ESFINGOLIPIDOS

Andrés Mauricio Muñoz MorenoUNIVERSIDAD SURCOLOMBIANA

Medicina2009

• Se localizan en membrana plasmática• Tienen función estructural• Sirven como sitios de adhesión de

proteínas extracelulares

• Funciones importantes en fisiología celular

• Actúan como segundos mensajeros

• Forman parte de las balsas lipídicas

• Esfingosina es esfingolípido mas simple

• Ceramida es precursor de varias moléculas

ESTRUCTURA

• Base de cadena larga (esfingosina)

• Acido graso de longitud variable unido a C2 de la base de cadena larga

• Diversas cadenas polares unidas a C1

METABOLISMO

Generación de Ceramida (principal precursor de metabolitos) se siguen estas vías

• Síntesis de novo

• Degradación esfingomielina de membrana

SINTESIS DE NOVO

• Se lleva a cabo en Retículo Endoplásmico y Aparato de Golgi

• Esfingomielinasa cataliza sintesis de Esfingomielina transfiriendo fosforilcolina a Ceramida formando Esfingomielina y DAG

DEGRADACION DE ESFINGOMIELINA

• Catalizada por enzima Esfingomielinasa (SMasa)

• Vía principal para producción de Ceramida

BALSAS LIPIDICAS

• Esfingolípidos junto a Colesterol de parte externa de bicapa lipídica

• Composición lipídica y proteica es distinta para cada balsa

• Actividad de señalización es debida a interacción de lípidos y proteínas

• Las caveolas son rafts especializados con forma invaginada que regulan actividad de receptores (tirosina kinasa, receptor hormona de crecimiento etc)

• Permiten entrada de diversos entes biologicos a la celula (virus, hormonas, bacterias etc)

• Su estructura es deteminada porque unida al Colesterol esta unas moleculas llamadas Caveolinas, donde la Caveolin – 1 es la mas importante

• Los rafts promueven señalización en respuesta a un estimulo

• Regulan señalización al secuestrar moléculas de señalización en estado inactivo

• Al activarse receptor cambia la composición de Esfingolípidos en raft alterando la estructura de la membrana e inicia así la cascada de señalización

• Esfingolípidos de las caveolas permiten interacción de entes patógenos con la célula al iniciar la activación de citocinas

SEÑALIZACIONAPOPTOSIS

• Ceramida

MITOSIS• Esfingosina 1 fosfato• Ceramida 1 fosfato

Balance entre Ceramida y sus metabolitos es importante para regulación de supervivencia celular

ACCION DE CERAMIDA

Ceramida actúa como segundo mensajero, se forma por:

• Activación receptores de muerte celular• Radiación gamma y UV• Hipoxia• Deprivación factores de crecimiento• Choque térmico• Fármacos

Proteinas activadas por Ceramida

Acciones y activación de ceramida dependiendo de determinadas señales

• CAPK: Quinasa supresora de Ras

• PKCζ: Activa vía de supervivencia de NF-кB

• JNK: Activación produce apoptosis

• PP1: Fosforilación de Bad, produciendo apoptosis

• PP2A: Desfosforilación de Bcl-2, convirtiéndolo en molécula apoptótica al hacer permeable membrana mitocondrial

• Ceramida puede producir estrés oxidativo al desregular la ON sintetasa y enzimas antioxidantes

ACCION DE CERAMIDA 1 FOSFATO

C1P es producida por una Ceramida quinasa dependiente de ATP. Esta C1P esta implicada en respuestas inflamatorias, inhibición de la apoptosis y supervivencia celular.

• Media liberación de acido araquidónico

• Inhibición de esfingomielinasa acida, esto disminuye los niveles de ceramida inhibiendo la apoptosis

• Activación de la vía PI3K/PKB, aumentando la supervivencia celular

Via de las esfingomielinasas acida y neutra

ACCION DE ESFINGOSINA 1 FOSFATO

S1P se origina a partir de la esfingosina por accion de las enzimas quinasas:

• SphK1: Aumentada en células tumorales

• SphK2: Aumento inhibe crecimiento celular

Mecanismos de transducción activados por los receptores de S1P

S1P puede actuar como segundo mensajero o actuar extracelularmente gracias a transportadores que la llevan del espacio intracelular al extracelular

• Se han estudiado 5 receptores para S1P ligados a distintos tipos de proteína G (S1P1-5)

• Receptores ligados a proteína G12/13 activan la GTPasa Rho que regula citoesqueleto y motilidad celular

• Receptores ligados a proteina Gq se acopla a fosfolipasa C aumentando calcio intracelular

• Receptores ligados a proteina Gi regulan las vias PI3K/Akt y Ras/ERK.

GANGLIOSIDOS• Glucoesfingolipidos

que contienen residuos de acido siálico (NANA)

• Son el 25% de los lípidos en capa externa de membrana neuronal

• Se han identificado 188 tipos distintos de gangliósidos

Síntesis de gangliósidos

• Glucoesfingolipidos precursores de gangliósidos entran al aparato de Golgi y se envuelven en reacciones de glucotransferasas y sialotransferasas

• Principal gangliósido extraneural en vertebrados es GM3

• Una sialidasa distinta de la del aparato de Golgi se ubica en la membrana plasmática donde cambia la composición de gangliósidos de superficie

• Tienen funciones en el mantenimiento mielínico y regeneración neural

• Principales gangliósidos en cerebro son GM1, GD1a, GD1b y GT1

GANGLIOSIDOS Y ENFERMEDAD

• Determinados tipos de gangliósidos se encuentran en células cancerígenas y no en tejido sano

• GM3 tiene aplicación terapéutica al promover apoptosis de células tumorales al suprimir la fosforilación de los receptores de hormona de crecimiento de su superficie

• GD1a promueve proliferación y metástasis de células tumorales

• En el Sindrome de Gullain – Barré se producen anticuerpos para gangliosidos

• Una irregularidad con el GM1 en el Alzheimer causa de proteina β amiloide en el cerebro

• Daño en las vías metabólicas para gangliósidos están envueltas en la enfermedad de Huntington

• En la epilepsia infantil se encuentra mutación de un gen para la sialotransferasa

CEREBROSIDOS

• Son Ceramidas monohexosas

• Se localizan mayormente en el cerebro, pero se pueden encontrar en eritrocitos y el bazo

Cerebrosidos se sintetizan a partir de la Ceramida y de los nucleotidos azucares activado UDP-galactosa y UDP-glucosa.

Biosintesis se realiza en reticulo endoplasmico y las enzimas envueltas en el proceso son glucosil y galactosil transferasas

• Promueven el aumento de la temperatura corporal al formar redes compactas de puentes de hidrogeno con otros cerebrósido

• Aumento de cerebrosidos en higado, bazo, medula osea y pulmones provocan la enfermedad de Gaucher debido a defectos en la enzima glucocerebrosidasa

BIBLIOGRAFIA

• http://www.tdx.cbuc.es/TESIS_UV/AVAILABLE/TDX-0608109-141934//FERRER.pdf

• http://www.lipidlibrary.co.uk/Lipids/introsph/index.htm

• http://www2.uah.es/dianas/00101001_sanchez.pdf

• http://lh5.ggpht.com/_FLe5Kbctaeg/SjJlj1VjSDI/AAAAAAAACQM/7QxWIlXPzsk/Sphingosine1phosphate2_thumb14.jpg

• http://www.cell-research.com/images/99photo/1-1.jpg