Respuesta Inmune y Trasplante

Prof. Dr. Iván Palomo G.Depto. de Bioquímica Clínica e Inmunohematología

Facultad de Ciencias de la SaludUniversidad de Talca

Diseño gráfico: Mauricio Poblete B.

Trasplante: Epidemiología (Chile)

Definiciones• Trasplante: Proceso de tomar células, tejidos u

órganos (trasplante o injerto) de un individuo y colocarlo, generalmente, en otro individuo.

• Donante: Individuo que proporciona el injerto.

• Receptor: Individuo que recibe el injerto.

Tipos de trasplante• Autólogo o autotrasplante

• Singeneico

• Alogénico

• Xenogeneico o xenotrasplante

• Trasplante autólogo o autotrasplante:

Injerto trasplantado en el mismo individuo del cual se obtuvo.

• Trasplante singenéico: Injerto trasplantado entre individuos genéticamente idénticos o singeneicos

Tipos de trasplantes

• Trasplante alogénico o alotrasplante: Trasplante efectuado entre individuos

genéticamente diferentes, pero que pertenecen a la misma especie.

• La mayoría.

• Aloantígenos: las moléculas que son reconocidas como extrañas por el sist. inmune del receptor en los alotrasplantes.

• Linfocitos y anticuerpos alorreactivos: Reconocen aloantígenos.

Tipos de trasplantes (cont.)

• Trasplante xenogeneico o xenotrasplante: Injerto entre individuos de especies diferentes.

•Xenoantígenos : Moléculas, en los xenotrasplantes, que son reconocidas como extrañas por el SI del receptor.

•Linfocitos y Anticuerpos xenorreactivos: Reconocen xenoantígenos.

Tipos de trasplantes (cont.)

Alotrasplantes más comunes:

• Transfusión de sangre, hemoderivados.• Trasplante de médula ósea / Sangre de

cordón

Alotrasplantes (cont).

• En aumento: Páncreas, Intestino y Pulmóm.

Alotrasplantes (cont).

SI rechaza los aloinjertos• RI del receptor a los aloantígenos.

• Muy intensa.

• Una de las principales barreras al éxito de los trasplantes.

• RI humoral y celular (LT: mayor importancia).

Moléculas MHC alogénicas.

• Presentación a las células T del receptor

– Dos vías:

• Presentación directa

• Presentación indirecta

Presentación directa

• Reconocimiento de moléculas MHC intactas expresadas en la membrana de CPA del donante (injerto).

• Similitud entre moléculas MHC intactas del injerto y del receptor.

Presentación Directa de moléculas MHC

Presentación indirecta

• Procesamiento de las moléculas MHC del donante por CPA del receptor y

• Presentación de los péptidos derivados de estas

MHC alogénicas asociadas con las MHC del receptor.

• Moléculas MHC del injerto son procesadas y presentadas como cualquier antígeno extraño.

Receptor

CPAdel donante

CPAdel receptor

MHC deldonante

péptido deldonante

MHC del receptor

péptido del MHC del donante

Linfocitos T del receptor

PRESENTACIÓN DIRECTA PRESENTACIÓN INDIRECTA

Presentación directa e indirecta de moléculas MHC del injerto por parte de LT del receptor.

Células que participan en el rechazo

• Células T CD4 y CD8 del receptor• Reconocen moléculas MHC del injerto

presentadas en forma Directa e Indirecta.

• CPA Receptor y Donante• Células dendríticas: las más importantes.

• CPA-donante podrían migrar a los ganglios linfáticos donde activarían LT naive en forma directa.

• CPA-receptor pueden entrar al injerto y transportar los aloantígenos a los ganglios linfáticos y presentarlos a los LT por la vía indirecta.

Células que participan en el rechazo (cont)

• Células B receptor:

– Mecanismos que llevan a la producción de Alo Acs anti-moléculas MHC alogénicas, menos conocidas.

Células que participan en el rechazo (cont)

Mecanismos efectores del rechazo

• LT CD4, LT CD8 y AloAcs.

Mecanismos

Histopatología.

Tiempo (después del trasplante en que se manifiesta rechazo).

Rechazo hiperagudo,agudo y crónico

a) Rechazo hiperagudo

• Hemorragia y oclusión trombótica de la circulación del injerto.

• Ocurre en minutos u horas.• Mediado por Acs preexistentes (IgM).

• Anti-Ags sistema sanguineo ABO– Activan el Sistema del Complemento

» Daño endotelial y trombosis intravascular del injerto.

» No debiera suceder.» Donantes y receptores deben tener grupo

sanguineo compatible.

• Anti - moléculas MHC.• Anti - Ags endoteliales.

b) Rechazo agudo• Injuria vascular y parenquimatosa del injerto.

• Mediada por células T, macrófagos y Acs.

• LT CD8+ activadas: Lísis directa de las células del injerto.

• LT CD4+ activadas: citoquinas que reclutan y activan células inflamatorias (causan necrosis)

• Acs pueden participar.

• Después de la primera semana de efectuado el trasplante.

• Células endoteliales: blanco importante.

c) Rechazo crónico• Fibrosis con pérdida de las estructuras

normales de los órganos.

• Período de tiempo prolongado (6-12 meses).

• Arterioesclerosis acelerada.

• Forma especializada de Hipersensibilidad retardada.

• Linfocitos activados inducen a los mácrofagos a secretar factores de crecimiento de las células musculares.

Rechazo al trasplante:

órganos necróticos

Rechazo: Prevención y tratamiento

ESTRATEGIAS

Trasplante entre individuos con la mayor semejanza HLA posibles (Minimizar la intensidad de la RI alogénica).

Inmunosupresores

Inmunosupresión.

• Azatioprina (antiproliferativo)

• Ciclofosfamida (antagonista inmunofilias)

Inmunosupresores más selectivosNo deprimen toda la RI.

Principalmente a las células estimuladas por los Ags. alogénicos.)

Ciclosporina A– La más usada– Inhibe la transcripción del gen

de IL-2.– Induce síntesis de TGF-

(citoquina imunosupresora).

• Mofetil

• Rapamicina

• FK – 506

• Acs. monoclonales• Anti-CD3 (OKT3)• Anti-CD-25

– Bloquea la unión de la IL-2 a su receptor.

Inmunosupresores más selectivos (cont):

FK 506

Anti-inflamatorios

Corticoides• Bloquea la síntesis y secreción de factores

solubles por macrófagos.– Citoquinas (TNF e IL-1)– Prostaglandinas– Metabolitos del oxígeno– Oxido nítrico.

Alotrasplantes• Sobrevida actual: 90% (año).

• Inmunosupresión por largo tiempo:

– Para evitar la Enfermedad de injerto contra huesped.

– Aumento de la susceptibilidad a infecciones y tumores oportunistas.

Trasplante de Médula Ósea (MO)

• Trasplante de MO, requiere intensa inmunosupresión preparatoria.

• En enfermedades hematológicas (Leucemias, Anemia aplástica, etc.).

• Enfermedad de Injerto Versus Huésped (Graft-Versus-Host-Disease; GVHD).– Respuesta de los linfocitos de la MO donante contra los aloAgs del receptor.

Selección de donantes

Evitar rechazo hiperagudo:

• Compatibilidad de grupo ABO (donantes / receptor).

• “Cross matching”• Pesquizar Acs preformados en receptor en contra Ags del

donante.

• Suero receptor (¿Acs?) + células donante + complemento. Si Acs (+) = lisis celular.

Selección de donantes (cont)

Tipificación HLA

B2

A2

B1

A1

A B LMP-2LMP-7

TAP1 TAP2

B2

A2

B3

B1

A1 B1

B2

B3

B9

A C4A

C4B

Bf

C2

HSP70

TNFα

TNFβ

MICB

MICA

B C

E

A

H G F

DP DM DQ DR

REGIÓN DE CLASE IIREGIÓN DECLASE III

REGIÓN DE CLASE I

ORGANIZACIÓN GENÉTICA DEL COMPLEJO MHC HUMANO

• Microlinfocitotoxidad en placa (técnica de Terasaki).

• Biología molecular

Busca la mayor identidad entre las moléculas HLA del donante y receptor.

De mayor relevancia: Ag HLA-A, -B y -DR.

Adicionales

Trasplante: Epidemiología Mundial.

Austria 23,3

Bélgica 21,6

Portugal 20,2

Francia 17,8

Italia 17,6

Finlandia 17,0

Noruega 14,4

UK + Irlanda 13,5

Suiza 13,2

Dinamarca 12,9

Alemania 12,8

Suecia 12,1

Holanda 11,7

Polonia 11,6

Eslovenia 11,5