lupus fisiopato
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fisiopatología de lupusTRANSCRIPT
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LUPUS: ASPECTOS FISIOPATOLOGICOS
Dra. LILIAN SOTO SAEZ.
Jefe de Seccin de Reumatologa HCUH
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Sntomas Sugerentes de Lupus
Sospecha de Presencia de Lupus: MUJER JOVEN
Fiebre
Poliartralgias/ poliartritis
Poliadenopatia
Raynaud
Lesiones cutneas o mucosas/
alopecia
Baja de peso
Alteraciones urinarias (orina espumosa o rosada)
Disnea y dolor torcico
Amenorrea
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Sntomas Somticos
Mialgias
Debilidad muscular
Fatigabilidad
Depresion
Insomnio
Vision borrosa/nerviosismo/calofrios
Erupciones , habones, rash
Raynaud, fotosensibilidad, ojo seco
Zumbidos, mareos
Disnea, anorexia
Sintomas urinarios
Diarrea/constipacion
SII
Dolor/calambres abdominales
Epigastralgia
Nauseas, vomitos, pirosis
Ulceras orales, perdida del sabor
Dificultades en pensamiento
Perdida de memoria
Cefalea
Adormecimiento/prurito
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Introduccin
Enfermedad autoinmune multisistmica caracterizada por la formacin de autoanticuerpos .
Autoanticuerpos Inflamacin Clnica
Prevalencia vara en los distintos grupos tnicos y raciales
Mundial 1/1000 1600 personas
Afroamericanos, Asiticos, Latinos 1:250-500
Predomina en las mujeres jvenes 15 a 40 aos (10 mujeres / 1 hombre)
Educational Review Manual in Rheumatology, 4edicin-2007
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Factores Precipitantes Lupus
Exacerbacin en Lupus
Exposicin sol
Exposicin luz UV
Infeccin
Stress emocional
Ciruga
Embarazo
Abortos
Sulfonamidas
Anticonceptivos orales??
Educational Review Manual in Rheumatology, 4edicin-2007
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Criterios ARA / LES
Criterios Clasificacin de LES
1.- Eritema malar / Lupus Agudo o subagudo
2.- Eritema discoide/ lupus cronico
3.- Fotosensibilidad/ incluido en criterio 1 como rash x fotosensib,
este criterio se reemplaza por Alopecia
4.- lceras orales
5.- Artritis / Sinovitis de 2 o mas articulaciones
6.- Serositis
Pleuritis
Pericarditis
7.- Renal
Proteinuria persistente > 0.5 g/24 horas +++
Cilindros
Criterios Clasificacin de LES
8.- Neurolgicos
Convulsiones
Psicosis
/ agrega mononeuritis, PNP, sd confusional ag, mielitis
9.- Hematolgicos
Anemia hemoltica con reticulocitosis
Leucocitopenia < 4.000 por dos veces
Linfocitopenia < 1.500 por dos veces / < 1000
Trombocitopenia < 100.000
10.- Inmunolgicos
Anti- DNA
Anti. SM
Antifosfolpidos
11.- Anticuerpos Antinucleares (ANA)
Con el propsito de identificar enfermos para estudios clnicos, se dice que una persona tiene LES si cuatro o ms de cualquiera de estos criterios estn presentes, ya sea seriada o simultneamente y durante cualquier intervalo o perodo de observacin.
Estos criterios tienen 96% de sensibilidad y de especificidad.
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Criterios SLICC 2012
1. ANA above laboratory reference range
2. Anti-dsDNA above laboratory reference range, except ELISA: twice above laboratory reference range
3. Anti-Sm
4. Antiphospholipid antibody: any of the following lupus anticoagulant false-positive RPR medium or high titer anticardiolipin (IgA, IgG or IgM) anti-2 glycoprotein I (IgA, IgG or IgM)
5. Low complement low C3 low C4 low CH50
6. Direct Coombs test in the absence of hemolytic anemia
Petri et al. Arthritis Rheum. 2012 August; 64(8): 26772686
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Lesiones Cutaneas
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Lesiones Especificas
Cutneo crnico (28% de riesgo de LES sistmico) Discoide (localizado o generalizado)
Hipertrofico
Paniclitis
mucoso
Subcutneo (58%) Anular
Psoriasiforme
vesiculobulboso
Agudo (72%) Localizado (malar)
generalizado
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Pronstico La tasa de sobrevida es de 75% a 90% los primeros 10 aos.
Esta en directa relacin con el grado de desarrollo y el gasto en salud de cada pas, pero las minoras tnicas de cada pas tienen peor PN
Las principales causas de muerte son la infeccin y la falla renal.
Reciente diagnstico: actividad de enfermedad
Muerte tarda: ATE, mujer 35-44 tiene 5 v IAM (Estudio Framingham)
Alta mortalidad se asocia: Dao renal
Trombocitopenia
Actividad de enfermedad (SLEDAI > 20)
Enfermedad pulmonar
Educational Review Manual in Rheumatology, 4edicin-2007
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Etiologa
Gentica: 14 a 57% gemelos monocigticos
5 a 12% parientes
Factores hormonales:
mujer / hombre = 10/1
Anormalidades inmunolgicas:
LES es primariamente una enfermedad con anormalidades en la regulacin inmune. Estas
anormalidades son secundarias a una prdida de la tolerancia a lo propio, de modo que los pacientes afectados desarrollan una respuesta autoinmune
(contra antgenos propios = AUTOANTICUERPOS).
Factores ambientales:
Luz UV , VEB
Drogas: procainamida, hidralazina, isoniazida, hidantona
fenotiazinas
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Cronica de hechos
Sujeto susceptible
Ambiente
Antgenos
Anormalidades del S. Inmune ( respuesta innata/ respuesta adaptativa)
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SUSCEPTIBILIDAD: GENETICA , EPIGENETICA Y GENERO
LES es 10 a 20% mas frec paRientes LES
Gemelos monocigotos y deficit C1q desarrollan 90% LES, pero no el 100%
75% de todos los pactes LES todas las etnias tienen al menos un HLA que predispone a la enfermedad: HLA DR2, 3,4, 8
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Tipo de Alteraciones Genticas
1. Defectos o dficit de genes (C1q, C4) Genes que aumentan la apoptosis y dficit de genes a cargo del aclaramiento de clulas y cuerpos apoptoticos (C1q)
2. Defectos en gen de C4 se relacionan a persistencia de Linfo B autoreactivos
3.Polimorfismo de nucleotido simple (SNPs) como genes cuya presencia puede contribuir a un funcionamiento anormal de cel T (ej .CD3-)
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Tipo de Alteraciones
Genticas 4. Genoma Humano ha identificado varios loci con genes de susceptibilidad (de riesgo para LES) TNIP1,PRDM1,
JAZF1, UHRF1BP1, y IL10, pero solo explicaran el 15% de la heredabilidad del LES
5. Genes individuales causan mayor susceptibilidad a LES: receptores FcIIA/IIIA, IIB
6. Numero de copias de ciertos genes C4,FCGR3B y TLR7, se han asociado a expresin de LES
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Genero : hechos
Cromosoma X, independiente de las Hormonas, cuando esta en doble copia, aumenta la severidad de LES (modelos Murinos)
Cromosoma X inactivo contiene residuos Hipometilados , lo que favorece la unin de regiones CpG a TLR9, activando inmunidad innata
Uno de los genes que contribuyen a LES, CD40L, se encuentra en Cromosoma X
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Genero : hechos
Tanto Eg como Pg pueden contribuir
Estradiol prolonga la vida de linfo T y B autoreactivos
En 2do y 3er Trim de emb, los niveles de Eg y Pg son menores que en pactes sanas
Tratamiento con DHEA ha mostrado beneficio clnico
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Epigenetica
Fenmenos ambientales que pueden modificar la expresin de los genes sin modificar la secuencia del DNA
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FACTORES AMBIENTALES
Tanto la expresin gentica como el acceso de los F. de transcripcin al DNA dependen de la Metilacin del DNA y las modificaciones de las Histonas (acetilacin y metilacin)
Drogas que disminuyen la metilacin del DNA de cel T , estimulan su activacin por autoAg (hidralazina, procainamida)
Drogas que aumentan la produccin de IF
Inh de la Deacetilasa de las Histonas (Tricostatina A) puede controlar los sntomas
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FACTORES AMBIENTALES
LUV altera DNA cel. Dermicas, induciendo apoptosis de
keratinocitos, permitiendo presentacin de autoAg va cpos. apoptoticos
Aumenta la unin de anticuerpos anti-Ro, anti-La y ant- RNP a los keratinocitos activados por UV.
Altera el metabolismo de los fosfolipidos de membrana celular.
Aumenta la liberacin de IL-1 desde keratinocitos y clulas de Langerhans cutneos.
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FACTORES AMBIENTALES
Infecciones VEB (Molecular Mimicry con molcula Ro) activa cel B con gran produccin de Abs, sobrepasando mecanismos reguladores
Otras infecciones estimulan la produccin de grandes cantidades de IF y IF
Infecciones pueden romper algunas barreras y permitir ingreso de Abs generando reacciones cruzadas con Ags propios
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IMPORTANCIA DE LOS ANTIGENOS
AutoAg pueden ser expuestos fuera de su ambiente protegido
Pactes LES presentan gran cantidad de cel. apoptoticas, cpos. apoptoticos o estos perduran mas en el tiempo (defectos de aclaramiento)
Un AutoAg es presentado en gran cantidad o en forma Inmunogenica
Molecular Mimicry
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ALTERACIONES INMUNOLOGICAS : INMUNIDAD INNATA
Inmunidad innata se encuentra en tejidos que vigilan el contacto con ambiente
Sus molculas (TLR) reconocen y unen PAMPs (patrones moleculares asociados a patgenos)
Algunos fragmentos DNA bacterianos, que poseen nucleotidos CpG y de C. Inmunes, se unen a TLR9
Cel. Dendriticas Plasmocitoides, secretan gdes cant. De IF Tipo I (alfa) en infecciones virales, por la activacion de TLR7 y TLR9 (reducidas en sangre y muy aumentadas lesiones cutaneas y renales)
DNA/ antiDNA pueden unir a TLR9
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ALTERACIONES INMUNOLOGICAS : INMUNIDAD INNATA
Esta Unin genera liberacin de IF desde C. Dendritica plasmocitoide, lo que aumenta la expresin de MHC I y II en monocitos, convirtindolos en CPA y liberando IL10 y BlyS que promueve maduracin de cel. B y secrecin de Ig
Estas potenciales CPA actan en activacin de cel. T
Macrfagos activados liberan citokinas Th1 que promueven la activacin de LT y LB, con secrecin de Ig (subclase patogenica )
i.e estmulos externos o internos pueden llevar a formas de cel. T autoreactivas
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Trends inmunol today , sept 2010
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NETosis: Neutrophil Extracelular Traps
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NETosis
Neutrophil Extracel Traps
Estructuras de cromatina con pptidos antimicrobianos formados en neutrofilos con capacidad de atrapar microorganismos
Un proceso de muerte diferente a necrosis y apoptosis, resulta en liberacin de NETs
NETs contienen Ag, con ac. Nucleicos propios, por lo que pueden activar PDC y seria un mecanismo probable en LES, implicado en progresion de dao endotelial y enf. renal
Villanueva. J Inmunol 2011
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Guerra et al. ART 2012
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ALTERACIONES INMUNOLOGICAS: INMUNIDAD ADAPTATIVA
CPA (linfoB y MM) internalizan Ag externos o internos para procesarlos y exponer en la superficie los pptidos con MHC
La activacin LT requiere una 1 seal : unin TCR con MHC/ peptido y una 2 seal: CD86 (esta puede ser bloqueada naturalmente por CTLA4)
LT helper secretan IF, IL6, IL10, estimulando a LB a producir Abs
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Wallace , NRR 2012
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Autoanticuerpos
La mayor parte de los AutoAbs en el LES se dirigen contra componentes del ncleo celular y se encuentran en el 95% o ms de los enfermos. Estos son los anticuerpos antinucleares (ANA)
Algunos Abs se unen directamente al blanco (antiplaquetarios o actinina del glomrulo)
Otros Abs forman C. Inmunes patognicos con la configuracin exacta para unir al tejido blanco (piel, vasos, plaquetas, glomrulos)
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Autoanticuerpos
Tambin pueden daar por ADCC (toxicidad celular dependientes de Abs) o activacin del complemento
Tienen mayor carga catinica y avidez por Ags como Laminina de glomrulo o Receptor del Glutamato en cerebro
Reconocimiento de idiotipos como patogenicos y activacin de redes I- antiI que exacerban la produccion de Abs
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Autoanticuerpos
Al mismo tiempo las redes reguladoras encargadas de apagar el proceso estn defectuosas (fagocitosis de C Inmunes y cel apoptoticas)
Defecto en accin de LT CD8+ supresores y reguladores
Al activarse la inflamacin se liberan Citokinas y Ez proteoliticas , que aumenta el dao tisular
Los AutoAbs preceden inicio de sntomas entre 2 a 9 aos, apareciendo en un orden: ANA-antiDNA y SAF , por ultimo SM y RNP
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Autoanticuerpos Manifestacin clnica
AntiAntinuclear Muy sensible >95%
Poco especfico: otras ETC, procesos
inflamatorios crnicos, tumores y
envejecimiento
AntiDNA doble hebra Especfico 50% a 75%. Ttulos altos
correlacionan con actividad y sugieren riesgo
de nefritis
Anti-Ro LES, sjogren, Lupus neonatal, LES cutneo
Anti-Sm Especfico para LES
Antiribonucleoprotena (RNP) S. Sobreposicin , EMTC
Anticardiolipina 30-50% LES. Se asocia trombosis y prdida
fetal recurrente
Anticoagulante lpico Dirigido contra fosfolpidos de la cascada de
coagulacin. Se asocia con trombosis y
prdida fetal recurrente.
Antihistonas Se asocia con Lupus inducido por drogas
Anti protena P ribosomal Se ha asociado con Psicosis lpica
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Dao Renal
Los CI se acumulan primero en reas subendotelial y mesangial, seguido del deposito en la Mb. Basal y reas subepitaliales
CI que contienen Abs antiDNA catinicos y Abs contra C1q son muy afines al rin
Los CI pueden causar un Influjo celular que activa la cascada del C`
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Dao SNC
Algunos AntiDNA tienen Reaccin cruzada con Receptores NMDA, ampliamente distribuidos en todo el Cerebro, sp, Hipocampo y Amgdala
Disrupciones de la BHE pueden permitir a estos Abs unir neuronas y destruirlas
Mayores niveles de Abs. Anti-NMDAR en LCR se ha relacionado con dficit cognitivos
CK proinflamatorias (IL-6; IF alfa; IL-1) pueden afectar la BHE
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Dao Endotelial en LES
Entre las razones de mayor frec de eventos CV en LES : Abs. antiLipoproteinas, LipoProt oxidadas, HTA y Sd metablico
Cel endoteliales pueden sufrir ataque por CI y Molec inflamatorias
Cel. endoteliales injuriadas expresan molec. de Adhesin que atraen linfo y monocitos, los que infiltran espacio subendotelial
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Dao Por Acs. Antifosfolipidos Estos AAF estn relacionados a perdidas fetales y
eventos tromboticos
AAF interfieren con la coagulacin a nivel de Prot C y alteran la funcin de cel. endoteliales, aumentando la expresin de Molec. de Adh, inducen Produccin de Factor Tisular y activan la agregacin plaquetaria
Las perdidas fetales estaran relacionadas a activacin de C por parte de AAF q se unen a cel. del trofoblasto (inh. del C con bajas dosis de AAS puede reducir el riesgo obsttrico en SAF)
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Blancos Terapeuticos
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Los blancos teraputicos
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Gregersen y Jane:. NRN 2012
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NEJM . Dec 1.2011