Resumen

En el proceso de administración por vía parenteral no intravenosas se estudian varios parámetros para que el fármaco cumpla con las funciones adecuadas para el paciente. Entre ellas tenemos la dosis adecuada y el intervalo de administración en formas farmacéuticas de biodisponibilidad óptima. Por otra parte, permite predecir y calcular la concentración de los fármacos en diferentes órganos, con el fin de instaurar un régimen terapéutico óptimo.El conjunto de procesos que caracterizan la evolución temporal de un medicamento, tras ser administrado a un organismo, en determinadas condiciones.La vía intramuscular proporciona, por regla general, una absorción más rápida que las vías oral y subcutánea, dependiendo la velocidad de absorción de la forma farmacéutica (naturaleza del solvente, pH, liposolubilidad, etc.) y el flujo sanguíneo en el sitio de administración.

Palabras claves: Parenteral, liberación, biodisponibilidad, biofarmacia

SummaryIn the process of non-parenteral administration is intravenous study various parameters for the drug meets appropriate functions for the patient. Among them we have the appropriate dose and dosing interval in pharmaceutical forms of optimal bioavailability. Moreover, to predict and calculate the concentration of drugs in different organs, in order to establish an optimal therapeutic regimen.The set of processes that characterize the temporal evolution of a drug, after being administered to an organism, under certain conditions. The intramuscular route provides, in general, a faster absorption than oral and subcutaneous routes, depending on the rate of absorption of the pharmaceutical form (nature of the solvent, pH, lipophilicity, etc.). And blood flow at the site of administration.

Keywords: Parenteral, release, bioavailability, bio-pharmaceuticals

UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN CRISTOBLA DE HUAMANGAFACULTAD DE CIENCIAS BIOLOGICAS

LA LIBERACIÓN COMO FACTOR LIMITATIVO DE LA ABSORCIÓN PARENTERAL

Y. LOPE ESPINOZA , C.M. FLORES MALDONADO, E.D. PISCO HUARCAYA y R.VENEGAS CALLEProfesional en el Campo de Farmacia y Bioquímica

Vol. 01 – Núm. 01 – 14- Abril 2012

INTRODUCCIÓN

Para que un fármaco se distribuya en el organismo debe tener ciertas propiedades físicas como la solubilidad, coeficiente de partición y carga. Pero en algunos casos los fármacos pueden alcanzar gran variedad de sitios en los cuales puede que se encuentren fuera de su intervalo terapéutico, que sean inactivos, o que su acción sea indeseada o nociva, y por tanto, con efectos secundarios negativos.Por el cual se crea dos métodos para mejorar la acción del fármaco: liberación controlada (produciendo concentraciones terapéuticas estables del fármaco en el organismo) y la liberación dirigida hacia lugares específicos (el cual mantiene el fármaco inactivo en otro lugar del organismo) La administración de estos sistemas, en el que la droga o bien se dispersa o disuelve en vehículos, los resultados en la formación de un depósito en el sitio de inyección. Este depósito actúa como un fármaco depósito que libera las moléculas de fármaco de forma continua a una velocidad determinada por las características de la formulación. La naturaleza del vehículo, las propiedades fisicoquímicas de la droga, y la interacción del fármaco con el fluido vehículo y el tejido.

Características:Aumento de la biodisponibilidad: La administración de drogas por vía parenteral supera la absorción y barrera enzimática impuesta por el tracto gastrointestinal. Largo periodo de liberación: Los fármacos se liberan durante largo período y por lo tanto mejorar la del paciente, el cumplimiento y reducir la necesidad de atención de seguimiento. Fármaco constante la concentración plasmática: Los niveles del fármaco se mantiene dentro de un deseado rango y la dosis letall se puede reducir.

Entrega localizada de fármaco: El producto puede ser administrado directamente en el sitio donde la acción del fármaco que se necesita y por tanto la exposición sistémica del fármaco puede reducir. La concentración plasmática del fármaco en función del tiempo el perfil de un fármaco cuando se administra por vía oral como en comparación con un sistema de entrega controlada parenteral de liberación del fármaco1.

MÉTODOS Y SISTEMAS DE ADMINISTRACIÓN INTRAVENOSA DE

MEDICAMENTOS

A. SOLUCIÓN ACUOSA:

1. 1. HIGH VISCOSITY PRODUCTS Productos de alta viscosidad Increasing viscosity of the vehicle, the diffusion coefficient of the drug will be reduced, thereby delayed in drug transport. En el aumento de la viscosidad del vehículo, se reduce el coeficiente de difusión del fármaco, con lo que retrasa en el transporte del fármaco. Agentes de la viscosidad: Viscosity agents:1. 1. Methycellulose Metilcelulosa 2. 2. Sodium carboxymethyl cellulose and Carboximetilcelulosa de sodio y 3. 3. PolyvinylPyrollidine. Polivinil Pirrolidona. EFFECTS OF VISCOSITYEfectos de la viscosidad Increase the viscosity of the medium not only decrease the molecular diffusion but also localize the injected volume thus the absorptive area is reduced and the rate drug transfer is better controlled.Aumentar la viscosidad del medio no sólo disminuye la difusión molecular, se reduce el área de absorción y la transferencia de drogas. Se controla mejor Incorporating gelling agents like alluminium monostearate into oil solutions.The actual viscosity is close to that of water, thus offering little diffusion

resistance. la viscosidad real y es cercana a la del agua, ofreciendo así resistencia a la difusión2.

2. 2. COMPLEX FORMATION Formación de complejos The role of plasma protein and tissue binding in prolonging drug action is well known. La unión del fármaco a proteínas del plasma y tejidos es bien conocida. Forming a dissociable complex of a drug with such macromolecule as methycellulose, sodium carboxyl Methycellulose and polyvinyl pyrollidone for intramuscular administration. La formación de un complejos del fármaco puede ser disociable con macromolécula como Metilcelulosa, sodio Metilcelulosa carboxilo y polivinil pirrolidona para administración intramuscular. Constant fraction of drug is complexed and that only free drug is absorbed, the absorption rate dcldt may be expressed asLa tasa de absorción se puede expresar como:

d [c]/dt = - kf [c] where, k = is the absorption rate constant

Donde:

k = Es la tasa de absorción constante f = fraction of drug that is the freef = Fracción de la droga que es la libertad [c] = Is the total concentration of drug at the absorption Site.[C] = Es la concentración total de fármaco en el sitio de absorción.

F = l/ (1+ Ka [m]) (2)In which Ka is very much large than 1.En la que Ka es muy grande que 1. F = l /Ka [M] (3)F = l / Ka [M] (3)

Various degree of control can be exercised by selecting the appropriate type and concentration of macromolecule since such

each drug macromolecule pair has a characteristic association constant and since the free drug concentration is inversely proportional to macromolecule concentration.LLLCada par de macromolécula del fármaco tiene una característica constante de asociación y puesto que la concentración de fármaco libre es inversamente proporcional a la concentración de la macromolécula Complex between drug molecule and macromolecules, complexes can also be formed between drug molecules and other small molecule such as caffeine.complejo entre molécula de fármaco y macromoléculas, complejos también pueden formarse entre las moléculas de fármaco y otra molécula pequeña como la cafeína3.Contrast to complexes with macromolecules, complexes with small molecules can be absorbed.This phenomenon from the standpoint of alteration of physiochemical properties of the dug molecule upon complexation, the effect of the complexing agent on the barrier, and the stability constant of molecular complex.Ø DISADVANTAGE:

B. OIL SOLUTIONSOLUCIÓN DE ACEITE

El It less elegent mechanism to achive parenteral controlled release is through the use of oil solutions.ElEmecanismo menos activo de la liberación controlada parenteral es mediante el uso de soluciones de aceite. Drug release is controlled by partitioning of drug out of the oil into the surrounding aqueous medium. La liberación del fármaco está controlada por la partición de fármaco fuera del aceite en el medio acuoso circundante. Dynamic equilibrium between drug in the oil phase and that in the aqueous phase with characteristic constant, the apparent partition co-efficient K. El equilibrio dinámico entre la droga en la fase de aceite y que en la fase acuosa con constante típico, la partición aparente del coeficiente K.

K = drug concentration in oil /drug concentration in waterK = concentración de

d [c] / dt = - kf [c]

F = l/ (1+ Ka [m]) (2)F = l / (1 + Ka [m]) (2)

fármaco en la concentración de aceite / agua de drogas. Where the drug concentration in water refers.

The volume of the oil phase Vo and that of aqueous phase Vw that total amount of drug Dt in the system at any time can be represented bySince absorption is driven by concentration, not amount and expression for the fractional concentration of drug that is in the aqueous phase fDado que la absorción es impulsado por la concentración, la cantidad y de la expresión de concentración fraccional del fármaco que está en la fase acuosa es:f = (1 +a)/(l + Kα) (4)

Case -3 provided K is sufficient large obtains from case -2 f'=l/K1.1. The fraction of drug that is available for absorption is controlled by the partition co-efficient and the ratio of the volume of two phase' a.La fracción de fármaco que está disponible para la absorción es controlada por el coeficiente de partición y la relación entre el volumen de "fase dos uno.

2.2. That is remain constant as long as a is constant. Eso se mantienen constantes, siempre constante, ya que es physiological parameter.parámetro fisiológico. So that the value of α is controlled solely by the volume of solution injected. Así que el valor de α es controlado únicamente por el volumen de la solución inyectada. Drug absorption occurs via the aqueous phase an expression describing the absorption rate {d [c] / dt} similar to that for the complex formation.La absorción del fármaco se produce a través de la fase acuosa una expresión que describe la velocidad de absorción se puede obtener de esta relación. Usually an estimate of Ka is available so, that f can be determined Por lo general, una estimación de Ka está disponible es así, que f se puede determinar Given value of α, K can be estimated from the rearranged from eq.teniendo en cuenta el

valor de α, K puede estimarse a partir de la reorganizado partir de la ecuación4.

K =[(I -f')/Vo] (f'/Vw)+1/f K = [(I-f ') / Vo] (f' / VW) 1 / f

LIMITATIONS:LIMITACIONES: Limitation of this method in evaluating K are immediately obvious The volume of interstitial fluid at the injection site is till defined Oil can be absorbed so, that Vo is continuosly changing with time.Limitación de este método en la evaluación de K son inmediatamente obvias El volumen de líquido intersticial en el sitio de inyección es hasta aceite definido puede ser absorbido por lo que Vo es continuamente cambiando con el tiempo.

IMPORTANTS OF " K "APPROACHES FOR SELECTION;CRITERIOS PARA LA SELECCIÓN; The "oily solution" approach is limited to those drugs, which are appreciably oil soluble and have the optimum portion co-efficient. La "solución oleosa" enfoque se limita a esos fármacos, que son apreciablemente soluble en aceite y tiene coeficiente óptimo4.

C. SUSPENSIONC. SUSPENSIÓN DEFINITION

La Parenteral suspension are dispersed, heterogeneous systems containing insoluble drug particle which, when resuspended in either aqueous or vegetable oil vehicles.suspensión parenteral son sistemas heterogéneos que contienen partículas de fármacos insolubles.

They should be sterile, pyrogen free, stable, resuspendable, syringable, injectable, isotonic & non-irritating.Deben ser estériles, libre de pirógenos, estable, resuspendidas, inyectables, isotónica y no irritante.

Because of above requirements injectable suspensions are one of the most difficult dosage forms to develop in term of their stability,Debido a los requisitos anteriores las suspensiones inyectables son una de las

f = (1 + a) / (L + Ka) (4)

formas de dosificación más difíciles de desarrollar en términos de su estabilidad, manufacture & usage.fabricación y uso. The parenteral suspension may be formulated as already to use injection or require a reconstitution step prior to use.Las suspensiones parenterales pueden ser formuladas como liquidas o requieren reconstituirse antes de su uso. They are usually administered by either subcutaneous (sc) or intramuscularPor lo general son administrados por vía SC o IM.

Never suspension delivery systems containing drug in microparticulate orThese suspensions usually contain between 0.5% and 5.0% solid & should have particle size less than 5 micrometer for IM or SCEstas suspensiones contienen generalmente entre 0,5% y 5,0% de sólidos y tienen un tamaño de partícula inferior a 5 micrómetros para administración IM o SCadministration.. Certain antibiotic preparation (For example procaine Penicillin G) may contain up to 30 % solids.Cierta preparación de antibióticos (por ejemplo procaína penicilina G) puede contener hasta 30% de sólidos5.

Parenteral suspensions are developed due to following point.Las suspensiones parenterales se desarrollan debido a punto siguiente.

The drugs, which are insoluble to be formulated as a solution.A las drogas que son insolubles al ser formulado como una solución. For the drug which are more stable as suspended solid than in solution.Para los fármacos que son más estables como sólidos suspendidos que en solución.There is need to retard or control the release of drug from suspension. Existe la necesidad de retardar o controlar la liberación del fármaco desde la suspensión.

The main advantages of preparation of parenteral suspension are……Las principales ventajas de la preparación de la suspensión parenteral son:

- It is better for the therapeutic use of drugs that are insoluble in eonventionalsolvents. Es mejor para el uso terapéutico de los fármacos que son insolubles en solventes. -In this dosage form there is increased resistance to hydrolysis & oxidation as drug is present in the solid form. En esta forma de dosificación no se aumenta la resistencia a la hidrólisis y oxidación como fármaco está presente en la forma sólida1.

DISADVANTAGES:Some of the official preparations are;Algunas de las preparaciones son oficiales;

Suspensión a.suspension Sterile ampicilling suspension USN ' 95 dispense as powder which is to beestéril de ampicilina que se dispersa en forma de polvo reconstituible para su administración.

b.Sterile Aurothioglucose suspension USP 95 -vegetable oil suspension.Suspensión Estéril aurotioglucosac.CC

Tetanus toxoid adsorbed USP '95 - Aq.Toxoide tetánico adsorbido USP 95 - AQ. Suspension. Suspensión.

d.e.Insulin Zinc suspension USP 95 Aq.La insulina zinc suspensión USP 95 Aq. suspension.suspensión.

f.Procaine penicilling suspension IP' 96.Suspensión de ampicilina procaína

INSULIN SUSPENSION:La suspensión de insulina: ElExtended- acting insulin preparation are microcrystalline suspension thatelEAlee preparado de insulina como suspensión microcristalina provide their protracted effect by slow dissolution of the crystals and gradual release of insulin into the blood stream -There are several approaches to formulating extende acting insulin preparation.proporciona su efecto prolongado por lenta disolución de los cristales y la liberación gradual de la insulina en el torrente sanguíneo. Hay varios enfoques para la formulación de un

preparado de insulina que actúa.For example;Por ejemplo;

Ultralente human insulin UHI is insulin suspension composed predominatelyUHI Ultralenta insulina humana es la suspensión de insulina compuesta predominantementeof small rhombohedral crystals & characterized by on intermediate to long time action profile Ultralente is one of a series of insulin zinc suspensions that where developed by halls moller colleagues who determine that the addition of zinc ions in preparations that had neutral pH & no zinc binding ions (ie no phosphate or citrate) lead insulin formulations with protected effects. de pequeños cristales romboédricos y caracterizado por el largo tiempo intermedio a Ultralenta perfil de acción es uno de una serie de suspensiones de insulina de zinc que se desarrollaron por salas colegas Moller que determinar que la adición de iones de zinc en forma de preparados que tenían un pH neutro y no iones de unión de zinc (es decir, sin fosfato o citrato) de plomo en las formulaciones de insulina con efectos protegidas. This series of zinc insulin suspension formulation include Ultralente (crystalline insulin particles) semilente (amorphous insulin particle & lentea mixture Esta serie de la formulación de suspensión de insulina zinc incluyen ultralenta (partículas cristalinas de insulina) Semilente (partículas de insulina amorfa y mezcla de lentea of amorphous &crystalline insulin particles) de partículas de insulina amorfos y cristalinos) A second approach to protected insulin preparation is to be depress insulinsolubility by adding basic peptides. Un segundo enfoque de la preparación de insulina protegido es que se deprimen mediante la adición de péptidos básicos.

This approach is exemplified by the product neutral protamine hagedron insulin (NPH).Este enfoque es ejemplificado por el producto insulina protamina (NPH). NPH is an intermediate acting formula action

prepared by co - crystallization of insulin with the basic peptide protamine. NPH es una acción intermedia fórmula de acción preparado por co - cristalización de la insulina con la protamina péptido básico. Recently inventing the native sequence of the B chain Prob28 Lysb29in the C terminal of human insulin produces Lys b28 Lysb29 in the human insulin

Recientemente, la invención de la secuencia natural de la cadena B Lysb29in Prob28 la terminal C de la insulina humana produce Lys B28 Lysb29 en la insulina humana

In the presence of both zinc ions & phenolic ligands lyspro can be assembled in weakly associated hexamer without impacting its pharmacological properties.En presencia de iones de zinc y ambos ligandos fenólicos lyspro puede ser montado en hexámero débilmente asociada sin afectar sus propiedades farmacológicas6.

PARENTERAL SUSPENSION AS DEPOT FORINULATION:SUSPENSIÓN PARENTERAL

Parenteral administration of aqueous or oleaginous suspension into suhcutanuceous or muscular tissue results in depot formulation at the site.La administración parenteral de la suspensión acuosa u oleaginosa en los resultados de los tejidos sub cutánea o muscular en la formulación de depósito en el sitio. The depot acts as a drug reservoir which releases the drug molecules continuously at a rate determine to a large extent by the characteristics of the formulation leading to the sustained absorption of drug molecules from theEl depósito actúa como un depósito de fármaco que libera las moléculas de fármaco de forma continúa a un ritmo determinar en gran medida por las características de la formulación que conducen a la absorción sostenida de moléculas de fármaco desde la formulation.formulación. DISSOLUTION CONTROLLED DEPOT FORMULATION:In this type of formulation

the rate of drug adsorption controlled by slow dissolution of drug particle in the formulation or in the tissue fluid.En este tipo de formulación del tipo de fármaco adsorción controlada por lenta disolución de las partículas de fármaco en la formulación o en el fluido del tejido. Rate of dissolution (Q/t) under sink condition defined by, Velocidad de disolución (Q / t) bajo condiciones de fregadero definida por,

(Q/t) d = Sa Ds Cs (Q / t) d = Sa C Ds

Where,Cuando, Sa = surface area of drug particles in contactSa = superficie de las partículas de drogas en contacto With the medium. Con el medio. Ds = diffusion co- efficient it drugDs = coeficiente de difusión con las drogas Cs = saturation solubility of drug Cs = saturación de solubilidad del fármaco Sd = Thickness of hydrodynamic diffusionSd = grosor de la difusión hidrodinámica layer surroundings particle. alrededores de la capa de partículas. There are two approaches that can be utilized to control the dissolution of solid drug to prolong absorption. Hay dos enfoques que pueden ser utilizados para controlar la disolución del fármaco sólido para prolongar la absorción. 1. 2.DEPOT -PENICILLIN AQUEOUS SUSPENSION:DEPOT-PENICILINA SUSPENSIÓN ACUOSA: Penicillin in the form of aqueous soluble sodium or potassium salt rapidly absorbed from subcutaneous & intramuscular.

La penicilina en la forma de sodio o sal de potasio se absorbe rápidamente a nivel subcutáneo e intramuscular, por ello la concentración baja rápidamente en pocas horas debido a la rápida excreción urinaria.

Por eso las técnicas de productos farmacéuticos utilizan la preparación de la

formulación de acción prolongada para extender la actividad terapéutica de la penicilina. So depo-penicillin aqueous suspensions are developed after development of depo-penicillin oleaginous suspension.It is discovered that the therapeutic serum concentration of penicillin can also be substantially prolonged by formulating penicillin G procaine in an aqueous thixotropic suspension.Se descubrió que la concentración terapéutica del suero de la penicilina también puede ser sustancialmente prolongada mediante la formulación de la penicilina G procaínica en suspensión acuosa tixotrópica que seIt was accomplished by maintaining a high solid /vehicle ratio (40-70% w/v of milled and microniced penicillin G procaine particles).que logra mediante el mantenimiento de un sólido de alta / vehículo proporción (40-70% w / v de partículas molidas y penicilina G procaína). Its prolonged action is due to that these thixotropic suspension tend to form compact & concessive depots at the site of intramuscular injection leading to slow release of penicillin G procaine & in part to the low aqueous solubility of the procaine salt of penicillin G which renders intra muscular absorption of penicillin under the control of dissolution of penicillin G procaine in the tissue fluid.Su acción prolongada se debe a que esta suspensión tixotrópica tiende a formar depósitos compactos y concesivos en el sitio de inyección IM que conducen a la liberación lenta de esta y en parte a la baja solubilidad acuosa de la sal procaína de penicilina G que hace que su absorción este bajo el control de la disolución en el fluido del tejido. Ø FELBAMATE (FBM) INJECTION MICROSPHERE SUSPENSIONFelbamato (FBM) SUSPENSIÓN inyección de microesferas

Felbamate is novel ant epileptic drug and neuroprotectant.El felbamato es nuevo fármaco epiléptico neuroprotector, tiene muy baja solubilidad en agua y disolventes

orgánicos a causa de fuertes enlaces de hidrógeno intermoleculares. FBM is encapsulated by the carrier 3,6- bis (N-fumaryl-N (n-batyl) a nino 2-5 diketopiperazine (FDKP) and parenteral solvent system. FBM está encapsulado por el portador de 3,6 - bis (N-fumaril-N (N-batyl) un nino 2-5 dicetopiperazina (FDKP) y el sistema disolvente parenteral. Lyophilized FBM/FDKP microspheres were suspended in 0.9% saline containing 1% w/v methylcellulose to yield concentration of 4 mg FBM/ml. Liofilizado FBM / FDKP las microesferas se suspendieron en solución salina al 0,9% que contenía 1% w / v metil celulosa para obtener la concentración de 4 mg FBM / ml. And PH adjusted 1 to 6.2. Y se ajustó el pH 1 a 6,2. This suspension was injected in the mice in the requisite 0.01 ml/g body weight for all tests based on maximal electroshock (mes) 60 hz OF Ac current was delivered by corneal electrodes for 0.2 sec. Esta suspensión se inyectó en los ratones con requisito de peso corporal 0,01 ml / g para todas las pruebas sobre la base de electrochoque máximo (MES) 60 Hz de CA actual fue emitido por los electrodos corneales de 0,2 seg. FBM suspension significantly protected mice from MES following its administration.La suspensión de FBM protegía significativamente a los ratones de economía de mercado después de su administración. It showed time & dose dependent anticonvulsant effect against MES induced seizers. Se demostró efecto del tiempo y la dosis depende anticonvulsivo contra el MES seizers inducidos. D. EMULSIONS: D. EMULSIONES:

Besides use in topical drug delivery, emulsions been used as drug vehicle both orally and parenterallySe utilizan para administrar fármacos por vía tópica, y como vehículo de la droga, mas parenteralmente que oralmente.

1.1. OIL-IN-WATER AND WATER-IN-OIL EMULSIONS: De aceite en agua y

emulsiones agua-aceite-EN: The elevation and prolongation of antitoxin levels obtained by oily vehicles before injection using emulsified influenza. La elevación y prolongación de los niveles de antitoxina obtenida por los vehículos aceitosos antes de la inyección con la influenza emulsionada. MECHANISM OF ACTION;The growing interest in using water-in-oil and oil-in-water emulsions as vehicles for parenteral drug delivery id the development of multiple emulsions for controlled drug release. El creciente interés en el uso de agua en aceite y las emulsiones de aceite en agua como vehículos para la Identificación parenteral de administración de fármacos llevo al desarrollo de emulsiones múltiples para la liberación controlada de fármacos.

CONTROLLED PARAMETERS; Parámetros controlados

Ø Primary water-in-oil emulsion primaria agua-en-aceite

• Internal phase volumevolumen de fase interna

• Concentración del emulsionante• Osmolaridad de la fase dispersa

múltiples• Formulation •Formulación • Stability •Estabilidad • Drug release • liberación de fármaco

2.2.MAGNETIC EMULSIONSEmulsiones Magnéticos

The emulsion described is a magnetically responsive oil-in-water type emulsion with capacity to localize the chemotherapeutic agent.La emulsión del tipo aceite en agua es magnéticamente sensible.The magnetic emulsions consist of ethyl-oleate-based magnetic fluid as dispersed phase and casein solution as continuous phase. Las emulsiones magnéticas constan de etiloleato basada en fluido magnético como fase dispersa y la solución de caseína como fase continua. The magnetic emulsion had high retention by

magnetic field in vitro and aver intravenous injection in the rate.La emulsión magnética tenía una alta retención por el campo magnético in vitro e inyección intravenosa promedio de la tasa. The magnetic emulsions was localized at the lungs by application of an electromagnet one the chest.Las emulsiones magnéticas se localizan en los pulmones por aplicación de un electroimán el pecho.7

E. LIPOSOMES:E. LIPOSOMAS:

LIPOSOMES IN PARENTERAL DRUG DELIVERYLiposomas en la administración parenteral

Ø To avoid quick metabolism.Se usa principalmente porque evita el metabolismo rápido, Ø Eg Chloroquine, superoxide, dismutase etc.por ejemplo, la cloroquina, el superóxido, dismutasa, etc. Ø To protect patient from side effect.Para proteger a los pacientes de los efectos secundarios, pØ Eg Doxorubicin on heart muscle.or ejemplo, doxorrubicina en el músculo del corazón. Ø To reduce hemolytic effect and irritation by intradermal Subcutaneous and lM injection. Para reducir el efecto hemolítico y la irritación de una inyección intradérmica subcutánea e IM. Ø The most advanced application of liposome based therapy is in the treatment of systemic fungal infections, especially with amphotericin B.La aplicación más avanzada de la terapia basada en liposomas es en el tratamiento de infecciones fúngicas sistémicas, especialmente con anfotericina B. Ø l,iposomes are also under investigation for treatment of neoplastic disorders.También están bajo investigación para el tratamiento de enfermedades neoplásicas. por ejemplo, Ø Eg: encapsulation of known antineoplastic agents such as doxorubicin and methotrexate,por ejemplo,la encapsulación de conocidos agentes antineoplásicos como la doxorrubicina y metotrexato, Ø Delivery of immune modulators such as N-acetylmuramyl-L-alanine-D-isogl utamine,La entrega de moduladores inmunes tales como N-

acetilmuramil-L-alanina-D-isoglutamine, Ø Encapsulation of new chemical entities that are synthesized with lipophilic segments tailored for insertion into lipid bilayers.La encapsulación de nuevas entidades químicas que se sintetizan con segmentos lipófilos adaptados para su inserción en bicapas lipídicas.

Modulation of Drug release rateLa modulación de la tasa de liberación de fármaco Boman et. Boman et. Al. Al. Showed that the therapeutic activity of vincristine encapsulated in GM 1- containing liposomes could be significantly boosted by improving the drug retention property of liposome leading to slow release GM I: Monoasioganglioside Mostró que la actividad terapéutica de vincristina encapsulada en GMI podría ser aumentado mejorando la propiedad de retención de drogas de liposoma, que conducen a la lenta liberación de GMI podría ser aumentado significativamente mediante la mejora de liposomas.

LIPOSOME STRUCTUREEstructura de los liposomas Ø B layered structure of phospholipids and cholesterolConstituida por capas de fosfolípidos y colesterol Ø Capable of entrapping both water sol.capaces de atrapar el agua, tanto fármacos solubles y liposolubles. Ø Can alter biodistribution, protect drug and body from each otherSe puede modificar la biodistribución, proteger a las drogas y el cuerpo de uno al otro, son Ø Special liposomes usable for target deliveryliposomas especiales que puedan utilizarse para la entrega de destino.

DEMERITS OF INJECTABLE LIPOSOMEMechanism of liposome recognition by macrophagesMecanismo de reconocimiento de liposomas por los macrófagos Phagocytosis by the Kupfercells mediated byFagocitosis por las células Kupfer mediadas por

A. Opsonins (Promotes Phagocytosis)A. Opsoninas (promueve la fagocitosis)

1.1. Proteineceous componentsComponentes Proteínicos 2.2. Immunoglobulins & compliment systemsLas inmunoglobulinas y los sistemas de complementación. 3.3. Fibrolectins, C-Reaction proteins & TuftsinFibrolectinas, las proteínas C -reacción y tuftsina 4.4. Organ specific opsonins- Liver & Spleen specificÓrgano específico opsoninas, hígado y bazo específica B. Dis opsonin (Supress Phagocytosis) Secretary Ig AB. Disopsonina (fagocitosis Supress)

Strategies to impede opsonizationand pliagocytosis by niicrobesEstrategias para impedir pliagocitosis por niicrobes 1.1. By virtue of surface slime En virtud de limo superficie 2.2. Suitable orientation Orientación adecuada 3.3. Making bound opsonin inaccessibleHacer inaccesible la opsonina límite 4.4. Nature of binding (Covalent Vs Non covalent) Naturaleza de la unión (covalente vs no covalente) 5.5. Promoting opsonin degradation Promoción de la degradación opsonina 6.6. Mediation of factor like factor `h' to suppress opsonization La mediación del factor como el factor `h” para suprimir la opsonización.7.7. Capsule formation to avoid recognition Cápsula de la formación para evitar el reconocimiento Approaches to avoid RES for long circulation1.Structures responsible for strong in vivo interaction are Carbohydrates (galactose, mannose and fructose residues), proteinsLas estructuras responsables de la fuerte interacción in vivo son los carbohidratos (galactosa, residuos de manosa y fructosa), proteínas (antigens, lectins), polymers (Very high mol. Wt., hydrophobic, negatively charged) (Antígenos, las lectinas), polímeros

(Muy alto p. Mol., Hidrófobo, con carga negativa)

2.APPLICATION OF LIPOSOMESAPLICACIÓN DE LIPOSOMAS Liposomes in the treatment of LeukemiaLos liposomas en el tratamiento de la leucemia

1.1. In the case of iv injected leukemia model, in which no extravasation step may be needed for liposome targeting to tumor cells En el caso del modelo de leucemia, ningún paso de extravasación es necesario para la orientación del liposoma a las células tumorales.2. 2. In the study using GM-I LS containing the drug Ara-C and the rapidly growing L1210 leukemia model, Allen et. En el estudio de uso de GM-I LS que contienen la droga de Ara-C y el rápido crecimiento de L1210 modelo de leucemia, Allen et al. La AI reported that the faster drug leakage rate was directly correlated with efficacy Amnistía Internacional informó de que la tasa de fugas de drogas más rápidas se correlacionó directamente con la eficacia

F. NIOSOMES: F. NIOSOMAS: 1.1. Differs from liposomes in having surfactant in place of phospholipid Se diferencia de los liposomas por tener surfactante en lugar de fosfolípidos 2.2. Size in smaller than MLVs Tamaño en menor que VMLs 3.3. Easy to prepare and stable. Fácil de preparar y estable. 4.4. Niosomes also interact with cell surface Los Niosomas también interactúan con la superficie celular 5.5. Acceptability mainly depends on the surfactant selection (For toxicity) La aceptabilidad depende principalmente de la selección del tensioactivo (Para la toxicidad) Application of SLN PareuteralG. MICRO-EMULSIONS:G. MICROEMULSIONES:

1.1. Transparent, thermo-dynamically stable emulsion suitable as injectable even as IV.Transparente, termodinámicamente estable en emulsión adecuada como inyectable,

incluso como IV. 2.2. Accommodates fat soluble drugs: CyclosporineAcomoda las drogas solubles en grasa: ciclosporina 3.3. Avoids irritation and pain: Eg: Propofol infusion Evita la irritación y el dolor: Por ejemplo: la infusión de propofol 4.4. Reduces toxicity: Paclitaxol Reduce la toxicidad: paclitaxol

Micro-emulsion of cyclosporine as IV infusionMicro-emulsión de ciclosporina como infusión IV 1.1. Cyclosporin A is widely used as an immunosuppressant eg, in the prevention and treatment of gram rejection following organ transplant and of graft versus host disease, eg, following bone marrow transplant. La ciclosporina A es ampliamente utilizado como un ejemplo inmunosupresor, en la prevención y el tratamiento del rechazo gramo después de trasplante de órganos y de enfermedad de injerto contra huésped, por ejemplo, después de un trasplante de médula ósea. 2. 2.-At higher dosages, however, it may affect kidney and liver function.A dosis mayores, sin embargo, puede afectar la función renal y hepática. 3. 3.-Moreover, cyclosporin A is difficult to formulate, as it is essentiallyAdemás, la ciclosporina A es difícil de formular, como es esencialmente insoluble in most pharmaceutically acceptable solvents. insoluble en la mayoría de disolventes farmacéuticamente aceptables.

4. 4.Aqueous pharmaceutical systems, and its oral bioavailability in most formulations are variable.Sistemas farmacéuticos acuosas y su biodisponibilidad oral en la mayoría de las formulaciones son variables.8-9-10

Clonixic acid microemulsion injectionÁcido Clonixic inyección de microemulsión

1.1. Clonixic acid is currently marketed as a salt form because of its poor water-solubility.Ácido Clonixic en la actualidad se comercializa como una forma de sal debido a su pobre solubilidad en agua.

2.However, the commercial dosage form causes severe pain after intramuscular or intravenous injection.Sin embargo, la forma de dosificación comercial, causa dolor severo después de la inyección intramuscular o intravenosa. 3. 2. To improve the solubility of elonixic acid and to reduce pain on injection, clonixic acid was incorporated into oil-in-water microemulsions prepared from pre-microemulsion concentrate composed of varying ratios of oil and surfactant mixture.Para mejorar la solubilidad del ácido clonixic y para reducir el dolor en la inyección, al ácido clonixic se incorporó en microemulsiones de aceite en agua preparadas a partir de pre-microemulsión concentrado compuesto de relaciones variables de mezcla de aceite y tensioactivo. 4.3. The pre-microemulsion concentrate composed of 5:12:18 weight ratio of castor oil: Tween 20: Tween 85, elonixic acid could be incorporated at 3.2 mg ml in the microemulsion with a droplet size of less than 120 nmLa microemulsión de pre-concentrado compuesto de relación en peso de aceite de ricino 5:12:18: Tween 20: Tween 85, ácido clonixic podría ser incorporado a 3,2 mg ml en la microemulsión con un tamaño de gota de menos de 120 nm 11-

12

Diazepam microemulsionDiazepam microemulsión 1.1. An ethyl laurate- based microemulsion system with Tween 80 as surfactant, propylene glycol and ethanol as co solvents was developed for intranasal delivery of diazepam. Un etilo laurato basado microemulsión sistema con Tween 80 como agente tensioactivo, propilenglicol y etanol como disolventes fue desarrollado para la administración intranasal de diazepam.2.2. Diazepam, 3 practically water-insoluble drugs, displayed a high solubility of 41 mg/mI in a microemulsion consisting of 15% ethyl laurate, 15% H20, and 70% (W/W) surfactant/co surfactant (Tween 80: Propylene glycol: ethanol at 1:1:1 weight ratio).

Diazepam, es prácticamente insolubles en agua, muestran una alta solubilidad de 41 mg / ml en una microemulsión que consta de etilo 15% laurato, 15% H20, y 70% (W / W) tensioactivo / co tensioactivo (Tween 80: El glicol de propileno : etanol en una proporción de peso 1:1:1).

3.3. Nasal absorption of diazepam from this microemulsion was found to be fairly rapid.Absorción nasal de diazepam de esta microemulsión se encontró que era bastante rápida.

4.4. At 2-mg/kg doses, the maximum drug plasma concentration was arrived within 2-3 min, and the bioavailability (0-2 h) after nasal spray compared with intravenous injection was about 50.A dosis 2-mg/kg, la concentración de fármaco en plasma máxima se llegó dentro de 2-3 min, y la biodisponibilidad (0-2 h) después de aerosol nasal en comparación con la inyección intravenosa era aproximadamente50.

H. MICROSPHERES E. MICROESFERAS

1. 1. 1. Microcapsules Las microcápsulas

They are spherical particles containing drug concentration in the center core, which is eveloped by polymeric wall(rate controlled membrane) Son partículas esféricas que contienen la concentración de fármaco en el núcleo central, que es enrollados por polimérico pared (membrana velocidad controlada)

Sección de una micro-esfera del sistema de liberación prolongada

2. 2. Micromatrices Micromatrices

Micromatrices are solid, spherical solid particles containing dispersed drug molecules either in solution or in crystalline form. Micromatrices son sólidas, partículas esféricas sólidas que contienen moléculas de fármaco disperso ya sea en solución o en forma cristalina.

They are part of homogenous monolithic drug release system.Ellos son parte de sistema monolítico homogéneo liberación del fármaco. The monolithic microcapsules are some time called microspheres. Las microcápsulas son monolíticas algún tiempo llamado microesferas.

They are made up of polymeric, waxy or other protective materials, that is biodegradable synthetic polymer and modified natural products such as starches, gums, protein, fats and waxes.Se componen de materiales poliméricos, protectores céreos o de otro tipo, es decir polímero biodegradable sintético y productos naturales modificados tales como almidones, gomas, proteínas, grasas y ceras. The natural polymers include Albumin and gelatin . Los polímeros naturales incluyen albúmina y la gelatina. Synthetic polymers include polylactic acid, polyglycolicacid and EC, polysteres, polycaprolactone, and polyacrylarrtide .MIS are small in size and therefore have large surface to volume ratios. Los polímeros sintéticos se incluyen el ácido poliláctico, acido poliglicolico, polisteres, policaprolactona, y poliacrilarrtide. MIS son de tamaño pequeño y por lo tanto tienen gran superficie para relaciones de volumen. At the lower and of their size range they have colloidal properties. En el rango inferior y de su tamaño que tienen propiedades coloidales. The interfacial properties of MIS are extremely important, often dictating their activity. Las propiedades interfaciales de SIG son muy importantes, a menudo dictar su actividad.13

MAGNETIC MICROSPHERES Microesferas magnéticas

MICROSPHERES FOR TARGETING DRUGS Microesferas para asignación de medicamentos It is tissue or cellular localization that increases the therapeutic index by at least half an order of magnitude_ Targeting causes drug level in liver, spleen, bone marrow, kidney and other major sites of toxicity. Es el tejido o la localización celular que aumenta el índice terapéutico, de por lo menos la mitad de un orden de magnitud del nivel de focalización de drogas causada en el hígado, el bazo, la médula ósea, riñón y otros sitios importantes de toxicidad.

Advantages:Drug candidates:Candidatos de la droga:

Ø Dangerous drug and labile which causes toxicity when circulated in blood stream.Drogas peligrosas y lábiles que causa la toxicidad cuando se distribuya en el torrente sanguíneoØ Expensive drug, and hardly 0.1% have action and 99.9% wasted in body y apenas 0,1% tiene una acción y el 99,9% perdido en el cuerpo

Ø If drug have life threatening toxicity then MIS is alternative formulationSi la droga se han en peligro la vida de toxicidad luego de MIS es la formulación de alternativas

PREPARATION OF MAGNETIC MICROSPHERESpreparación de microesferas magnéticas It is made by preparing an aqueous mixture of water soluble drug ORSe hace mediante la preparación de una mezcla acuosa de fármaco soluble en agua if lipophilic drug add water soluble adducting agent (γ-cyclodextrin), matrixsi el fármaco soluble en agua lipofílico agregar agente de aducción (γ-ciclodextrina), la matriz material (Albumin, carbohydrate and 10 nanometer Fe3O4 particle. material (hidratos de carbono de albúmina, y 10 nanómetros de Fe3O4 de partículas. Ø Emulsify the mixture in biodegradable oil (cotton seed oil) with surfactantemulsionar la mezcla en el aceite biodegradable (aceite de semilla de algodón)

con surfactante Ø Sonicate or shear to produce submicrons spheres (0.2-1.2µ)baño de ultrasonidos o de corte para producir esferas submicrons (0,2 1.2μ) Ø Stabilize the matrix by; heating or chemical cross linkingEstabilizar la matriz; cruz de calefacción o enlace químico

Ø Extract the oil with volatile organic solvent (Hexane, Ether)Extraer el aceite con disolvente orgánico volátil (hexano, éter) Ø Lyophilizing the preparation to dryness.liofilizando la preparación hasta la sequedad. Eg Albumin microspheres containing adriamycinPor ejemplo, microesferas de albúmina que contiene adriamicina PULMONARY ASPERGILLOSIS is a life threatening condition La aspergilosis pulmonar es una enfermedad potencialmente mortal amphotericin-B is the treatment of choice, but it produces serious side effects-NEPHROTOXICITY. anfotericina B es el tratamiento de elección, pero produce efectos secundarios de gravedad-nefrotoxicidad. Amphotericin-B in albumin-magnetite m/s prepared for targeting to Lung. La anfotericina-B en la albúmina de magnetita m / s preparado para la orientación de pulmón. Brain and REorgan. Cerebro y reorganizado.14-15

Felbamato (FBM) SUSPENSIÓN inyección de microesferas

Felbamate is novel ant epileptic drug and neuroprotectant.El felbamato es nuevo fármaco epiléptico neuroprotector, tiene muy baja solubilidad en agua y disolventes orgánicos a causa de fuertes enlaces de hidrógeno intermoleculares. FBM is encapsulated by the carrier 3,6- bis (N-fumaryl-N (n-batyl) a nino 2-5 diketopiperazine (FDKP) and parenteral solvent system. FBM está encapsulado por el portador de 3,6 - bis (N-fumaril-N (N-batyl) un nino 2-5 dicetopiperazina (FDKP) y el sistema disolvente parenteral.

Lyophilized FBM/FDKP microspheres were suspended in 0.9% saline containing 1% w/v methylcellulose to yield concentration of 4 mg FBM/ml.Liofilizado FBM / FDKP las microesferas se suspendieron en solución salina al 0,9% que contenía 1% w / v metil celulosa para obtener la concentración de 4 mg FBM / ml. And PH adjusted 1 to 6.2. Y se ajustó el pH 1 a 6,2. This suspension was injected in the mice in the requisite 0.01 ml/g body weight for all tests based on maximal electroshock (mes) 60 hz OF Ac current was delivered by corneal electrodes for 0.2 sec. Esta suspensión se inyectó en los ratones con requisito de peso corporal 0,01 ml / g para todas las pruebas sobre la base de electrochoque máximo (MES) 60 Hz de CA actual fue emitido por los electrodos corneales de 0,2 seg. FBM suspension significantly protected mice from MES following its administration.La suspensión de FBM protegía significativamente a los ratones de economía de mercado después de su administración. It showed time & dose dependent anticonvulsant effect against MES induced seizers. Se demostró efecto del tiempo y la dosis depende anticonvulsivo contra el MES seizers inducidos

I. IMPLANTF. IMPLANTE

INTRODUCTIONLafarge first introduced the concept of implantable therapeutic system for long term, continuous drug administration in

1861 with the development of a subcutaneous implantable drug pellet. Lafarge presentó por primera vez el concepto de sistema terapéutico implantable para la administración a largo plazo, la droga continua en 1861 con el desarrollo de un fármaco por vía subcutánea implantable de pellets. The technique was used to administered crystalline hormone in form of solids steroids pellets. La técnica se utiliza para administrar la hormona cristalina en forma de gránulos sólidos esteroides. Implantable system is capable of continuous secretion ion hormones from active gland. Sistema implantable es capaz de hormonas de secreción continua de iones de la glándula activo. Implant represent novel approach in the use of solid dosage forms as parentral product. Implante representan enfoque novedoso en el uso de formas de dosificación sólidas como producto parentral. Implants are insert under the skin by cutting and stitching it alter insertion of' the sterile tablet which is cylindrical, rod and ovoid shaped and more than 8 mm in length. Los implantes se inserta bajo la piel por el corte y cosido que alterar la inserción de "la tableta estéril que es varilla cilíndrica, y en forma ovoide y más de 8 mm de longitud. The sterile tablets consisting of the highly purified drug, compressed without excipients.if, intended for subcutaneous implantation in the body. Los comprimidos estériles que consisten en el fármaco altamente purificado, comprimido sin excipients.if, destinados a la implantación subcutánea en el cuerpo. Implantations tablet have been lately replaced by other dosage form such as diffusion control silicon tube, tilled with drug or biodegradable polymer. Tableta de implantes han sido recientemente sustituido por otra forma de dosificación, tales como la difusión de tubo de silicona de control, labrada con las drogas o el polímero biodegradable.(16) Magnetically controlled capsules are imaginative form of' implant; such capsules are implanted in upper thigh at a depth 0.5 cm. Cápsulas controlado magnéticamente

son una forma imaginativa de "implante, dichas cápsulas se implantan en la parte superior del muslo a una profundidad de 0,5 cm. This type of capsules is 1.2 cm long and 0.6 cm in diameter and made by moulding polycarhonatcs and also suitable for presentation of contraceptive hormone. Este tipo de cápsulas es de 1,2 cm de largo y 0,6 cm de diámetro y hecha por polycarhonatcs de moldeo y también es adecuado para la presentación de la hormona del anticonceptivo. The subcutaneous release rate of steroid form of pellets implantation was found to be slowed down and hormonal activities was prolonged by dispersing the steroid in cholesterol matrix during pellets fabrication. La velocidad de liberación de forma subcutánea esteroide de la implantación gránulos se encontró que se desacelere y actividades hormonales se prolongó mediante la dispersión del esteroide en la matriz de colesterol durante la fabricación gránulos. The clinical use of implantable pellet for human health care has declined in recent year. El uso clínico de la pastilla implantable para el cuidado de la salud humana ha declinado en años recientes. The fact has triggered the research and development of novel, controllable and impalntable therapeutics system to replace pellet for long term, continous subcutaneous administration of drug. El hecho ha desencadenado la investigación y el desarrollo de la novela, el sistema de la terapéutica controlable e implantable para reemplazar pellets para el largo plazo, la administración subcutánea continua de la droga. In this case few of the traditional implant is use including desoxycorticosterone acetate,estradiol and testosterone.En este caso algunos de los implantes tradicional es el uso incluyendo acetato de desoxicorticosterona, estradiol y testosterona. Some of the recently approved implantation product includes biodegradable and non-biodegradable polymer. Algunos de los productos implantación recientemente aprobado incluye polímero biodegradable y

no biodegradables. Several impalntable forms for a prolonged drug delivery are in commercial use. Varias formas implantable para un suministro de fármaco prolongado están en uso comercial.

ADVANTAGESMECHANISM OF DRUG RELEASED FROM IMPLANTABLE THERAPEUTIC SYSTEM:MECANISMO DE MEDICAMENTO QUE LIBERA SISTEMA TERAPÉUTICO IMPLANTABLE: A. CONTROLLED DRUG RELEASED BY DIFFUTION; A. Control de drogas por difusión Ø Membrane permeation - controlled drug delivery.Permeabilidad de la membrana - liberación controlada de fármacos. Ø Matrix diffusion -- controlled drug delivery.Matriz de difusión - liberación controlada de fármacos. Ø Micro - reservoir dissolution controlled drug delivery.Micro - entrega de depósito de la disolución controlada de fármacos.

B. CONTROLLED DRUG RELEASE BY ACTIVATION: B. La liberación del fármaco controlado por activación:

Ø Osmotic pressure activated drug delivery. La presión osmótica activar la administración de fármacos. Ø Magnetism - activated drug delivery.Magnetismo la administración de fármacos activado. Ø Ultrasound activated drug delivery.Ultrasonido activar la administración de fármacos. Ø Vapour pressure activated drug delivery.Presión de vapor activada la administración de fármacos.(18-19)

Ø Hydrolysis activated drug deliveryLa hidrólisis activa la administración de fármacos POLYMER DRUG

PREPARATION OF IMPLANT

PREPARACIÓN DE IMPLANTE

Many polymers can be used to prepare rate-limiting membrane for controlled release; few are employed for implantation

purpose.Muchos polímeros se pueden utilizar para preparar la membrana limitante de la velocidad para la liberación controlada; pocosse emplean para fines de implantación.

The polymer should be biocompatible and sterilizable implantable polymers can be classified into bio-degradable and non-biodegradable polymers.El polímero debe ser biocompatible y esterilizables polímeros implantables se pueden clasificar en polímeros biodegradables y no biodegradables. Non-polymeric material such as fatty substance like cholesterol and metal like titanium, stainless steel may be used in implantation device. No poliméricos material tal como sustancia grasa como el colesterol y el metal como el titanio, acero inoxidable puede ser utilizado en el dispositivo de implantación. Non-biodegradable polymers like silicon polymers, cellulose acetate, and polyethylene vinyl acetate are used. Polímeros no biodegradables como polímeros de silicio, acetato de celulosa y acetato de vinilo de polietileno se utilizan.

SILICONE POLYMERS:Polímeros de silicona:

Silicone polymers are widely used in controlled drug delivery.Polímeros de silicona son ampliamente utilizados en la entrega controlada de fármacos. They provide advantages like biocompatibility resistance to heat sterilization, high permeability for lipophilic drugs. Ellos proporcionan ventajas tales como la resistencia a la esterilización por calor biocompatibilidad, alta permeabilidad para fármacos lipófilos. Therapeutic products prepared with silicon elastomers includes Norplant, a subdermal implant to deliver levonorgestrel for contraception, a dual-release vaginal ring. Los productos terapéuticos preparados con elastómeros de silicona incluye el Norplant, un implante subdérmico para entregar levonorgestrel como método anticonceptivo, el anillo vaginal de liberación dual.

POLYETHYLENE VINYL ACETATE: POLIETILENO ACETATO DE VINILO: Ethylene vinyl acetate copolymer is used in the Alza ocular insert and in IUD reservoir type system (Progestaserb). Copolímero de etileno y acetato se utiliza en el inserto ocular Alza y en el sistema de DIU tipo reservorio (Progestaserb).

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