FISIOPATOLOGÍA DE LA INSUFICIENCIA RENAL

Dr. José I. Alvez da CruzDepto. Fisiopatología

■ Funciones del riñón:

-Homeostasis del medio interno (EAB, hidroelectrolítico, PA)

-Endócrino-metabólicas -(Vit. D absorción Ca++ intest. / EPO/Renina)

-Excreción productos nitrogenados. Catabolismo proteico/AA.

IFG ≈ 80 – 120 mL/min

Se evalúa a través del ClCr o [Cr]p

Azoemia: depende del IFG y del catabolismo del N, diuresis e ingesta de proteínas

INTRODUCCIÓN

INTRODUCCIÓN

-Evaluación de Función Renal:

A) Función Glomerular:

-Filtración de H2O y solutos IFG.

-Barrera de Filtración para macromoléculas.

-Capilares glomerulares.

B) Función Tubular:

-Concentración/dilución urinaria.

-Manejo electrolítico (K+).

-Reabsorción de solutos (Glucosa, P).

-Es el mejor índice global de función renal en salud y enfermedad.

-No puede ser medido directamente (es estimado de la depuración –clearance-

renal de un marcador de filtración).

-Gran variabilidad interindividual en individuos sanos.

-Causas reconocidas de variabilidad: edad, sexo, superficie corporal, fármacos.

-Declina a razón de 10/ml/min/1.73 m2 por década a partir de los 30 años.

-Medido por Clearance de Inulina (gold standard) en adultos jóvenes:

Hombres: 131 ml/min (coeficiente de variación 18%)

Mujeres: 120 ml/min (coeficiente de variación 14%).

TASA DE FILTRADO GLOMERULAR

- entre 27-64% en los adelgazados; en malnutridos el tamaño renal.

-La nutrición parenteral el FG y tamaño renal.

-Variaciones diurnas: valores 10% > en la tarde respecto al medio de la noche: por la

ingesta proteica, el ejercicio y la hidratación.

-Durante el embarazo hasta 50% durante el 1er trimestre (estado de hiperfiltración).

-El riñón tiene una reserva funcional y la tasa de FG mide las nefronas funcionantes.

-No hay exacta correlación entre la pérdida de la masa renal y la pérdida de la función

renal (mecanismos adaptativos).

TASA DE FILTRADO GLOMERULAR

-Debe filtrar libremente por el capilar glomerular

-Debe excretarse solamente por filtración glomerular.

-Debe ser inerte, no alterar la función renal.

-Tasa de generación = tasa de eliminación o filtración.

-Debe tener niveles circulantes estables no alterados por otros cambios fisiológicos

-Creatinina: valora FG, no Función Tubular. Rol actual de nuevos marcadores.

IFG – Marcador ideal

((DIURESIS cc/1440) x Cru mg%) / Crp mg%

CREATININA

• 113 Da - deriva del metabolismo de la creatina del músculo esquelético y de la ingesta de carne cocida de la dieta.

• Es liberada a la circulación a una tasa relativamente constante.

• Concentración plasmática estable

• Filtra por glomérulo, pero 15% se secreta en túbulo y hay clearanceextrarenal aumentado en IR (actividad creatininasa bacteriana aumentada a nivel intestinal).

CLEARENCE

• Sobrestima FG en hasta 50% de los pacientes con FG verdadero entre 62-70 ml/min y en hasta 33% de los pacientes con FG entre 51-60 ml/min.

• Dificultades en la recolección de orina de 24 horas.

• Sustancias que interfieren con el ensayo plasmático colorimétrico pueden aumentar niveles plasmáticos y contrarrestar la secreción tubular.

• (Se puede bloquear con cimetidina 1200 mg 2 hs pre -recolección de la orina).

IFG- Clearence de Creatinina Endógena

IFG- Creatinina

• PM de 60 Da.

• Filtra libremente por el glomérulo.

• 40-50% de la urea filtrada es parcialmente reabsorbida en el sector tubular.

• Es el producto final del catabolismo proteico y es sintetizada primariamente por

el hígado. 25% es metabolizada en intestino a CO2 y amonio, que retorna al

hígado y es convertido en urea.

• La tasa de producción de urea no es constante: con la ingesta proteica y en

situaciones como hemorragias digestivas, trauma, corticoides. La dieta pobre o la

enfermedad hepática disminuyen la urea sin cambios en el FG.

IFG- Nitrógeno Ureico

-Rápida (hs/días) del IFG con retención de metabolitos nitrogenados derivados del catabolismo proteico (Urea y Creatinina) severas repercusiones.

-En todos los casos alteración variable de la diuresis.

-En general subdiagnosticada - mortalidad en especial en etapa pre-dialítica.

-Amplia gama de posibilidades.

-Puede existir riesgo aún antes de la instalación de una falla o IRA.

IRA - DEFINICIÓN

• No-oligúrica (diuresis >400 ml/día),

• Oligúrica (diuresis <400 ml/día), o

• Anúrica (diuresis <100 ml/día).

A < diuresis > severidad de injuria inicial, > probabilidad de disturbios electrolíticos,

sobrecarga de volumen y peor pronóstico.

IRA

-3% a 7% de pacientes hospitalizados desarrollan IRA.

-25% a 30% de pacientes críticos no seleccionados desarrollan algún grado de IRA.

-50% pacientes con Shock séptico.

-5% to 6% de la población crítica requiere sustitución renal dialítica.

-Cuanto más crítica sea la población seleccionada > incidencia de IRA y de diálisis.

• [Crea]p ≥ 0.3 mg% (25 μmol/l) o,

• [Crea]p ≥ 50% (1.5 del valor basal) o,

• diuresis < 0.5 ml/kg/h (< 35 ml/h) por más de 6 horas.

-Siempre y cuando exista un estado de hidratación óptima.

-Muchas veces la diuresis anuncia la IRA previo al de creatininemia.

EPIDEMIOLOGÍA

DIAGNÓSTICO

IRA - ESTRATIFICACIÓN

ADQI: 3 grados de severidad: Risk of ARF; Injury of kidney; Failure of kidney function y 2 consecuencias: Loss of kidney function y ESKD (JASN 2005; 16:1886-1903).

R

I

F

LE

IRA - Clasificación

IRA PRE RENAL:

-Más frecuente, causada por hipoperfusión renal aguda (55-60%), integridad delparénquima renal está preservada.

-Mortalidad 7%.

IRA RENAL O PARENQUIMATOSA:

-35-40%, enfermedades que involucran los vasos renales, los glomérulos, injuria tubular aguda mediada por isquemia o toxinas (Injuria: 90% de las AKI intrínseca), enfermedades tubulo-intersticiales agudas.

-Mortalidad 50% con pocos cambios en últimos 30 años.

IRA POST RENAL U OBSTRUCTIVA:

-< 5%, el parénquima también está indemne, pero hay obstrucción en algún nivel de las vías excretoras

A diferencia de la IRA parenquimatosa, en la hiperazoemia prerenal y postrenal se produce una recuperación completa luego de 1 a 2 días luego de resolver la causa: restitución de la perfusión y del flujo urinario previo a que ocurran los cambios estructurales.

Falla Renal Aguda

Prerrenal Intrínseca

Daño Tubular

IsquemiaToxinasSepsis

Nefritis IntersticialEnfermedad Glomerular

Inflamatoria(Glomerulonefritis)

Trombosis

Enfermedad Vascular

Inflamación(Vasculitis)

Oclusión(Trombosis o embolismo)

Postrenal

IRA PRE-RENAL. Etiologías

Deplección de volumen intravascular

-Hemorragia: traumática, quirúrgica, gastrointestinal, postparto

-Pérdidas Gastrointestinales: vómitos, diarrea

-Pérdidas Renales: diuresis

-Pérdidas cutáneo-mucosas: gran quemado, hipertermia

Pérdidas por “Tercer Espacio”: pancreatitis, ‘crush syndrome’, hipoalbuminemia

Disminución del Gasto Cardíaco

-Enfermedades del miocardio, válvulas, pericardio, o sistema de conducción

-Hipertensión Pulmonar, embolia pulmonar, ARM/Peep

-Sepsis, falla hepática, anafilaxia

Vasoconstricción Renal

-Norepinefrina, enfermedad hepática, sepsis

Fármacos que afectan en forma aguda la autorregulación y la tasa de filtración glomerular

-IECA en presencia de estenosis arteria renal o hipoperfusión renal severa

-Inhibición de la síntesis de prostaglandinas secundaria a AINE’s ante hipoperfusión renal.

IRA PRE-RENAL. Etiologías

La hipoperfusión renal (disminución del FSR) se identifica por excreción urinaria de sodio menor a 10 mEq/l y fracción excretada de sodio < al 1%, Uosm > 500

mosm/kgH2O.

IRA PRE-RENAL

-Alteraciones de la hemodinamia.

- VCE mecanismos de adaptación.

- FG con hiperazoemia – inicialmente reversible.

-Índices urinarios y plasmáticos.

-Factor de riesgo para Injuria.

-Si se mantiene noxa o si daño asienta sobre

parénquima alterado daño PARENQUIMATOSO

Abuelo J. N Engl J Med 2007;357:797-805

IRA PRE-RENAL

-Por obstrucción del flujo urinario (nefropatía obstructiva). Importante: uni o bilateral,

total/parcial, aguda/crónica.

-Requiere obstrucción del drenaje urinario de ambos riñones (o de un riñón en monorrenos funcionales).

-Causas: obstrucción prostática, cáncer cérvico-uterino, alteraciones del retroperitoneo, ureterolitiasis bilateral, necrosis papilar, obstrucción intratubular.

-Alteraciones observadas: no sólo por el factor mecánico obstructivo, también por diversos procesos patológicos que gatillan vasoconstricción renal, muerte celular y cambios en la perfusión del riñón.

-Descartar rápidamente causas post-renales en el estudio de la IRA reversibilidad a duración de obstrucción.

IRA POST-RENAL (OBSTRUCTIVA)

Consecuencias anatómicas:

- P tubular rigidez de la cápsula P tubular

Consecuencias histológicas e inmunológicas:

-Infiltrado de leucocitos a nivel tubular distal con producción de TxA2 y > FSR y del FG. Niveles de IL-1.

Consecuencias tubulares:

-Pérdida de capacidad de concentración urinaria, excreción de H y K (acidosis tubular: acidosis metabólica con AA normal)

- FeNa/nefrona

-Poliuria postobstructiva

IRA POST-RENAL (OBSTRUCTIVA)

IRA PARENQUIMATOSA

* Enfermedades que afectan los grandes vasos renales,

* Enfermedades de la microvasculatura y/o glomérulos renales,

* Injuria renal aguda† : isquémica, séptica, tóxica (80-90%)

* Otros procesos agudos que involucran al tubulointersticio

†NTA: hoy en día se ha acuñado el término de Injuria Renal Aguda (AKI). AKIN: AKI Network

(setiembre 2005) ya que la necrosis de las células tubulares es escasa. Es la causa más frecuente de

IRA oligúrica y es probablemente la entidad responsable de la elevada mortalidad en IRA.

-Es habitual que la IRA pre-renal evolucione hacia la Injuria Renal con Necrosis cuando el

trastorno no es corregido oportunamente.

Componente VASCULAR:

-Vasoconstricción intrarenal con presión de FG.-Congestión vascular médula externa-Activación del feed-back túbulo-glomerular

Componente TUBULAR:

-Obstrucción tubular (moldes proteicos)-Inflamación intersticial

IRA PARENQUIMATOSA

-Pérdida de células tubulares con denudación de MBG a predominio S3P.

-Afinamiento y esfacelo de borde en cepillo de células tubulares.

-Necrosis + apoptosis.

-Cilindros proteicos y celulares intratubulares.

IRA PARENQUIMATOSA – Fases de Sutton

INICIACIÓN: a) Deplección ATP; b) Aumento del volumen celular; c) Aumento [Ca++]c; d) Acidosis intracelular; e) Activación de proteasas; f) ERO2; g) Alteraciones del Citoesqueleto

Bonventre J et al. JASN 2003; 14:2199-2210

IRA PARENQUIMATOSA

IRA PARENQUIMATOSA

Schrier R et al. JCI 2004; 114:1-14

IRA PARENQUIMATOSA – Fase de Extensión

IRA PARENQUIMATOSA – Polaridad Celular

IRA PARENQUIMATOSA – Fase de Extensión

Abuelo J. N Engl J Med 2007;357:797-805

Schrier R et al. JCI 2004; 114:1-14

IRA PARENQUIMATOSA – Mantenimiento

IRA PARENQUIMATOSA

Kidney International (2002) 62, 1539–1549

IRA PARENQUIMATOSA

IRA PARENQUIMATOSA – Daño Tubular

IRA PARENQUIMATOSA

-El riñón puede recuperarse completamente luego de un daño severo isquémico o tóxico (tanto estructural como funcionalmente) mediante:

• la reparación ADN lesionado• reparación de las células con injuria subletal• reparación estructural por actividad mitótica y regeneración de céls epiteliales.

Factores que participan en la reparación post-isquémica:

• Proteínas de estrés - HSP 70• Reclutamiento, activación y proliferación de células madres (stem cells) residentes en la papila renal o extrarrenales migradas desde la médula ósea.• Factores de crecimiento que actúan sobre las céls madre y las céls tubularessobrevivientes• Precondicionamiento isquémico (área de investigación)

FASE DE RECUPERACIÓN Y REPARACIÓN

LESIÓN POR ISQUEMIA-REPERFUSIÓN

Prerrenal Renal

EFNa < 1 > 2

Uosm > 500 < 350

UNa < 10 > 40

Ucr/Scr > 30 < 20

SUrea/Scr > 30 < 20

¿PRE-RENAL O PARENQUIMATOSA?

• ↓ FG: está provocada por la pérdida progresiva del número de nefronas funcionantes.

• Bricker expone la teoría de la “nefrona intacta”: las nefronas funcionantes compensan la perdida de las demás hipertrofiándose para mantener la homeostasis.

I. RENAL CRÓNICA

I. RENAL CRÓNICA

I. RENAL CRÓNICA

I. RENAL CRÓNICA

- Daño renal y/o IFG < 60 mL/min/1,73 m2 > 3 meses.

- Daño renal: anomalías estructurales o marcadores de daño (sangre, orina, imagenología):

◦ Microalbuminuria o macroproteinuria◦ Hematuria persistente (excluyendo causa urológica)◦ Alteraciones AP (PBR)◦ Alteraciones imagenológicas (tamaño renal, PQR)

NationalKidneyFoundation. K/DOQI clinicalpracticeguidelinesforchronickidneydisease. AmJ

KidneyDis. 2002; 39 S1-S266

I. RENAL CRÓNICA

0

2

4

6

8

10

12

0 10 20 30 50 70 80 90 120RFG

Creatinina

5

4

1B

23

0

Función renal normal

IRCT

I. RENAL CRÓNICA

-Instalación (lenta), Curso (progresivo), Evolución (irreversible)

- Ascenso de creatininemia y azoemia con evolución de IRC

- LEVE: FG (ClCr) 80 – 35 mL/min ; Cr 1,2 – 3 mg/dL

- MODERADA: FG (ClCr) 35 – 15 mL/min ; Cr 3 – 6 mg/dL

- SEVERA: FG (ClCr) 15 – 5 mL/min ; Cr 6 – 9 mg/dL

I. RENAL CRÓNICA - Clasificación

Años

GFR120

50

10

Compensación Completa RetenciónCompensadora

PeríodoUrémico

I. RENAL CRÓNICA - Evolución

■POLIURIA

- ↑ filtración en unidades remanentes y ↓ reabsorción H2O y electrolitos. Signo precoz.

- Diuresis osmótica (retención de solutos osmóticamente +.

- Con progresión: seudonormaluria; oligo-anuria (VALORES).

- Hipostenuria (mecanismos de concentración).

I. RENAL CRÓNICA

I. RENAL CRÓNICA

I. RENAL CRÓNICA

I. RENAL CRÓNICA

I. RENAL CRÓNICA

ESCLEROSIS GLOMERULAR

DAÑO GLOMERULAR

I. RENAL CRÓNICA

I. RENAL CRÓNICA

PROTEINURIA

-TOXINAS URÉMICAS

1. Piel/Mucosas: palidez pajiza, escarcha urémica, prurito, lesiones

2. Respiratorio: Edema pulmón, derrame pleural, Respiración de Kussmaul

3. Cardiocirculatorio: HTA, Insuficiencia cardíaca, Pericarditis

4. Digestivo: Fetor urémico, Estomatitis, anorexia, vómitos, gastritis, hipo, diarrea

5. Neurológico: Neuropatía, alteraciones neuropsíquicas, convulsiones, coma, ACV

6. Endócrino/metabólico: Hiperpara. 2º, Hipogonadismo, RI, Hiperlipidemia

7. Hematológico: Anemia, Diátesis hemorrágica, Inmunodeficiencia.

8. OA: osteomalacia, osteoesclerosis, osteoporosis, ODR.

I. RENAL CRÓNICA – Manifestaciones Clínicas

ESCARCHA URÉMICA

Hiperpotasemia moderada Hiperpotasemia severa

HIPERPOTASEMIA