REPASO PARA EXAMEN FINAL DE GENETICA

GENETICA

Ciencia que estudia la herencia con base a las leyes de Mendel. Mendel es el padre de la genética.

LEYES DE MENDEL

1. Segregación independiente: en la segregación de los alelos pasara a la siguiente generación 1 u otro del mismo padre pero nunca de los 2. Monocigotos AR, AD.

2. Distribución independiente: los pares de genes que determinan características diferentes se separan o segregan independientemente unos de los otros en la gametogénesis.

DOGMA CENTRAL

Transcripción de proteínas. El dogma lo rompe la transcriptasa inversa.

DNA

Es una macromolécula formada por 2 cadenas polinucleotidicas, unidas en la posición 3’ respecto al nucleótido anterior, cada cadena mantiene una dirección 5’3’ y es antiparalela con respecto a la otra.

DNAa: tiene una inclinación de 13º a 19º y 11 nucleótidos por vuelta. DNAb: Genéticamente activo, perpendicular al eje, 10 nucleótidos por vuelta. DNAz: gira al revés, expone bases nitrogenadas, es inestable, tiene 12 nucleótidos.

CICLO CELULAR ( ya te los tienes que saber o acordarte maso)

• MITOSIS• MEIOSIS

REPLICACIÓN

proceso de replicación de ADN es el mecanismo que permite al ADN duplicarse (es decir, sintetizar una copia idéntica). De esta manera de una molécula de ADN única, se obtienen dos o más "clones" de la primera. Esta duplicación del material genético se produce de acuerdo con un mecanismo semiconservador, lo que indica que las dos cadenas complementarias del ADN original, al separarse, sirven de molde cada una para la síntesis de una nueva cadena complementaria de la cadena molde, de forma que cada nueva doble hélice contiene una de las cadenas del ADN original. Gracias a la complementariedad entre las bases que forman la secuencia de cada una de las cadenas, el ADN tiene la importante propiedad de reproducirse idénticamente, lo que permite que la información genética se transmita de una célula madre a las células hijas y es la base de la herencia del material genético.

• EUCARIOTAS tiene 1 origen, quitan proteínas• PROCARIOTA tiene varios orígenes ORI, añaden proteínas

MUTACIÓN

Proceso por el cual un gen sufre un cambio estructural como resultado. Cambio en el material hereditario.

Silenciosa, sentido equivocado (miss sense), sin sentido (non sense) o supreosora.

En punto: transiciones y transversiones. Fuera de fase de lectura: adiciones y deleciones.

Expresión: o Letal: incopatible con la vida.o Subletal: permite la vida, pero altera función o estructura.o Condicionales: El efecto se observa condicionalmenteo Somática: afecta algunas estructuraso Gaméticas: altera información genética.

TASA DE MUTACION

Numero de mutaciones nuevas por locus por generación entre 10mil o 1 millon.

REPARACIÓN

Directa: la reparación no altera la estructura del DNA, no escinde ni resintetiza. Hay 3 posibilidades de daño:o Ruptura de enlaces fosfodiester.o Alquilación de bases.o Formación de ciclobutanos.

BER: reparación por escisión de bases, tipo de reparación único en mitocondrias. Repara bases con daño ligero. No hay patologías por defectos en esta.

REN: reparación por escisión de nucleótidos, repara daños mas severos de las bases como uniones de grupos químicos grandes o anillos de ciclobutano. En los humanos REN corre por los genes XP, XPA cualquier lesión, XPE solo pirmidina. XPB helicasas, XPD. (xeroderma pigmentoso)

Reparación acoplada o transcripcion: parecida a REN sin helicasas (Sx. De Cockayne, ca. Mama, ca. Ovario y HNPCC) ciertos segmentos del ADN llamados los intrones para producir el ARNm final. Durante este proceso de maduración

se puede dar lugar a diferentes moléculas de ARN, en función de diversos reguladores. Así pues, un mismo gen o secuencia de ADN, puede dar lugar a diferentes moléculas de ARNm y por tanto, producir diferentes proteínas. Otro factor de regulación propio de las células eucariotas son los conocidos potenciadores (en inglés: "enhancers"), que incrementan mucho (100 veces) la actividad de transcripción de un gen, y no depende de la ubicación de éstos en el gen, ni la dirección de la lectura.Reparación

SOS: corregir roturas de doble cadena. Participa BLM y WNS (Bloom y Werner)

TRANSCRIPCIÓN

La transcripción del ADN es el primer proceso de la expresión génica, mediante el cuál se transfiere la información contenida en la secuencia del ADN hacia la secuencia de proteína utilizando diversos ARN como intermediarios. Durante la transcripción genética, las secuencias de ADN son copiadas a ARN mediante una enzima llamada ARN polimerasa que sintetiza un ARN mensajero que mantiene la información de la secuencia del ADN. De esta manera, la transcripción del ADN también podría llamarse síntesis del ARN mensajero.

]Transcripción en eucariotas

En el caso de las eucariotas, el proceso se realiza en el núcleo, y es similar al de las procariotas, pero de mayor complejidad. Diferentes RNAp transcriben distintos tipos de genes. La RNApII transcribe los pre-RNAm, mientras que la RNApI y RNApIII transcriben los RNA-ribosomales y RNAt, respectivamente. Los RNAs transcritos son modificados posteriormente. El pre-ARNm,por ejemplo, sufre un proceso de maduración que tras cortes y empalmes sucesivos elimina

TRADUCCIÓN.

a traducción es el paso de la información transportada por el ARN-m a proteína. La especificidad funcional de los polipéptidos reside en su secuencia lineal de aminoácidos que determina su estructura primaria, secundaria y terciaria. De manera, que los aminoácidos libres que hay en el citoplasma tienen que unirse para formar los polipéptidos y la secuencia lineal de aminoácidos de un polipéptido depende de la secuencia lineal de ribonucleótidos en el ARN que a su vez está determinada por la secuencia lineal de bases nitrogenadas en el ADN.

Los elementos que intervienen en el proceso de traducción son fundamentalmente: los aminoácidos, los ARN-t (ARN transferentes), los ribosomas, ARN-r (ARN ribosómico y proteínas ribosomales), el ARN-m (ARN mensajero), enzimas, factores proteicos y nucleótidos trifosfato (ATP, GTP).

OPERON

Secuencia de genes capaces de codificar una serie de enzimas implicadas en un ruta metabólica.

• LACTOSAo Catabolicoso 3 genes

• GALACTOSAo Catabolicoso El que inhibe esta separado de los demás genes estructurales (GalE,GalT y GalK)o Aunque haya glucosa necesita galactosa.o Hay 2 sitios en el promotor donde se puede unir la galactosa depende de si hay AMPc se une al sitio uno,

Glucosa se une al sitio dos.o Galactosa se utiliza para catabolismo energético o biosintético.

• TRIPTÓFANOo Triptofano inhibe su síntesis actua como correpresor uniéndose al operador. o Mediante la atenuación.

Si no hay triptófano se detienen los 2 codones de formación los ribosomas. Si aumenta el bucle de terminación 3-4 y produce muy poquito.

o Clásico represibleo 5 genes estructurales acido corismicotriptofano

• HISTIDINAo Anabólicoo 9 genes estructuraleso 7 codones adyacentes como triptofanoo Región lídero RNAt His actúa como correpresor

• ARABINOSAo Catabólico inducible o represible.o Cuando no hay arabinosa están en bucle o Y cuando llega la arabinosa se une a AraI y AraO2 y se abre y sintetiza enzimas BADo Si hay bucle inhibe la síntesis de BAD.o

o 6 genes estructurales BAD

DEFECTO CONGÉNITO

• Malformación: defecto congénito morfológico de parte de un órgano, órgano completo o de una región anatómica, resultante de un proceso de desarrollo anormal de origen intrínseco.

• Disrupción: defecto morfológico de parte de un órgano, órgano completo o de una región anatómica, resultante del desarrollo normal de origen extrínseco en el proceso de desarrollo de partes bien formadas originalmente.

• Deformación: forma o posición anormal de alguna parte del cuerpo originadas mecánicamente de forma intrínseca o extrínseca.

• Displasia: organización anormal de células y sus consecuencias morfológicas. Proceso y consecuencia de dishistogenes.

• Secuencia: 2 o mas alteraciones derivadas de un mismo origen embriológico por malformaciones, disrupciones o factores mecánicos que desencadenan alteraciones subsecuentes en la morfogénesis.

• Síndrome: patrón de anomalías múltiples patogénicamente relacionadas pero no reconocidas como una secuencia simple. No derivan de un mismo origen embriológico.

• Asociación: presencia de 2 o mas anomalías, no debidas al azar o a un síndrome en las que se buscan origen genético.

ARBOL GENEALÓGICO

Presentación gráfica de los antecedentes heredo-familiares.

Varon MuerteMujer MatrimonioIndeterminado Mat. ConsanguíneoAdoptado DivorcioEmbarazo Indivio afectadoEmb. Gemelar Portadora del gen ligado a

X recesivoMonocigoto No descendenciaUnión libreAborto Caso índice

HERENCIA MENDELIANA

Herencia autosómica dominante

No salta generaciones Es vertical Independiente de sexo Uno de los padres está afectado y es heterocigoto Gen estructural Riesgo de 50% por embarazo• Expresión variable• Penetrancia• Pleiotropismo

NEUROFIBROMATOSIS (AD)

Incidencia 1:2,500 n.v.

Manifestaciones clínicaso Manchas café con lecheo Tumores fibromatosos de la pielo Nodulos de Lisch en el iriso Riesgo de tumores malignos 1:3000 a 1:5000

Gen. NF1:17q11.2/NF2:22q13 TS

ESCLEROSIS TUBEROSA (AD)

Genodermatosis Incidencia 1:10,000n.v. 86% mutaciones nuevas TSC1 60% TSC2 Heterogeneidad genética Loci asociados: TSC1 9q34 y TSC2 16p13.3 cerca del locus PKD1 El gen se expresa en fibroblastos y células linfoideas, la proteína se llama Tuberina(TSC2) y Hamartina(TSC1) Maifestaciones clínicas

o Adenomas sebáceoso Epilepsiao Retraso mentalo Tumores piel, SNC, retina y riñon

ACONDROPLASIA (AD)

Incidencia: 1:10,000 nv. 80% mutaciones nuevas Riesgo aumentado con EPA Cromosoma: 4p16 Manifestaciones clínicas

o Talla bajao Extremidades cortaso Desproporción cefálica en realación a la carao Frente prominenteo Puente nasal deprimidoo Hipoplasia del tercio medio facialo Tórax angostoo Hiperlordosis

OSTEOGÉNESIS IMPERFECTA (AD)

Cuatro tipos OI1: Manifestaciones clínicas:

o Fracturas multipleso escleróticas azules o grisáceaso Hipoacusiao dentinogénesis imperfecta. o cifosis,escoliosis,miembros arqueados.

Defecto en la colágena tipo I

SINDROME DE CROUZON (AD)

Manifestaciones clínicas:o Sinostosis craneal progresiva durante los primeros años o Turribraquicefalia o Hipoplasia media facial, orbitas poco profundas proptosis ocular. Hipertelorismo o Pseudoprognatismo o Nariz en pico de loro o Retrusión del maxilar superioro Sordera o Ceguera

SINDROME DE APERT (AD)

Manifestaciones clínicaso Craneosinostosis principalmente de suturas coronales asociada a hipoplasia esfeno-etmoido-maxilar de la

base del cráneo.o Hipertelorismo, exoftalmos,estrabismo, nariz pequeña.o Sindactilia cutánea y ósea en manos y pieso Asociadas: cardiopatías, alt. Digestivas, renales

SINDROME DE WAARDENBURG (AD)

Tiposo I-clasicoo II- labio/paladar hendido y talla bajao III- megacolon congénito

Manifestaciones clínicas I.o Mechón blanco o Telecanto o Nariz ancha o Heterocromía del iriso Sordera

SINDROME DE MARFAN (AD)

Expresión Variable 2-3:10,000 n.v. Mutaciones en el gen de la FBN 1.- 15q21.1 Manifestaciones clínicas:

o Dolicoestenomediao Talla alta desproporcionadao Dedos largos manos y pieso Aracnodactiliao Hiperelasticidado Braquicefaliao Escleróticas azuleso Cuello cortoo Tórax cortoo Brazada sobrepasa alturao Pectus excavatum

o Deformidad óseao Alteraciones cardiacaso Subluxación cristalino

Herencia Autosómica Recesiva

Salta generaciones Es horizontal Generalmente el gen es enzimático Los padres son portadores sanos obligados Existe un riesgo de 25% por embarazo• Independiente de sexo• Alta incidencia de consanguineidad• Endogamia

ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO

Trastorno bioquímico genéticamente determinado, en el que el defecto de una proteína específica produce bloqueo metabólico, que puede tener consecuencias patológicas.

Clasificación:

Intoxicación celular Deficiencia de energía Mixtas

La incidencia acumulada de 1:5000n.v.

Se ha estimado que el 20% de los infantes que presentan “sepsis” en ausencia aparente de factores de riesgo(prematurez,corioamnioitis,etc).

Existen 5 pasos importantes para el manejo de un EIM:

1. Sospecha

Enfermedad aguda después de un estado de normalidad Letargia y coma Hipotonía y crisis convulsivas de difícil control Apnea o dificultad respiratoria Sepsis, particularmente con E.coli. Olor poco usual Ictericia Facies dismórficas Organomegalia Historia Familiar positiva o consanguinidad paterna

2. EVALUACIÓN

Historia familiar Exémen clínicco Pruebas de tamizaje inicial Pruebas de tamizaje avanzadas Pruebas diagnósticas definitivas

Pruebas químicas cualitativas Cromatografía en papel Pruebas Microbiológicas Pruebas de DNA

3. ESTABILIZACIÓN

4. TRATAMIENTO ESPECÍFICO

5. ASESORAMIENTO GENÉTICO

ENFERMEDADES DE DEPÓSITO LISOSOMAL• Se acumulan sustratos a nivel lisosomal, hay un deposito progresivo que lleva a enfermedad.• Hay mas de 40 enfermedades.• Incidencia:

o Individual: 1/40000 a 40 mioo Colectiva: 1/5000 a 7000

• Aumenta la frecuencia en ciertos grupos étnicos• Mayoria son AR (ligada a XFabry & Hunter)• Progresivas• Heterogenicas• Afecta en nucleo familiar• Clasifican:1. Esfingolipidosis 55%2. Mucopolisacaridosis 34%3. Glucogenosis 5%4. Lipofuscinoses5. Muco6. Oligo

ESFINGOLIPIDOSISGAUCHER

• Tipo o I no mata pero es discapacitanteo II mortal neuronopatica aguda, sin tx.o III neuronopática crónica

• Manifestaciones clínicas:o Fatigao Esplenomegaliao Poca hepatomegaliao Trombocitopenia (moretones)o Sangrados espontáneoso Manifestaciones óseas recurrentes, fracturas patológicas

Huesos erlenmeyero Talla bajao Desnutricióno Caquexias II y IIIo Crisis convulsivao Retraso mental

• Dx: actividad enzimática, tamizaje en población de riesgo, Dx. Prenatal• Atacan macrófagos• Dx. Diferencial: Leucemia Mieloide Crónica, Falciforme, Niemann pick, Hopkins.• NO EXTRIPAR EL BASO COMO TX QUIRURGICO.

FABRY (lig. X)• Johannes Fabry & William Anderson 1898• Pacientes de angioqueratomas• Defecto en el gen de la enzima lisosomal alfa-galactosidada A (alfa-GAL) Xq22• Discapacidad de catabolizar lípidos, globotriosilceramida (GL-3)• Manifestaciones clínicas:

o Cardiacas, neurológicas, dematologicas, oculars, gastro, renales.Hombres Mujeres

Niñez • Crisis episódicas de dolor

• Hipohidrosis• Anhidrosis• Opacidad cornea• Fiebre recurrente• Intolerancia al frio y

calor

Asintomática

Adolescencia

• Anterior +• Angioqueratomas• Fatiga

Adulto • Anterior +• Disfuncion renal• Complicaciones

neurológicas• Perdida auditiva &

tinitus• Panétnica• Progresiva y fatal• Hombres <10% = 1:40mil n.v.• Mujeres0-70% = 1:10mil n.v.• Disminucion en la calidad de vida• Dx.

o Presuntivo: sospecha y laboratorioo Definitivo: prueba enzimática y mutaciones del gen.

NIEMANN-PICK ver libroFARBERKRABBEGM 1 & 2TAY-SACHS Enzima exosaminidasa A sustancia acumulada gangliosido GM2 Cromosoma 15 y 5

MUCOPOLISACARIDOSIS (AR)

Constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades de almacenamiento , en las que los mucopolisacáridos se acumulan en los lisosomas como resultado de deficiencia de una de las enzimas requeridas para su degradación

1. Sx. de Hurler, sx. de Scheie, sx. de hurler/Scheie2. Sx. de Hunter3. Sx. de Sanfilippo A,B,C.4. Sx. de Morquio5. NO HAY6. Sx. de Maroteaux-Lamy7. Sx. de Sly

Tipo Denominación Deficiencia Sustancia acumulada LocusI-H Hurler -L iduronidasa Dermatan y heparan sulfato 4p16.3I-S Scheie L iduronidasa Dermatan y heparan sulfatoI-S/H Hurler/Scheie -L iduronidasa Dermatan y heparan sulfatoIIa Hunter grave Iduronato sulfatasa Dermatan y heparan sulfato Xq28IIb Hunter leve Iduronato sulfatasa Dermatan y heparan sulfatoIIIa Sanfilippo A Heparan N sulfatasa Heparan sulfato 17q25.3IIIb Sanfilippo B N acetilglucosamidasa Heparan sulfato 17q21.1IIIc Sanfilippo C Acetil CoA

glucasamino acetiltransferasa

Heparan sulfato 14q o 21q

IIId Sanfilippo D N acetilglucosamino 6 sulfatasa

Heparan sulfato 12q14

IVa Morquio A Galactosa 5 sulfatasa Keratan y condroitin 6 sulfato 16q24.3IVb Morquio B galactosidasa Keratan sulfato 3p21.3VIa Maroteaux

Lamy severoArisulfatasa B Dermatan sulfato 5q11 q13

VIb Maroteaux Lamy intermedio

Arisulfatasa B Dermatan sulfato

VIc Maroteaux Lamy leve

Arisulfatasa B Dermatan sulfato

VII Sly glucoronidasa Dermatan, heparan y condroitin sulfatos

7q21.11

IX Déficit de hialuronidasa

3p21.3

HURLER (antes gargolismo)

Manifestaciones clínicas: o Facies tosca o No pasa el metroo Talla corta o Retraso mentalo Opacidad corneal

Def. alfa-L-iduronidasa Incidencia 1:100,000 nv.

SCHEIE

Fenotípicos de Hurler pero menor grado, desarrollo intelectual y estatura normal

HURLER/SCHEIE

Forma de gravedad intermedia entre los 2 anteriores. Si pasa el metro

HUNTER (LG X)

Solo afecta al hombre Deficiencia de iduronato sulfatasa, acumulándose dermatán y heparán sulfato. Manifestaciones clínicas:

o Sordera o No hay opacidad corneal.o Macrocefalia

Edad de inici 2 años y medio a 3. Hay diarreas. Fallecen por complicaciones cardiacas.

SANFILIPPO

4 formas:o A: más severa.

Mano en garra. Retraso mental profundo. Rasgos dismorficos menos acentuados.

MORQUIO

Platiespondilia generalizada Talla baja Cifoescoliosis dorsolumbar. Importante retraso del crecimiento. Vertebras aplanadas Frecuente luxación de cadera. Insuficiencia aortica. No retraso mental. Exceso de Keratán Sulfato en la orina

MAROTEAUX LAMY

Igual a Hurler, pero desarrollo intelectual normal.

SLY

Las manos tardan más en cambiar pero eventualmente presentan mano en garra. Comparte rasgos comunes con todas.

GLUCOGENOSIS (son 9)

I VON GIERKE y otras 7 q no salen en ningún lado

II POMPE (AR)

• Gen cromosoma 17q25.2 o .3• Disfunción enzima alfa (1-4)-glucosidasa a nivel muscular• Acumulación glucógeno• Inicio

o Temprano (2-3 meses)o Tardio (6m- 1año hasta 30ª. O mas)

• Incidencia: 1:40000n.v.• Nacen sanos por la enzima de la madre.• Manifestaciones clínicas:• Inicio temprano.

o Actividad física inutero mínimao *INSUFICIENCIA CARDIACAo Cardiomegalia/cardiopatía falla cardiacao Debilidad para deglutiro Hipotoníao *Disminuye el tono muscular (floopy baby) niños q ya sostenían la cabezao Desarrollo motor demoradoo Organomegaliao Fascias redondaso Macroglosiao *Dificultad respiratoria (realizar traqueotomía o intubación, NUNCA nebulización)o Mueren por broncoaspiración y/o falla cardiacao *=triada respiratoria.

• Inicio tardío:o Dx.= distrofia muscularo Dolor muscularo Marcha anormalo Sin anomalías cardiacas

• Dx. Actividad enzimática, PR corto, QRS larguísimo.• Dx. Diferenciales (enfermedad- manifestación clínica específica pompe)• Temprano

o Atrofia muscular espinal I-cardiomegaliao Enf. De Danon-organomegaliao Fibroelastosis endocárdica-debilidad muscularo Deficiencia de carnitina-CK elevadao GSP III y IV-solo hepáticoo Cardiomiopatía idiopática-hipotoníao Miocarditis-hipotoniao Desordenes mitocondriales-hipotonía

• Tardíoo Distrofia muscular de cintura pélvica y escapular-organomegaliao Becker/Duchenne-GAAo Polimiositiso Artritis reumatoideo GSD III y IV-hepático leveo GSD V- hipotonía extrema

HIPOTIROIDISMO CONGÉNITO

• Incidencia: 1:3,600- 5,000 nacidos vivos • Medidas de T4/TSH, si los niveles están por debajo de los límites.• 10% de las muestras pueden tener errores • Variaciones normales en prematuros, medicación antitiroidea materna, exposición a yodo tópico, hipoalbuminemia.• Manifestaciones clínicas:

• Retraso mental• Anormalidades neurológicas• Síntomas metabólicos de hipotiroidismo• Edema perifacial• Bajo peso• Hipotonía• Hernia umbilical• Puente nasal deprimido• Protución lingual• Piel seca• Llanto ronco• Estreñemiento• Retraso en desarrollo creatinismo• Huesos ensanchados• Cierre tardio de la fontanela posterior

• Tratamiento: L-tiroxina, dentro de los primeros 3 meses de vida

FENILCETONURIA• Desórden de aminoácido • Enzima deficiente: fenilalanina hidroxilasa • Falla en la conversión de fenilalanina a tirosina • Incidencia: 1:12,000 nv.• Acumulación de fenilalanina • Fenilcetonuria Clásica => 20mg/dl con niveles normales o reducidos de tirosina

• Color de piel más claro q su familia• Pelo rubio o pelirrojo• Exema en la piel• Crisis convulsivas• Retraso mental • Olor peculiar- a raton mojado o a paja mojada

• Fenilcetonuria Atípica= 12-20 mg/dl• Hiperfenilalaninemias persistentes medias= 2-12 mg/dl• Deficiencia de cofactor de tetrahidrobiopterina(BH4)

GALACTOSEMIAGALACTOSEMIA CLÁSICA

• Prevalencia:1:40,000 nv • Deficiencia de galactosa-1-fosfato uridiltransferasa • Manifestaciones clínicas:

• Letargia,intolerancia a la leche, vómitos, hiperbilirubinemia, disfunción hepática con coagulopatía, el 25% puede desarrollar sepsis en la 1-2 semanas sin tratamiento.

• Diagnóstico: • Medir galactosa y galactosa 1-fosfato, confirmación por medición enzimática en eritrocitos

• Tratamiento:• Restricción de lactosa en la dieta.• Evaluación y tratamiento de la sepsis inmediatamente, así como manejo de las cataratas y de la cirrosis

OTRAS GALACTOSEMIAS• Deficiencia de transferasa ocurre con un 10-35% de la actividad de la transferasa normal, los niños por lo general

son asintomáticos.• Deficiencia de Galactoquinasa, su incidencia es de 1:1 millón de nv., el dato principal, cataratas.• Deficiencia de Uridinfosfato-galactosa-4-epimerasa;porlo general asintomático o parecido a la clásica

Herencia ligada al X recesiva• Afecta principalmente a Varones.• Las mujeres son portadoras sanas.• Hemofilia • Distrofia Muscular de Duchenne/Becker• Ictiosis • Sx. De Hunter

CROMOSOMA X FRAGIL Sitio frágil Xq27 Son la causa del 50% de los casos de retraso mental ligado al cromosoma X Prevalencia entre los varones con retraso mental se estima en 2 a 6% 80% de penetrancia en varones y 30% en mujeres Un subgrupo se acompaña con manifestaciones clínicas en el varón:

Deficiencia mental Macroorquidia Perímetro cefálico ligeramente aumentado Frente y mandíbula prominente Pabellones auriculares grandes

El gen se denomina FMR1, longitud de 38kb, 17 exones y produce un transcrito de mRNA de 4.8kb Otros sitios frágiles distales a éste: FRAXE

Retraso mental Como el FMR1, producido por expansión del trinucleotido CGG, que también se vincula con aumento en la

metilación Microdelecciones en el FMR2

Insuficiencia ovárica prematura 1.5% de mujeres con este trastorno

INCONTINENCIA PIGMENTARIA Padecimiento mortal en el varón Cambios más característicos son en la piel

Lesiones vesiculares verrugosas o atróficas

Pigmentación color café en rizos o remolinos en tronco y extremidades Anodoncia Alopecia en áreas Estrabismo Cataratas Hemivertebras Cifoescoliosis Costillas supernumerarias Sindactilia y hemiatrofia o acortamiento de extremidades, o ambas Las alteraciones mas graves SNC Microcefalia Espasticidad Crisis convulsivas Las áreas pigmentadas desaparecen entre la 2ª y 3ª década de vida 15 al 40% de los casos resultan familiares Debido a la letalidad en los productos hemicigotos

Los pacientes por lo general son mujeres Mayor frecuencia de abortos espontáneos varones

Existen al menos 2 formas La existencia de una forma de IP en la vecindad del centrómero (IP1) IP2 que se localiza en Xq28

Diagnóstico neonatal Existencia de eritema y rash vesicular que se vuelve verrugoso, pigmentado, atrófico y deja áreas de

hipopigmentacion linear y reticularHIPOPLASIA DÉRMICA FOCAL (SX. DE GOLTZ)

Enfermedad ligada al X letal en el varón Lesiones dérmicas con áreas lineares de hipoplasia y pigmentación alterada Áreas de piel atróficas Lipomas Labios y región anal papilomas Uñas distróficas o hipoplásicas Sindactilia en manos y pies Estrabismo Coloboma y microftalmia Posible talla baja moderada Deficiencia mental Microcefalia Alopecia parcial Cardiopatia congénita Asimetría esquelética Escoliosis e hipoplasia de clavícula No existe tratamiento

Corregir sindactilia y problemas ortopédicos Extirpar lipomas

Puede haber varones afectados mosaico somático y germinal RAQUITISMO HIPOFOSFATENICO

Cursa con hipofosfatemia Disminución de la resorción tubular renal del fósforo y calcio

No mejoran con dosis fisiológicas de vit D Mujeres manifestación menos grave Manifestación 6 meses de edad Talla baja Cambios esqueléticos Extremidades inferiores en curvatura lateral, anterior, o ambas Rosario costocondral y surco de Harrison Dolicocefalia, craneosinostosis Seudofracturas Protuberancias óseas en sitios de inserción muscular Cambios dentales

Hipoplasia del esmalte Detinción retardada Pérdida prematura de dientes permanentes

Adultos (varones) atropatía anquilosante y compresión medular Hiperparatiroidismo en algunos casos es secundario compensa la movilización de calcio a nivel del esqueleto El trataimiento puede conducir a un hipertiroidismo primario excreción de fosfato, lo cual requiere un

sumplemento Puede vincularse con el síndrome del nevo epidermoide Gen candidato PHEX en Xp22.1 Pertenece a la familia de las endopeptidasas neutrales Tx.

Dosis elevadas de vitamina D con o sin suplementeos de fosfatos

Recientemente tratamiento combinado con fosfato bucal y 1,25-(OH)2D3 Corrección quirúrgica de las deformidades de extremidades inferiores

ALPORT 1:5000 nv Glomerulonefritis ligada a X Sordera neurosensorial Lesiones oculares Los genes afectados codifican colágeno tipo IV (Col 4 A1, A2, A3, A4 y A5) MANIFESTACIONES CLÍNICAS Antes de los 5 años de edad hematuria microscópica 10 años sordera Adolescencia HTA 20 años aumento de creatinina plasmática 25 años insuficiencia renal terminal (mayor causa de muerte)

HEMOFILIA Déficit de factor 8 o 9 de coagulación Mutaciones: Xq28, Xq27 Factor VIII: antihemofílico Factor IX: Christsmas. Sangran mucho, hematrosis y hematuria

Alteraciones cromosómicas de los autosomas

TRISOMIA 13 SINDROME DE PATAU Incidencia 1:10mil n.v. Dependiente de edad materna Bajo peso al nacimiento, labio hendido, microftalmia o anaftalmia, pies en baston de alpinista, hexadactilia y muerte

temprana. En niños criptorquidia y anormalidad escrotal. En niñas útero bicorne y vagina doble y labio leporino gravisimo

Malformaciones Cerebrales: holoprosencefalia Cardiacas: CIV y CIA Urinarias: riñon poliquistico Esperanza de vida 130 días en promedio, excepciones de 3 años.

TRISOMIA 18 SINDROME DE EDWARDS Las del 13 mas estas: Retardo mental Defectos cardiacos congénitos Implantacion baja de las orejas Flexion de dedos y de manos Micrognatia Anomalías renales Sindactilia Displasias oseas Incidencia 1:8000 n.v. mas en femenino de 4:1 Se abortan el 85% Mueren frecuentemente a los 2 años de edad Sin labio leporinoTRISOMIA 21 SÍNDROME DE DOWN

Aneuploidía Incidencia:

o 1:600-660 n.v. Veracruzo 1:700 n.v. Méxicoo 1:1000 n.v. Mundo

Etiología: duplicación del cromosoma 21 Dx. Cariotipo (sangre)

o Ecocardiograma en recién nacidoo Exámen auditivo

Formaso Trisomia regula 92.5%

No disyunción paterna 20% o materna 80% durante la meiosis. Accidente biológicoespontáneo

o Translocación 4.8% Heredado

o Trisomia por mosaico 2.7% No heredada

Translocación Robertsonianao Fusión de 2 cromosomas acrocéntricos por sus centrómeros.

Manifestaciones clínicas:o Hipotonía, ausencia del reflejo de moro

o Perfil facial planoo Aberturas palpebrales oblicuaso Pabellones auriculares displásicos-bajoso Piel redundante en nucao Pliegue transverso completo o modificadoo Hasta 30 rasgos clínicos!

Alteraciones cromosómicas de los gonosomasTURNER (ver libro )KlINEFELTER (ver libro )

CANCER

Todos los canceres son genéticos!!!

Esporádico 80% Factores:Familiar 15% AmbientalesHereditario (AD) 5% genéticos

Riesgo relativo y acumulado Hay daño de DNA

Alteraciones genéticas que disponen al cáncer

Aneuploidiaso Sd. De Down: Leucemia Linfocitica Aguda, tumores sólidos, prob. Inmunológicos.o Sd. Patau: leucemia aguda y erónicao Sd. Klinefelter: leucemia aguda y Ca. De mamao 45,X y 46,XY: gonadoblastomao 11p13: tumor de Wilmso 13q14: retinoblastomao Neoplasia

Síndrome de inestabilidad cromosómicao Anemia de Fanconio Sx. De Bloom

Inmunodeficiencias Enf. Mendelianas AD, AR, RLX con mayor riesgo per se.

o ARxeroderma pigmentoso Sx. De cáncer familiar

o Li-fraumeni, sarcomas, tejidos blandos, mutaciones de p53. Neoplasias embriológicas Marcadores citogenéticos Oncogenes

o Promueven la división celular.o Genes tumor supresores no funcionan.

Erb-13 Erb-B2 Ki-ras N-ras

C-Myc-Nyc-Lmyc Bcl-1 Estos evitarían la división celular, hay pérdida de heterocigocidad Mayoría de sx. Q predisponen a cáncer

Hipotesis de Knudson:o En los heredados…

Transmicion: 1ª mutacion heterocigoto (germinal) 2ª mutacion en tejido especifico (somática)

o En los no heredados: las 2 son somáticas. Hipótesis de Matsunaga:

o Presencia de una neoplasia por predisposición del huésped.

XERODERMA PIGMENTOSO

1:1, 000,000 nv en EUA y Europa. 1:100,000 en Japón PRINCIPIOS: expresividad variable, heterogeneidad genética, complementación genética CARACTERISTICAS FENOTÍPICAS PRINCIPALES: edad de inicio en infancia, sensibilidad a la luz UV, cáncer de piel,

disfunción neurológica Trastorno autosómico recesivo de la reparación del DNA Causado por mutaciones que afectan al mecanismo de reparación global del genoma de la reparación de rotura de

nucleótidos o que afectan la reparación posreplicación Síntomas a una edad media de 1 – 2 años (5% después de los 14) Quemaduras solares, fotosensibilidad aguda pecas y fotofobia Envejecimiento prematuro de la piel (piel fina, arrugada, telangiectasias) Queratosis actínica premaligna o neoplasmas benignos y malignos El 90% de los carcinomas son en cara, cuello, cabeza y punta de la lengua 60 y 90% anomalías oculares (fotofobia, conjuntivitis, blefaritis, ectropión y neoplasia) 18% de los pacientes degeneración neuronal progresiva (sordera neurosensorial, retraso mental, ataxia) Diagnóstico pruebas funcionales de reparación del DNA y de sensibilidad ultravioleta en cultivos

HUNTINGTON

Enfermedad autosomica dominante Prevalencia de 5:10,000 nv Promedio de inicio a los 38 años, 19 en los juveniles y tardíos a los 70 Manifestaciones iniciales: movimientos coreicos, dificultad para tragar, distonia, pérdida del control oculomotor,

deterioro mental, alteraciones psiquiátricas (ser antisociales, preocupaciones, irritabilidad y apatía -10 años antes de los movimientos coreicos-)

Pueden presentar esquizofrenia en casos de inicio temprano. Convulsiones y problemas de aprendizaje en el infante ANTICIPACIÓN riesgo a presentar los síntomas a menor edad Gen HD 4p16.3 A nivel de la NEUROPATOLOGÍA se presenta que las neuronas de proyección son las mas afectadas; afectación en

corteza cerebral, tálamo y cerebelo

CANCER DE COLON SIN POLIPOSIS HEREDITARIO (AD)

Mutaciones en el gen que repara los emparejamientos erróneos de ADN Es por un sx. de predisposición al cáncer autosómico dominante. Incidencia 2-5:1000 n.v. Emparejamientos erróneos de MSH2, MSH6, MLH1, MLH3, PMS1 O PMS2 Manifestaciones clínicas: desarrollan pólipos en edades mas jóvenes antes de los 50 años Dx. Revisión colonoscópica Tx. proctocolectomia

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

PRINCIPIOS: modificaciones ambientales, efecto fundador, dosis génica, modificaciones genéticas CARACTERISTICAS FENOTÍPICAS PRINCIPALES: edad de inicio (heterocigotos – temprana a mediana edad adulta;

homocigotos – infantil), hipercolesterolemia, aterosclerosis, xantomas, arcus corneae, cardiopatía isquémica Mutación del gen receptor del LDL en el cromosoma 19 Diagnóstico: antecedentes fa miliares, aumento del LDL, colesterol en ayunas TRATAMIENTO: quelantes de ácidos biliares, inhibidores de la 3-hidroxi-3metilglutaril coenzima A reductasa y ácido

nicotínico

DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE

Panetnica, ligada a X Mutacion en el Gen DMD Incidencia 1:3500 Gen Xp21 MANIFESTACIONES CLÍNICAS Debilidad muscular, hipertrofia de pantorrillas, madorado compromiso intelectual DIAGNÓSTICO: valores elevados de creatincinasa sérica 95% compromiso cardiaco Edad de inicio infancia