NUEVOS FRMACOS EN EL MANEJODE LA ESCLEROSIS TUBEROSADE LA ESCLEROSIS TUBEROSA

Dr. Hctor Salvador. Servicio de Oncologa

Dra. Vernica Delgadillo. Servicio de Neurologa

ESCLEROSIS TUBEROSA

Incidencia 1/6.000 recin nacidos (En Catalunya implicara unos 15 nuevos casos/ao)

Penetrancia100% con expresividad variable intrafamiliar

Gentica Gentica Autosmica dominante Origen mutacin gen TSC1 (9q34) en 27% o TSC2 (16p13.3) en 73% pacientes.

Mut TSC2 grte ms severa. 2/3 mut de novo

CRITERIOS MAYORES

Angiofibroma o placa frontal Maculas hipocrmicas (3 o ms) Fibromas periungueales Shagreen patch Mltiples hamartomas retinianos

Tberes corticales Tberes corticales Ndulos subependimarios Astrocitomas subependimarios cels gigantes

(SEGA) Rabdomioma cardaco Angiomiolipoma renal Linfangiomiomatosis pulmonar

CRITERIOS MENORES

Mltiples piqueteados dentales Plipos rectales hamartomatosos Quistes seos Sust blanca cerebral radial Fibromas gingivales Hamartomas no renalesManchas acrmicas retinianas Manchas acrmicas retinianas

Lesiones cutneas tipo confetti Mltiples quistes renales

Mculas hipocrmicas

Angiofibromas faciales

Forehead plaque

Fibroma periungueales

Shagreen patch

Hamartomas retinianos

Tberes corticales

Ndulos subependimarios -------------------- Astrocitomas subependimarios

Angiomiolipomas renales

Initial testing Repeated testing

Desarrollo neuropsicolgico

Al diagnstico y preescolarizacin Si precisa

Examen oftalmologico Al diagnstico Si precisa

EEG Al diagnstico Si precisa

EKG Al diagnstico Si precisa EKG Al diagnstico Si precisa

Ecocardiograma Al diagnstico Si precisa

Eco renal Al diagnstico Cada 1-3 aos

TAC de trax Mujeres adultas Si precisa

RMN craneal Al diagnstico Cada 1-3 aos

POR QU HAY UNAPOR QU HAY UNAPREDISPOSICIN A HACER

TUMORES EN PACIENTES CON

ESCLEROSIS TUBEROSA???

TSC1 9q34

Crino PB NEJM 06

TSC2 16p13.3

Factores de crecimiento

AKT

TuberinaHamartinaRheb

mTOR RAPAMICINANutrientes

VA DE MTOR

TUMOR

LESIONES TUMORALES DE RIESGOASOCIADAS A ESCLEROSIS TUBEROSA

Astrocitoma subependimario de clulas gigantes (SEGA)

Angiomiolipomas renales Rabdomiomas cardacosRabdomiomas cardacos Linfangiomiomatosis pulmonar (LAM)

ASTROCITOMA SUBEPENDIMARIODE CELULAS GIGANTES (SEGA)

SEN VS SEGA

Los Ndulos SubEpendimarios (SEN) son hamartomas localizados tpicamente en las paredes de los ventrculos laterales y III ventrculo

Tienen un tamao inferior a 1 cm Tienen un tamao inferior a 1 cm Pueden aparecer ya en poca fetal aunque la gran mayora sern asintomticos.

SEN VS SEGA

La definicin clsica de SEGA es aquella lesin incompletamente calcificada de ms de10 mm localizada en la zona de los formenes de Monro

Otras caractersticas de los SEGAs es su Otras caractersticas de los SEGAs es su crecimiento progresivo y la captacin de contraste, as como la presencia de sntomas

=

SEGA

=

Ndulos subependimarios

=

Tberes corticales

=

Ndulos subependimarios

SEGA

Aparece en un 6-15% pacientes con TSC Se suelen originar de un ndulo subependimario que empieza a crecer de forma desmesurada

La mayora de localizacin en formenes de MonroMonro

Aunque pueden aparecer y dar sntomas a cualquier edad, incluso recin nacidos, tienden a crecer a partir de la pubertad y hasta los 20 aos.

SNTOMAS

Cefalea y vmitos Papiledema y prdida de visin

Empeoramiento de Empeoramiento de crisis epilpticas

Hipertensin arterial, bradicardia alteracin estado conciencia y muerte

CLNICA DEL SEGA

La forma ms frecuente de presentacin (?) del SEGA es la hipertensin craneal: cefalea, vmitos y empeoramiento de crisis epilpticas

Su presentacin puede ser aguda o subaguda La presencia alteracin del estado de La presencia alteracin del estado de conciencia, hipertensin arterial y bradicardia implica una situacin aguda y grave

La hipertensin craneal aguda debe tratarse de forma urgente porque implica un riesgo vital (hasta 25% pacientes con TSC fallecen por esta causa)

TRATAMIENTO DEL SEGA

Hasta la aparicin de los inhibidores de mTOR para toda aquella lesin de ms de 1cm en foramen de Monro estaba indicado el tratamiento quirrgico preventivo programado, siendo un criterio de intervencin urgente la presencia de sntomas.intervencin urgente la presencia de sntomas.

Cruga abierta con/sin colocacin de vlvula de derivacin ventricular.

OTROS CRITERIOS PARA TRATAR UNSEGA??

Edad del paciente Evolucin de las lesiones en el tiempo Localizacin del SEGA Localizacin del SEGA

ANGIOMIOLIPOMAS RENALES

ANGIOMIOLIPOMAS RENALES

70-90% TSC, sobretodo mujeres

Rpido crecimiento pubertad

Generalmente mltiples

Origen Linfangiomiomatosis pulmonar Origen Linfangiomiomatosis pulmonar

Degeneracin maligna (2%)

=

Angiomiolipoma

=

Quistes renales

POLIQUISTOSIS RENAL Y TSC

2-3% de pacientes con TSC

Produce fallo renal precoz en primeros aos de vidaaos de vida

ANGIOMIOLIPOMAS RENALES

Sintomticos cuando mayores de 4-5 cm Dolor en flanco o espalda Ruptura espontanea o antes mnimo traumatismo con hemorragia abdominal graveHipertensin arterial y fallo renal si mltiples o Hipertensin arterial y fallo renal si mltiples o asociados a poliquistosis renal

Ciruga vs embolizacin en lesiones >4cm, sobretodo si son nicas o escasas.

LINFANGIOMIOMATOSISPULMONAR (LAM)

LINFANGIOMIOMATOSIS PULMONAR LAM

Enfermedad qustica pulmonar progresiva Afecta casi exclusivamente mujeres postadolescentes (30-40%)

Relacionado con la presencia de angiomiolipomas renales

Produce prdida de la capacidad pulmonar Produce prdida de la capacidad pulmonar progresivamente

TRATAMIENTO LAM

Soporte: Oxigenoterapia, broncodilatadores

Trasplante pulmonar:Trasplante pulmonar: Pronstico funcional y vital malo Risgo de recidivas si angiomiolipomas renales.

RABDOMIOMAS CARDIACOS

RABDOMIOMAS CARDACOS

40-60% pacientes con TSC los presentan Prenatal o Neonatalmente

Asintomtico en la mayora de pacientes y regresan parcial o completamente con los aos

Riesgo de obstruccin salida de sangre poca neonatal CIRUGA

Arritmias!!

CMO TRATAR??

Ciruga vs inhibidores de mTORCiruga vs inhibidores de mTOR

CIRUGA

Rpida y eficaz

Actualmente mortalidad asociada mnima excepto en trasplante pulmonar por LAM y rabdomiomas cardacos

PROS DE LA CIRUGA

rabdomiomas cardacos

CONTRAS DE LA CIRUGA

Morbilidad: De la propia ciruga: secuelas funcionales, crisis (SEGA), sangrados (Angiomiolipomas)

De las derivaciones ventriculoperitoneales: infecciones, obstrucciones

Recidivas

INHIBIDORES MTOR: SIROLIMUS(RAPAMICINA) Y EVEROLIMUS

ORIGEN: RAPAMICINA

La rapamicina es un compuesto que fue descubierto en 1975 (Sehgal)y aislado del actinomiceto Streptomyces hygroscopicus a partir de muestras de tierra de la isla de Pascua (Rapa Nui). Aislado originalmente por sus propiedades antifngicas, se originalmente por sus propiedades antifngicas, se descubrieron sus propiedades inmunosupresoras en 1977 (Marthel). Posteriormente se demostr que podra utilizarse en la prevencin del rechazo de rganos, que es su principal uso actual(Groth). Rapamicina inhibe potentemente la seal

downstream de las protenas mTOR

Factores de crecimiento

AKT

TuberinaHamartinaRheb

mTOR RAPAMICINANutrientes mTORNutrientes

Franz DN et al. Ann Neurol 2006. Vol.59, 3 Pages: 490-498

Case 2 0-5 m Tx

RAPAMICINA

Case 1: Effect and relapse

STC: RENAL ANGIOMYOLIPOMASAT BASELINE AND AFTER 12 MONTHS OF SIROLIMUSTHERAPY.BISSLER JJ ET AL. NEJM 2008; 358:140-151

PULMONARYFUNCTIONIN PATIENTS WITHLYMPHANGIO-LEIOMYOMATOSIS

BISSLER JJ ET AL. NEJM 2008; 358:140-151

MTOR: EPILEPSIA Y NEURODESARROLLO

Cada vez hay ms evidencia que los inhibidores de mTOR tienen un efecto antiepilptico, sobretodo, aunque no exclusivamente, en pacientes con TSC

Tambin hay varios estudios en modelos animales que demuestran que el inicio precoz de los inhibidores de mTOR evitan la neurodegeneracin y obtienen mejores mTOR evitan la neurodegeneracin y obtienen mejores resultados en los tests cognitivos que los animales que no los tomaron.

RAPAMICINA TPICA

Primeros artculos 2010 Diferentes posologas

RAPAMICINA TPICA

En nuestro centro, junto con H. Reina Sofa de Crdoba, administracin de pomada de rapamicina 0,4% 3 veces a la semana

NUESTROS RESULTADOS

RESULTADOS HSJD

De 2007 a 2010 Iniciaron tratamiento con inhibidores de mTOR un total de 10 pacientes. Un paciente lo abandon por problemas sociales. En un paciente se suspendi el tratamiento por toxicidad grado 3 consistente en vasculitis cutnea e intestinal que mejor tras la retirada de rapamicina. de rapamicina.

Todos los pacientes con lesiones renales de ms de 2 cm (3 pacientes) mostraron reduccin significativa (>25%) en el volumen total de las lesiones (fig. 1, 2 y 4). Las de menor tamao, en general, no presentan cambios en nmero ni tamao. Una vez iniciado el tratamiento no han aparecido nuevas lesiones renales.

RESULTADOS (II)

Tres pacientes presentaban astrocitomas de clulas gigantes subependimarios (SEGA), aunque los tres fueron intervenidos antes de iniciar tratamiento con sirolimus

En un paciente no exista tumoracin macroscpica residual. En los otros dos, la macroscpica residual. En los otros dos, la lesin residual postquirrgica se redujo con el tratamiento.

No se han observado cambios significativos ni en el tamao ni en el nmero de los ndulos subependimarios o los tberes corticales. Tampoco han aparecido nuevas lesiones

RESULTADOS (III)

Un paciente mejor las lesiones retinianas. Tres pacientes presentaron mejora clnica de las crisis comiciales sin que se realizaran cambios en la medicacin antiepilptica de base.

Tambin existe mejora subjetiva de los Tambin existe mejora subjetiva de los angiofibromas faciales en la mayora de pacientes.

EVEROLIMUS VS SIROLIMUS

EVEROLIMUS VS SIROLIMUS

Aunque no hay estudios comparativos de eficacia se les presupone exactamente el mismo efecto.

S que se conoce que el perfil de efectos secundarios es el mismo

Slo cambia la compaa farmacutica que lo Slo cambia la compaa farmacutica que lo produce Sirolimus (Rapamicina) Pfizer Everolimus (Votubia) Novartis

Aprobacin por la Agencia Espaola del Medicamento en breve de Everolimus para pacientes con SEGA

EVEROLIMUS

Eficacia en prcticamente el 100% de SEGAs, previniendo su posible aparicin o crecimiento

Otras lesiones asociadas sugestivas de responder al tratamiento y potencialmente graves: angiomiolipomas, rabdomiomas cardacos, lingangiomatosis pulmonarlingangiomatosis pulmonar

Otras manifestaciones de la TSC que pueden mejorar con el tratamiento y que impliquen una mejora de la calidad de vida:

angiofibromas faciales

epilepsia

desarrollo cognitivo

EVEROLIMUS

Ms lento que la ciruga

Efectos secundarios relativamente frecuentes:

Aftas, aumento de infecciones respiratorias, hipercolesterolemia

Tratamiento crnico, con muy probable rebrote en caso Tratamiento crnico, con muy probable rebrote en caso de suspensin del tratamiento

Restriccin de medicamentos que se pueden dar concomitantemente

Precio

RAPAMICINA Y EVEROLIMUS

Metabolismo heptico Qu medicamentos pueden interferir? Medicamentos para las convulsiones; carbamazepina (Tegretol), fenobarbital

(Luminal, Solfoton), fenitona (Dilantin);

Antifngicos: anfotericina B, clotrimazol, fluconazol, itraconazol, ketoconazol

Bromocriptina Bromocriptina

Medicamentos para procesos digestivos: Cimetidina, cisaprida, metoclopramida

Antibiticos y antituberculosos: Claritromicina, Eritromicina, troleandomicina, rifampicina, rifapentina, rifabutina

Antivricos: medicaciones para el SIDA: indinavir, ritonavir

Medicamentos para procesos cardacos y vasculares: Diltiazem, nicardipino, verapamilo

Hormonas y derivados: Danazol

Preparados vegetales/ de herboristera: Hierba de san juan ( St. John's wort)

PROTOCOLO DE TRATAMIENTOEVEROLIMUS EN ESCLEROSIS TUBEROSA

Dosis dependiente de peso (2.5/5/7.5 mg)

Se toma una vez al da, siempre a la misma hora, evitando ctricos.

En caso de administrarse con alimento o en ayunas, que sea siempre de la misma forma, ayunas, que sea siempre de la misma forma, para evitar oscilacin en los niveles respecto a la dosis.

Comprimidos, aunque son fcilmente dispersables en agua

EVEROLIMUS

Monitorizacin. Determinaciones en valle, a partir de las 3 semanas de iniciado el tratamiento y cada vez que haya un cambio en medicacin que pueda interactuar con everolimus

Niveles teraputicos: entre 5 y 10 ng/ml

EFECTOS SECUNDARIOS EVEROLIMUS

EVEROLIMUS PLACEBO

% %grado3-4 % %grado3-4

Estomatitis 78 6 23 0

Vmitos 15 0 5 0

Diarrea 14 0 5 0

Dolor abdominal 11 0 8 3

Infecciones respiratorias vas superiores

11 0 5 0

Cefalea 22 0 21 3

Acne 22 0 5 0

ALTERACIONES ANALTICAS EVEROLIMUS

EVEROLIMUS PLACEBO

% %grado3-4 % %grado3-4

Anemia 61 0 49 0

Leucopenia 37 0 21 0

Neutropenia 25 1 26 0Neutropenia 25 1 26 0

Linfopenia 20 1 8 0

Hipercolesterolemia 85 1 46 0

Hipertrigliceridemia 52 0 10 0

Elevacin transaminasas

20 1 15 0

EFECTOS SECUNDARIOSEVEROLIMUS

Aftas: aparecen en la mayora de pacientes y aunque duran pocos das, pueden llegar a ser molestas

Hipercolesterolemia: muy frecuente aunque generalmente leve.

Aumento riesgo infecciones respiratorias: sobretodo en Aumento riesgo infecciones respiratorias: sobretodo en nios. Varios casos de sobreinfecciones en nuestra serie (neumonas, sinusitis, bronquitis)

EFECTOS COLATERALES

En nuestra serie, de un total de 12 pacientes 1 abandono por causas sociales 1 abandono por vasculitis cutnea e intestinal graves 1 abandono temporal por infecciones respiratorias

continuascontinuas

CONCLUSIONES

Los inhibidores de mTOR en nuestra experiencia son relativamente bien tolerados y causan una disminucin del volumen tumoral de los angiomiolipomas renales y de las lesiones en SNC. Parece mejorar adems, entre otros, las SNC. Parece mejorar adems, entre otros, las crisis convulsivas y los angiofibromas faciales, con una notable mejora en la calidad de vida de estos pacientes.

Queda pendiente valorar la posible mejora neurocognitiva con el tratamiento

REFLEXIONES

REFLEXIONES

Los inhibidores de mTOR cambian radicalmente la evolucin natural de los tumores asociados a esclerosis tuberosa, y es muy posible que tambin otros aspectos como la epilepsia y el neurodesarrolo.

An y as, dado que no son frmacos inocuos An y as, dado que no son frmacos inocuos deben prescribirse de forma racional

No todos los pacientes con TSC son candidatos a tratamiento con inhibidores de mTOR orales

El control y seguimiento debe ser llevado desde una unidad multidisciplinar con conocimiento del manejo tanto de la enfermedad como de los efectos secundarios del tratamiento