farmacología de las infecciones por virus, vih

Farmacología de las infecciones por virus,

VIH

Gonsalves Jeorge Luis

HistoriaLa eficacia de los fármacos antirretrovirales ha provocado un cambio radical en la historia natural de la infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

Tras la aparición del primer antirretroviral en 1987, la azidovudina (AZT)

Ha surgido así, de forma progresiva en estos años, un importante arsenal terapéutico cuya consecuencia es el enorme descenso de la morbimortalidad observada en esta enfermedad.

Los primeros antirretrovirales pertenecieron al grupo de los análogos nucleósidos (ITIAN) activos frente a la enzima transcriptasa inversa (TI). Su empleo en monoterapia minimizó su éxito ante la rápida creación de resistencias.

a aparición de dos nuevas familias de fármacos, los inhibidores de la proteasa viral (IP) en 1995 y los inhibidores de la TI no análogos (ITINN) en 1996, así como la estrategia de combinar los antivirales existentes son los factores que comienzan a cambiar el pronóstico de la enfermedad.

Nace así el tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA o HAART en siglas inglesas) basado en la combinación de fármacos de diferentes familias.

Las combinaciones clásicas aconsejadas hasta la fecha han sido: a) 2 ITIAN + 1 o 2 IP; b) 2 ITIAN + 1 ITINN son las mas usadas, aunque pronto aparecerán otras novas.

Inhibidores de la transcriptasa inversa.

Existen dos grupos de fármacos que inhiben la transcriptasa inversa vírica:

Análogos nucleósidos (ITIAN) que poseen similitud estructural con los 2-desoxinucleótidos naturales con los que compiten.

No nucleósidos (ITINN) que no requieren activación previa y actúan directamente sobre la TI.

Análagos nucleósidos y nucleótidos (ITIAN).

Características generales.

Los análogos nucleósidos precisan ser fosforilados mediante las enzimas celulares en la forma trifosfato que ejerce la acción inhibidora.

ITIAN de uso más frecuente.

Zidovudina (AZT)

La zidovudina (azidotimidina, AZT o 3’-azido-3’-desoxitimidina) fue el primer agente antivírico clínicamente eficaz en la infección por el VIH. Es activa frente a VIH-1, VIH-2, la AZT penetra en la célula de forma pasiva y es fosforilada en su forma activa, el AZT trifosfato esta forma. El AZT trifosfato actúa como inhibidor competitivo de la TI y como finalizador de cadena si se incorpora al ADN provírico.

Características farmacocinéticas.

Se absorbe bien por vía digestiva con una biodisponibilidad del 65-70%, la comida grasa disminuye las concentraciones séricas en un 50%. Se metaboliza en el hígado por glucuronidación en un 75% y el resto se elimina inalterado por la orina.

Reacciones adversas y interaciones.

La toxicidad más importante es la hematológica, fundamentalmente la anemia; es más frecuente en fases avanzadas de la enfermedad y con dosis altas, que puede aparecer de forma subaguda tras las primeras 6-8 semanas de tratamiento.Se ha descrito una miopatía asociada a la AZT tras períodos prolongados de tratamiento;De menor gravedad, pero con una mayor frecuencia, se han descrito otros efectos adversos: cefalea, insomnio, náuseas, vómitos, diarrea, malestar abdominal, hiperpigmentación ungueal y cutánea, erupciones, fiebre y malestar general.

Aplicaciones terapéuticas y dosificación.

Las dosis de adultos más prescritas son las de 250-300 mg/12 h

Lamivudina (3TC).

La lamivudina (3TC o 2’,3’-didesoxi-3’-tiacitidina) es un enantiómero (–) sintético análogo de la didesoxicitidina. Además de ser activa frente a VIH-1 y VIH-2 lo es frente al virus de la hepatitis B (VHB).


Su biodisponibilidad oral es del 86%, y se altera poco con la presencia de alimentos, por lo que puede administrarse con o sin ellos.Tiene un escaso metabolismo hepático (5-10%) y se elimina por orina de forma inalterada.

Reacciones adversas e interacciones.

Es un fármaco muy bien tolerado, aunque en un tercio delos pacientes provoca problemas menores como diarrea, astenia, cefalea, náuseas y vómitos. Se han descrito neuropatías periféricas y pancreatitis, aunque con frecuencia mucho menor al del resto de los análogos.

Dosificación

En adultos se administra por vía oral a la dosis de 300 mg/día, en una o dos dosis.

Abacavir

Es un análogo nucleósido carbocíclico, activo frente a VIH-1 y VIH-2, y con cierta actividad frente al VHB.

Características farmacocinéticas

Tiene una buena biodisponibilidad oral (del 76-100%). La administración simultánea de alimentos no altera su absorción. Difunde bien a los tejidos y penetra en el SNC con un índice LCR/plasma

Reacciones adversas e interacciones

Los efectos adversos más frecuentes son: náuseas, cefalea, astenia, insomnio y dolor abdominal. Sin embargo, es más importante la posible aparición de una reacción de hipersensibilidad consistente en fiebre, malestar general, cefalea, exantema y disnea, así como el aumento de transaminasas.

Dosificación

Se administra por vía oral a dosis de 300 mg/12 h.

Tenofovir

El tenofovir disoproxil fumarato (tenofovir DF) es un profármaco del tenofovir. El tenofovir es un análogo nucleótido acíclico de la adenina nucleósido monofosfato y constituye el primer análogo «nucleótido» comercializado. Es activo frente a VIH-1, VIH-2 y otros retrovirus.


La forma de profármaco mejora la biodisponibilidad oral, que alcanza el 40% y mejora con la administración simultánea de alimentos.


Es un fármaco bien tolerado, con escasos efectos adversos. Entre ellos aparecen trastornos gastrointestinales leves (diarrea, náuseas, vómitos, flatulencia), elevaciones de CPK (10%), amilasa (6%), transaminasas (3%), triglicéridos (8%), amilasa y neutropenia.

Dosificación

Generalmente se administra a la dosis de 300 mg por vía oral, en una sola toma diaria y a ser posible con alimentos.

Entricitabina (FTC)

Emtricitabina (FTC o 2,3´-dideoxi-5-fluor-3-tiocitidina) es un enantiómero negativo sintético análogo fluorado del nucleósidocitidina. Su estructura bioquímica y configuración son similares a las de la lamivudina. Su actividad antiviral, incluyendo al virus de la hepatitis B (VHB),


Tiene alta biodisponibilidad oral (93%) que no es influida por la presencia de alimentos. Se elimina principalmente por filtrado glomerular y por secreción tubular activa, recuperándose un 86% en orina y un 14% en heces, habitualmente inalterada, aunque una pequeña proporción lo hace en forma de metabolitos.


Al igual que la lamivudina, suele tolerarse muy bien. Sus principales efectos adversos son cefalea, diarrea, náuseas y erupciones cutáneas, habitualmente leves y no muy frecuentes. En algún caso se ha descrito hiperpigmentación en palmas y plantas de carácter leve y mecanismo desconocido.

Dosificaciones

Se emplea a la dosis de 200 mg/día en una sola toma. Existen coformulaciones con uno (FTC + tenofovir) o dos fármacos (FTC+ tenofovir + efavirenz) que mejoran el cumplimiento del tratamiento.

ITIAN de uso menos frecuentes.

Por su toxicidad, su empleo ha sido postergado en los países desarrollados, aunque son útiles en situaciones especiales.

Didanosina (ddI)

La didanosina (ddI o 2’, 3’-didesoxiinosina) es un análogo nucleósido de la inosina, producto de la desaminación de la dideoxiadenosina (ddA), aprobado en 1991 para el tratamiento de la infección por VIH. Ha mostrado actividad in vitro frente al VIH-1, VIH-2.


La biodisponibilidad por vía oral es muy variable dependiendo de la formulación del fármaco, del pH gástrico y de la existencia o no de alimentos en el estómago. Su principal limitación es su baja solubilidad a pH ácido (pKa de 9,13), por lo que las formulaciones orales contienen agentes tamponadores capaces de aumentar el pH gástrico


Sus principales efectos adversos son la afectación pancreática y la neurotoxicidad;La neuropatía periférica, simétrica y distal, predomina en miembros inferiores;La diarrea es el efecto adverso más frecuente de intensidad moderada (grave en menos del 2% de los pacientes), así como la intolerancia digestiva en forma de náuseas y vómitos.La aparición de las cápsulas gastrorresistentes con cubierta entérica ha mejorado su tolerancia;Otros efectos menos frecuentes son: cefalea, insomnio, toxicidad retiniana y alargamiento de QT en el electrocardiograma (ECG).

Dosificación

La pauta de administración de ddI en adultos es de 400 mg/día en pacientes con más de 60 kg y 250 mg/día en los que pesan menos de 60 kg. La nueva formulación en cápsulas gastrorresistentes permite su administración en una sola dosis al día.

Estavudina (d4T)

La estavudina (d4T o 2’-3’-didehidro-3’-desoxitimidina) es un desoxinucleósido sintético análogo de la timidina con una estructura similar a la de la AZT. Posee un espectro antivírico similar al de ésta.


Se absorbe bien por vía oral y presenta una alta biodisponibilidad (> 80%) que no es modificada por la presencia de alimentos.Se elimina hasta un 40-45% como fármaco activo por el riñón (filtrado glomerular y secreción tubular) y el resto se metaboliza por otras vías.


La más importante es la neuropatía periférica;Puede aparecer macrocitosis (60%);Se ha descrito elevación de transaminasas (10%) y de amilasas (20%) y lipasa aunque sólo en un 2% con pancreatitis;Muestra también fenómenos relacionados con la toxicidad mitocondrial.

Dosificación

La dosis habitual es la de 40 mg/12 h si se tiene un peso superior a 60 kg o de 30 mg/12 h si el peso es inferior, aunque dosis menores de 30 y 20 mg, respectivamente, están demostrando similar eficacia con menor toxicidad.

Análagos no nucleósidos (ITINN)

Características generales.

Forman un grupo heterogéneo que estructuralmente no tiene nada en común. Todos muestran una actividad inhibidora selectiva de la TI del VIH-1 que se ejerce de una manera diferente a la de los análogos nucleósidos. Sólo son activos frente a VIH-1 pero no frente al VIH-2. Tampoco tienen actividad frente a otros retrovirus, otros virus patógenos humanos, ni frente a las ADN polimerasas celulares humanas.

Nevirapina

Es una dipiridodiazepinona con acción específica frente al VIH-1 y con un alto índice terapéutico.


Se absorbe bien por vía oral, con una biodisponibilidad del 90%, los metabolitos glucurónidos e hidroxilados se eliminan por la orina.


Aunque habitualmente se tolera bien, los efectos adversos que aparecen con mayor frecuencia son erupciones cutáneas leves o moderadas (35%) que no requieren suspender el tratamiento, fiebre, náuseas, cefalea y elevación de transaminasas, 6% de pacientes la erupción puede llegar a ser grave e incluso originar un síndrome de Stevens-John-son. Dosificación

La dosis en adultos es de 200 mg/día por vía oral, durante14 días, y se continúa con 200 mg cada 12 hr.

Efavirenz

Se trata de una benzoxazinona potente y exclusiva inhibidora de la TI del VIH-1. Tiene una gran potencia antirretroviral, siendo activa a concentraciones nanomolares.


Su biodisponibilidad del 66% se afecta poco por la presencia o ausencia de alimentos, si bien comidas muy grasas pueden mejorarla.Se metaboliza en el hígado a través de las isoenzimas CYP3A4;Aproximadamente un 14-34% se excreta en orina en forma de metabolitos, menos del 1% se elimina por la orina y el 16-60% por heces en forma de fármaco inalterado.


Los efectos indeseables más frecuentes son los neurológicos y dermatológicos. Los síntomas neurológicos incluyen vértigos (9%), disminución en la capacidad de concentración, cefalea, insomnio y pesadillas, que suelen remitir en el primer mes, y que aconsejan su administración antes de acostarse.

Dosificación

Actualmente se recomienda la dosis de 600 mg/día en una toma, generalmente aconsejándose la administración al acostarse, como se ha señalado antes, para minimizar los posibles efectos neurológicos.

Delavirdina

Su biodisponibilidad oral es del 85% y no resulta influida por la ingestión de alimentos, entre sus efectos adversos destacan: exantema (30%), trastornos gastrointestinales leves (5%), fatiga y elevación de transaminasas. En general se utiliza la dosis de 400 mg/8 h.

Etravirina

Ha sido seleccionada por su actividad antiviral frente a cepas resistentes a los de la primera generación. Posee además cierta actividad frente a VIH-2.Es un fármaco muy bien tolerado, siendo sus principales efectos adversos la diarrea y exantemas (14%). Presenta interacciones significativas con tipranavir, que disminuye la concentración de etravirina, y con amprenavir al que aumenta la suya.Se aconseja administrarla a la dosis de 200 mg cada 12 h en presencia de alimentos.

Rilpivirina

Derivado de las diarilpirimidinas, es un ITINN de segunda generación, bloqueador de la TI viral. Su tiempo de eliminación es de 45h, lo que permite solo una administración en una toma única diaria, se elimina por las heces 25% y 1% por la orina en forma inalterada. Se tolera bien sus efectos adversos mas frecuentes son cefalea y nauseas. La dosis es de 25mg una vez al dia y no necesita ser ajustada con insuficiencia hepática o renal moderadas.

Inhibidores de la Proteasa

Consideraciones generales

La aparición de los inhibidores de la proteasa (IP) supuso el inicio de una nueva época en el tratamiento antirretroviral. Su combinación con los análogos nucleósidos ha logrado alcanzar un buen control de la replicación vírica, que inmediatamente se ha traducido en el descenso de la morbimortalidad por VIH.

Mecanismo acción

La enzima proteasa del VIH es una proteína de 99 aminoácidos codificada por el gen pol del virus.Su actividad es esencial en las fases finales de la maduración vírica. Tras la transcripción del ADN vírico, se sintetizan unas poliproteínas grandes y no funcionales compuestas por proteínas estructurales y enzimas víricas.Los inhibidores de la proteasa actúan impidiendo la escisión de las poliproteínas, con lo que no se produce la maduración de los viriones y se pierde su capacidad infectante.

Actividad antivírica

Son activos frente a VIH-1 y VIH-2, aunque suelen tener una selectividad varias veces mayor por la proteasa del VIH-1, sin que se haya demostrado que tengan actividad frente a otro tipo de virus.

Efectos adversos a largo plazo

La resistencia insulínica puede llegar a presentarse en más del 60% de los pacientes, aunque sólo un 5-10% desarrollará franca diabetes tipo 2. La elevación de las concentraciones de colesterol y triglicéridos tiene un potencial aterogénico que obliga a la valoración del riesgo cardiovascular a largo plazo.

Saquinavir

Fue el primer inhibidor de proteasas del VIH aprobado para uso clínico y continúa siendo uno de los que han demostrado una mayor potencia in vitro


Posee escasa biodisponibilidad oral (4%) que mejora por la presencia de alimentos, especialmente los grasos.Tiene un amplio metabolismo de primer paso, originando metabolitos inactivos mono y bihidroxilados que se eliminan por las heces (80%) y la orina.


Es un fármaco muy bien tolerado. Los efectos adversos suelen ser banales y probablemente secundarios a los fármacos con los que se asocia o a la propia enfermedad. Se han descrito erupciones cutáneas, cefalea, neuropatía periférica (< 4%), diarrea, malestar abdominal, úlceras orales, náuseas, astenia, fiebre, anemia hemolítica y alteración de pruebas hepáticas.

Dosificación

La formulación CGD se administraba a dosis de 600 mg/ 8 h con alimentos. La formulación CGB apareció a la dosis de 1.200 mg/8 h, lo que dificultó su generalización por el número de cápsulas a ingerir.

Ritonavir

Es un peptidomimético que inhibe las proteinasas del VIH-1 y VIH-2, y tiene una selectividad 10 veces mayor por la proteinasa del VIH-1 que por la del VIH-2,su biodisponibilidad oral es alta (80%) y aumenta cuando se administra con alimentos. Alcanza una concentración más elevada en hígado, suprarrenales, páncreas, riñón y tiroides, con una buena difusión al tejido linfoide. Las reacciones adversas son numerosas, especialmente al comienzo del tratamiento, se presenta en forma de cápsulas blandas de 100 mg o en solución oral Como antirretroviral se aconsejan dosis de 600 mg/12 h

Indinavir

Es un peptidomimético que posee una potente y selectiva acción inhibidora de las proteasas del VIH-1 y VIH-2. Por su limitada hidrosolubilidad tiende a formar cristales y cálculos urinarios, favoreciendo la presencia de alteraciones desde la cristaluria asintomática a la nefrolitiasis . Hasta un 9% de los pacientes puede presentar un cólico nefrítico.La dosificación inicial era de 800 mg/8 h en ayunas, aconsejándose desde el inicio una ingestión líquida de agua superior a 1,5 L/día.

Nelfinavir

El mesilato de nelfinavir es un inhibidor no peptídico de la proteasa con una potente acción sobre VIH-1 y VIH-2. Se absorbe bien por vía oral (80%), alcanzando concentraciones máximas a las 2-4 h, a mayor parte se elimina por heces,en forma de fármaco inalterado.Se trata de un fármaco con muy buena tolerancia. La diarrea, habitualmente leve o moderada y que responde a tratamiento sintomático, es el efecto adverso más frecuente (16%), siguiéndole con menos del 5% náuseas, astenia, cefalea, etc.Las dosis habituales son de 750 mg/8 h o de 1.250 mg/12 h coincidiendo con comidas. En niños las dosis son de 20-30 mg/kg/8 h.

Ampernavir/Fosampenavir

El amprenavir es un inhibidor no peptídico (sulfonamida) de la proteasa viral del VIH que muestra una selectividad por esta enzima unas 5.000 veces mayor que la mostrada para las humanas, lo que le confiere un alto índice terapéutico. El amprenavir se absorbe rápidamente por vía oral sin que la presencia de alimentos modifique su absorción de una forma significativa. Se metaboliza en hígado fundamentalmente a través de CYP3A4, comportándose simultáneamente como sustrato e inhibidor. Menos del 1% se encuentra en orina sin modificar. Su t1/2 de eliminación de 7-10 h permite su administración cada 12 h. Tiene buena tolerancia y entre sus efectos adversos más frecuentes están los trastornos digestivos náuseas, vómitos, diarreas,También se emplea potenciado con ritonavir a la dosis de 700/100 (fosamprenavir/ritonavir) cada 12 h aunque se ensayan otras dosificaciones, como la de 1.400/200 en una sola toma al día.

Lopinavir

Este inhibidor peptidomimético de las proteasas del VIH1 y VIH2; fue el primer IP presentado en forma de coformulación, incluyendo el ritonavir a dosis bajas en la misma cápsula. Su biodisponibilidad oral se estima alrededor del 70% y disminuye hasta el 30-40% en ayunas, por lo que se aconseja administrarlo con alimentos.Se tolera bastante bien y los efectos indeseables suelen disminuir con el tiempo. Entre éstos cabe destacar la aparición de diarrea con deposiciones anormales (semilíquidas pero menos de tres veces al día) (20%) y náuseas (12%). A largo plazo se pueden detectar aumento de las concentraciones de colesterol (25%) e hipertrigliceridemia (25%).

Atazanavir

Es un azapéptido que difiere de otros inhibidores peptidomiméticos en su estructura química simétrica C-2 y que posee una acción potente y selectiva frente a la proteasa del VIH. Tiene un metabolismo hepático inhibiendo la CYP3A4, lo que condiciona su perfil de interacciones con otros fármacos, los fármacos que aumentan el pH gástrico reducen la solubilidad del ATV y sus concentraciones plasmáticas, por lo que se recomienda evitar los inhibidores de la bomba de protones, o la separación de 12 h con los anti H2.En caso de emplear atazanavir sin potenciar, la dosis recomendada es de 400 mg/día en una sola toma en presencia de alimentos. Potenciado con ritonavir se aconseja una dosis de 300/100 mg (atazanavir/ ritonavir) en una sola toma.

Tipranavir

Es un inhibidor no peptídico (dihidropirona sulfonamida), potente y selectivo frente a las proteasas del VIH-1 y VIH-2 con un alto índice terapéutico. Su biodisponibilidad es baja, pero mejora en presencia de alimentos.Como efectos adversos se han descrito principalmente molestias gastrointestinales, como diarrea, náuseas, vómitos y dolor abdominal.Está indicado su uso potenciado con ritonavir a dosis de 500/200 mg (TPV/ritonavir) cada 12 h en presencia de alimentos. Se contraindica en caso de insuficiencia hepática grave.

Darunavir

Es un inhibidor no peptídico de segunda generación con actividad frente a cepas resistentes a otros IP. Sus principales efectos adversos son náuseas, vómitos, diarrea, cefalea y astenia. Se pueden observar elevaciones de colesterol, triglicéridos y amilasaSe desacoseja su asociación a lopinavir y saquinavir. Las dosis recomendadas son 600/100 mg (darunavir/ritonavir) dos veces al día.

Inhibidores de la entrada

La fusión de membranas y la unión a los correceptores celulares son las fases de la entrada para las que se dispone de fármacos ya comercializados o en fase muy avanzada de investigación.

Inhibidores de la fusión

Enfurvitida (T20)Tifurvirtina (T-1249)Maraviroc Vicriviroc

Inhibidores de la integrasa

La doble cadena de ADN vírico, formado en el citoplasma celular por acción de la TI vírica, se transporta al núcleo, donde se integra en el genoma de la célula con la ayuda de la integrasa vírica, única proteína necesaria para esta integración.

RaltegravirElvitegravir Dolutegravir

Outros antirretrovirales.

Con el creciente conocimiento del ciclo de VIH se han identificado nuevos sitios susceptibles a ser bloqueados en el diseño de nuevos agentes, estos nuevos fármacos constituya la base terapéutica de la infección.

Inhibidores de la maduración

Actúan bloqueando la última etapa del ciclo viral. Su principal agente es el bevirimat, un derivado del ácido betulínico que actúa sobre la poliproteína precursora viral antes de ser escindida por la proteasa. Cabe esperar una gran sinergia con los IP impidiendo la formación de partículas virales maduras.

Inhibidores de la ribonucleótido reductasa.

Su inhibición puede alterar la composición de los desoxinucleótidos que influyen en la síntesis del ADN provírico. En este sentido, ya existen datos sobre la utilidad clínica de la hidroxiurea asociada a otros fármacos y han comenzado a estudiarse otros agentes como el didox y el trimidox.

Agentes con acción de base inmunológica

La interleucina 2 (IL-2) o aldesleucina. Al inducir la proliferación tanto de CD4 como de CD8 y NK, aumenta la actividad citolítica y favorece la secreción de diversas linfocinas «proinflamatorias » Por su carácter proteico no puede ser administrada por vía oral. Ensayada inicialmente por vía intravenosa, actualmente se prefiere la administración subcutánea que mantiene concentraciones elevadas con menos efectos secundarios, conservando el mismo nivel de eficacia.

Gracias.

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