interacciones enlazantes/ casos de solubilidad - unr

3

DESCUBRIMIENTO Y

DISEÑO DE FÁRMACOS

Guía de Casos de Estudio

Dra. Boggian, Dora B. Dra. Méndez, Luciana Dra. Cornier, Patricia

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Índice

I - PROBLEMAS DE ABSORCIÓN ÁCIDO/BASE E

INTERACCIONES ENLAZANTES

7

II - ESTUDIO DE LA SOLUBILIDAD EN AGUA Y

LíPIDOS

13

III - PROBLEMAS DE REEMPLAZOS

BIOISOSTÉRICOS

16

APÉNDICE

19

7

I. Problemas de Absorción Ácido/base e Interacciones enlazantes

1)-Un conductor de larga distancia, ingresó a una farmacia padeciendo una alergia estacional. Éste pide al farmacéutico que le recomiende un agente que actúe como antihistamínico.

Cetirizina (Zyrtec) Clemastina (Tavist) Olopatadina (Patanol)

a) Identifique los grupos funcionales presentes en Cetirizina (Zyrtec) y Clemastina (Tavist) y evalúe el efecto de cada grupo funcional sobre la habilidad de la droga de atravesar membranas lipofílicas (Ej. Barrera hematoencefálica). Basados en sus conocimientos sobre la capacidad de cada agente de atravesar dicha barrera, y por lo tanto causar potencialmente somnolencias, provea una razón para que el conductor pueda escoger Zyrtec, o Tavist.

b) Considere las características estructurales de Cetirizina (Zyrtec) y Clemastina (Tavist) y evalue la ionización de los distintos grupos funcionales en el estómago (pH =1) y en intestino (pH =7,5).

c) Olopatadina (Patanol) es vendido como solución acuosa de la sal de clorhidrato

(Hidrocloruro de Olopatadina). Modifique la estructura de tal manera de poder observar la sal. Este agente es aplicado en los ojos para patologías asociadas con alergias. En base a la estructura de la molécula explique porqué es soluble en agua, y que otras propiedades posee que puede ser absorbidos por las membranas oculares.

N

NO

OH

OCl

O

H3CN

CH3

H

NCH3

H3C

CO2H

8

2)- El técnico encargado de la preparación de soluciones intravenosas de la farmacia de un hospital, recibe una orden para un paciente que incluye la prescripción de dos drogas.

Penicilina V potásica Codeína fosfato

a) Penicilina V potásica es suministrada en forma de sal, mientras que codeína fosfato no. Modifique la estructura de tal manera de mostrar la codeína fosfato en forma de sal. Determinar el carácter ácido/base de los grupos funcionales en las dos moléculas mostradas.

b) Teniendo en cuenta las características estructurales de ambas moléculas, cuál de estos dos agentes considera podría ser más soluble en agua. Prediga diferencias de solubilidad en agua de la sal del fosfato de codeína y la base libre de la droga.

3) La fenilpropanolamina (en ocasiones abreviada como FPA) es un fármaco de la familia de las feniletilaminas. Se utiliza, en dosis bajas, como descongestivo en medicamentos antigripales.

OH

NH2

CH3

forma básica

OH

NH3

CH3

ácido conjugadopKa = 9.4

a) Calcular el porcentaje de ionización de fenilpropanolamina en el estómago (pH=1).

b) Calcular el porcentaje de ionización de fenilpropanolamina en el intestino

(pH=7,5).

O

N H

OH

H3C

OCH3

H

H3PO4

N

S

CO2-K+

O

HNO

O

http://es.wikipedia.org/wiki/F%C3%A1rmaco

http://es.wikipedia.org/wiki/Feniletilamina

9

4) En la Figura se muestra la estructura del antifúngico natamicina. La misma contiene dos grupos funcionales que pueden ser potencialmente ionizados. Los valores de pKa son de 4.6 y de 8.4.

a) Relacione los valores de pKa con el grupo funcional apropiado e identifique si

el mismo es básico o ácido. b) Usando la ecuación de Henderson-Hasselbach, calcule el porcentaje de

ionización para cada grupo funcional en el intestino a pH = 6.2.

5) a) Para cada una de las drogas que se muestran a continuación, identifique los grupos funcionales ácidos y básicos.

Droga Grupos funcionales ácidos

Grupos funcionales básicos

Anticoagulante oral experimental

Bromofenac

Sorbinil

Agente antidiabético experimental

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b) Modifique los grupos funcionales ácidos de manera de mostrar las formas ionizadas e identifique el rango normal de pKa para este grupo funcional.

Droga Grupo funcional ácido Rango de pKa normal


Bromofenac

Sorbinil


c) Modifique los grupos funcionales básicos de manera de mostrar las formas

ionizadas e identifique el rango normal de pKa para este grupo funcional.

Droga Grupo funcional básico Rango de pKa normal


Bromofenac

Sorbinil


6)-Cada una de las moléculas de estas drogas interacciona con un “target biológico” diferente y se obtiene una única respuesta farmacológica. Para cada una de estas tres moléculas, confeccione una lista con el tipo de interacciones que sean posibles con el sitio de acción de la droga. Para cada tipo de interacciones enlazantes, proveer de un ejemplo de amino ácido que podría participar en la interacción.

Bataxolol (Betoptic) Misoprostol (Cytotec)

O

OH

N

OHO

O

OCH3

O

OHH3C

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Salmeterol (Serevent) 7)-Indicar las interacciones droga-receptor que estén involucradas en todas las flechas mostradas. Más de una interacción es posible para cada una.

SVal

OH

H3N

COO

Glu

O

Asn

H2N OH

Ser

NH3

Lys

a b

c

d

8)- J.O, un hombre de 57 años de edad, arribó a una farmacia luego de su control físico anual, con indicaciones de medicamentos para su presión arterial, (Enalapril y Amlopidina) y una nueva prescripción de Pepcid.

Famotidina Enalapril Amlopidina (Pepcid) (Vasotec) (Norvasc) a) Complete la siguiente tabla:

AMINA /GUANIDINA ÉSTER

ACIDO CARBOXÍLICO

AMIDA

Cuál o cuáles drogas contienen

este grupo funcional

HO

HON

O

OH H

O

O

NH

N

OO

HO

N

S

S NH2

NSO2NH2

NH2N

NH2

HCl

HN O

NH2

O

O

O

OCl

H

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Carácter hidrofóbico o hidrofílico?

Tipos de interacciones posible con el

centro activo de la droga

Es este grupo, enlace H-dador, o aceptor, los dos o

ninguno?

Muestran carácter ácido,

básico o neutro?

b) Considerar las características estructurales del Enalapril y Amlopidina, determine el estado de ionización de cada uno de estos agentes en el estómago (pH=1) en ausencia de Pepcid y en presencia de Pepcid (pH=3,5). Use pKa=9 para todas las aminas alifáticas pKa=3 para ácidos carboxílicos. c) Enalapril no es administrado como una droga activa. Se hidroliza en el estómago como droga activa. Representar todos los productos de hidrólisis.

13

II. ESTUDIO DE LA SOLUBILIDAD EN AGUA Y LíPIDOS

1)- Se presenta una prescripción para una niña de 6 años de edad, por Donatussin gotas. Se desea saber si este medicamento comprometerá la lucidez de la misma. Componentes de Donatussin:

Fenilefrina (descongestivo)

Clorfeniramina (antihistamínico)

Guaifenesin (expectorante)

Fenilefrina Clorfeniramina Guaifenesina

a- Identifique las características estructurales de los grupos funcionales de

fenilefrina,Y guaifenesina que contribuyan a mejorar la solubilidad en agua, (medicación suministrada como gotas). Escriba el tipo o tipos de interacciones que tienen estos grupos con agua, y dé un ejemplo de estas interacciones.

b- Evalúe cada una de estas tres moléculas, y determine si contienen un grupo

funcional que permita que la droga atraviese la barrera hematoencefálica y produzca un efecto sobre la lucidez de la niña (crear una lista de los grupos funcionales más importantes para cada molécula). Basándose en la evaluación ¿Qué agente probablemente producirá el efecto más significativo? Identifique qué propiedades son necesarias para que este agente atraviese las membranas biológicas.

c- Identifique interacciones enlazante que clorfeniramina y guaifenesina podrían tener

con los respectivos sitios de acción. Asegúrese de identificar los grupos funcionales que participarán en cada una de las interacciones enlazante.

HO

H

N

OH

CH3

OCH3

OCH2CHCH2OH

OH

Cl

N

CH3

CH3

N

14

N

N

Cl

CH3

2)- Cuando observamos una molécula de un farmaco, hay un número de grupos funcionales que están presentes, y que contribuyen a las propiedades de la misma. Identifique los tipos de grupos funcionales presentes en cada una de estas moléculas, y qué propiedades fisicoquímicas (solubilidad en agua/lípidos) posee cada una.

Características estructurales

Propiedades físicas Meclizina (Antivert)


Propiedades físicas Fluoxetina (Prozac)


Propiedades físicas 1,25 Dihidroxyergocalciferol

(Vit.D)

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3)- Terbinafine (Lamisil), un tópico antifúngico muy efectivo y muy vendido.

Terbinafine (Lamisil)

a- Identifique las características estructurales y las correspondientes propiedades que hacen del Terbinafine (Lamisil), pueda ser utilizado tópicamente. b- El blanco biológico para la acción de esta droga es Squalene epoxidasa. Considerar cada rasgo característico de este agente antifúngico y describir el tipo de interacciones que la droga tendrá con el blanco de acción de la droga. ¿Cuáles aminoácidos estarían presentes en el sitio activo de la enzima? 4)- Calcule el log P usando la tabla de valores para las siguientes moléculas

Para poder calcular el Log P utilizando el programa Chem draw , debemos dibujar la fórmula y luego seleccionarla, nos dirigimos a la herramienta View, luego ir a Show Chemical Properties Windows, elegir Log P y comparar los valores obtenidos mediante el uso de las tablas.

N

CH3

CH3

CH3

CH3

16

III. Problemas de reemplazos bioisostéricos

1) Marque en los siguientes grupos de compuestos los reemplazos bioisostéricos

realizados (reemplazo uni, di o trivalente de átomos o grupos, reemplazo de

anillos).

NN

N

O NN

CH

O

N

NH

C

NH

CH

NH

N

N

N

N

CH

N

Cl

4-dimethylamino-antipyrine 4-isopropyl-antipyrine

Desipramine Nortriptyline Protriptyline

Tripelennamine Chlorpheniramine

An

tip

iré

tico

sA

nti

dep

r esi v

os

An

tih

ista

mín

ico

s

NH

NN

N

Cl

O

NN

N

ClS

NN

N

(CH2)2O(CH2)2OH

Clozapine Lozapine succinate Quetiapine fumarate

An

tip

sic

óti

co

s

17

HNN

S

HN

HN

S

HNN

S

HN

HN

N

SN

S

HN

HN

N

N

H2N

H2N

N

SN

S

HN

HN

N

H2N

H2N

SOO

H2N

O

S

HN

HN

N

O

O

N

SN

S

HN

HN

N

O

O

N

O

HNO

O

O

N

metiamide

cimetidine

ranitidine

nizatidine

tiotidine

famotidine

roxatidine

2) Losartan es un antihipertensivo que fue desarrollado a partir de la estructura I,

reemplazando el grupo ácido carboxílico por un anillo tetrazol.

N

NCl

OH

Me

CO2H

(I)

N

NCl

OH

Me

NH

NN

N

LOSARTAN

¿Cuál de las siguientes afirmaciones es incorrecta?

An

tiu

lce

ros

os

- A

nta

go

nis

tas

de

lo

s r

ec

ep

tore

s h

ista

mín

ico

s H

2

18

a) El anillo tetrazol representa un bioisóstero.

b) El anillo tetrazol y el grupo ácido carboxílico son planares.

c) El anillo tetrazol imita al grupo ácido carboxílico siendo acídico.

d) El anillo tetrazol es mas polar que el grupo ácido carboxílico.

3) Estos dos hipoglucemiantes presentan diferentes tiempos de vida media una vez

que son administrados. Clorpropamida presenta una acción más prolongada en el

organismo que tolbutamida. A qué se puede deber esto?

¿Cuál de las siguientes estructuras es más probable que sea el metabolito de Tolbutamida?

4) Qué efectos positivos o negativos potenciales pueden surgir cuando usamos reemplazos bioisostéricos para modificar un compuesto líder?

19

Apéndice

VALORES DE π PARA FRAGMENTOS ORGÁNICOS Hidrofílicos- Lipofílicos

Fragmentos Valores de π

C (alifáticos) + 0,5

Fenilo +2

Cl +0,5

O2NO +0,2

IMHB (pte H

intramolecular)

+0,65

-S 0,0

O=C-O (carboxilo) - 0,7

O=C-N

(amida, imida)

-0,7

O (hidroxilo, fenol, éter) -1

-NO2 -0,85

-NO2 (aromático) -0,28

-N- (amina) -1

26

Oxi

dac

ion

es p

or

Cit

ocr

om

o P

45

0

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