrollose concentran en la inmunizaciónactiva.

Perspectivas de futuro: ¿cuándose dispondrá de una vacuna anti-amiloide?A día de hoy existen varias vacunasen desarrollo experimental y conalguna de ellas se prevé iniciarpronto los estudios de Fase I enpacientes. Es de esperar, por tanto,que en los próximos dos o cuatroaños se pueda disponer de al menosuna vacuna con ciertas garantíaspara el tratamiento de la enferme-dad de Alzheimer.

Con vistas a un futuro inmediato,representa una noticia muy positivaque la Comunidad Europea hayaaprobado el pasado mes de octubreel primer proyecto europeo(Mimovax) que investigará una nuevavacuna anti-amiloide para elAlzheimer, y en el que participa elCentro de Investigación BiomédicaEuroEspes, junto a dos universidadesalemanas y tres compañías biotecno-lógicas de Austria. El proyectoMimovax pretende desarrollar en el

plazo de tres años una vacuna segu-ra y eficaz contra la enfermedad deAlzheimer usando péptidos sintéti-cos denominados Mimotopos porqueson capaces de imitar fragmentosproteicos naturales (neo-epitoposendógenos) que se encuentran pre-sentes en los derivados altamentepatológicos y abundantes de la pro-teína beta-amiloide pero no en laProteína Precursora del Amiloide(APP). Con esta estrategia innovado-ra, se pretende que la vacunaMimovax ataque las formas tóxicasdel amiloide sin afectar al APP y, almismo tiempo, evitar la aparición dereacciones inmunológicas mediadaspor las células T autoreactivas.

Antón Álvarezantonalvarez@gen-t.es

En el año 2001 se inició el

primer estudio clínico con

una vacuna anti-amiloide en

pacientes con Alzheimer

- Schenk D, Barbour R, Dunn W, Gordon G, Grajeda

H, Guido T, Hu K, Huang J, Johnson-Wood K, Khan

K, Kholodenko D, Lee M, Liao Z, Lieberburg I, Motter

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Vandevert C, Walker S, Wogulis M, Yednock T, Games

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Cuidados de nuestros mayores

44 Gen-T

E l incremento de la expectati-va de vida de la población enlos países desarrollados hace

necesario un cambio de mentalidaden la política sanitaria de estos paí-ses y un nuevo plan de cuidadosmédicos para un nuevo y ampliogrupo de pacientes: nuestros mayo-res. En el momento actual, las estra-tegias sanitarias se basan casi com-pletamente en los principios deinmediatez ante una situaciónaguda, sin importar las diferenciasque existen, ya no solo en la edad ytodo lo que conlleva, sino tambiénen la fisiopatología de las enferme-dades presentes en la tercera edad yen el carácter crónico de las mismas.En este artículo se desglosan lasmedidas más comunes que se debenestablecer para el cuidado de nues-tros mayores. Estas normas y conse-jos van encaminadas a conseguir lamejor calidad de vida posible, pro-mover el bienestar físico y tambiénel emocional, maximizar su autono-mía y minimizar las complicaciones

médicas que pueden surgir con elpaso de los años.

Recomendaciones generalesPara el aseo es recomendable la utili-zación de material antideslizante yde ayudas técnicas como agarraderasy taburetes de ducha. Asimismo, latemperatura del agua debe estarentre los 30 o 40ºC en una habitacióncon una temperatura ambiente deaproximadamente 20ºC. Para el cui-dado de la piel, se recomienda la uti-lización de jabón neutro (pH de 5-6)con especial atención al secado con-cienzudo a base de toques de los dis-tintos pliegues y la aplicación siste-mática de cremas emolientes. Enrelación con el cuidado de la piel, unpunto de importancia cardinal en elcuidado de nuestros mayores es laprevención de úlceras por presión enlos pacientes encamados, para lo cualse recomienda como medidas genera-les las siguientes: higiene escrupulo-sa, con especial atención a la inconti-nencia; cambios posturales frecuen-

tes, con un intervalo de dos horasaproximadamente y alternando siste-máticamente los posicionamientos;utilización de dispositivos para lareducción de la presión; mantener unadecuada hidratación; utilización decremas emolientes rutinariamente yvaloración exhaustiva de posiblesdéficits nutricionales.

En el vestido se recomienda la uti-lización de tejidos naturales, elimi-nando la ropa complicada a la horade vestirse y optando siempre porprendas amplias que no dificultenlos movimientos. A la hora de lacomida, y si el paciente así lo preci-sa, se le deberá ayudar permitiéndo-le que lo haga solo y proporcio-

Los mayores son, en gene-

ral, una población propensa

para las caídas, por lo que la

prevención es fundamental

NEUROGERIATRÍA

45 Gen-T

nándole utensilios adaptados si esnecesario. La dieta siempre debe seradecuada a las posibles dificultadesen la deglución y la patología debase que presente el paciente. Loscuidadores deben estar entrenadosen las maniobras necesarias en casode atragantamiento accidental. Esfundamental asegurar una hidrata-ción mínima diaria de 1,5 litros de

agua, salvo circunstancias médicasespeciales. Si presenta dificultadpara tragar líquidos, se le proporcio-nará dieta semilíquida. Los pacien-tes mayores necesitan recomenda-ciones específicas a nivel alimenta-rio, ya que, bien por alteraciones decarácter o por dificultades degluto-rias o masticatorias, no siempre estáasegurada la asimilación de algunosde los nutrientes básicos. Cabe des-tacar como ejemplo la relación delácido fólico y la vitamina B12 con losdeterioros cognitivos o la falta deproteínas o de oligoelementos comoel zinc en las úlceras por presión.

Los pacientes mayores son, engeneral, una población propensa alas caídas, por lo que la prevenciónde las mismas es fundamental parasu bienestar presente y futuro: en lamedida de lo posible se deben elimi-nar obstáculos, colocar barandillasen los pasillos si es preciso, disponerde suelos y materiales antideslizan-

tes, utilizar calzado adecuado e ilu-minar adecuadamente las zonas detránsito.

Recomendaciones médicasTodo paciente de más de 60 añosdebería seguir controles médicos yanalíticos frecuentes, en función desu estado general y su patología par-ticular. Sería deseable, al menos, un

control analítico, de EKG y tensionalcon una frecuencia mínima de unaño. Sería recomendable la realiza-ción seriada del MiniMental StateExamination. En edades avanzadas dela vida, estos controles deberían sersemestrales o incluso trimestrales sila situación médica así lo requiere.

Los tratamientos médicos se debenajustar a las necesidades de lospacientes y a su fisiopatología en par-ticular, por lo que la utilización siste-mática de fármacos y dosificaciones,que en otras décadas de la vida podrí-an ser útiles y beneficiosas, puedenocasionar problemas. Es fundamentalajustar la dosificación a las funcionesrenal y hepática y la utilización defármacos, si bien menos específicos,con un mejor perfil de tolerabilidad y,sobre todo, disminuyendo al máximoposibles interacciones en pacientesgeneralmente polimedicados. Comoejemplo, baste recordar la reducciónde fármacos con efecto vasoconstric-

tor, y en pacientes con alteración enla hemodinámica cerebral, la dismi-nución en la medida de lo posible deantiinflamatorios u otros tratamien-tos que erosionen la mucosa gástricao las restricciones en el uso de tran-quilizantes e hipnóticos.

Victor Pichelvictorpichel@gen-t.es

Neurogeriatría

ACTUACIONES QUE MEJORAN EL ESTADO FÍSICO Y MENTAL

- Grupo Nacional para el Estudio y Asesoramiento en

Úlceras por Presión y Heridas Crónicas (GNEAUPP).

Directrices Generales sobre tratamiento de las úlce-

raspor presión. Logroño; 2003. Revisión 27/04/2003.

- Envejecimiento activo: un marco político.

OrganizaciónMundial de la Salud. Rev Esp Geriatr

Gerontol 2002; 37 (S2): 66-72.- Hanks RA, Lichtenberg PA. Physical, psychological

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edad avanzada en Europa: Euronut-SENECA.

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Gerontol 1993; 28 (4): 197- 242.

La tributación de las prestacionesde la seguridad social en el IRPF

47 Gen-T

C omo regla general,las pensiones yhaberes pasivos

procedentes de los regíme-nes públicos de la seguri-dad social y clases pasivasy las prestaciones públicasdevengadas por incapaci-dad, jubilación, accidente,enfermedad o viudedadtienen la naturaleza en lalegislación fiscal de rendi-mientos del trabajo, ycomo tal debe incluirlas elperceptor en su declara-ción de la renta.

Las prestacionesrecibidas se consi-deran rendimien-tos de trabajopersonal cual-quiera que sea lapersona quehaya generado elderecho a supercepción y laentidad que lassatisfaga, siendopues irrelevanteque la pensión seade jubilación, de viu-dedad o en favor defamiliares.

Las mutuas de accidentesde trabajo y enfermeda-des profesionales tienenla consideración de enti-dades colaboradoras de laseguridad social, por loque sus prestaciones tie-nen la misma naturalezade rendimientos del tra-bajo cuando se incluya enla declaración de la renta.

Participan de la naturale-za de haberes pasivos y

quedan sujetas al impues-to las ayudas percibidascon cargo al fondo de pro-moción de empleo equiva-lentes a la jubilación anti-cipada del sistema de laseguridad social.

Debe equipararse con lapensión ordi-naria la

percibi-da del SOVI(Seguro Obligatorio deVejez e Invalidez) cuandola prestación sea de vejezo de viudedad. En caso deincapacidad sigue el régi-men de ésta, por lo queestá sujeta y no exenta, alno alcanzar la incapacidadabsoluta para cualquiertrabajo.

Como excep-ción a la normageneral indica-da, la ley declararentas exentasdel impuestoalgunas presta-ciones: las reco-nocidas como consecuen-

cia de incapa-c i d a d

p e r m a n e n t eabsoluta de gran invali-dez, cualquiera que sea lacausa de éstas (enferme-dad común o laboral, acci-dente laboral o no laboral,etc); las prestaciones porhijo a cargo; las prestacio-nes no contributivas otor-gadas por minusvalía oenfermedad crónica, en

grado igual o superior al65% y las pensiones y habe-res pasivos de orfandad, ylas prestaciones por naci-miento y parto múltiple.

Las pensiones no exentasse encuentran sujetas a

la reglamentaria reten-ción, aunque en

muchos supuestosdicha retención nose lleve a efecto,por razón de sucuantía. Tienenderecho a unareducción del40% de su impor-te las indemni-zaciones recibi-das por lesiones

no invalidantes,fallecimiento y

gastos de sepelio oentierro, viudedad,

orfandad o a favor defamiliares, siempre que

se reciban de una sola vez.

Por último, no constituyenretribución en especie parasus beneficiarios a efectosfiscales las prestacionessanitarias a cargo de laseguridad social, al notener la consideración decontraprestaciones del tra-bajo sino puras prestacio-nes para el restableci-miento de la salud.

Ricardo Palleiro

ECONOMÍA DE LA SALUD

Debe equipararse con la

pensión ordinaria la percibida

del SOVI cuando la prestación

sea de vejez o de viudedad

Efectos colaterales de la alimentación:intolerancias alimentarias

NUTRICIÓN48 Gen-T

H ace relativamente pocos añosque se ha empezado a pres-tar atención a las intoleran-

cias alimentarias, que se podrían con-siderar como los efectos colateralesno deseados originados tras la diges-tión y absorción de los nutrientes.Estas intolerancias son fuente de con-flicto para la salud y aún persiste lacontroversia acerca de su origen ytrascendencia. En general, las intole-rancias alimentarias se pueden consi-derar como reacciones adversas a losalimentos y se manifiestan cuando sedan una o varias de estas tres condi-ciones: una digestión incompleta delos alimentos; la alteración de laflora intestinal y/o una permeabili-dad intestinal alterada.

Objetivo de la alimentación y fun-ción del sistema gastrointestinalEs bien conocido que la cantidad y eltipo de alimentos que debe tomaruna persona están condicionados nosólo por aspectos externos a ella,como la cantidad de energía quegaste en sus actividades, la edadque tenga, el sexo, la situación enque se encuentre de

salud, enfermedad, embarazo, lac-tancia, etc, sino por las particularida-des propias de cada ser humano quecondicionan el propio proceso de ladigestión, el paso de las sustancias ala sangre o la respuesta de sus célulasa estas sustancias. Es decir, que la

nutrición va a depender de factoresambientales, sociales, fisiológicos,metabólicos y genéticos. Estos tresúltimos específicos de cada individuoy en cada situación.

La alimentación serelaciona inmedia-tamente con lanecesidad deproporcionaral cuerpotoda laenergía ys u s t a n -cias quenecesitapara fun-c i o n a rcor recta-m e n t e .Ahora bien,

para que la alimentación realmentecumpla esta función, los alimentosque se ingieren tienen que ser dige-ridos, descomponiéndose en macro-moléculas, moléculas y minerales.Pero, para cumplir con el objetivo denutrir, no es suficiente con el proce-so de la digestión, ya que ese con-junto de macromoléculas, moléculasy minerales aún está fuera del orga-nismo, en el intestino. Para llegar a

la sangre, a las células, tienen queatravesar la pared intestinal. Por lotanto, para que la alimentación cum-pla con su objetivo es imprescindibleque el sistema gastrointestinal fun-

cione correctamente. Tanto en lametabolización de los alimen-

tos con la saliva, jugo gás-trico, enzimas y hormo-

nas digestivos, salesbiliares y floraintestinal, como en

su paso por lapropia paredintestinal querealiza la pri-mera cribade los ali-mentos dige-ridos: lapared intesti-nal es labarrera queselecciona loque vale y loque no valedejando pasaro no, tras eseproceso selec-tivo, los pro-ductos de la

digestión a lasangre. Es evidente

que el estado de salud intesti-nal condiciona la salud global

de la persona.

En no pocas ocasiones, la saludintestinal está comprometida y no sele presta la atención que requiere. Sila digestión no se realiza completa-mente y la criba intestinal no puederealizarse correctamente, es posibleque sustancias no deseables o parcial-mente digeridas se introduzcan en elsistema produciendo respuestasadversas que añaden un trabajo extra,principalmente al sistema inmunita-rio, al hígado y a los riñones.

49 Gen-T Nutrición

Importancia de la flora intestinalLa población de la flora intestinalsupone entre 1,2 y 2 kilos de peso yen ella se encuentran alrededor de500 especies de bacterias, lo que daidea de su importancia. Un buenbalance del crecimiento de las distin-tas especies influye en la calidad dela flora intestinal. Las bacterias intes-tinales beneficiosas (lactobacilos,bífidobacterias, propionobacteria,peptostreptococos, enterococos yalgunas variedades fisiológicas deEscherichia coli específicas de la floraintestinal) ayudan a completar la des-composición de los alimentos en laparte media del intestino delgado ycontrolan la población de otros tiposde bacterias como algunos tipos de E.coli, estafilococos, etc, así como hon-gos y levaduras principalmente lascándidas, cuyo posible aumento origi-naría trastornos importantes.

Concepto de permeabilidad intestinalLa mucosa intestinal, que realiza lafunción de barrera, tiene un espesorde tan sólo 25 milésimas de milímetroy está compuesta por una sola capade células, que se renueva cada dosdías. Dada la extrema delgadez de lamucosa, es muy importante que seencuentre en buen estado. De ello vaa depender que se dé una adecuada

selección de lo que debe o no debeingresar en el torrente sanguíneo olinfático, lo que se conoce como per-meabilidad intestinal. La alteraciónde la permeabilidad intestinal tienerepercusiones generales, que vanmucho más allá de si se tiene o noestreñimiento o flatulencia.

En la primera parte del intestinodelgado, en el duodeno, tiene lugarla mayor parte de la digestión de loshidratos de carbono (iniciada en laboca), de las proteínas (iniciada en elestómago) y de las grasas. En elintestino delgado es también dondese produce la absorción de losnutrientes, que atraviesan la paredintestinal para ingresar en la circula-ción sanguínea y linfática.

Un trastorno bastante frecuente,que a menudo pasa inadvertido, es laexcesiva permeabilidad de la paredintestinal -hiperpermeabilidad de lamucosa-, que permite el paso demoléculas demasiado grandes o tóxi-cas al torrente sanguíneo. Esta inva-sión origina reacciones adversascuyas consecuencias pueden ser loca-les, inflamación, gases o diarrea,pero también generales, especial-mente cuando ya existen procesoscrónicos alérgicos y/o inflamatorios,sobre los que inducen un empeora-

miento. Algunos autores han señala-do, por ejemplo, la conexión entrelas alergias de origen alimentario ydolencias asociadas, como asma oeczema, o incluso enfermedadesautoinmunes.

¿Qué factores influyen en el esta-do de la mucosa intestinal?El aumento de la permeabilidadintestinal o Leaky Gut Syndrome (sín-drome del intestino excesivamenteporoso) es una patología cuyo interésva en aumento y se correlaciona,entre otras, con las intolerancias ali-mentarias. Este proceso ocurre cuan-do las paredes intestinales se venalteradas por la inflamación, unaflora intestinal alterada, infeccionesintestinales, daño ocasionado porsustancias tóxicas fruto de una exce-siva putrefacción intestinal o por lapresencia de las mismas en los ali-mentos, una dieta insuficiente ensustancias protectoras, deficienciade inmunoglobulina A y alcoholismo.

Los factores que aumentan la per-meabilidad intestinal son los siguien-tes: (a) desequilibrio en la ingesta denutrientes por exceso de grasas ani-males (carne, huevos y lácteos) y gra-sas saturadas; de exceso de proteínaanimal que dificulta la digestión com-pleta dando lugar a procesos de

REACCIONES ALIMENTARIAS ADVERSAS

Figura 1

50 Gen-T Nutrición

putrefacción; de exceso de vegetalesque lleguen a originar fermentacio-nes no deseadas o la ingesta abusivade hidratos de carbono simples comolos azúcares o los que están presentesen cereales y harinas refinados quefavorecen un aumento de algunaspoblaciones de la flora que se con-vertirán en patógenos, principalmen-te hongos y levaduras (cándidas),causando daños en la mucosa intesti-nal y alterando la absorción denutrientes; (b) déficit de la ingestade algunos nutrientes: fosfolípidoscomo la fosfatidilcolina, ácidos gra-sos insaturados (oleico, omega-3 yomega-6, entre otros), que confierenelasticidad y adaptabilidad a lasmembranas de las células intestina-les; insuficiente aporte de carotenosy/o vitamina A, vitamina E y C. Lainsuficiencia de elementos estructu-rales y protectores debilitan la mem-brana de las células de la mucosa,volviéndola frágil y poco eficaz en sulabor de filtro; (c) diversos trata-mientos: los antibióticos, que al igualque atacan a las bacterias que produ-cen una infección determinada tam-bién lo hacen a las de la flora intes-tinal beneficiosa; las aspirinas, que

lesionan la mucosa digestiva; antiin-flamatorios no esteroideos (AINE's) ylos fármacos esteroideos como la cor-tisona o los anticonceptivos orales,entre otros. También hay que teneren cuenta los tratamientos con qui-mioterapia y radioterapia; (e) losaditivos alimentarios pueden tenermuy variados efectos sobre la muco-sa; (f) defectos metabólicos por losque no se pueden digerir correcta-mente algunos nutrientes como lac-tosa, gluten o caseína, originandoproductos tóxicos y (h) patologíasque favorecen la hipermeabilidadintestinal: situaciones de estrés,como el denominado estrés del eje-cutivo, o procesos con origen deinflamación crónica.

La hiperpermeabilidad intestinal seasocia con el síndrome celíaco, laenfermedad de Crohn, el síndromede colon irritable, dispepsia, colitis,giardiasis crónica, candidiasis intesti-nal, rinitis y congestión nasal, asma,patologías dermatológicas crónicascomo eczema atópico, rash, rosácea,psoriasis, alteraciones neurológicasy/o psiquiátricas como esquizofrenia,hiperactividad, trastornos asociados

con el déficit de atención o autismo.Actualmente se asocia también conenfermedades autoinmunes. Por otrolado, una permeabilidad aumentadatambién constituye un factor impor-tante en la patogenia de la espondili-tis anquilosante y la artritis reuma-toide, que además se agrava por losfármacos antiinflamatorios.

Tipos de reacciones alimentariasadversasLa Academia Europea de Alergologíae Inmunología Clínica estableció en1995 los tipos de reacciones alimen-tarias adversas (RAA), dividiéndolasen reacciones tóxicas y no tóxicas.Las reacciones ligadas a las alteracio-nes de la permeabilidad intestinal y aun déficit de digestión de alimentosse encuentran dentro de las conside-radas reacciones no tóxicas y éstas, asu vez, pueden implicar al sistemainmunológico o no (Figura 1).

Las reacciones alimentarias adver-sas mediadas por aumentos de lainmunoglobulina E se denominan aler-gias alimentarias y se caracterizanpor ser reacciones agudas, con hiper-sensibilidad inmediata, que origi-

PORCENTAJE DE PACIENTES QUE PRESENTÓ INTOLERANCIAS

Figura 3

51 Gen-T Nutrición

nan principalmente dificultades res-piratorias inmediatas, con la posibili-dad de la aparición de un shock ana-filáctico. La persona queda sensibili-zada y por muy pequeña que sea lacantidad de alimento ingerido se des-encadenará la respuesta alérgica.

Sin embargo, las intolerancias ali-mentarias no inmunológicas o lasmediadas por inmunoglobulina G nodesencadenan una reacción de formainmediata con la ingestión del ali-mento o alimentos, sino que depen-den de la cantidad ingerida y deltiempo que se estén ingiriendo, sien-do estas reacciones reproducibles,dosis-dependientes y no siempreestán mediadas por mecanismosinmunológicos. También dentro de lasreacciones mediadas por inmunoglo-bulina E se pueden dar situacionescon elevaciones de esta inmunoglo-bulina que no sean lo suficientemen-te altas como para originar una reac-ción aguda y que se comportan conuna hipersensibilidad retardada, porlo que se deben tener en cuenta yaque requieren técnicas específicaspara diagnosticar correctamenteestas intolerancias alimentarias.

Intolerancias alimentarias media-das por inmunoglobulina G (Ig G's)Como consecuencia de la presenciade péptidos y toxinas en la sangredebido a la hiperpermeabilidad de la

mucosa intestinal, éstos se convier-ten en antígenos para el sistemainmune. Entonces se desarrollan anti-cuerpos Ig G, con fijación lenta a lasuperficie celular, por ejemplo a lascélulas de las vellosidades intestina-les. Se puede detectar la presenciade inmunocomplejos antígeno-anti-cuerpo (IgG) en la circulación sanguí-nea, que pueden depositarse en lamucosa intestinal y otros tejidoscomo las articulaciones. Tiene lugaruna hipersensibilidad retardada conla presencia de linfocitos T e inflama-ción crónica.

Estas reacciones se pueden manifes-tar de forma localizada: piel (urtica-ria, dermatitis atópica, dermatitisseborreica, rosácea); mucosa respira-toria (asma, tos, rinitis); mucosadigestiva (acidez, gastritis, colitis,estreñimiento, diarrea, náuseas) omucosa oro-faríngea. También pue-den ocasionar trastornos sistémicosentre los que se pueden encontrar:dolor y rigidez en los músculos y enlas articulaciones, jaquecas, fatiga,depresión u obesidad.

Con respecto a la obesidad convie-ne puntualizar que los inmunocom-plejos antígeno-anticuerpo que seforman por la unión de los alergenosalimentarios a las Ig G's específicascirculan en el torrente sanguíneo pro-vocando una retención de agua y por

tanto un aumento de peso. Por ello,en algunos casos de obesidad en losque se den este tipo de intolerancias,al retirar de la dieta los alimentosintolerados se producirá un descensode peso, pero esto no es aplicable atodo tipo de obesidad. En todos loscasos en los que se detecten patolo-gías citadas anteriormente, el test deintolerancia alimentaria que deter-mina los niveles de IgG's específicases una herramienta muy útil paraestablecer un óptimo tratamiento delas mismas.

Este tipo de intolerancias no res-ponde a los test de determinación dealergias, como el cutáneo.Generalmente hay numerosos ali-mentos involucrados, lo que exigeuna adecuada configuración de ladieta. La exclusión de dichos alimen-tos mejora el problema y en algunoscasos con el tiempo pueden volver atolerarse todos o algunos, siempreque, además de evitar los alimentosintolerados, se elimine el problemaque origina un aumento de la perme-abilidad intestinal.

El test de intolerancia alimentaria(Test-FIS) utilizado en la Unidadde Nutrición y Nutrigenómica deEuroEspesLos pacientes que acuden a la Unidadde Nutrición y Nutrigenómica deEuroEspes presentan, en un 90%,

PORCENTAJE DE PACIENTES CON INTOLERANCIAS ALIMENTARIASEN FUNCIÓN DEL GRUPO DE ALIMENTOS Y DEL GRADO DE INTOLERANCIA

Figura 2

52 Gen-T Nutrición

problemas gastrointestinales comoaerofagia, estreñimiento, digestioneslentas, déficit de ingesta de agua,fruta y pescado. Además, aproxima-damente, el 80% presentan sobrepesou obesidad, dislipemia, bajos nivelesde ácido fólico y vitamina B12, ferri-tina y hierro. También es frecuenteencontrar niveles altos de transami-nasas y, en menor número, diabetestipo II.

El 45% de los pacientes atendidospresentaron tres o más síntomas clí-nicos y dietéticos que indicaban laposible existencia de intoleranciasalimentarias, basándose en los facto-res que se han señalado anteriormen-te como responsables de la alteraciónde la permeabilidad intestinal o pato-logías asociadas a la misma.Analizando los resultados obtenidosen 300 tests de Ig G's se ha compro-bado que el porcentaje de pacientesque ha presentado algún tipo de into-

lerancia ha variado en fun-ción de los distintos gru-

pos de alimentos (Figura2). También es impor-tante señalar aquellosalimentos a los que

un mayor porcentaje de pacien-tes ha presentado intolerancia,ya que se puede observar que ali-mentos de uso común (mandarina,tomate, carne de vacuno o huevo)pueden ser responsables de laspatologías que se presentan(Figura 3).

Cuando hay un buen seguimientode las pautas, eliminando la ingestade los alimentos intolerados durantedos meses, se refuerza la flora y seregula el hábito intestinal. Con elcumplimiento, a su vez, de lasdemás pautas específicas que nece-site cada paciente siempre se haobservado una mejoría de los distin-tos síntomas presentados. Los quemejor comportamiento han tenidoson los relacionados con el tractogastrointestinal y los dermatológi-cos, específicamente la dermatitisatópica y la rosácea. También se handado algunos casos de obesidad enlos que no ha habido pérdida de pesoa pesar de seguir las pautas dietéti-cas señaladas hasta que se elimina-ron los alimentos intolerados.

En algunos casos el testpara la determina-ción de intoleran-cias alimenta-

rias no

ha sido la determinación de los nive-les de Ig G's sino la degranulación debasófilos mediante la liberación dehistamina y aumentos de inmunoglo-blina E en los que se pueden denomi-nar alergias alimentarias subclínicas.Los resultados obtenidos confirmanque la determinación de las intole-rancias alimentarias es muy impor-tante para lograr no sólo un diagnós-tico correcto sino normalizar algunasde las patologías presentadas.

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Eliminando la ingesta de los

alimentos intolerados durante

dos meses y reforzando la flora

se regula el hábito intestinal

Ana I.Vallejoanavallejo@gen-t.es

54 Gen-T

El alimento como medicamento

NUTRACÉUTICOS Y MEDICINA BIOLÓGICA

U na de las aportaciones rele-vantes de la biotecnología enel campo de la salud es el

desarrollo de los productos nutracéu-ticos. Se trata de aplicar una medici-na biológica que parte de sustanciasnaturales de origen animal o vegetalpara obtener una acción beneficiosapara el organismo, tanto a nivel pre-ventivo como terapéutico, así comouna mejora de las funciones fisiológi-cas generales. De tal manera, los pro-ductos nutracéuticos son sustanciasnaturales que aportan propiedadesmedicinales claras, objetivas ycientíficamente demostrablesdel mismo modo que sedemuestra la actividad decualquier otro medicamento.Estamos asistiendo a laincorporación definitiva delos productos biológicos alarsenal terapéutico de laclase médica, lo que constitu-ye una nueva forma de conce-bir el tratamiento para nume-rosas enfermedades y desórde-nes de gran importancia.

Mediante procedimientosbiotecnológicos no desnatu-ralizantes se extraen y purifi-can las proteínas o los princi-pios activos de interés tera-péutico sin sufrir modifica-ción alguna, de manera queconservan las propiedades bio-lógicas de los alimentos origina-les de los que son extraídos. Losnutracéuticos son sometidos a rigu-rosos estudios básicos, en fase deexperimentación animal, para carac-terizar sus propiedades biológicas ylos mecanismos de acción a travésde los cuales despliegan su acciónpreventiva y/o terapéutica.Superadas las fases preliminares,entran en fases de experimentaciónclínica para ser luego incorpora-

55 Gen-T Nutracéuticos

dos al arsenal terapéutico como ele-mentos integrantes, no sustitutivosde la dieta, en forma de preparadosespecíficos -cápsulas, comprimidos,soluciones, polvos- o bien en formade componentes estructurales pro-pios de determinados alimentos deconsumo habitual, ya que puedenpresentarse también en forma dealimento funcional o complementoalimenticio y cumplir una funciónsaludable y preventiva bajo forma-tos alimentarios.

Son una nueva forma de concebir eltratamiento. Sustancias naturalescon actividad terapéutica equivalen-te a los medicamentos químicos perocarentes de toxicidad y sin los efec-tos secundarios característicos de losfármacos habituales. Esto provocaque los nutracéuticos ocupen unlugar propio entre los medicamentosy los alimentos: el mundo del ali-mento como medicamento. Estosproductos demuestran una actividadbiológica propia asociada a suscaracterísticas químicas y, por lotanto, también demandan un espaciojurídico propio como agentes biológi-cos naturales con acción preventiva oterapéutica. Este concepto biomédi-co ya se encuentra muy desarrolladoen países a la vanguardia tecnológicacomo Estados Unidos o Japón.

Al efectuar un análisis químico denumerosos nutracéuticos animales ovegetales es posible identificarmetabolitos primarios tales comoaminoácidos, agentes clorofílicos,carbohidratos complejos, fosfolípi-dos de membrana o lipoproteínas ymetabolitos secundarios como terpe-nos, isoprenoides, compuestos fenó-licos o alcaloides nitrogenados. Losprincipales grupos químicos que pre-sentan los productos nutracéuticosson carotenoides, conjugados delácido linoleico, flavonoides, deriva-dos aminoácidos ricos en nitrógeno ysulfuros, inhibidores de proteasas yalfa-amilasa, ácidos grasos poli-insa-turados tipo omega-3 y terpenoides.

La clasificación de los nutracéuticosse basa en su fuente alimentaria, elmecanismo de acción y su naturaleza

química. Según la fuente alimenta-ria, los nutracéuticos pueden derivarde especies animales terrestres omarinas, plantas y organismos micro-bianos. Como ejemplo de nutracéuti-cos derivados de plantas se puedencitar el beta-glicano, ácido ascórbi-co, gamma-tocoferol, quercetina,luteolina, celulosa, luteína, ácidogálico, pectina, daidzeína, glutation,alicina, d-limoneno, genesteína,licopeno, hemicelulosa, lignina, cap-saicina, geraniol, beta-ioneno, alfa-tocoferol, beta-caroteno, nordihi-drocapsaicina, y zeaxantina. Clarosejemplos de nutracéuticos animalesson los conjugados de ácido linolei-co, ácido eicosapentanoico, ácidodecosahexanoico, esfingolípidos,lecitina, ubiquinona, lipoproteínas yfosfolípidos diversos. Por último, losnutracéuticos microbianos máscomunes son saccharomyces boular-dii, bifidobacterium longum, bifido-bacterium infantis, lactobacillus aci-dophilus y streptococcus salvarius,entre otros.

Son numerosos los alimentos comu-nes ricos en ingredientes nutracéuti-cos de diversa naturaleza química. Yaquí se puede aludir a los compues-tos alil sulfúricos, isoflavonas, quer-cetina, capsaicinoides, lycopeno,isotiocianatos, resvestarol, carote-noides, carnosol, catequinas, adeno-sina, indoles, curcumina, ácido ellá-gico y antocianatos.

Algunos de estos productos hansido incorporados a la literaturacientífica internacional y a los vade-mécum como agentes con importan-te actividad beneficiosa para lasalud, e incluso capacidad preventi-va y terapéutica. Cabe mencionar laactividad anticancerígena identifica-da en elementos como la capsaicina,genesteína, daidzeína, alfa ygamma-tocotrienol, esfingolípidos,limoneno, dialilsulfuro, ajoeno,enterolactona, glicirrizina, equol,curcumina, ácido ellágico, luteína ocarnosol. También hay claros agen-tes nutracéuticos reguladores delmetabolismo lipídico como beta-gli-cano, gamma-tocotrienol, delta-tocotrienol, MUFA, quercetina,PUFAs, resveratrol, taninos, beta-sitosterol, saponinas y E-SAR-94010.Abundan los agentes nutracéuticosantioxidantes como el ácido ascórbi-co, beta-caroteno, polifenoles,tocoferoles, tocotrienoles, indol-3-carbonol, licopeno, ácido ellágico,luteína, glutation, hidroxitirosol,luteonina, oleuropeína, catequinas,gingerol, ácido clorogénico o

Los nutracéuticos tienen

una actividad terepéutica

equivalente a los fármacos quí-

micos pero sin toxicidad

Figura 1. Efectos fisiológicos del suplemento E-SAR-94010 en humanos: dieta en voluntarios sanos.

NIVELES DE HDL - & LDL - COLESTEROL CON EL E-SAR-94010

56 Gen-T Nutracéuticos

taninos. Existen también numerososagentes nutracéuticos anti-inflama-torios e inmuno-reguladores como elácido linoleico, EPA, DHA, capsaici-na, quercetina, curcumina o E-JUR-94013 y agentes osteogénicos deltipo CLA, proteína de soja, geneste-ína, daidzeína o calcio.

Por su naturaleza química losnutracéuticos pueden clasificarse enderivados isoprenoides, sustancias

fenólicas, ácidos grasos y estructuraslipídicas, lipoproteínas, carbohidratosy derivados hidrocarbonatos, sustan-cias aminoacídicas, microbios y deri-vados microbianos, probióticos yminerales.

La metodología biotecnológica hoyya disponible brinda algunos ejem-plos esclarecedores de nutracéuticosde origen biomarino. Se han extraídocomplejos lipoproteicos de la masa

muscular de diferentes especies depescado azul o proteínas de molus-cos, junto a las vitaminas y minera-les correspondientes, que handemostrado poseer numerosas pro-piedades, según la especie, paraproducir relevantes efectos biológi-cos y que ya se comercializan en lasfarmacias españolas.

Podemos hacer referencia a algunosejemplos muy significativos. Un pro-ducto que aporta una poderosa activi-dad antiarteriosclerótica y con capa-cidad reductora de las placas de ate-roma que estrechan las arterias es elE-SAR-94010 derivado de la especie S.pilchardus, familia de las sardinas.Estas propiedades son, cuando menos,tan potentes como los medicamentosde síntesis, aunque no generan efec-tos secundarios. El principal compo-nente químico del E-SAR-94010 es uncomplejo lipoproteico cuya estructuramicelar probablemente compite condeterminadas lipoproteínas implica-das en el metabolismo lipídico de lasespecies animales. Se han estudiadolos efectos de este producto en cincoespecies animales (ratas, gallinas,cerdos, vacas y humanos) conFigura 2. Efectos fisiológicos del suplemento E-SAR-94010 en humanos: dieta en voluntarios sanos.

NIVELES DE TRIGLICÉRIDOS CON EL E-SAR-94010

57 Gen-T Nutracéuticos

similares resultados en cuanto a suactividad biológica. El E-SAR-94010 hademostrado ser efectivo en numero-sos aspectos: reducción de los nivelesde colesterol total y de los niveles deLDL-colesterol, incremento del HDL-colesterol, reducción de triglicéridos,ácido úrico y glucosa, disminución dela actividad GOT y GPT hepática, mos-trando capacidad hepatoprotectora ymejora de las funciones cognitivas ytareas de aprendizaje en animales deexperimentación.

En estudios con humanos el E-SAR-94010 reduce los niveles de coleste-rol total (15-20%), LDL-colesterol(20-30%), incrementa el HDL-coleste-rol (10-20%) (Figura 1), reduce losniveles de glucosa (5-10%), ácidoúrico (10-15%), triglicéridos (30-40%)(Figura 2), actividad GOT (10-25%) yGPT (10-20%). De acuerdo con estosresultados, el E-SAR-94010 es unclaro ejemplo de producto lipopro-teico natural con actividad biológicahipolipemiante en sangre y tejidosque actúa como un potencial agentecardioprotector y neuroprotectorasociado a disfunciones cerebrovas-culares y arteriosclerosis sistémica.

Otros nutracéuticos modulan nuestrosistema inmunitario, como el E-JUR-94013 derivado de la especie T. tra-churus, familia del conocido jurel,que es capaz de reforzar las defensasdel organismo logrando el equilibrioen el número de leucocitos, neutrófi-los, linfocitos, etc, en sangre y asimis-mo regulan la activación de los linfo-citos (primera línea de defensa frentea las agresiones), la secreción de cito-quinas o aumentar si fuera necesariolos niveles de inmunoglobulinas IgG,IgA, IgM. Sus aplicaciones preventivasy terapéuticas son incuestionables ennumerosas patologías relacionadascon alteraciones inmunológicas.

Por ejemplo, el E-MHK-94011 extraí-do del molusco M. galloprovincialis(mejillón) posee una potente acciónremineralizante, fortalece el coláge-no y la elastina y potencia el sistemainmunológico y el buen estado de lapiel. Sus aplicaciones son relevantesen reumatología, osteoporosis, meno-pausia y dermatología.

Estas son algunas de las cualidadesclaramente médicas y ejemplos decómo la biotecnología es capaz de

tomar productos naturales, de origenmarino o vegetal, para ofrecer solucio-nes de inmediata aplicación a la saludhumana y animal, con propiedadesbiológicas muy concretas en la preven-ción o tratamiento de enfermedades.Éste es el mundo de la nutracéuticaque ya está a nuestro alcance.

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Jose Antonio Quesadajaquesada@gen-t.es

NOTICIAS EUROESPES59 Gen-T

La prestigiosa revistacientífica internacional Drugs ofthe Future, publicación líder enel mundo en el sector farmaco-lógico, recoge un ingente traba-jo de investigación de los docto-res Ramón Cacabelos, directordel Centro Médico EuroEspes, yMasatoshi Takeda, de laUniversidad de Osaka, en Japón,en el que se reúne por primeravez una lista de más de 200genes relacionados con la enfer-medad de Alzheimer y más de400 de los aproximadamente

1.500 vinculados con el metabo-lismo de los fármacos. El artículo, denominadoFarmacogenómica, nutrigenó-mica y futuro terapéutico en laenfermedad de Alzheimer,denuncia la “baja o nula” efica-cia de los fármacos existentescontra esta enfermedad y anali-za la necesidad de nuevas alter-nativas farmacológicas basadasen factores genómicos para suabordaje. Hasta la fecha nuncase había publicado una lista tanextensa y detallada.

ublicada la lista más completa de los genes queintervienen en el AlzheimerP

Más de mil ejemplares se han vendido ya dellibro promovido por la Fundación Ebiotec en su campa-ña para ayudar a las personas con discapacidad inicia-da en el mes de mayo del 2006. Una obra que consti-tuye una reflexión crítica de lo acontecido desde losorígenes de la humanidad hasta nuestros tiempos.

endida parte de la primera edición dellibro solidario ‘El legado de Garkok’V

Un equipo de investigadores españoles ha descu-bierto la eficacia de un tratamiento para la enferme-dad de Alzheimer utilizando menores dosis de las quehasta ahora se habían empleado. Se trata de un com-puesto peptídico denominado Cere que utiliza proteí-nas cerebrales porcinas desarrolladas por métodos bio-tecnológicos. Con este tratamiento, además de dete-ner el constante deterioro de la capacidad cognitiva delos pacientes, se ha conseguido mejorarla en porcen-tajes clínicamente significativos tras un periodo de seismeses. El estudio se ha llevado a cabo en EuroEspes yse ha publicado recientemente en la revista científicaEuropean Journal of Neurology.

l CIBE confirma la eficacia de un tratamiento anti-alzheimer E

La iniciativa del CentroMédico EuroEspes de apos-

tar específicamente por el cuida-do del cerebro de los altos ejecu-tivos ha tenido el aplauso de larevista Actualidad Económica. ElPlan PREPRIC ha merecido elgalardón a las mejores ideas delaño 2005 en reconocimiento a laoriginalidad de la idea y por sualto valor médico.El Plan PREPRIC tiene por objeti-vo la realización de exhaustivoschequeos médicos a los altos eje-cutivos de empresa. Todas laspruebas se realizan en un sólo díaen EuroEspes, prestando unaatención muy personalizada alpaciente. Al finalizar el día ésterecibe los resultados de todas laspruebas.

remiado el Programade Prevención deRiesgos Cerebrales

PEsta primera cita, a la que se pre-

tende dar continuidad en lo sucesivocon una periodicidad anual, tuvo lugaren la sede central de la empresa, en lalocalidad de Bergondo. Los médicos einvestigadores del Grupo llevaron acabo una serie de ponencias sobre dis-tintas materias sobre las que están des-arrollando su labor. Esta jornada de trabajo pretende poneren común las distintas actividades quese realizan, potenciar la colaboración ycooperación interdisciplinar y posibilitarel intercambio de información científicaentre profesionales de la salud e inves-tigadores básicos.

l Grupo EuroEspes celebrósu I Conferencia AnualE

EuroEspes es el primercentro español y el segundoeuropeo en disponer de unanueva técnica diagnóstica,basada en la topografía óptica

digital, que ha demostrado serla más fiable y precisa en elestudio de la hemodinámicacerebral. Este dispositivo, denominadoETG-4000, mide las variacionesde los niveles de hemoglobinaen el cerebro ante determina-dos estímulos y detecta cual-quier alteración patológica ensu funcionamiento.

lega a España la topografía óptica digital másavanzada del mundo para estudiar el cerebroL

Se trata de una colección defotografías del doctor RamónCacabelos que muestran la imagenmás bella y natural de Galicia. Lasfotografías están a la venta. Losingresos obtenidos se destinará a unacampaña de ayuda a las personas dis-capacitadas. Se pueden adquirir através de www.fundacionebiotec.org

a Fundación Ebiotec patrocina la exposición ‘Por la Galicia Natural’L

La empresa de biotecnologíaEbiotec ha obtenido la certifica-

ción de la Xunta de Galicia para realizaranálisis genéticos. Desarrollar pruebas depaternidad, predecir la posibilidad depadecer una enfermedad que han sufridootros miembros de la familia, conocer elADN de una persona o cualquier otro tipode pruebas genéticas ya es posible enGalicia gracias a esta iniciativa privadaque pone la genética al alcance de todos. Ebiotec se convierte de esta forma en elprimer y único centro privado de laComunidad Autónoma Gallega que poneen marcha una Unidad de Genética al

servicio detodas aquellaspersonas querequieran estetipo de análisisclínicos.

biotec pone en marcha laprimera Unidad de Genéticaprivada de Galicia

E

L a intensa actividad que genera el día a día en el GrupoEuroEspes ha sido destacada en los medios de comunica-ción con gran repercusión. Seleccionamos en esta página

algunas de las noticias más importantes que han sido resaltadasa lo largo de los últimos seis meses.

61 Gen-T

COGITATIO

L a sanidad en Sueciano es un ente abs-tracto programado

para reparar cualquiermolestia pasajera del indi-viduo. Ni tampoco se forjaen un pozo sin fondo endonde el dinero llega ale-gremente del limbo sin quenadie repare en gastos. Esimprobable que un suecose haya parapetado en unasala de urgencias, luego deseis horas de espera poruna picadura de mosquito,para espetar aquello tanmanido de "exijo una radio-grafía porque pago misimpuestos" o aquello otrode "¡grítales, que te atien-den antes!". Y eso no pasaen el país que ejemplificael estado del bienestar por-que los suecos han aprendi-do a valorar el sistemasanitario como parte de laadministración, convenci-dos de que la optimizaciónde los recursos viene acom-pañada de una utilizaciónracional de los mismos.Todo el país es conscientede que la sanidad funciona-rá bien si los usuarios lautilizan bien.

Suecia gestiona el sistemasanitario a través del copa-go, con algunos matices.Los usuarios están obliga-dos a abonar una cantidad

económica por recibir losservicios de un médico. Lossuecos proclaman una dis-tribución racional de lariqueza y la sanidad es unbuen ejemplo. Será porello que los centros deatención primaria no pre-sentan colas ni tampocopacientes con raíces en lasala de espera. Y nadieparece quejarse, a pesarde que los suecos destinancerca del 50% de su nóminaa los impuestos.

Una visita al médico impli-ca rascarse el bolsillo pero,como solución inmediata,siempre podrá telefonearal enfermero, que le pres-cribirá gratuitamente unareceta para solventar sumalestar. Si no queda másremedio que acudir al cen-tro de salud y ser atendidopor el médico de cabecerao de urgencias, el pacientepagará 15 o 30 euros, res-pectivamente, excepto losniños, que disfrutan desanidad gratuita hasta quealcanzan la mayoría deedad. No valen las excusas

a no ser queestén justifica-das: aquellosdespistados quehayan olvidadola cita recibiránla factura en sudomicilio deigual manera.

Por supuesto, las tarifasvarían incluso dependiendodel grado de necesidad dela prescripción. Es decir, sies el paciente el que solici-ta un análisis de sangre,

por ejemplo,que el médi-co valora queno es estric-t a m e n t enecesario, latarifa serámás alta. Elmédico no dis-cute, pero si laprueba no estáprescrita, el usuariopagará unos 60 euros.

Por otra parte, es necesa-rio comprender el sistemafarmacéutico sueco paravalorar con rigor la organi-zación sanitaria. El hospitalenvía la receta con lasdosis exactas a la farmacia,de propiedad estatal, queestá obligada a fomentar laventa de genéricos y acon-sejar al usuario sobre elmejor producto y más eco-nómico en el caso de losfármacos que no requierenreceta médica. Los farma-céuticos son funcionarios yel sueldo no está directa-mente relacionado con elnúmero de ventas. Su obli-gación es entregar losmedicamentos prescritosdesde el hospital o aseso-rar al consumidor paraaquellos productos que nonecesitan la presentaciónde receta.

El sistema sanitario no esmás que uno de los muchosfactores que han bautizadoel estado de bienestar yque ha recibido los elogiosde las sociedades moder-nas. Suecia sólo presentauna población de nueve

millones de habitantes,distribuidos en 450.000km2 (es el tercer país másgrande de EuropaOccidental), por lo que lariqueza está más repartida,pero para ello es necesa-rio, además, optimizar losrecursos, como quedó claroal inicio del artículo. Porejemplo, el país presentaíndices únicos entre losancianos europeos: más de300.000 mujeres y cerca de100.000 hombres que supe-ran los 75 años viven en lamás absoluta soledad. Lasociedad debe estar con-cienciada para hacer fren-te a los desequilibrios queimplican un ingente gastoen políticas sociales.Quizás sea precisamenteéste el éxito del milagrosueco: la identificación conel grupo, el compromisoabsoluto del individuo conla sociedad y la racionali-zación de los recursos.

Todo el país es consciente

de que la sanidad funcionará

bien si los usuarios la utilizan

de forma adecuada

Kiko Novoakikonovoa@gen-t.es

El milagro racional de lasanidad en Suecia

El planeta desigualdades cada vez más desigual

CULTURA Y SOCIEDAD62 Gen-T

L o dice la ONU: labrecha entre lospaíses más pobres y

los más ricos es cada vezmayor. El PNUD da unacifra alarmante: el ingresototal de los 500 individuosmás ricos del mundo essuperior al ingreso de los416 millones de individuosmás pobres. El desequili-brio es total.

Noruega es el país másprivilegiado: ocupa el pri-mer lugar en la lista de2006 elaborada a partir delÍndice sobre DesarrolloHumano. Este índice, quetiene en cuenta valoresvinculados a los ingresos,la esperanza de vida y laeducación, es el baremomás completo para cono-cer el desarrollo humanode cada país. A Noruega

le siguen Islandia, Australiae Irlanda. Estados Unidosocupa el octavo puesto.España es el décimo nove-no país de una lista de 177.

Los últimos puestos llevana América Latina:Nicaragua (112), Bolivia(115), Guatemala (118) oHaití (154). Por debajo, una

vez más, queda África. Laclasificación la cierraNíger: es el país con laspeores condiciones paravivir. Una de las conclusio-nes del PNUD es que loshabitantes de Noruega son40 veces más ricos que losde Níger y viven casi eldoble. El sida y la falta deacceso al agua potable sonel principal estigma de lospaíses subdesarrollados. Dehecho, desde el PNUD serealiza un llamamientopara resolver la crecientecrisis del agua y del sanea-miento. ¿Se descompone elmundo? Quizás: 5.000 niñosmueren cada día por causasrelacionadas con esascarencias, la cifra de perso-nas sin acceso al agua pota-ble es de 1.100 millones...

Los datos están ahí y lareflexión es inevitable. Nohay que obviar que lamayoría de la humanidades pobre y que vive en ellímite de las condiciones

humanas. Como enfoquepara afrontar la realidad,sirva este análisis que haceel historiador García deCortázar: "Esa porciónmenor de la humanidadque se malreparte con ava-ricia lo que a todos corres-ponde es también la quesuministra y controla laimaginería de la distorsióninformativa. Así, las sensa-ciones dominantes termi-nan siendo las sensacionesde la radiante minoría. Poreso, aunque la generalidadde los hombres pertenecende hecho a una cultura dela pobreza, son el discursoy el arte de la satisfacciónlos que prevalecen en latotalidad de los mensajeseducativos y los que pre-tenden dar el tono a estemundo nuestro".

Este grito tiene la espe-ranza de que se creen polí-ticas adecuadas y progra-mas de cooperación paraque ese distanciamiento nosiga aumentando. Porquetambién lo dice la ONU:corremos verdadero peligrode que los próximos diezaños, tal como los quinceanteriores, contribuyanmucho menos al desarrollohumano de lo que contie-nen las promesas y, por lotanto, se fracase en elobjetivo de reducir lapobreza.

Irene Louridoirenelourido@gen-t.es

“El hecho de nacer en una calle equivocada de la aldea globalconlleva un alto riesgo en términos de posibilidades de supervivencia”

(Programa de las Naciones Unidas para el Desarrollo, PNUD)

Sobre la pobreza y sobre un continente maltratadoreflexiona Eduardo Galeano en Las venas abiertas deAmérica Latina. En este reportaje-ensayo Galeano recu-pera del olvido los orígenes de la injusticia, la pobrezay la opresión. La obra ya entra en el círculo de los clá-sicos por lo que hay entenderla como tal a la hora dereprocharle su falta de actualización (relata la situa-ción de América Latina hasta 1970). No falta la sensibi-lidad y la poética que acompaña a todas las obras deluruguayo, como El libro de los abrazos o Días y nochesde amor y guerra. Galeano, con esta acusación a losexplotadores, nos sume, una vez más, en la reflexión.

RECOMENDACIÓN LITERARIA: