LECTURA CRITICA

ARTICULO DE DIAGNOSTICO

Dr. Cristian Díaz Vélez

EPIDEMIOLOGIA CLINICA

ESCUELA DE MEDICINA-USAT 1

Escenario clínico

• Se trata de un varón de 60 años, que ingresa en UCI por uncuadro de shock séptico de origen urinario. Tras el inicioprecoz de la antibioterapia, la compensación hemodinámica, yel abordaje del foco séptico mediante sondaje ureteropélvico,se eleva la PA, y recupera diuresis pero sigue necesitandodrogas vasoactivas.

• Se evalúa la necesidad de iniciar la administración decorticoides a dosis bajas, se plantea la discusión sobre si sedebe realizar la prueba de estimulación con ACTHadministrando 250 μg de ACTH, para evaluar insuficienciasuprarenal y suspender los corticoides en caso de que losniveles de cortisol determinados mediante inmunoensayo seelevaran en más de 9 μg/dL a los 30-60 minutos.

Diagnóstico de insuficiencia

suprarrenal en sepsis severa

y choque séptico

Sepsis

MetipironaCohorte validación

ACTHCohorte original

Sin sepsis

Pacientes críticos

Personas sanas

61

40

32

44

31/61

24/40

Insuf. Suprarrenal

3/44

3/44

101

Insuf. Suprarrenal

76

• El objetivo: El uso de la prueba de Metipirona para investigar el valor de diagnóstico de laprueba de estimulación con ACTH. Prevalencia de insuficiencia suprarrenal asociada a sepsis.

• Estudio de cohortes.

• Resultados: hubieron dos cohortes sépticas consecutivas (n = 61 y n = 40), además 44pacientes críticos sin sepsis y en 32 voluntarios saludables. Se midieron el cortisol de sueroantes de y después (60min) del estímulo con ACTH. También se midieron los niveles dealbúmina, globulina y corticosteroides en forma obligatoria, y segundo los niveles decorticotropina en suero, cortisol, y 11-deoxycortisol antes de y después de un estímulo delmetopirona. La insuficiencia suprarrenal fue definida por post metopirona, la presencia de 11-deoxycortisol en suero con niveles debajo de 7 µg/dl.

• Los pacientes con sepsis (31/61 [59% de cohorte original con el sepsis] y 24/40 [60% decohorte de validación con el sepsis]) se encontró el criterio para la insuficiencia suprarrenal,en los pacientes sin sepsis se encontró (3/44; 7%) (p <0.001 para ambas comparaciones). Concortisol base (<10 µg/dl), cortisol delta (<9 µg/dl), y el cortisol libre (<2 µg/dl) teníanlikelihood ratio (+) 8.46 (95% intervalo de confianza, 1.19–60.25), y 9.50 (95% intervalo deconfianza, 1.05–9.54), respectivamente.

• El mejor predictor de insuficiencia suprarrenal (definido por la prueba de metopirona) eracortisol básico de 10 µg/dl o menos o cortisol de <9 µg/dl. Con test de estimulacióncosyntropin (ACTH). Los mejores predictores de respuesta suprarrenal normal fue el cortisol> 44 µg/dl y cortisol delta >16.8 µg/dl.

• Conclusiones: En el sepsis, la insuficiencia suprarrenal es probable cuando los niveles delcortisol básicos están < 10 µg/dl o el cortisol delta < 9 µg/dl, e improbablemente cuando laestimulación con cosyntropin (ACTH), el nivel del cortisol es >44 µg/dl o el cortisol delta es>16.8 µg/dl.

¿SON VALIDOS LOS RESULTADOS DEL

ESTUDIO?

• a: ¿Hubo una comparación

independiente y a ciegas con un

estándar de referencia (Gold estándar)?

SI

Metopirona

Fundamento

• En el caso del enfermo crítico, la valoración de lafunción suprarrenal es un tema controvertido debido alas dificultades adicionales que presentan estospacientes (disminución de la globulina transportadorade corticosteroides, aumento de la fracción libre decortisol, presencia de anticuerpos heterófilos, resistenciatisular al cortisol).

• Sin embargo, aún contando con todas esas limitaciones,la prueba de metopirona utilizada en el estudio estáconsiderada como la prueba de referencia estándar parael diagnóstico de insuficiencia suprarrenal.

• Existe en el estudio un retraso entre la determinación dela prueba de ACTH y la prueba de referencia, pero lamagnitud del retraso parece razonable y está discutidapor los autores.

Fundamento

• En el estudio no se refiere que se haya

realizado algún tipo de enmascaramiento.

• Sin embargo, aunque este requisito es esencial

en las evaluaciones diagnósticas que comportan

cierta subjetividad en la medición (como en las

pruebas de imagen), no lo es tanto cuando se

trata de una prueba objetiva y automatizada

como es la determinación de los niveles de

cortisol.

¿SON VALIDOS LOS RESULTADOS DEL

ESTUDIO?

• b: ¿La muestra de pacientes incluyó unespectro adecuado de pacientes a losque se aplicará el test en la prácticaclínica?.

SI

La población será comprendida por pacientes con sepsis o shock

séptico, que son quienes tienen sospecha de disfunciónsuprarrenal.

Los criterios de exclusión son los que tienen VIH, enf. Endocrinas ohepáticas, que podrían condicionar su validez externa y limitar laaplicabilidad de los resultados del estudio a ciertos pacientes.

Fundamento

• Las evaluaciones que comparan un grupo de pacientes claramenteenfermos (insuficiencia suprarrenal confirmada) con sujetos sanos(estudios de tipo “caso-control”) sobreestiman la capacidad dediscriminación de una prueba, y no son por lo general aceptables para serutilizados en la práctica clínica.

• Analizan un grupo de pacientes sin sepsis y un grupo de voluntarios comoreferencias externas, realmente la comparación entre la prueba de ACTH yla de metopirona se hace en 2 cohortes de pacientes con sepsis grave oshock séptico (es decir en pacientes con sospecha de disfunciónsuprarrenal). Por lo tanto no se trata de un estudio “caso-control”.

• Llama la atención la velocidad de reclutamiento en las 2 cohortesde pacientes con sepsis sea muy diferente (2,3 frente a 4 pacientespor mes).

¿SON VALIDOS LOS RESULTADOS

DEL ESTUDIO?

• c: ¿Los resultados del test que va a ser

evaluado influenciaron en la decisión

de realizar el estándar de referencia?.

NO

A todos los pacientes se les realizará metopirona y

ACTH según a la cohorte a la que pertenecen.

¿SON VALIDOS LOS RESULTADOS

DEL ESTUDIO?.

• d: ¿Los métodos para realizar el test fuerondescritos con suficiente detalle como parapermitir su replicación?.

SI

El método fue bien descrito, se menciona los puntos de corte para la detección.

Insuficiencia suprarrenal: post metopirona 11-deoxycortisol en suero con niveles debajo de 7 µg/dl.

Y post estimulación de ACTH es Cortisol 9 μg/dl,

¿CUÁLES FUERON LOS RESULTADOS

¿CUÁLES FUERON LOS

RESULTADOS?

¿CUÁLES FUERON LOS

RESULTADOS?

17 1 18

21 22 43

38 23 61

(+) (-)

(-)

(+)

Cohorte original

ACTH

Insf. Suprarrenal

¿CUÁLES FUERON LOS

RESULTADOS?.

20 2 22

4 14 18

24 16 40

(-)

(-)

(+)

(+)

Cohorte de validación

M

Insf. suprarrenal

Controversia

• Se podría pensar que, aunque la prueba no es adecuada paradescartar insuficiencia suprarrenal (baja sensibilidad y cociente deprobabilidad negativo), quizá fuera útil para confirmar su presencia(alta especificidad y cociente de probabilidad positivo). Un examenmás detenido muestra, sin embargo, que el intervalo de confianzade la especificidad y el cociente de probabilidad positivo sondemasiado amplios y merecen, por tanto, una baja credibilidad parael clínico.

• El examen detallado de los resultados revela la existencia de dosproblemas importantes en el estudio. Primero, los resultados para lasensibilidad (y el CP-) no son fiables (heterogeneidad entre lascohortes de derivación y de validación) y por tanto son inadecuadospara descartar la enfermedad. Y, segundo, los intervalos deconfianza de la especificidad (y el CP+) son demasiado amplios

para confirmar la presencia de enfermedad.

¿ME AYUDARAN LOS RESULTADOS EN

EL CUIDADO DE MIS PACIENTES?.

• a. ¿Serán satisfactorios en mi ámbito la

reproducibilidad de los resultados del

test y su interpretación?.

SI

El escenario clínico no es muy diferente a

los escenarios donde se probo.

¿ME AYUDARAN LOS RESULTADOS EN

EL CUIDADO DE MIS PACIENTES?.

• b: Los resultados: ¿Son aplicables a

mis pacientes?.

SI

La prueba de ACTH se ha utilizado con éxito en

múltiples servicios de medicina intensiva en escenarios

similares. Por tanto la prueba parece aceptable en este

caso.

¿ME AYUDARAN LOS RESULTADOS EN

EL CUIDADO DE MIS PACIENTES?.

• c: Los resultados: ¿Cambiarán mi

manejo?.

NO SE PUEDE SABER

Una prueba diagnóstica no es un fin en sí

misma, sino un medio para optimizar el

tratamiento del enfermo

¿ME AYUDARAN LOS RESULTADOS EN

EL CUIDADO DE MIS PACIENTES?.

• d: Los pacientes. ¿serán beneficiados

con los resultados del test?.

NO SE PUEDE SABEREn este paciente dependería de los beneficioso que resultaría el uso de

corticoides.

En última instancia, la pregunta clave para el clínico sería: ¿debemos tratar

(o no tratar) a todos los pacientes por igual o actuar de acuerdo con los

resultados de la prueba de ACTH? Pero ésta no es una pregunta de

exactitud diagnóstica sino una pregunta de efectividad. Y el tipo de estudio

adecuado para contestarla no es un estudio observacional sino un ensayo

clínico aleatorizado.