Reumatol Clin. 2014;10(3):174179

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Revisin

Papel d -besiopa

Elena GoLaboratorio de al 12 d

informa

Historia del artculo:Recibido el 18 de octubre de 2013Aceptado el 21 de enero de 2014On-line el 28 de marzo de 2014

Palabras clave:Artritis reumaModelos animArtritis-induciFactor de crecClulas T

El factor de crecimiento transformador-beta (TGF-) es una citocina implicada en procesos celularescomo hematopoyesis, proliferacin, angiognesis, diferenciacin, migracin y apoptosis celular. Aunquesu papel en la artritis reumatoide no est bien denido, est considerada como una citocina inmunomo-duladora segn las condiciones del entorno. Numerosos trabajos han tratado de denir el papel del TGF-en el desarrollo de la artritis murina en diferentes modelos de enfermedad, con resultados discordantes.

Keywords:Rheumatoid aAnimal modelCollagen-induTransforming T cells

Introducci

La artritetiologa deque afecta y que provoltima instaSu patogencelular y huresidentes ese comport

Autor paraCorreo elec

1699-258X/$ http://dx.doi.o

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De hecho, resultados recientemente publicados indican que TGF- no desempena un papel relevante enel modelo murino de artritis inducida con colgeno. Su implicacin en la diferenciacin y la funcionalidadde las diferentes poblaciones de clulas T tambin ha mostrado resultados dispares sobre su papel comoinhibidor o promotor de la respuesta inamatoria. En este trabajo se presenta una revisin sobre el papelde TGF- en modelos animales de artritis.

2013 Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.

Role of transforming growth factor-beta (TGF) beta in the physiopathology ofrheumatoid arthritis

rtritissced arthritisgrowth factor-beta

a b s t r a c t

Transforming growth factor-beta (TGF-) is a cytokine with pleiotropic functions in hematopoiesis,angiogenesis, cell proliferation, differentiation, migration and apoptosis. Although its role in rheumatoidarthritis is not well dened, TGF- activation leads to functional immunomodulatory effects accordingto environmental conditions. The function of TGF- in the development of arthritis in murine modelshas been extensively studied with controversial results. Recent ndings point to a non-relevant role forTGF- in a mice model of collagen-induced arthritis. The study of TGF- on T-cell responses has showncontroversial results as an inhibitor or promoter of the inammatory response. This paper presents areview of the role of TGF- in animal models of arthritis.

2013 Elsevier Espana, S.L. All rights reserved.

n

is reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune desconocida, que se caracteriza por la inamacin crnicaa las articulaciones diartrodiales, de curso progresivo,ca deformidad articular, discapacidad funcional y, enncia, disminucin de la calidad y la expectativa de vida.ia se caracteriza por una alteracin de la inmunidadmoral, y por una alteracin de los elementos celularesn el tejido conectivo de la membrana sinovial (MS), quean de forma seudotumoral, invadiendo y destruyendo

correspondencia.trnico: mgalindo@h12o.es (M. Galindo-Izquierdo).

los tejidos contiguos. Las primeras manifestaciones de la respuestainamatoria articular reumatoide parecen deberse a un cambiomicrovascular y a un incremento en el nmero de clulas del liningo hiperplasia sinovial. Estas alteraciones van acompanadas de unaregulacin alterada de citocinas, un aumento en el nmero debroblastos reumatoides con proliferacin en exceso de clulasinamatorias1, principalmente macrfagos y linfocitos, destruc-cin tisular y angiognesis2. Los broblatos sinoviales reumatoidesson clulas mesenquimales secretoras de citocinas proinama-torias y factores de crecimiento angiognico que favorecen elreclutamiento de clulas al espacio sinovial3,4. Mediante anlisispor microarreglos se han identicado 2 subgrupos de broblastosen la MS reumatoide. En los tejidos ms inamados predomina unsubtipo que expresa el factor de crecimiento transformador-beta(TGF-) y el gen inducible por activina A, ambos caractersticos

see front matter 2013 Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.rg/10.1016/j.reuma.2014.01.009el factor de crecimiento transformadortologa de la artritis reumatoide

nzalo-Gil y Mara Galindo-Izquierdo

Enfermedades Inamatorias y Autoinmunes, Instituto de Investigacin, i + 12, Hospit

cin del artculo r e s u m e nta (TGF-) en la

e Octubre, Madrid, Espana

E. Gonzalo-Gil, M. Galindo-Izquierdo / Reumatol Clin. 2014;10(3):174179 175

de los miobroblastos. El otro subgrupo expresa genes reguladospor el factor de crecimiento insulnico (IGF) y aparece en membra-nas sinoviales menos inamadas5. Los macrfagos activados sonlos principales productores de citocinas inamatorias destacando,entre ellas,vez, induceinterleucinaproliferacide factor debroblstictipos celulaAR. Los mapapel impoconstituyensas (MMP). proinamatpor los mactipo celularpara sintetireclutamienlos elementcomo deterIL-17) partilos precursobierto que actuar comCD4+ y CD8

La angiosobre todo dores proande crecimieEstos factorduccin de y la matriz

En la sintores de cruna protenprocesos birenciacin, estructura qfuro, forma3 isoformassimilares pdetectado pcando un pproducen pfuncin mel control dT. Hasta el mRI, TGF-Rde las respu

Papel de faartritis reu

El papel de enfermedades autoenfermedadrealizados ecioso de bloanticuerposdemostrandestudios hatumoral el T

la diferenciacin de las clulas tumorales epiteliales, un fenmenoconocido como transdiferenciacin epitelio-mesenquimal22.

Los modelos animales genticamente modicados demuestranel efecto modulador de TGF- sobre la respuesta inmune. Ratones

arios en e

TGF-y a ual (ecionas pr

una de hracigicamtos ye puero, e

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clutarons de fn de ifereen ddos s (ta

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Documento descargado de http://www.reumatologiaclinica.org el 25/01/2015. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato. el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-). Este, a su la liberacin de otras citocinas inamatorias, como la

(IL)-1, IL-6 o IL-8, implicadas en la angiognesis y lan de los broblastos sinoviales, as como la produccin

crecimiento plaquetario (PDGF), factor de crecimientoo (FGF) y el TGF-. La activacin mantenida de estosres provoca las alteraciones estructurales propias de lacrfagos sinoviales, junto con los FS, desempenan unrtante en la destruccin tisular caracterstica de la AR y

la fuente principal de produccin de metaloproteina-Este fenmeno est directamente regulado por citocinasorias como IL-1, TNF- y TGF-, secretadas a su vezrfagos residentes de la sinovial. Los neutrlos son el

ms abundante del lquido sinovial, y tienen capacidadzar TGF- e IL-8, mediadores esenciales en su propioto, estableciendo as un circuito autocrino. Adems deos celulares, factores solubles de la sinovial reumatoideminadas citocinas proinamatorias (TNF-, IL-1, IL-6,cipan en la osteoclastognesis activando directamenteres de los osteoclastos6,7. Recientemente, se ha descu-

los osteoclastos secretan IL-10, TGF- e IL-6 y puedeno clulas presentadoras de antgeno y activar clulas T+8.gnesis es un proceso notablemente activo en la AR,en fases iniciales, y est regulada por diversos media-giognicos como TGF-, angiopoyetina y los factoresnto de placenta, FGF y de crecimiento vascular (VEGF).es activan a las clulas endoteliales e inducen la pro-enzimas proteolticas que degradan la membrana basalextracelular perivascular.ovial reumatoide se ha descrito la expresin de 4 fac-ecimiento, TGF-, PDGF, FGF e IGF9,10. El TGF- esa homodimrica implicada en el control de mltiplesolgicos tales como angiognesis, proliferacin, dife-migracin y apoptosis celular11. Esta citocina tiene unaue consiste en 2 subunidades ligadas por puentes disul-ndo un homodmero de 25 kDa. En mamferos existen

de TGF- (TGF-1, TGF-2 y TGF-3) con funcionesero expresadas en diferentes tejidos. TGF-3 ha sidorincipalmente en clulas de origen mesenquimal, indi-apel diferente del de TGF-1 y 2. Las clulas linfoidesrincipalmente la isoforma TGF-1, de ah que tenga las relevante en el sistema inmunitario12, en particular ene la proliferacin, activacin y diferenciacin de clulas

omento, se han descrito 3 receptores de TGF- (TGF-II y TGF-RIII), pero son los 2 primeros los mediadoresestas biolgicas de TGF-113.

ctor de crecimiento transformador-beta en lamatoide

del TGF- ha sido muy estudiado en diferentes modelosdad, como anomalas embrionarias, cncer, enferme-inmunes, aterosclerosis, hipertensin, osteoporosis yes brosantes e inamatorias14. Numerosos estudiosn modelos de brosis han mostrado el efecto bene-quear el TGF- con oligonucletidos antisentido15,16,

especcos anti-TGF-17,18 o pptidos sintticos19-21,o el papel de TGF- como agente probrtico. Otrosn mostrado que en las fases tardas de la progresinGF- promueve la tumorognesis e induce cambios en

decitletalesgen degrave prenatcia funcitocinfoides,mayorprolifepatollinfociaunquy cerebanticuplejos transgel domco depresenratoneducci

A dest birealizadisparetracinde la aprincipenferm(SCW)suprimtracinha vistcin. Umesen dismcon CIApropornuyenrealizaTGF-fase deen la reha demde Ac aniveles

Sinun paprepetidcen inarticuleritemlinfocicomo a diremediancin autoreratonenos deangiog en TGF-2 y TGF-3 presentan unos defectos que sonl desarrollo embrionario. Sin embargo, mutaciones del1 dan lugar a un desorden inamatorio multiorgnicona necrosis tisular que, rpidamente, genera letalidadntre las semanas 3-5 de edad)12. Asimismo, la ausen-al de TGF-1 provoca una acumulacin de clulas yoinamatorias (TNF-, IFN-, IL-1) en los rganos lin-

produccin incrementada de antgenos del complejoistocompatibilidad de clases i y ii y un dcit en lan de clulas hematopoyticas y endoteliales23. Histo-ente, estos ratones presentan inltracin masiva de

macrfagos, principalmente en pulmones y corazn,den observarse tambin en msculo, hgado, pncreasntre otros rganos24. Estos ratones presentan adems

anti-dsADN y anti-ssADN, y depsito de inmunocom-erulares. Otros experimentos han mostrado que ratoness para TGF-RII (dnTRII, que expresan un TGF-RII conquinasa intracelular truncado bajo un promotor espec-las T y, por lo tanto, no senalizan a travs del receptor),

una mayor susceptibilidad a la artritis comparada conenotipo salvaje, acompanada de un aumento en la pro-TNF- e IFN- en las clulas T de nodos linfoides25.ncia de lo que ocurre en otras enfermedades, dondeenido el papel que desempena el TGF-, los estudiosen modelos de artritis han expuesto resultados muybla 1). Mltiples trabajos han descrito que la adminis-aperitoneal de TGF-1 reduce la incidencia y gravedadis en ratones con artritis inducida con colgeno (CIA),nte si la inyeccin se realiza en fases tardas de la26,27. En ratas con artritis inducida por Streptococcus

dministracin intraperitoneal de TGF- en fase agudadesarrollo de artritis28. Lo mismo ocurre si la adminis-GF- se realiza intramuscularmente29, aunque solo see efecto si se realiza en el pico mximo de la inama-tudio muy reciente ha demostrado que clulas madreales derivadas de mdula sea e inducidas con TGF-en la incidencia y la gravedad de la artritis en ratones

la enfermedad establecida. Asimismo, incrementan la Foxp3/IL-17 en el bazo y la cavidad peritoneal, y dismi-oduccin de citocinas proinamatorias30. Otro estudion ratones con CIA mostr un aumento signicativo deGF-2 en la articulacin31, principalmente durante laisin, indicando que ambas citocinas estn implicadascin de la actividad de la enfermedad. En este sentido, seado que tanto la inyeccin local, como intraperitoneal,GF- en ratones con artritis, aumenta su gravedad y lositocinas proinamatorias32,33.argo, tambin son numerosos los trabajos que exhibene TGF- totalmente contrario. De hecho, inyeccionese TGF-1 en la articulacin de ratones sanos indu-cin e hiperplasia sinovial34. Igualmente, la inyeccin

TGF-1 en ratas induce reclutamiento de neutrlos,oliferacin e inltracin sinovial, principalmente por35,36. Varios trabajos apoyan este concepto de TGF-e proinamatorio. El tratamiento con un Ac anti-TGF-ente en la articulacin de ratas con artritis inducidal modelo de SCW inhibe la inamacin sinovial, la resor-

la produccin de citocinas proinamatorias37. Otrosestran que el tratamiento con un Ac-anti-TGF-RI en

artritis inducida con Ac anti-colgeno previene los sig-tritis, el desarrollo de la hiperplasia, la inamacin y lais sinovial2. Entre las estrategias teraputicas descritas

176 E. Gonzalo-Gil, M. Galindo-Izquierdo / Reumatol Clin. 2014;10(3):174179

Tabla 1Papel del TGF- en modelos animales de artritis

Modelo animalEfecto antiinamatorio

Modelo animalEfecto proinamatorio

Va administracin Ref.

Ratones conRatas con

-1 IP

Ratones con las m

Ratones con nti-TG-1 lonti-TGnti-TG

Ac: anticuerpo ; TGFSCW: artritis i

en la literattra p1738. Udemuestra forma modSin embargla funcionaly grado de dno tiene un

El papelnas ha sido que la sobrea la generaratones degrave y autcia de clulgravedad del TGF- endenido. Inla induccinde clulas Tfactor transRort y Romiembro deinducir la dIL-646,47, mactivadas, ipreviamentdemostradomodelo de eausencia dea lo propuecidas por ILy pueden dacia de las cpatognicasdirectamenmurinas, sisupresin dlas clulas Tha publicaddependientelevadas caTh17 con unla capacidaIL-6 y TGF-otra parte, inducen la sla sinovitis clas clulas Clugar a las Ctante, su pa

es55,5

el inapel

biefectoe insenas pr

teracresen

dbrion

a ey Th2gnioartrraba

brtes cuma

toideas ccto mdos idientorreglas co

encuccin puin dayen1,62, iangiocanisin de otrmo r

clutoide

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TGF

CIA CluIP

CIA Ac aRatones y ratas sanos TGFRatas con SCW Ac aRatones CAIA Ac a

s; CAIA: artritis inducida con Ac anti-colgeno; CIA: artritis inducida con colgenonducida por Streptococcus.

ura para bloquear especcamente TGF-, se encuen-n trabajo publicado recientemente por nuestro grupoque el bloqueo selectivo de TGF- con p17 retrasa deerada los signos de artritis en el modelo murino de CIA.o, este bloqueo no tiene efecto sobre la diferenciacin yidad de las diferentes poblaciones de clulas T, citocinasestruccin osteocartilaginoso, concluyendo que TGF-

papel relevante en el modelo murino de CIA39. del TGF- en la diferenciacin de las clulas T muri-extensamente estudiado. En ratones, se ha demostradoexpresin especca de TGF- en linfocitos T conducecin de clulas T con funcin reguladora y protege acientes en IL-2 del desarrollo de inamacin sistmicaoinmunidad40,41. En el modelo de CIA, la transferen-as Treg en el momento de la inmunizacin reduce lae la artritis42,43. Sin embargo, el papel que desempena

la diferenciacin de las clulas Th17 no est del todoicialmente, se describi que TGF- e IL-6, a travs de

de IL-21, eran capaces de promover la diferenciacin CD4+ nave a clulas Th17 mediante activacin delductor de senal STAT-3 y los factores de transcripcinr44,45. Otros estudios han mostrado que la IL-21, un

la familia de citocinas IL-2, coopera con el TGF- paraiferenciacin de clulas Th17 incluso en ausencia deientras que la IL-23, producida por clulas dendrticasnduce la supervivencia y expansin de las clulas Th17e diferenciadas48. Sin embargo, un estudio reciente ha

que la diferenciacin de las clulas Th17 murinas en elncefalitis alrgica experimental (EAE) puede ocurrir en

TGF- y en presencia de IL-6, IL-23 e IL-149, similarsto inicialmente en humanos. Estas clulas Th17 indu--23 con fenotipo patognico coexpresan Rort y T-betr lugar a clulas productoras de IL-17/IFN-, a diferen-lulas Th17 inducidas por TGF-, consideradas como no. Otros autores han propuesto que el TGF- no actate promoviendo la diferenciacin de las clulas Th17no que acta indirectamente para regular la IL-17 pore los factores que contribuyen a la diferenciacin deh1 y Th250. De forma paralela, muy recientemente seo que las clulas Th17 desarrolladas por un mecanismo

dispardas en

El pno esta su ematoidva de cambiouna al3/ pque elllo emasocian(Th) 1 cida sila osteotros tRII enpacien

En hreumasobre lun eferealizadepeninmunsegn rios, sela prodtambisecrecmioatrMMP6

llo de un meexpresaunquAkt co

Lasreumae de IL-23, IL-6 y TGF-1 son patognicas y producenntidades de TGF-351. Adems, el TGF-3 induce clulas

papel patognico en modelos de EAE y colitis, similar ad patognica de las Th17 diferenciadas en presencia de1, y producen cantidades ms elevadas de IL-23. Porlas clulas TCD8+ efectoras de la sinovial reumatoidentesis de IFN- e IL-17, y se ha demostrado su papel enrnica en el modelo de ratn K/BxN52. El TGF- acta enD8+ induciendo la produccin de Foxp3 e IL-17, dandoD8 + Treg y CD8 + IL-17+, respectivamente53,54. No obs-pel en el desencadenamiento de CIA muestra resultados

presencia eglos sugieren FS de pconcreto, Texpresin aasociado dla enfermelos criteriosentre el TGdescrito actlas mononu26,27,28

esenquimales-TGF- 30

F- local e IP 32,33

cal 34-36

F- local 37

F-RI 2

-1: factor de crecimiento transformador beta 1; IP: intraperitoneal;

6, indicando que estas clulas podran no estar implica-icio de la enfermedad.

del TGF- en los modelos animales de AR, por tanto,n denido y la discrepancia en los resultados respecto

en los diferentes tipos celulares de la sinovial reu-dican una alteracin en los factores responsables de lal intracelular dependiente de las protenas Smad. Estosovocan respuestas anmalas del TGF-, condicionandoin del comportamiento celular. Los animales Smad-tan una respuesta inamatoria exagerada, mientrascit de Smad-2/ es letal por defectos en el desarro-ario57. Asimismo, ratones transgnicos para Smad-7 selevada produccin de citocinas por las clulas T helper. Algunos autores han descrito que Smad-2 se ve redu-cativamente en el cartlago durante la progresin deitis (OA) en varios modelos animales58, mientras quejos apuntan a un incremento en la expresin de TGF-oblastos sinoviales de pacientes con AR comparados conon OA59.nos, casi todos los componentes celulares de la sinovial

pueden secretar TGF- y, aparte de ejercer accioneslulas de estirpe mesenquimal, esta citocina desempenaodulador sobre las clulas inamatorias. En estudios

n vitro con clulas de la sinovial reumatoide, los efectoses del TGF- son dispares, comportndose como factorulador inductor o inhibidor de la respuesta inamatoriandiciones del entorno. Entre los efectos antiinamato-

uentran la inhibicin de la proliferacin de linfocitos yn de superxido por los macrfagos60. Sin embargo,ede actuar como factor proinamatorio al estimular lae citocinas como TNF- e IL-1, actuar como potente qui-te de neutrlos, activar la expresin de quimiocinas ynducir la expresin de VEGF63, esencial en el desarro-gnesis en la AR, y modular la apoptosis de los FS pormo no bien denido. En este sentido, TGF- inhibe lae Fas y aumenta la de los protoncogenes Bcl-2 y Bclx,os autores apuntan a la va de PI3 K y la activacin deesponsables del efecto antiapopttico de TGF-64.las mononucleares procedentes de tejido sinovial

en cultivo producen TGF-1 y se ha demostrado su

n el tejido y uido sinoviales65. Estudios de microarre-en un incremento de la va de senalizacin de TGF-acientes con AR comparado con pacientes con OA, enGF-1 y su receptor (TGF-RI), acompanado de unaumentada de MMP. Este incremento de TGF-1 se hairectamente con marcadores clnicos de actividad dedad, como los niveles sricos de protena C reactiva y

de actividad ACR66, indicando una correlacin directaF-1 y la inamacin. En este mismo sentido, se haivacin de la va de senalizacin de TGF- en las clu-cleares de los agregados inamatorios reumatoides,

E. Gonzalo-Gil, M. Galindo-Izquierdo / Reumatol Clin. 2014;10(3):174179 177

AgIL-4

IL-12

IL-2

-17

STAT-1

A-3

3

T-bet

T-b

STAT-1

IFN-

N-

IFN-

TGF-

4F-

Figura 1. Pape las imde clulas T ef TGF-

indicando uel desarroll

La MS eembargo, hmantenimielizacin en ehumano quuna pruebalinfocitos Tlas diferentun lado, se protege a lalutamente nha demostrgenerar cldesarrollarspresencia dla periferia,Treg inducicia de TGF-regulacin de transcripTGF-74. Dedirecta al prdades de ILde IL-10, IL-clulas T75.1 funcionaser producila expresinembargo, se

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nTreg

IL-10

TH17

TH9

TH17IL-23

IL-4

IL-4

IL-6

IL

IL-9

IL-17AIL-17FIL-21IL-23

Defensa patgenosinflamacin

IL-10

Inflamacin

IL-21

IL-4 + TGF-

IL-2

IL-25

IL-12IL-2

IRF-4

IL-17

IL-6

Smad

IL-21 IL-23

T CD4+naive

IL-2

STAT-1

STAT-4

STAT-6

STAT-5

SmadFoxp3

GAT

GATA-

STAT-3

STAT-3

STAT-5Foxp3

IFN-

IF

TGF-

ROR t

ROR t

ROR

IL-35TGF-

IL-TG

IL-1

l de TGF- en la diferenciacin de las clulas T efectoras. Efecto del TFG- y molcuectoras en relacin con su funcin dentro del sistema inmunitario. IL: interleucina;na posible implicacin patognica de esta citocina eno de la enfermedad39.n la AR contiene gran cantidad de clulas T67. Sin

a sido difcil denir el papel que estas desempenan en elnto y la propagacin de la inamacin articular. La uti-l tratamiento de la AR de una protena de fusin CTLA-4e inhibe la coestimulacin T va CD28 ha proporcionado

indirecta pero contundente de la importancia de los en la AR68. El papel de TGF- en la diferenciacin dees poblaciones de clulas T humanas es mltiple. Porha demostrado que la senalizacin a travs de TGF-1s clulas T reguladoras (Treg) de la apoptosis69 y es abso-ecesaria para inducir la expresin de Foxp3, ya que se

ado que clulas TCD4+ decientes en TGF-1 no puedenulas Treg in vivo e in vitro70-73. Las clulas Treg puedene a partir de precursores tmicos de clulas TCD4+ ene TGF- e IL-2, dando lugar a clulas Treg naturales. En

las clulas TCD4+ nave pueden convertirse en clulasbles a travs de la senalizacin de STAT-5 en presen-, aumentando la expresin del factor Foxp3 (g. 1). La

del promotor de Foxp3 depende, entre otros, del factorcin NF-AT y la senalizacin de Smad-3 inducida por

hecho, el TGF- media la expresin de Foxp3 por uninomotor de Smad. Las clulas Treg secretan bajas canti-

-2 e IFN-, mientras que producen elevadas cantidades35 y TGF-, esenciales para regular la supresin de las

Recientemente, se ha descrito que, en ausencia de TGF-l, el desarrollo de las clulas Treg en el cncer podrado por un mecanismo compensatorio dependiente de

de TGF-2 y TGF-3 en el timo y la periferia76,77. Sin desconoce si este mecanismo ocurre en la AR.

Clsicamde tipo Th1de citocinaTGF- actlos factoresSin embarggran imporinamatoridiversos medeni queen ausencia23 era capaIL-17. Sin emjunto con ILcin de TCDtravs de ILbajos apuntderivadas dcomo promlas cuales ptemente, seproductorapartir de ctratamientoducir clulaFoxp3, no sras de la ininvestigadola EAE, se hinamacinTGF- e IL-TH2

TH1

Treginducible

TNF

IL-4

IL-10IL-35

IL-5IL-10IL-13IL-25

IL-6

Inmunidad celularpatgenos

intracelulares

Inmunidad humoralrespuestasalrgicas

Tolerancia ysupresin inmune

et

STAT-6

STAT-4T-bet

GATA-3

SmadFoxp3

IFN-

TGF-

TGF-

IL-4

plicadas en la diferenciacin y regulacin de las distintas poblaciones: factor de crecimiento transformador beta; Treg: T reguladora.ente, se haba asumido que la AR era una enfermedad mediada por clulas productoras de IFN- con ausencias Th2. En la diferenciacin de ambos tipos celulares, ela como un regulador negativo mediante la inhibicin de

de transcripcin T-bet y GATA-3, respectivamente78,79.o, a lo largo de los ltimos 10 anos, han adquirido unatancia las clulas Th17 como promotoras de la respuestaa en la AR. En la diferenciacin de las Th17 humanas,canismos pueden estar implicados. En primer lugar, se

la diferenciacin de las clulas Th17 humanas ocurra de TGF-80 y que la combinacin de IL-1, IL-6 e IL-z de actuar sobre clulas T de memoria para producirbargo, otros trabajos exponen un papel de TGF-, que

-21 y la expresin de Rorc2 promueven la diferencia-4+ nave a clulas Th1781. En este sentido, TGF-, a

-21, suprimira la induccin de T-bet. Los ltimos tra-an a una interaccin de clulas madre mesenquimalese mdula sea o broblastos sinoviales con clulas Totoras de la activacin y expansin de las clulas Th17,odran contribuir a la cronicidad de la AR82. Recien-

ha descrito un nuevo subtipo de clulas Th, las Th9,s de IL-9 e IL-10. La diferenciacin de estas clulas alulas T nave depende de TGF- e IL-483, aunque el

de clulas Th2 con TGF- tambin es capaz de pro-s Th9. A pesar de la produccin de IL-10, al no expresare consideran clulas reguladoras, sino clulas promoto-amacin. De hecho, aunque su papel en la AR no ha sido, en otros modelos de enfermedad inamatoria, comoa senalado que pueden actuar como inductoras de la84. Asimismo, se ha demostrado que la estimulacin con1- induce clulas CD4 IL-9+/IL-17+ en pacientes con

178 E. Gonzalo-Gil, M. Galindo-Izquierdo / Reumatol Clin. 2014;10(3):174179

diabetes autoinmune85, de ah su posible papel en otras enferme-dades autoinmunes.

Conclusin

El TGF-lgicos. De TGF-1 desnitario, en pdiferenciacidenir el papares. Las danimal utiliestudio y el

Responsab

Proteccinesta investinos ni en an

Condenciartculo no

Derecho a lres declaran

Financiaci

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Conicto d

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ipp K,nucled wouis M. Nmunormic

and lel forerro hetic liver ;22:1iago Bapplicliorate5.

dou H for trvo. J Hstakalationson Matop

mice. arni Aation ol. 19amm ibilitycells. villa A

ive effases inambrgenounopdes Mresse;87:1

XY, Ging g-indu

MJ, th facutoimoclastinova-ced a

expreho D,

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RA, Osform

Documento descargado de http://www.reumatologiaclinica.org el 25/01/2015. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato. es una citocina implicada en numerosos procesos bio-las 3 isoformas de TGF- que existen en mamferos, elempena la funcin ms relevante en el sistema inmu-articular en el control de la proliferacin, activacin yn de clulas T. Los estudios realizados para tratar depel del TGF- en la AR han mostrado conclusiones dis-iferencias de estos hallazgos podran deberse al modelozado, momento de la enfermedad en el que se realiza el

protocolo empleado de inhibicin de la citocina.

ilidades ticas

de personas y animales. Los autores declaran que paragacin no se han realizado experimentos en seres huma-imales.

alidad de los datos. Los autores declaran que en esteaparecen datos de pacientes.

a privacidad y consentimiento informado. Los auto- que en este artculo no aparecen datos de pacientes.

n

yecto ha sido nanciado por una beca de la Fundacin Reumatologa (FER 2009) en la modalidad de ayuda

de investigacin no nanciados por agencias pblicas.alo Gil ha recibido nanciacin de una beca de la Fun-nola de Reumatologa (FER) en la modalidad de ayudaementar proyectos de investigacin ya nanciados.

e intereses

res declaran no tener ningn conicto de intereses.

ientos

ecimiento especial a los Dres. Jos Luis Pablos lvarezriado Carrasco, por su colaboracin en el diseno de losos y la revisin crtica de los resultados.

a

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