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Servicio de Farmacología Clínica

Antibióticos y desarrollo

de nuevos fármacos

Dr. Francisco Abad Santos


Hospital Universitario de la Princesa

XXIV CURSO DE AVANCES EN

ANTIBIOTERAPIAMadrid, 21 de Febrero de 2011


¿Necesitamos nuevos

antibióticos?

• Aparición de microorganismos resistentes

• Nuevos microorganismos patógenos en pacientes inmunodeprimidos

• Mejorar la farmacocinética: fármacos más fáciles de dosificar

– Administración por vía oral

– Posología más sencilla (una vez al día)

– Acortar la duración del tratamiento

• Mejorar la seguridad


Etapas en el desarrollo de

nuevos fármacos

• 1. Investigación (“drug discovery”)

• 2. Desarrollo preclínico

• 3. Desarrollo clínico

• 4. Comercialización


Descubrimiento de fármacos

• Identificar los compuestos interesantes para

desarrollar como antibióticos, las dianas

farmacológicas y los mecanismos para llevar el

producto a su lugar de acción

• Demostrar su eficacia in vitro (“proof of concept”)

• Caracterizar el compuesto y sus dianas

• Proporciona información fundamental sobre el sistema

biológico sobre el que debe actuar

• Identificar el compuesto con el que se va a empezar el

desarrollo (“lead compound”)


Tradicional

Ensayo y error

Sustancias usadas en diferentes culturas (e.g. morfina, quinina, …)

Empírico

Basado en el conocimiento de procesos fisiológicos relevantes

Uso de moléculas naturales y su modificación (e.g. tubocurarina,

propranolol, antagonistas-H2)

Molecular o racional

Actualmente la mayor parte se basa en este sistema

Técnicas de biología molecular: genómica, proteómica,

transcriptómica

Métodos de descubrimiento

de nuevos fármacos


Remedios tradicionales

Descubrimiento de fármacosOrigen de los compuestos

Librerías químicas

Colecciones de compuestos históricos

Librerías de productos naturales

Librerías combinatorias

Dianas terapéuticas

Síntesis racional

Hebra complementaria de

oligonucleótidos

Estudios de cribado farmacológico

Selección de candidatos

Conocimiento empírico de la

fisiopatología.

Identificación estructural de

receptores y mediadores.

Genómica

Desarrollo del fármaco


Se han identificado múltiples dianas terapéuticas


Son muy útiles para estudiar el mecanismo de acción


Todavía no hay antibióticos que hayan llegado al mercado

siguiendo estas metodologías


Cambios en la estructura química para conseguir la potencia,

selectividad, espectro, y propiedades farmacocinéticas

necesarias para un antibiótico

Ventaja frente a otros fármacos: menor riesgo de falta de

eficacia porque los modelos predicen bastante bien

Inconveniente: requiere concentraciones muy altas para

ejercer su efecto en el lugar de acción

Selección del candidato

adecuado “Lead optimization”


Todos los estudios que se tienen que realizar entre el

descubrimiento y el inicio de los ensayos clínicos

Proporciona datos de seguridad y eficacia en animales

Desarrollo galénico de las formulaciones que se quieren

utilizar en humanos

Exigencia de las autoridades reguladoras para autorizar

el inicio de los estudios en humanos

Presentación de PEI o IND que incluye un plan de desarrollo

clínico

Desarrollo preclínico


Estudios a realizar antes de

probarlo en humanos

• Farmacología (seguridad) en animales (perros y ratas)

– Efecto sobre SNC, sistema cardiovascular, aparato respiratorio

• Farmacocinética en perros y ratas

– Absorción, distribución, metabolismo, eliminación

• Toxicidad aguda en dosis única

– 2 especies animales por dos vías (IV y oral)

– Describir la dosis máxima tolerada

• Toxicidad en dosis repetidas (roedores y no roedores)

– Vía de administración que se pretende utilizar en humanos

– Duración depende de la duración que se va a utilizar en humanos

• Genotoxicidad: en bacterias y células de mamíferos

• Toxicidad reproductiva (antes de administrarlo a mujeres)


Desarrollo de antibióticosCriterios preclínicos para decidir continuar

el desarrollo• Potencia

– Potencia antibacteriana

– Potencia terapéutica frente a patógenos resistentes

– Mecanismo de acción nuevo, bajo índice de inducción de resistencias

• Eficacia– Eficacia comparativa frente a patógenos relevantes en modelos animales

• Farmacocinética – Administración intravenosa para infecciones graves

– Biodisponibilidad oral

• Seguridad– Balance beneficio-riesgo

– Perfil de seguridad fácil de monitorizar

– Efectos adversos leves y reversibles


Esquema del desarrollo de fármacos

Desarrollo

Preclínico

Solicitud de Patente

C.E.I.C.

Autoridades Reguladoras

Fase I

Fase II

Fase III

Registro

Fase IV

Inicio Fase 0 Continuación

Plan de Desarrollo Clínico

a b

a b

Nº de Compuestos Varios miles 14-6 6-3 3-2 2-1 1

Tiempo (años)0 5 10 15


El desarrollo clínico de fármacos


Los estudios en Fase I (Farmacología humana)

Objetivo principal: seguridad y tolerabilidad

Dosis máxima tolerada

Naturaleza de las reacciones adversas

Farmacocinética:

Absorción-Distribución-Metabolismo-Excreción

Interacciones

Diseño de los estudios

Controlados con placebo y enmascarados.

Dosis única - Dosis escalonadas - Dosis múltiple

Decidir cual es la posología más adecuada


Los estudios en Fase II(Estudios terapéuticos exploratorios)

ObjetivosDeterminación preliminar de eficacia en la indicación propuesta

Determinación de la dosis y el régimen de tratamiento más

adecuado para la Fase III

Evaluación preliminar de seguridad en pacientes

Evaluación de farmacocinética/farmacodinamia en pacientes

Diseño

Diseños de búsqueda de dosis

Ocasionalmente no controlados (fase IIa)

Pacientes con criterios de selección estrictos (muestra homogénea)

Grado de severidad de la enfermedad bien definida


Estudios de fase II de

búsqueda de dosisSelección de la dosis y el intervalo de administración más

adecuados


Estudios de fase II de

búsqueda de dosis

Muchas veces no encuentran diferencias entre las diferentes

dosis por varios motivos:

Pequeño número de pacientes en cada grupo

Pequeño número de pacientes que cumplen con los criterios definidos

en el protocolo para evaluar la eficacia

No se evalúa un suficiente número de dosis diferentes

La dosis es una variable poco sensible de la exposición al fármaco que

no tiene en cuenta la variabilidad farmacocinética-farmadinámica

interindividual

Es preferible extraer muestras para farmacocinética durante

el ensayo clínico para analizar la relación exposición-respuesta


Estudios de correlación PK-PD

Modelos de predicción de respuesta terapéutica a partir de

datos de concentraciones de fármaco:

Datos de estudios preclínicos

Estudios in vitro

Estudios en animales

Datos de los estudios de fase I

Datos de los estudios de fase II

Recomendable hacer subestudios en los ensayos clínicos

para obtener datos de concentraciones en plasma o en

tejidos

El valor predictivo varia según el huésped y lugar de la

infección


Estudios de correlación PK-PD

Ayuda a seleccionar la dosis y el intervalo en las fases

precoces del desarrollo clínico

Ejemplo: las dosis aprobadas de linezolid y doripenem fueron

seleccionadas con modelos PK-PD a partir de los datos de estudios en

animales y fase I

Pueden ayudar a diseñar los estudios de fase III

Confirmación de la adecuación de la dosis en los estadios

avanzados del desarrollo clínico

Permite analizar conjuntamente los datos de varios ensayos

clínicos para la misma indicación

Permite determinar la magnitud del efecto del tratamiento

sin tener que realizar ensayos clínicos controlados con

placebo


Correlación PK-PD

69% curación

sin antibiótico

96% máxima

curación

27%

máximo

efecto del

tratamiento


Los estudios en Fase III(Estudios terapéuticos de confirmación)

Objetivos

Demostrar/confirmar eficacia en la indicación propuesta

Determinación final de dosis y régimen de tratamiento más

adecuado

Establecer el perfil de seguridad del fármaco

Población estudiada

Pacientes con criterios de selección representativos de la

población que padece la enfermedad (muestra heterogénea)

Pacientes con diferentes grados de severidad de la

enfermedad

Pacientes con enfermedades concomitantes

Uso en poblaciones especiales: ancianos, niños, etc.


Ensayos clínicos de Fase III

con antibióticos

Para cada indicación se requieren 2 ensayos clínicos aleatorizados

Doble-ciego (doble enmascaramiento si es requerido)

Ensayos clínicos de no inferioridad comparados con el tratamiento estándar

Margen de eficacia de 5-10% (delta)

Ensayos clínicos de superioridad con respecto a placebo

Solo es éticamente aceptable si no se ha demostrado claramente la eficacia de

otros tratamientos

Puede ser necesario evaluar poblaciones especiales

Siempre se debe intentar documentar el microorganismo patógeno

Recoger datos farmacocinéticos en algunos pacientes (subestudios)

Variable de resultado: curación microbiológica (1ª), curación clínica (2ª)

Análisis por intención de tratar o por protocolo


Aspectos a demostrar para la

autorización de un nuevo fármaco• Eficacia del fármaco en la enfermedad de interés:

• depende del tipo de infección

– leve - ITU, otitis media

– grave – neumonía, infecciones intraabdominales

– muy grave – meningitis, endocarditis

• dos ensayos clínicos para cada indicación bien controlados con un poder estadístico suficiente

– Estudios frente a placebo ??

– Estudios de no inferioridad (bien diseñados)

• Seguridad: unos 2500-3000 pacientes expuestos

• Riesgos aceptables para el beneficio terapéutico obtenido tras una exposición adecuada para el uso previsto en el uso clínico

• Perfil global de reacciones adversas por sistemas

• Reacciones adversas más frecuentes

• Reacciones adversas por gravedad


El desarrollo de nuevos fármacos y la

intervención de las agencias reguladoras


Los estudios en Fase IV(Estudios de uso terapéutico)

ObjetivosIdentificar reacciones adversas de baja frecuencia

FARMACOVIGILANCIA

Completar el conocimiento de la relación beneficio-riesgo en la población general (efectividad)

Determinar la eficiencia del tratamiento

Completar el conocimiento de la relación beneficio-riesgo en la poblaciones especiales: ancianos, niños, embarazadas, poblaciones de riesgo.

Población estudiadaPoblaciones amplias de pacientes

Número: miles


El control de las agencias

reguladoras tras la comercialización

• Informes periódicos sobre seguridad y eficacia

• Comunicación de reacciones adversas graves o inesperadas

• Controles sobre fabricación

• Regulación de actividades promocionales

• Regulación de estudios de “farmacovigilancia”

• Autorización de cambios farmacéuticos

• Autorización de nuevas condiciones de uso

• Revisión periódica completa de la autorización

• Solicitud de estudios farmacoeconómicos para reembolso


Fármacos retirados del mercado

post-autorización

temafloxacino

trovafloxacino

grepafloxacino


Evolución histórica del desarrollo de antibióticos


Aprobación de fármacos por gruposAntibacterianos sistémicos

0

1

2

3

4

5

6

1980

1982

1984

1986

1988

1990

1992

1994

1996

1998

2000

2002

2004

Beta-lactams Quinolones

Aminoglycosides Macrolides/Lincosamides/Streptogramins

Oxazolidinones Lipopeptides

Other


Desarrollo de antimicrobianos

en la actualidad• Algunas compañías farmacéuticas han abandonado el área

de I+D de antimicrobianos

– Comercialización de gran número de fármacos en últimos 40 años

– Alto nivel de competitividad con los fármacos comercializados

– Dificultad para desarrollar fármacos novedosos

– Los antimicrobianos no dan tanto beneficio como otras áreas porque

son tratamientos a corto plazo:

• Antibiótico que más vende: $2 billion in 2003

• Fármacos hipolipemiantes: $9 billion in 2003

– Las principales necesidades son para enfermedades poco frecuentes

– Las campañas de uso adecuado limitan el mercado


Riesgo del desarrollo de medicamentos


Éxito en la aprobación de nuevos fármacos según la clase terapéutica

10.9%

14.4%

15.2%

19.9%

27.2%

40.4%

0 45Approval Success Rate

GI/Metabolism

CNS

Cardiovascular

Respiratory

Oncology/Immunology

Antiinfective

Source: Tufts CSDD Impact Report, 8(3): May/June 2006


Tiempo de desarrollo clínico y aprobación según el grupo terapéutico, 2000-06

4.7 1.9

5.2 1.5

5.5 0.5

5.9 2.1

6.2 1.5

6.5 1.6

7.7 0.9

8.6 1.9

0 14Years

Anesthetic/Analgesic

Cardiovascular

AIDS Antivirals

Gastrointestinal

Antiinfective

Endocrine

Antineoplastic

CNS

U.S. Clinical Phase U.S. Approval Phase

10.5

7.7

8.1

6.0

6.7

6.6

8.6

Source: Tufts CSDD, 2007

8.0


5,6215,507

3,5673,233

1,3211,576

1977-80 1981-84 1985-88 1990-92 1994-95 1998-01

Approval Period

Su

bje

cts

Media del número de pacientes

necesarios para el desarrollo clínico

Sources: Boston Consulting Group, 1993; Peck,

Food and Drug Law J, 1997; PAREXEL, 2002


El coste del desarrollo de un nuevo

fármaco

$54

$125

$231

$359

$500

$802

$0

$100

$200

$300

$400

$500

$600

$700

$800

$900

1976 1986 1987 1990 1997 2001

Sources: R. Hansen, Ph.D., University of Rochester; S.N. Wiggins, Ph.D.,

Texas A&M University; J.A. DiMasi, Tufts Center for the Study of Drug

Development (2002); Office of Technology Assessment (1993)

Average Capitalized Development Cost per NCE, 1976-2001

No

min

al D

oll

ars

(M

illi

on

s)


Relación entre las inversiones en I+D y la aprobación de nuevos fármacos

0

15

30

45

60

1963 1968 1973 1978 1983 1988 1993 1998 2003

NC

E A

pp

rov

als

0

20

40

R&

D E

xp

en

ditu

res

(Billio

ns

of 2

00

4$

)

Source: Tufts CSDD Approved NCE Database, PhRMA, 2005

R&D expenditures are adjusted for inflation

R&D Expenditures

New Drug Approvals


Conclusiones• Se necesita seguir invirtiendo en investigación y

desarrollo de antibióticos

• El desarrollo de medicamentos es un proceso de

alto riesgo porque:

– se requiere un gran número de estudios preclínicos y

clínicos

– se necesitan cerca de 8-12 años para llegar al mercado

• investigar pensando en las necesidades que van a existir en el

futuro

– se requiere grandes inversiones económicas ($1000 M)

– pocas moléculas investigadas llegan a comercializarse

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