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GENÉTICA DE LAS ENFERMEDADES RENALES

QUÍSTICAS

Dr. Clímaco Andrés Jiménez TrianaNefrólogo Pediatra

2018

ENFERMEDADES RENALES DE ORIGEN GENÉTICO

Pediatr Nephrol (2013) 28:251–256

ENFERMEDADES QUÍSTICAS RENALES

“Grupo de enfermedades de origen genético en las cuales las células epiteliales

tubulares se transforman y aumentan la secreción de fluidos dentro de una cavidad quística, lo que conduce al aumento en el

tamaño del quiste, lesión del tejido periférico y daño renal crónico”.

Drug Discovery Today: Disease Mechanisms (2013), Vol. 10, No. 3–4 25-33.

E.D. Avner et al. Pediatric Nephrology. 2016

1. ENFERMEDAD POLIQUÍSTICA AUTOSÓMICA DOMINANTE.

Enfermedad sistémica con quistes extrarenales. Los quistes se desarrollan in-útero pero las manifestaciones

pueden ser tardías.

Frecuencia de 1:400 – 1:1.000 RNV. Aprox. 13 millones de casos en el mundo. 10% casos son mutaciones de novo.

GEN(85%) PKD1 (Cromosoma 16p) → Poliquistina-1 (15%) PKD2 (Cromosoma 4q) → Poliquistina-2

El fenotipo es similar pero el curso clínico es más severo en pacientes con mutación en PKD1


Usualmente se diagnostica y se vuelve sintomática en edad adulta.

En niños usualmente es una hallazgo incidental.

Puede presentarse en etapa neonatal (indistinguible a ARPKD) pero es raro.

Lo mas común es nefromegalia leve unilateral o bilateral.

Asintomáticos.

CLÍNICA ADPKD

E.D. Avner et al. Pediatric Nephrology. 2016Pediatr Nephrol (2015) 30:15–30

HTA: Compresión vascular → disminución flujo sanguíneo → activación sistema R-A-A.

Masa y dolor abdominal Hematuria (macro o micro). Infección urinaria. Urolitiasis. Defecto de concentración con poliuria y polidipsia (60%). Corazón: prolapso mitral (adultos). Quistes extrarenales (raro en niños). Aneurisma cerebral (10% adultos).

CLÍNICA ADPKD

E.D. Avner et al. Pediatric Nephrology. 2016Pediatr Nephrol (2015) 30:15–30

2. ENFERMEDAD POLIQUÍSTICA AUTOSÓMICA RECESIVA

Riñón: Dilatación quística de los túbulos colectores. Hígado: Malformación de los conductos biliares.

Frecuencia 1:10.000 – 1:40.000 RNV Frecuencia de portador sano 1:70.

Mutación gen PKHD1 (Cromosoma 6p)

Fibroquistina/poliductina

Diferentes tipos de mutaciones → diferente fenotipo.


Riñones grandes.

Múltiples microquístes (2 mm).

Dilatación túbulos colectores de aspecto

fusiforme.

Anormalidades hepáticas por malformación

de conductos biliares → Fibrosis hepática.

CLÍNICA ARPKDDaño Renal

Oligohidramnios.

Secuencia Potter

Hipoplasia pulmonar

Facies características

Anomalías esqueléticas.

Presentación Fetal/neonatal

CLÍNICA ARPKD

LACTANTES

Masa abdominal Riñones grandes.

Enf. Renal crónica (80%)Alt. concentración. Hipertensión Arterial.

Fibrosis Hepática. Hipertensión Portal.Esplenomegalia.Varices esofágicas.Trombocitopenia.Colangitis.

CILIOPATIAS

Todas las Enfermedades quísticas renales se asocian a genes que codifican proteínas necesarias para la adecuada función ciliar.

La mayoría (casi todas) las enfermedades que alteran la función ciliar se asocian a la formación de quistes (la mayoría en el riñón).


CILIO

Cilio Primario (9+0): Inmóvil – muy abundantes.

Cilio Secundario (9+2): Móvil – células especializadas (espermatozoides, epitelio bronquial, epéndimo, etc.).

En el riñón todas las células tubulares son ciliadas (9+0) excepto las células intercaladas del túbulo colector.

El TRANSPORTE INTRAFLAGELAR (IFT) es necesario para el funcionamiento ciliar.

Proliferación celular. Diferenciación celular. Orientación del huso mitótico. Organización tisular. Organogénesis.

CILIO


Fibroquistina/Poliductina

Poliquistina 1 y 2


FORMACIÓN DE QUISTES


El fluido extracelular produce movimiento

del cilio primario.

La PC1 activa a la PC2 permitiendo entrada de calcio.

↑ calcio intracelular

Liberación calcio de las reservas intracelulares

Transmisión a otras células por la los Gap Junctions.

Up regulation: Inversina

Down regulation: Wnt

Señalización al núcleo.

DIFERENCIACIÓN

PROLIFERACIÓN

NORMAL ANORMAL


DIFERENCIACIÓN CELULAR

PROLIFERACIACIÓN CELULAR

FORMACIÓN DE QUISTES

1. Hiperplasia células tubulares.

2. Secreción tubular de fluido.

3. Anormalidades en la estructura y función de la matriz extracelular.

Int J Biochem Cell Biol. 2004;36(10):1868–73Drug Disc Today Dis Mech 2013;10(3–4):e153–8.


MANEJO

Medicine (2015) 43:7. 399-406.

MANEJO FARMACOLÓGICO

2,8% x año

5,5% x año

N Engl J Med 2012; 367:2407-2418

Clinical Kidney Journal, 2018, vol. 11, no. 1, 62–69

Recomendaciones de tratamiento con Tolvaptan

INHIBIDORES mTOR

Nephrol Dial Transplant (2009) 24: 3334–3342

Lancet 2013 Nov 2;382(9903):

ANALOGOS DE LA SOMATOSTATINA

GRACIAS

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