enfermedades de higado
TRANSCRIPT
-
7/26/2019 Enfermedades de Higado
1/40
P
I
TU L
O
Enfermedad del hgado
Mandana
Khalili, MD, Charles
E.
Liao, MD
y Tung Nguyen, MD
un
cuando
muchos
agentes ) procesos patgenos pueden
afec
tar
el
hgado
(
I.:u
ttlro 11 ), en pacientes individuales
por
lo
general se manifiesta n
de
un n mero
li
mi
tado de maneras que
pueden
valorarse
por
medio
de
evaluacin
de algunos
parme
tros clave.
La enfermedad
heptica puede ser:
aguda
o crn ica,
focal o difusa, leve o grave, as
como
reversible o irreversible . La
mayora de los casos de enfermedad
aguda
del hig
ado
(p. ej
.
ca u
sada po r hepatit is viral) son tan leves que nunca llegan a la a len
cin mdica . Los s
ntoma
s
tra
nsitorios
de
fatiga. la p
r
dida del
a
pe
tito
y
as nuseas suelen
atribuirse
a
otras
callsas (p. ej., gripe),
y
no se descu bren anormalidades bioqumicas
menore
s atribu
bies al hgado,
que podran
identificarse en anlisis
de
sangre.
En estos casos el paciente se recupera
si
n consecuencias mdicas
durader
as. En
otros
casos
de
lesin
aguda
heptica, los
sntomas
} signos son basta nte g raves como para requerir atencin m
d ica. Es pos ible que haya afeccin de toda la gama de fun cio nes
d
el
hgado. o s lo
de
algunas,
como ocurre con
la lesin hcp.\ti
ca
por
ciertos frmacos
que
dan por
res
ultado deterioro
aisla
do de
la funcin del
hgado
en
la
formacin
de
bili s
(colc
s
ta
sis).
En
algunas
ocasiones,
la
s
causas de
lesin
aguda
heptica
por
virus}
otro
s mecani smos suceden de una
mane
ra ab r
umado
ra; la s cua les o riginan muerte masiva de clulas de l hgado. Es te
s
ndrome de in
su fi
ciencia
hep
tica
fulminante conlleva a
una
mortalidad alta; sin embargo, s i el paci ente sobrevive, la funcin
del hgado vuelve a la normalidad sin dejar evidencia residual
de
la enrermedad heptica.
La le
sin de l hgado puede con
tinuar
ms all del episo
-
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7/26/2019 Enfermedades de Higado
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CA
PTULO
14 Enfermedad del hgado 375
ESTRUCTURA Y FUNCiN DEL
HG DO
ANATOMA, HISTOLOGrA
y
BIOLOGA CELULAR
El hgado est localizado en el cuad r
an
te superior derecho del
abdo
men, en el espacio peritoneal justo por debajo d
el
lado
der
e
cho
del diafragma, y bajo la parrilla costa l n ~ u r ). Desde el
punto de vista anatmico se divide en dos lbulos predom inantes.
uno derecho y lino izquierd o. El lbu lo derecho tiene dos seg
mentas de menor tamao: el lbu lo caud a
da
posterior yell bulo
cua
drado
in ferior. El hgado tambin puede diferenciarse en el
aspecto funcio nal mediante el flu jo sanguneo portal
en cuatro
sectores, los cuales se subdividen en ocho segmentos. El hgado
pesa
al
rede
dor
de 1
400
g en
el
adulto
y
est cubierto
por una
cp
su la fibrosa. Recibe cerca de 25 del gaslo
car
d iaco, alrededor de
1 5001111 de flujo sa nguneo por
minuto
, por me
dio
de dos fuen
tes: el flujo venoso que proviene de la vena po
rt a
. el cua l es
cruc
i
al
para el buen desempeiio del hgado en las fu nciones corporales.
) el flujo ar terial desde la ar teria hept ica , el cual es importante
pa ra la oxigenacin del hgado. y que riega el sistema biliar me
diante
la
arteria cstica. Estos vasos convergen dent ro del hgado y
el
flujo sanguneo combinado sale
por
medio de las denominadas
ve na s cenl rajes (tambin l1amaclas venas termina les o vnulas he
pticas) que drenan hacia la vena heptica y. por ltimo, hacia la
ve na cava inferior.
La
vena
porta ll
eva de
manera di r
ec ta al hgado
sang
re ve
nosa desde el intestino de lgado. la cua l es rica en nutrient es
- as como frmacos y ve nen s recin absorbidos. Tambin
fluye hacia la ve na
porta
antes de su e
ntrad
a al hgado
el dre
naje venoso pancretico.
qu
e es rico
en horm
onas pa ncreticas
(insu lin a, glucagon, so mat ostat ina
)'
po
li
pptido
pan
cret ico).
La ve na porta forma un lecho capilar especia lizado que permite
que hepatocitos
ind
ividuales estn baados de modo directo en
sang
re porta1. Debido
en parte
a este sist
ema de
riego sa
ngu
neo,
el hgado es
un
sitio importante
para la
di se
minacin
metast
sica de c ncer,
en
especial desde el t
ubo
digestivo, la s
mamas
)
los pulmones.
FIGURA ' 4-' Ubicac in del hgado. (RedbuJada, con autorizacin, de Wolf
OC.
Evaluatan ofthe slze, shape and conslstency ofthe Ilve r. En:
/inicolMetnods
3rd
ed .
Walker
HK
, Hall WD,
Hur
st
JW
[editorsJ .
Butterworth
, 1990.)
Conceptos
de
organizacin heptica
La
sustancia (par
nqu
ima) del hgado est organizada en pla
cas de hepatocitos que se encuentr
an
en una jaula de clulas de
sostn
denomi
nadas clulas reticuloe
nd
olelia les
(
hgllr
-2:\
).
Las placas de hepatocitos
po
r lo gene ra l s lo tienen una c
lu
la
de grosor }' las placas indi vidua les estn sepa radas unas de o tras
por espacios vascu lares
ll
amados s
inusoid
es. Es en estos sinu so i
des
donde
la s
angr
e q ue proviene de la ar teria heptica se mezcla
con
sang
re proven iente de la ve na p
orta
en la
tr
ayectori a hacia
la ve na central. La red de clulas reticulocndoteliales en la cual
residen los hepatocitos comprende diversos tipos de clulas, los
ms impor
tan
tes son: las clulas endoteliales . que co nstituyen
las paredes de los sin usoides; macrfagos especializados, llama
dos
clulas de Kupffer, que est n fijas e n el espacio sinusoidal;
y clu las estrelladas o lipocitos. que son clulas que a lmace nan
grasa y part icipan en el metabo
li
s
mo
de la vi tamina A, las cuales
se encuentran
entre
los hepatocitos y las clulas t ndotclia les. Al
rededor de 30 de las clu
la
s
en
el hgado son clulas reticuloen
dote lia les, y alrededor de 33 de s tas son clulas de Ku pffer. Sin
emba
rgo, puesto
que
las clula s reticu loe n
dote li
ales son de
menor tamao
que los hepa locitos. el sistema reticuloendotelial
represenla slo 2 a
10
de
la
protena 10lal en
el
higado. l as c
lu las rc
ti
culoendotelia lcs so n
mu
cho ms que slo
una
jau la para
los hepatocitos, pues desempean funcio nes especficas, en tre
ellas fagocitosis y secrecin de ci tocinas, }' se
co
mu nica n e
ntr
e s,
as como con los hepatocitos.
Su
disfuncin contribuye tanto a
la
necrosis de hepatocitos en la enfer medad aguda del hgado como
a fibrosis heptica en la hepatopata crnica.
A,
Lobulillos
Al microscopio con aumento de bajo poder la es
tru
ctu ra hepti
ca por lo ge nera l se ha descrito e n trminos de l
lobulill
o
1 1 ~ . t 1 \ 1
_ l
).
Ser ies
orde
nadas de placas de hepalociloS estn orga
n izadas al red
edo
r de venas cenlrales individuales para
formar
hexgonos con tradas O tractos portales (estructuras parecidas
a una vai na que con tienen
una
vena porta,
una ar
teriola heptica
y un canalculo biliar) en sus
ng
ulo s. Los hcpatoc itos adyacen
tes a la
trada portal
se den o
minan
pl
aca
limitant
e.
La altera
ci n de es ta
ltima
es
un
marcador dia
gns
t ico importante
par
a
alg
una
s fo
rma
s de
enfermedad
heptica mediada p
or
mecani s
mos inmunitarios Esto puede observarse en biopsias hepticas
en
pacientes con
enfermedad
de l hgado
de
origen desconoc ido.
B. Zonificacin funcional
Desde
el
punto de vista fisiolgico, es ms til
co
nsiderar la es
tru
c
tura
heptica en t
rmino
s de
la
d ireccin d
el fl
ujo sa ngu
neo porta l a ce
ntr
al: la sangre que en tra a los sinu soidcs desde
una vl1 ula
porta
o
arter
iola heptica
terminal
fluye
pr imero
ms
a
ll
de
los hepalocitos ms cercanos a esos vasos (designa
dos
hepalocitos de la zo na
1)
,
y
desp us se filtra ms all de los
hepatocitos de la zona 2 (as llamados porque no son los primt
ros hepatoci tos alcanza dos por la
sangre
que
entra
al parnqui
ma hep
ti
co).
Lo
s
ltimo
s hepatocitos a los
qu
e
ll
ega la sa
ngr
e
antes de e
ntrar
a la ve na central se denominan hepat oci tos de la
zona 3. De esta
manera
la
organizac
in m icroscpica del hgado
-
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376 CAPTULO
14
Enfermedad de l hgado
A Vena central
;>-:::
Canaliculo biliar
_______
_________ ; - : ; ~
Esp
acio
de Disse (drenaje linftico) ____ " ' : : - _ - , . ~
Placas de clulas hepticas _ ______ : : _
Sinusoides que drenan hacia la vena central
Conductillo biliar _________
Clu la
de
Kupffer
______
Rama de la arteria heptica . . .
Rama de
la
vena porta
- - - - - - -
~ ~ ~
Canalculo bil iar
0
Lobulillo heptico
.
CV CV
e e
\ Lobulillo portal /
I
. I
~ _
CV
B
PS
PS
e
,
,
,
,
Gradiente de concentracin
de
Vnula porta terminal
Conducto biliar
FIGURA
14
-2 A: Estru
ctu
ra
de
tal lada del l
ob
uli llo
hept
ico. (Re
dl
buJada .
con aUI Qri
l i lC
i n , de
Chandrasoma PTaylor CE .
Co nche Parhology
3rd ed. Originalmente
pub
l ica da por App l
eto
n langc. Copyr ig
ht
t i 1998 por M
cG
raw-Hill
Co
mpanies , Ine.) 8 :
Relacione
s del lobul ill o con e l
c
ino.
eV,
vena ce
nt
ral [centr l vein l
P
S,
espacio [o trlada1 por tal [po
rt l
space}J (Red
ib
ujada, con
autori
zacin de Junquel
ra LC
, Carneiro
J,
Kelley RO.
Bosic Histology
9th ed. Ori
gmalm
ente publ icada por
App
leton lange. Copyright
e
1998 por McGrawHi
ll
Companles , In ,-
C: Acino heptico. (HV, vnula heptica
{hepatic venulel.l (Redibujada. con autorizacin,
de
leeson
CR. HISfology
2nd ed .
Sau
nders. 1970
.
puede cons iderarse en trminos de zona s funciona
le
s. Un cino
heptico se define como la unidad de teji
do
del hgado centrada
alrededor d(
) v nula porta y la arter ia heptica. cuyos hepa toci
tos puede imaginarse que forman anillos concnt ricos de clulas
en el orden en el cual entran en con tacto con
la
sa ngre portal, del
primero al lli timo (hgur;] 2C ). Los hepalociloS en ambos ex
tremos del cino
z
ona s 1 y
3)
parecen d iferir tan to en actividad
enzimtica C0 1110 en (unciones fi sio lgicas.
Lo
s hepatocitos de
la
zona 1, expuestos a las concen traciones ms a ltas de oxgeno. son
en part
ic
ul ar activos en
la
gluconeognesis y en el metabo
li
smo
de energia oxida
ti vo.
Tambin son el principal sitio de sntesis de
urea (porque las sustancias libremente
di f
usibles.
como
el al11o-
niaco absorbido a pa
rtir
de
la
desint egracin de proLenas en el
intestino se ext rae en su rnayor parl e en la zona 1
).
Por el contra
rio. los hepatocitos de la zona 3 son ms activos en
la gl
uclisis
y
la lipognesis (
pro
cesos que requieren menos oxgeno). Los he
patocitos de la zona 2 muestran atributos de clulas tanlo de la
zona 1 como de la zo na
3.
C. Captacin mediada por receptor
La
zonificacin funcion
al
slo se ap lica a procesos impulsados
p
or la
presencia de sustancias di fusi
bl
es. Aun as, el hgado
tamb in cst invol ucrado en muchas vias que pa rt icipa n en la
captacin mediada
po
r recept
or
y
el
tran
spo rte activo de sustan-
-
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A
90%
de
cidos bilia ,. ,,>
se reelrClJla _
\
B
biliar
CAPITULO 14 Enfermedad del hgado 377
Sinusoide
C:::: ::::S
Vescula
secretoria
de Golgi
Espacio
de
Oisse
Exocitosis
Endotelio
) I I ~
I
4IE::::lp
en
los
intestinos
Sinusoide
ucosa
Aminocidos
Albmina, fibringeno,
protrombina, lipoproteinas
lucosa
FIGUR 14-3 A: Meca
ni
smos de
sec
recin de cidos biliares. Alrededor de 90 de estos compuestos
se
deriva de cidos biliares absorbidos en el
epitelio
in tes tina l y recirculados hacia el higado, El resto se sintetiza en el hgado
mediante
con jugacin de cido clico con los aminocidos
glic
ina y
tau
rina . Este proceso
ocurre
en el retculo
endop
lsmico liso
S
ER, del ingls smooth endoplasmic reticulum . B: Sntesis de protena
y almacenamiento
de
carbohidrato
en el hgado. La protena se sintetiza en el retculo endoplsmico rugoso, lo cual explica por qu las lesiones de las clulas del hgado
o la inanicin dan pie a una
disminucin
de
las
cantidades
de
albmina, fibringeno y protrombina en la sangre de un paciente. En varias enfermeda
des,la
degradacin
de gl
ucgeno
est
deprimida,
con acumulacin intracelular anormal de este compuesto.
RER,
retcu lo
endoplsmico rugoso
[del
ing l
s,
rough n oplasmic reticuluml. (Redibujada, (o
n autorizacin,
de
Junqueira lC.
Ca rn
eiroJ. B05ic Hisrology, 10th
ed.
McGraw-Hill. 2003.)
cias que no pueden
dif
undirse de manera libre hacia las c lulas.
Estas sus tancias entran a cualesquier hepatocito que tengan los
transportadores apropiados, aparte de su zona. De modo simi-
lar, las sustancias que se encuentran estrechamente unidas a las
protenas transportadoras para las cua les el hgado c rece de
receptores. se eliminan de manera igual de inadecuada por los
hepatocitos en las tres zona s.
Hepatocitos: clulas polarizadas
con segregacin de funciones
No todas las superficies de
un
hepatocito son iguales.
Los
hepa-
tacitas t enen tres lados.
El
pri
l11er
lado,
la
s
uper
ficie apical, for-
ma la pared del canalcu lo biliar.
El
segundo lado, la superficie
b solateral, est en contacto con el torrente sanguneo median-
te
lo
s sinusoides.
El
ltimo lado, el dominio latera l. est bor-
deado por las otras dos superficies. AcLividades muy diferentes
suceden en estas regiones de la membrana plasmtica del hepa-
tocito; las zonas de oclusin (
union
es
inter
celulares hermti -
cas) entre los hepatocitos sirven para mantener la segregacin
de dominios de membrana plasmtica apical
y
basolateral.
Los
p rocesos relacionados con el transporte y la excrecin de bilis
actan en la membrana plasmtica apica l (figura
14
La
ca ptac in desde el torrente sanguneo y la s secrecin hacia este
ltimo, son actividades que ocurren a travs de
la
membrana
basolaleral (lgura
14
lB
).
Efectos
de
la disfuncin de hep tocitos
En vista de esta organizacin, ta l vez no sorprende que la disfun-
cin de hepatocit
os
en ocasiones puede comprender
in
errupcin
del flujo de bilis (colestasis). con preservacin rela tiva de otras
funciones. Sin embargo, no hay una lnea clara entre las conse-
cuencias de funciones apical y basolateralcs alteradas: la colestasis.
aunque al principio es un trastorno del flujo de bilis apica l, al
final se ma
ni
fiesta en la super
ficie
basolateral. Esto
se
debe a que
es en la super
fi
cie basolatera l donde la
bi
lirrubina
y
otras sus-
tancias que se van a excret
r
a travs de la membrana plasmtica
apical hacia la bilis deben captarse primero desde ellorrente san-
guneo.
De
modo similar, la alteracin del metabolismo de ener-
ga o de la sntesis de protena, aun cuando al pri ncipio inciden
sobre los procesos de secrecin y metablicos del hepatocito, al
final tambin afectarn la maquinaria de transporte de bilis en
la membrana plasmtica
'-'pi
ca.
Capacidad
de
regeneracin
Si bien el hgado normal contiene muy pocas clu las en mitosis.
cuando se pierden hepatocitos. mecanismos que se entienden
poco. estimulan la proliferacin de los hepatocitos restantes.
Es
por esto que en la mayora de los casos de insuficiencia hep t
iG
fu
lminante con muerte hepalocelular masiva ,
si
el paciente so-
brevive
al
periodo agudo de disfuncin hept ica (por lo general
-
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6/40
378 CAP T ULO 14 Enfermedad del hgado
con terapia mdica en el hospital ), la recuperacin ser comple
ta. De la misma
manera
, la reseccin quir rgica del tejido del
hgado va seg uid a de proli feracin de los hepa toci tos restan les
(hiperplasia). Muchos factores de crecimiento (
p.
ej., HGF,
TGI -a)
y
citocinas
p.
e
j.
, TNF, IL-l, IL-6) estn involucrados
en
un
continuo e
ntre
proliferacin y muerte ce lulares.
PUNTO
DE
CONTROL
A partir de cules lechos vascu lares las venas centrales
hept icas obt ienen
su flujo
sang
un
eo?
S.
Por
qu
el hgado es un sitio importante para metstasis
de neoplasias malignas desde otras partes del orga nismo?
6. Qu tipos de clulas conforman el hgado
y
cu les son sus
caractersticas distintivas?
7 Cul es la diferencia ent re el concepto de lobuHllo y el de
cino de la
subestruc
tura del hgado?
8. Cu les son algunas co nsecuencias fisiolgicas de la zoni
ficac in funciona l hepatica?
9. Qu ac
ti
v i
dades
se
encuentra
n
en
los he
patocitos de
la
zona
1? En los hepatocitos de la
zona 3?
O.
Qu estructura s
por
lo
general mantien
en
la se
paraci n
de
los domin ios
de membrana
p l
asmtica apical
y
basal
a
tera l del hepatocito?
11.
Q
u le
sucede
al res to
de
los hepatocitos
cuan
do parte
del h
gado
se ex ti rpa qu ir
rgicamente?
FLUJO SANGUrNEO HEPTICO
y
SU BASE CELULAR
El
flujo
sanguneo
portal ,
al
s
er
de naturale:il
ve
nosa,
por
lo ge
nera l est bajo presin hidrosttica baja (alrededor de 10 mm
Hg . En co nsec uencia, debe
haber
poca resistencia para su flujo
dentro
del hgado. lo qu e permit e q ue la sangre se filtre a
tr
avs
de los sinu so ides } alcance
co
ntac to
mxim
o - para el inter
ca mbio de sus tancias con los hepatocitos. Dos carac tersticas
si
ngulares - fenestraciones en las clulas endo leliales y falta de
una membr
ana
basa l tp ica
entre
clula s endoteliales y hepatoci
tu
ayudan a hacer al hgado
un
circui to
de
baja
pr
esin
para
el
tlujo de sangre portal. Estas ca ractersticas es tn alteradas en
la
c irrosis, lo que causa incremento de la presi n
porta
l y
cam-
bios profundos del flujo sanguneo heptico. con consecuencias
clnicas devastadoras.
Las
fenestracioncs
son espacios
ent
re las clulas endoteliales
que forman la
s paredes de l sistema capilar portal. lo que per
mite que
el
plasma y sus protenas, no as los eritrocitos, tengan
acceso libre directo a la superficie de los hcpat
oc
itos. Esta ca
racterstica es c
ru
cial p
ara
la func in del hgado de captac in
desde ellurrente sanguneo y secrecin hacia es te ltimo; dicha
caracterstica ta
mb
i n cont r ibuye a la enciencia de l hgado
como
un filtro de sangre
porta l.
Casi todos los lechos capilares del or
ganismo carecen de esas fenestraciones.
FISIOLOGfA
En
el
LU Uro 11-2 1as diversas funcio nes de l hgado se listan como
cuatro categoras amplias.
Aunque hay co n
si
derable superposi
ci n e
ntr
e ellas, la consideracin sistemtica de cada categora
es un
modo
ti
l de
abordar al
paciente
que
tien( e
nfermedad
del hgado,
CUADRO
14 2
Funciones del hgado normal
Metabolismo
de
energfa e interconversin de sustrato
Produccin de glucosa mediante gluconeognesis yglucogenlisis
Consumo de glucosa por medio de vas de sntesis de glucgeno, snte
sisde cidos grasos, g lucl
isis
y el ciclo del addo tricarbox flico
Sntesis de colesterol a parti r de acetato, sntesis de triglicrid
os
a partir
de cidos grasos y secreci6n de ambos en partculas de
VlDL
Captacin de colesterol y trigl ic rid
os
med
ia
nte endocitosis de partcu
las
de HDL
LDL
con excrecin de coles tero l
en
la
bilis, beta-oxidacin
de
c
idos grasos, y conversin de acerir-CoA exces iva en cetonas
Desaminacin de aminocidos conversin de amoniaco en ur
ea
por
medio del ciclo de la urea
Transaminacin y sntesis
e
novo de aminoacidos no esenciales
Funciones de
sntesis
de proteina
Sntesis de diversas protenas plasmticas, entre ellasalbmina, factores
de la coagulacin. proten
as
de unin, apo lipoprotenas, angiotensin
geno y factor del crecimien to tipo insulina 1
Funciones de solubilizacin, transporte y almacenamiento
Destoxificacin de frma
cos
y
venenos mediante
reacc
iones de
bio
transformacin de fases I y
11
Y excreci6n en la bilis
Sol ubilizacin de grasas yde vi taminas liposolubles en la bilis para
captacin po r enteroci t
os
Sfn t
esis
y secreci6n de VLD l y particulas de lipoprotena pre-HDL, y
depuracin de remanent
es
de HDL,
LDL
Y quilomicfn
Sntesis y secrecin de diversas proreinas de unin, entre ellas transfe
rrina , globulina de unin a hormona estero dea, globulina de unin a
hormona tiroidea ceruloplasmina y metalotioneina
Captaci6n almacenamiento de vitaminas A, O Y6
1
2 Yde fo lato
Funciones
protectoras
y de depuracin
Destoxificacin de amoniaco por medio del ciclo de la urea
Destoxificacin de med icamentos mediante oxidasas microsmicas
sis temas de conjugacin
Sfntesis yexportacin de g lutat in
Depuracin de
c
lulas protefnas daadas, hormonas, frmacos y
factores de la coagulacin activados desde la circulaci6n portal
Depuraci6n de bacterias y antgenos desde la circulacin portal
-
7/26/2019 Enfermedades de Higado
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CA P ITULO 14 Enfermedad del hgado 379
Sangre ,
____
____
H = ePc.a= tOi
o=--___
____
---,
Glucgeno
Sangre
N
Glucosa-6 - ~ = = = ;
fOr rO - Glucosa ..: ::::;: Glucosa )
Fosfato ----+- F ct -6-
Glicerol ----Jood
r
I ru uosa
NADH NAO
/
e
9
Icero s f a t o
Hidr lisis de ) Gluclisis en
Piruvato Lacta to los tejid os
DegradacIn
Alanina
......-.
Alanina +- - - de proteina
triglicridos en
los tej idos NAOH
Ci
dO
S- ~ ~ _
grasos CoA
)..
-.. .- \
-
i -
I __
en
los tejidos
VLDL
OAA
+
\
I
Mitocondria
u ~ r ~ o s ----+- Cuerpos cetnicos
cetonlcos
VLDL Citrato
---- .
Acetil-CoA
.,.
Triglicrido A c i d o Malonil-CoA ----+- HMG-CoA ----+- Mevalonat0::J
graso
Colesterol
.......-
Escualeno
FIGUR
14-4
Vas
del
metabol i
smo heptico
de ca r
bohidratos
y lpidas. ATP,
trifosfato
de adenosina; CoA, coenzima A; HMG, 3-metilglutaril hep
t ica h p tic 3- methylglutoryf);
OAA
.
cido oxaloactico
oxaloacetic acid); VLDL,
l ipoproteinas
de muy baja dens
idad
very
low
-densiry IipoproteinsJ.
Red ibujada de Schwartz Ce. Hepatic metabolism .
En
: Textbook o( Medicme. Kelley WN [editor). Uppincott. 1989.)
Generacin de energa
e interconversin de sustratos
Gra n parte de los carbohidratos, los Ipidos )'
la
protena de)
cuerpo se sintetizan, metaboli zan e interconvierten en el hgado;
I s productos
s
eliminan del torrente sanguneo o se liberan ha
ia el mismo en resp uesta a las necesidades de energa y sustratos
del organ ismo.
A. Metabolismo de
carbohidratos
Despus de una comida, el hgado alcanza consumo neto de glu
cosa (p. ej
.
para
la
sntesis de glucgeno y
la
generacin de in
termediarios metablicos por medio de gluclisis y
el
ciclo del
cido tricarboxlico). Esto sucede
como
re
sultado de una con
fl uencia de varios efectos. En primer lugar, las cifras de sust ratos
como la glucosa aumentan. En segundo lugar, las concentra
ciones de hormonas que afectan la cantidad y la actividad de
enzimas metablicas cambian. As, cuando se inc rementa la
glucosa en la sa ngre, tambin lo hace
la
proporcin ent re in
sulina )' glucagon en
el
torrente sanguneo. El efecto neto es un
aumen to de la utilizacin de glucosa por el hgado. En periodos
de ayuno
(g lucosa baja en
la
sangre) o estrs (c uando se necesi
la n
ci fr
as ms a
lt
as de glucosa en la sangre), las concentraciones
de hormona y sustrato en el torrente sanguneo impu lsa n vas
metablicas hept icas de las cuales depende
la
produccin neta
de glucosa (p.
ej
., las vas de glucogenlisis y gluconeognesis).
C
omo
resultado,
la
s
cif
ras de glucosa en la sangre se
increm
en-
ta n hasta el lm ite normal, o se mantienen
( n
el mismo, a pesar
de los cambios amplios
y
repentino
s del ndice de ing
re
so de
la glucosa al to rrente sangun eo (p. ej., ingestin y absorcin) y
egreso de la miSllla (p. ej
.
utili zacin porlo> tej idos) desde dicho
torrente (figura
11 .1
).
B.
Metabolismo
de proteina
Re lacionado con su importante papel en el metabo lismo de pro
tena, el hgado
es
un sitio importante para procesos de desa
mi
nacin y t ransaminacin oxidativas (figUT
-
7/26/2019 Enfermedades de Higado
8/40
380 CAPTULO
14 En
fermedad del hgado
C idos nuc leicos
I
Ami nas
I Aminocidos
Desaminasa \ :
I ,
----
-
7/26/2019 Enfermedades de Higado
9/40
CA
P
TULO
14 Enfermedad d
el
hgado 38 1
CUADRO 14-3 Protenas sintetizadas por el hgado: funciones y propiedades fisiolgicas
Nombre
Al
bmin
a
Orosomucoide
CL -A
nt ip roteasa
o.-Fetoproteina
t Ma croglobu lina
Ant
it r
ombina
Cerul oplasmina
Proteina
e
reactiva
Flbrin
geno
Haptoglobulina
Hemopexina
Tra
nsferrina
Apolipoprotena B
Angiotensin
geno
Protefnas, factores
de
la
coagulacin , VII ,
IX
. X
Protefna e
Factor de crecimiento tipo
insul ina 1
Glob ulina
de
un
i
n a
hormo
na es
teroidea
Globu lina de unin a tiroxina
Transtiretina pre alb
m
ina
de un in a ti roxina)
Principal funcin
Protena
de uni
n y
de
transporte; regu lador osmt ico
Incie
rt
a; tal vez participe en la inflamacin
I
nh
ibi
dor
de
trip
sina
y
de
proteas a
ge
neral
Regulacin osmtica; protena de
uni
n y de transporte
l
Inhibidor
de endoproteasas s ricas
Inhibido
r de proteasa del sistema de coagulacin
intrns eco
Transporte de cobre
Incier ta; participa en la inflamacin de tejido
Precursor de la fibrina en la
hemo
stas
la
Unin, transporte de hemoglobina libre de c lul
as
Se
une a
porfu
ina
s
en
part
icular hem para reciclado de
hem
Tra nspo
rt
e
de
hierro
Montaje de pancu las
de
lipoprotelna
Precursor para el ppt
ido
presor, angiotensina
Coagulacin
de
la sangre
Inhi bicin de la coagulacin de la sangre
Med
iador de erec
to
s anablicos de la hormona del
crecimiento
Protena transportadora para hormonas es teroideas en
el to rrente sa ngu lneo
Protena transpor
tador
a para hormonas tiroideasen el
torrente sangun
eo
Protena transportadora para
horm
onas tiroideas en el
torrente sa
nguln
eo
Caractersticas de
unin
Hor
monas
amin
o
cido
s
vitaminas, cidos grasos
Proteasas en el suero y
en
sec
reciones
de
tejidos
Hormonas aminocidos
Proteasas
Unin : a proteasas
Seis tomos de cobre/mol
Complemento C1q
Unin 1:1 a hemoglob ina
1:1 con hem
Dos atomos
de
hierro/
mol
Transportador de
lpido
Receptor de IGF-,
Hormonas esteroideas
Ho
rmon
as tiro
ideas
Hormonas t iro ideas
Concentracin
srica
o plasm tica
4500 aS
000 mg/dl
Traza; aumen ta en la
inflamacin
1.3
a
1.4
mg
/dl
Normalmente se encuen
t ra en la sangre retal
150
a 240 mg /
dl
17 a 30 mg dl
15 a 60 mg/dl
3.5 g/di 2.8 a 3.5
g/
d i
6.05
Ascitis Ause nte Controlada
Refractaria
Encefalopatra
Ninguna Controlada Refracta ria
Clasificaci n de Child-Pugh modificada de la gravedad de la enfermedad heptica de acuerdo con el grado de ascitis, las cifras
plasmticas
de
bi
lirrubina y
albumina,
el
tiempo
de
pro tromb ina
y
el g r
ado
e encefalopatia. Una
puntuacin total de
S a 6
se
considera grado A (
enfe
rmedad bien compensada); una pun tuacin de 7 a 9 es grado B (alteracin
funciona
l importante);
y una puntuacin de
lO
a
15
es
grado
e
e
n
fermedad
descompensada), Estos
grado
s
se
correlac
ionan
con
la
s
upe
rvivencia a
uno y dos aos:
El grado
A
es
100 a 85 ;el grado
B,
80a
60
, y el grado
C. 45
a 3S.
PUNTO
DE CONTROL
11. Cules so n las funciones hepticas en el metabol ismo de
carbohidratos, protenas y lpidos
13. Cules son los dos meca nismos fisiolgicos mediante los
cuales el cuerpo transporta co les terol?
14. Explique las
re
acciones
fa
se I
y
fase en la destoxificacin
de frma
cos.
15. Nom bre y expliq ue cuatro funciones del hlgado de depu-
racin o protectoras.
16. Qu
especializaciones permiten
al
hgado sano ser un
conducto de baja presin para el flujo sa nguneo?
PERSPECTIVA
GENERAL
DE ENFERMEDAD
HEPTICA
-
TIPOS DE
DISFUNCiN
DEL HGADO
Casi t
odas
las consecuencias clnicas de la enfer medad heptica
pueden entenderse sea como un fracaso de una de las cuatro
fu nciones
Clmp
lias del hgado (las cuales se res
um
en en
el
cua
dro 14-2) O como
una
consec uencia de hipertensin portal,
el
flujo sanguneo heptico a il
crado
pro
pi
o de la cir rosis.
Disfuncin
de
hepatocitos
Un mecanismo de enfermedad del hgado, particul
armen
le en
la lesin hept ica aguda,
es la di sfun cin de los hepatocitos in
div iduales que const ituyen el parnquima heptico. La va y la
extensin de
la
di
sf
uncin hepatocelular
determinan
las man i
festaciones especificas e
hl
enfermedad hep.:i tica. Los resultados
p
or
an ticipar cu
ando
fallan las fun ciones no
rm
ales del hgado se
describen ms adela nt
e.
Hipertensin
portal
Algunas consecuencias de la enfermed ad heptica,
y
en especial
de la cirrosis, se entienden mejor en trm inos de lo que se sa be
acerca del flujo
sa
nguneo del hgado. La
ex
istencia en circuns-
tancias norma les de un lecho capilar y venoso porta de bajil pre
sin en todo el
parnquima
heptico,
y la
zonificaci
n
funcional
del flujo sangu neo portal tienen la ma yor importancia clnica.
Cuando los procesos patolgicos (p. ej
., flb
rosi
s)
ocasionan in
cremento de 1 presi
n
venosa intraheptica por lo gent. ra l ba ja,
la
sa
ngre se acumula, y una fraccin considerable de ella encuen
tra rutas alternativas de regreso hacia la circulacin sistm ica, sin
pasa r p
or
el hgado. As, t n efecto el hga
do
filtra con menos
efIC
iencia la sa ngre qu e prov iene del tubo digest ivo, an tes de
que e
nt r
e a
la
circulacin sist
mi
ca.
Las
consecuencias de esta
derivacin portosistm ica son prdida dt' as funciones hepticas
protec tor as
y
de de
pur
acin, anormalidades de la homeostasis
re
nal de sal
yagua,
y riesgo mu y a
um
en tado de hemorragia gas
trointestinal por ingurgitacin de vasos sa nguneos que
portan
sangre ve no
sa
que no pas por el hgado (p. ej., vriccs esofgi
cas, gs
tr i
cas,
umbilica
les, etc.).
Incluso en ausencia de cualqui er enfermedad int rnseca del
parnquima hep tico, la derivacin portosistmica de sangre
puede
prod
ucir, O con
tribuir
a, encefalopata
a lt
eracin
de
l
es
tado menta l or iginada por fracaso para eliminar venenos ab
sorbidos a
partir
del tubo digest ivo), sangrado gastrointest inal
(originado por vrices esofgicas), } malabsorcin de grasas y
vitami n
as
Iiposo lu bl
es
c
ausada por prdida de la recircu lacin
-
7/26/2019 Enfermedades de Higado
13/40
enteroheptica de bilis), con coagulopata relacionada. En el cua
dro
14 5, los sn
drom
es observados en
la
enfermedad del hgado
se clasifican como un;.t consecuencia de disfun cin de hepatoci
los, derivacin portosistmica,
O
ambos.
Fisiopatologa
de la
zonificacin funcional
El
hecho de que hepalociloS en las diferentes zonas del cino
"vea n" la sangre en
Ulla
secuencia partic
ular ti
ene gran
impar
tancia flsiopatolgica. Dado que los hepalocitos de
la
zona 1 ven
sangre que acaba de a
bandonar
la v nula porta o la arteriola he-
p{ltica, los cuales tienen acceso a las concentraciones ms altas
de diversas susta ncias, tanto buenas p. ej., oxgeno y nutrientes)
co mo malas (p. ej., frmacos y toxinas absorbi
do
s en
el tubo
di
gestivo). Los hepatocitos de la zona 2 reciben sangre que
con
tiene una cantidad menor de estas sustancias, y los de la zona
3 estn baados en sangre
de
la cual dichas sustancias se
han
eliminado en su mayor parte. Con todo, los hepatocilos de la
ZOIl;.\ 3 ven
la
s cifras H1S altas de productos (p. ej., metabolitos de
medicamentos) libe rados hacia el torrente sanguneo por los he
patocitos de las zonas 1
y
2.
De esta manera, los venenos directos
tienen sus repercusiones ms graves sobre los hepatocitos de
la
zona 1, mientras que los venenos que se gener
an
como resultado
del metabolismo heptico
dan
por resultado ms
dao
a los de
la zona 3. De modo similar, puesto que la sangre sinu soidal al
rededor de la zona 3 tiene la concentracin ms baja de oxgeno,
los hepatocitos de es la zo na tienen el mayor riesgo de lesin en
condiciones de hipoxia.
MANIFESTACIONES
DE LA DISFUNCiN HEPATICA
Sean un resultado
de
disfuncin del hepatocito o de d
er
ivacin
portosistmica, los datos notorios de enfermedad del hgado
SOI man ifestacio nes de l fracaso de las funciones normales. Una
comprensin
de
estos mecanismos ofrece informacin respecto
a las causas probables de enfermedad en
un
paciente con enfer
medad heptica aguda o crnica.
Generacin
de energa
e interconversin
de
sustrato
reducidas
Una primera categora de
la
funcin del hgado alterada inclu
ye
el
metabolismo intermediario de carbohidratos, grasas)' protenas.
A. Metabolismo
de carbohidratos
La enfermedad heptica grave puede producir hipoglucemia o
hiperglucemia.
La
hipoglucem ia se origina en su mayor parte por
un decremento de la masa de hepatocitos funciona l, mientras que
la hiperglucemia
es
un resultado de
la
derivacin portosistmi-
ca, el cual disminuye
la
eficiencia de
la
extraccin posprandial de
gl
ucosa desde
la
sangre portal
por
los hepatocitos, lo que incre
menta las cifras de glucosa en sangre sistmica.
B. Metabolismo de lpidos
Las alteraciones del metabo lismo de ipidos en el hgado pueden
cau
sar sindromes
de ac
umula
cin de grasa
dentro
del hg
ado
CA P
TU
LO 14 Enfermedad del hgado 385
CUADRO 14-5
Fis
i
opatolog
ia
de
s
ndromes de
funcin
aberrante
en
la enfermedad del hgado
Olsfuncin
Derivacin
portondromes de funcin aberra nte
en la enfermedad
heptica
hepatoce lular sistmica
Metabolismo de
energ
a y
conver
sin de sustrato
Hipoglucemia alcohlica
Ce toacidosis alcohlica
Hiperglucemia
Hipercolesterolem
ia
familiar
Encefalopatfa heptica
Hgado graso
Funcin
de
solubilizacin, transporte y
almacenamiento
Reaccionesa medicamentos
Sensibilidad a frmacos
Esteatorrea
Deficiencia de vitaminas liposolubl
es
Coagulopata
Funcin de
sfntesis
de protefna
Edema deb ido a hipoalbuminemia
Funciones protectoras y de depuracin
Hipergammaglobulinemia
Hipogonadismoe hipoestrogenismo
Disfuncin renal
Retencin de sodio
Excrecin alterada de agua
lteracin de la capacidad de
concentracin renal
lteracin del metabolismo de potasio
zoemia prerrenal
Insuficiencia renal aguda
Glomerulopatas
cidificacin renal alterada
Sndrome hepatorrenal
en etapas tempr
anas
de la evolucin de lesin heptica. Tal vez
esto se debe a que los procesos complejos en el montaje
de par
tc ulas de lipopro tena para exportacin de colesterol y triglic
ridos desde
el
hgado son ms sensibles a alteracin que las vas
de sntesis de lpidos. Esa alteracin suscita una acum ulaci
n
de
grasa que no puede expor tarse en forma de VLDL.
En ciertas enfermcdades crnicas del hgado como la cirrosis
biliar primaria,
el
flujo de la bilis se reduce
C l11
re
sult
ado
de
-
7/26/2019 Enfermedades de Higado
14/40
386 CA
PTUL
O
14
Enfermedad del h
gado
destruccin de co ndu ctos hep ticos. La di sminucin de l flujo de
bi lis produce decremento de la
depuracin
de lpidos mediante
la bilis, con hiperlipidem ia co nsiguit.nt
e. Lo
s in dividu os quc
la
padecen a me
nudo
pre sentan acumulacio nes subcutneas de co
lesterol denominadas xantomas.
C.
Metabolismo de proteina
Cual qui
er
alteraci
n
del metabolis
mo
de protena en el hgado
pu ede ocasionar un s ndrom e de estado men tal altera do des
orientacin, conocido C0
111
0 enccfa
lop
a
ta
he
p
tica . Al igual que
con el metabolismo de carbo hid ratos, el
met
abo lismo de prote
na altera
do
pu ede
produ
cirse
por
insuficiencia de los hepatocitos
o derivacin portosistemica, con el erecto neto de au mento de las
concentraciones sanguneas de toxinas de accin central, incJu
so
amo
niaco generado por el metabolismo de
amino
cidos.
Prdida de las funciones de solubilizacin
y
almacenamiento
A.
Secrecin
alterada
de
bilis
La
imp
ortancia clnica de la sntesis de bilis puede obse
rvar
se
en la importancia de la colestasis - fra caso para secretar
bilis
en
mu
chas
fo
rmas de enferm edad hept ica. La colestasis puede ser
el resultado de obstruccin extraheptica (p. ej., por un clcu lo
biliar en el coldoco) o de di sfuncin se lectiva de la maquinaria
de sntesis y secrecin de bilis dentro de lo s hepatocitos mismos
(p. ej., por una reaccin a ciertos frmacos). No se entienden
bi
en
los mecani smos de los cuales depe
nd
en las reacciones
fa
rmacol
gicas colestticas. Aun as , apar te del mccan ismo, las consecuen
cia s cln icas de la colestasis grave pueden ser prof
und
as:
el fracaso
par
a sec re tar bi lis se traduce en fracaso para solubilizar sustancia s
co
mo lpidos
y
vi
tam
inas liposolubles de la dieta, lo que da luga r
a malabsorcin y estados de deficiencia, de ma nera respectiva.
Las sales bilia res retenidas tambin son ci totxicas , sin emba rgo,
en la situacin de colestasis los hepatoc itos se adaptan para reduci
la captacin de sales bil iares al regular en
dire
ccin descendente
(. 1 cot ran sportador de Na cido bi liar, mi
entr
as que mantiene la
excrecin de sales biliares. Como result ado, la necrosis heptica
es
t
minimizada en sn dromes predo
minant
emente colestsicos,
con los dalos de laboratorio tpicos de incre
mento
mnimo de las
cifras de AST y ALT en presencia de ic teric ia notor ia y co ncentra
cio nes altas de bili rrubina. No obs tan te, la ex posicin pro longada
a sales biliares en enfcrmedades coles tsicas crnicas como la ci
rros is biliar prima ria, da pi e a lesin e i
n(lam
-
7/26/2019 Enfermedades de Higado
15/40
CA PTULO 14 Enferm edad del hgado 3M7
-
.
,
.:
'.
Glucu rn ldo
de
blllrrublna ~ .... , .
n { , ? I J I I s ~ ' ~
j
s
~ : ; : W : . i \ ~
ndromes de
Oubln-Johnson
y de Rotor
. Glucuronil transferasa
..
: : P . J 1 . , , ; w ~ : : r
- " , , " ~ . . . l : " I , :\,.
I
. ' " ' ~ ~ ~ ~ i I
Sndrome de
+ tL_3
_
J
..
Crigler-Naiiar e
hiperbilirrubinemia
neonatal
,.--- --
Sndrome de Gilbert , _ : __ __
J
~ r
=
Bi lirrubina formada en otras partes H ti b' 1
del sistema fagocitico mononuclear emog o
Ina
Clula de Kupffer
FIGUR
14-7 La secrecin de bi lirrubina. Este compuesto ins o luble en agua
se
deriva del metabolismo
de
la hemoglobina en macrfagos del
sistema fagoctico mononuclear. La actividad de glucuronil transfer
asa
en los hepatocitosh
ace
que la bilirrubina se conjugue con glucurnido en el
retculo endoplsmico liso,
lo
que forma un
comp
u
es
to hidrosoluble.
La
acumulacin de bilirrubina
y
glucurnido de bilirrubina en los tejidos
origina
ictericia. Varios procesos defectuosos en los hepatoci tos pueden causar enfermedades que suscitan ictericia:
un defecto
de la capacidad de las clulas
para atrapar bilirrubina y absorberla (rectngu lo 1),
la
inca pacidad de las clulas para conjugar bilirrubina
debido
a una deficiencia de glucuronil
t ransferasa rectngulo 2), o problemas en la transferencia y excrecin de
glucurnido
de bi li
rrub
ina hacia los canalculos biliares rectngulo 3). Con
todo , una de l
as
causas mas frecuentes
de
ictericia - no relacionada con la actividad de los hepatocitos- es la obstru ccin del flujo
de
bilis
como
r
es
ul
tado
de clculos
biliares
o tumo r
es del
pncreas. Esto produce ictericia sobre todo como resultado de ac
umul
acin de
glucurnido
de bilirrubina
en los teji dos. \Redibujada , (on
auto
rizacin .deJunquelra
.
Carne lro
J.80l c Hil O/agy 10th
ed .
M Graw
-
Hill. 2003.)
ms
efi
ciente. Sin embargo, en ciertas circu nstancias en
la
s cuales
las reacciones fase
11
estn alteradas
(p.
e
j.
, durante deficiencia de
glutatin por nut ricin inadecuada), la act iv idad co ntinua de en
zimas de fa
se
I puede
dar
lugar a incremento de
la lesi
n heptica.
Esto se debe a que los productos de muchas reacciones de fase 1, en
ausencia de glutatin, reaccio nan con componentes celulares y los
daan.
E ~ e
daiio mata con rapidez
al
hepatocito.
De
este modo, los e
fe
ctos combinados de ciertos estados o en
fermedades frec uentes pueden hacer al individuo anormalmente
sensible a los efectos txicos de medicamento
s.
Por ejemplo, la
combinacin de act ividad de
fas
e
1
inducida (
p. ej
., or igi nada por
alcoholismo) con actividad de fase
11
baja (p. ej causada por cifras
bajas de glutatin por privacin nutricional) puede originar ge
neracin aumentada de intermediarios reactivos,
co
n capac
id
ad
inadecuada para conjugarlos y destoxificarlos . Un ejemplo clsico
de es te renmeno es la toxicidad por acetami nofcno: slo 2.5 g de
aceta minoreno son suficientes para producir dao importante en
el hgado
en
individuos que tienen esa susceptibi
li
dad, mientras
que los sujetos normales tienen la capacidad para desloxificar
10
g/da o m
s.
En
el
(u.ldro
1-
-
sc
listan
r
rmacos
y
\ I 1 c i a s
qumicas de uso frecucnte que causan camb ios
morf
olgicos di s
tintivos en el hgado.
C. Dinmica de Jipoprotena y dislipidemias
La funcin heptica en el metabolismo de lpidos se ilustra por
el
defectogenticoquesusci
ta
hipercolesterolemia familiar.
La
falta de
un recept
or
de
LDL
funcional en esos casos hace que el higado sea
incapaz de eliminar colesterol de
LDL
del torrente sanguneo, lo
que produce co
le
sterol srico bastante a
t
a, as como aLcrosclerosis
}' ar teriopat
a
coronar ia aceleradas.
Lo
s heterocigotos que tienen
un alelo normal del receptor de
LDL
pueden tratarse con fr ma
cos
p,
ej., inhibidor
es
de la HMG -CoA reductasa) que inhiben la
sntesis de co
le
stero l endgeno
y.
as. regulan en direccin ascen
dente las co ncentraciones de receptor de LOL. Si n embargo. no se
dispone de una farmacotcrapia efiG\z para homocigotos, porque
carecen de receptor
es
de L
DL
normales. El trasplante de hgado
es
una terap ia eficaz para
la
hipcrcoles terolemia fami liar hOl11ocigo
ta porque proporciona u n hgad o di ferente desd, el punto de vista
ge
ntico, con receptores de
LDL
normal
es.
-
7/26/2019 Enfermedades de Higado
16/40
388
CA PT ULO 14 Enfermedad del hgado
CUADRO 14-6 Datos de laboratorio en el diagnstico diferencial de i
ctericia
Sangre
Orina
Bi lirr ubina
B
ilirrubina
Fosta
Amino
-
no conjugada conjugada tasa
'ra"sfera-
Colorde
Bilirru- Urobili-
Tipo de
ictericia
He
(indirecta)
(
directa) alcalina s s
Colesterol las heces bina ngeno
Hemolt ica r N N
N N N
NP
He
patocelular
Sndrome
N
;
N N N N N
NP No
de Gilbe rt
Coagulacin
N
;
N
N N N N NP No
anormal
Dao hepa-
N
; ;
No ;
H N N
; ;
tocelular
Obstructiva
Exc recin
N N N N N N N
;
N
defectuosa
Co lestasis
N
N i N
N
No ;
Plidas
;
intrahepatica
Obstruccin
biliar extra -
N N H
H No ; i
Plidas
;
hepatica
Cl
ave
: N, normal;
NP
, no presente en c
ant
idades importa
nt es de
bido a Ins
olubilidad
en el agud; i, aumen
tado
en com paracin con lo normal; red
ucido n
comparacin con
lo
n
or
mal.
Mod ificado y reproducido, con
autOriZaC
i
n
, de Chandrasoma PTaylorCR .
Concise Porhology
3rd ed. Origina lmente publi
ca
do
por
App l
eton
& Lang
e.
Co pyr ight tl
19
98
por
Me
Gr
aw-Hil l C
ompanies In
e.
En las enfermedades hepticas adquiridas el colesterol srico
se encuentra alto en la obstruccin de las vas biliares como re
sultado de bloqueo de la excrecin de colesterol en la bilis,
yest
dism inuido en
la
cirros is alcoh lica grave. en la cual
la
malab
sorcin de grasa impide el ingreso de colestero
l
D. Funciones de unin y almacenamiento
hepticas alteradas
La enfermedad heptica influye sobre
la
capacidad del hgado
para almacenar diversas sustancias.
Como r
es
ultado, los pacientes con enfermedad heptica tie
nen riesgo aho de ciertos estados de de
fi
ciencia, como deficien
cia de cido
f
lico y vitam ina 13]2. Dado que es tas vilaminas se
requieren para
la
sntesis del ONA, su defic ie ncia ocasiona ane
m ia m 3cr
oc
t ica (recuen lo bajo de eritrocitos, con e ritrocitos
grandes que reflejan maduracin nuclear
ano
rmal).
un
da to fre
cuente en sujetos con enfermedad del hgado.
Sntesis y secrecin disminuidas
de protenas
plasmticas
La importancia cl nica de la sntesis y secrecin
de
protenas por
el
hgado se deriva de
la
amplia gama de funciones de estas
protenas. Por ejcmplo. puesto que
la
albmina es el principal
contribuidor
a la presin onct ica plasmtica. la
hipoalbumi
nem ia como consecuencia de enfe rmedad hept ica o deficien
cia nutr iciona l se present a con fo rm acin notoria de edema.
Otras
prote nas
importa
nt es q ue son sintetizadas y secretadas
por
el
hgado son factores de la coagulacin y protenas de
unin
a
hormona
Prdida
de
las funciones protectoras
y de
depuracin
Una fun cin protectora crucial de l hgado es su participacin
c
omo
fi lt ro de sangre que proviene del lubo d igestivo, mediante
la cua l diversas sustancias se eliminan de la sangre porlal an tes
de que vuelva a
entrar
a la circulaci n sistmica.
A. Depuracin de
bacterias
yendotoxinas
La depuracin de bacterias por las clulas de Kupffer hepti cas
es la lnea de defensa final para mantener fucra de la circulaci()Il
sistmica las bacterias der ivadas del intesti n
o.
La prdida de esta
capacidad ante enfermedad del hgado como re sullado de deri
vacin portosistmica puede ayudar a explica r por qu en pa
cientes con enfermedad heptica grave. las
in f
ecc iones pueden
hacersc sistmicas con rapidez
y
dar por resultado sl'psis.
B.
Metabolismo alterado
de
amoniaco
El deterioro de la capacidad del h gado para destoxificar amon iaco
hacia urea conduce a encefalopata hept ica , que se ma nifiesta
como un estado mental a lterado. l:sta puede ser una manife
s-
tac in t
emprana
de hepatitis fu l
minan
te aguda con disfuncin
hepatocclular mas
iva
aun antes de la aparicin de necrosis hcpa
tocelular mxima.
Pu
ede ser un paso
fin
al en
la
enfermedad del
hgado crnica progresiva con capacidad funcional reducida de los
hepatocitos. Ms a menudo es un a consec llcl1ci,l de inc remen
to de la carga de amoniaco en un paciente con funcin hep
t ica margina l o deri
va
cin po rtosistmica impor tante. De esta
manera. la cncefa lopa t a puede presentarse c
omo
un primer
signo
de
reaparicin de
sangrado
gastrointestinal
a
con secuen-
-
7/26/2019 Enfermedades de Higado
17/40
CAPITU
O
4 E
ermedad del hgado 389
CUADRO 14 7
Principales alteraciones
de l
morfologa hepti
c
producidas por algunos medicam entos
y
sustancias qumicas
de uso
frecuente
Principal
cambio
morfolgico
Colestasis
Hgado graso
Hepatiti s
Clase de agente
Esteroide anablico
Antitiroideo
ntibitico
nticonceptivo
oral
Hlpoglucemiante oral
Tranquilizante
Oncoterpico
Inmunosupresor
Anticonvulsivo
Bloqueador
de
los
canales del ca lcio
Inhibidor de la enzima
convertidora de
anglotensina
nt
idepresor
ntibitico
Anticonvulsivo
Antiarritmico
Oncoterpico
Anestesico
Anticonvulsivo
Antihipertensivo
Ejemplo
Metiltestosterona
2
Metimazol
Esto lato de eritromicina
Nitrofurantona
Noretinodrel con
mestranol
Clorpromazina
Clorpromazina
l
Esteroides anablicos
Busu lfn
Tamox
ifeno
Ciclosporina
Carbamazepina
Oiltiazem
Nifedipina
Verapamil
Captopril
Enalapril
Trazodona
Tetracictina
Valproa to de sodio
Amiodarona
Asparaginasa
Metotrexato
Halotano
3
Fenitolna
Carbamazepina
lamotrigina
Felbamato
Metildopa
l
Captopril
Enalapril
rincipal cambio
morfolgico
Hepatitis
continuacin
Hepatitis y
colestasis
mixtas
Clase de agente
ntibitico
Diurtico
laxante
Antidepresivo
Antiinnamatorio
Antimict ico
Ant ivir
al
Bloqueadorde los
canales del calcio
Antagonista de
receptor de leucotrieno
Antipsic tico
Inmunosupresor
Disminucin
de
lipidos
Ejemplol
Isoniazida
3
Rifampina
Nitrofurantona
Clorotiazida
Oxifenisatina
J
mitriptilina
Imi pramina
Nefazodona
Venlafaxina
Ibuprofeno
Indometacina
Ketoconazol
Fluconazol
Ritonavir
Efavirenz
Nevirapina
Zidovudina
Oidesoxiinosina
Nifedipina
Verapamil
Olltlazem
Zafirlukast
Clozapina
Azatioprina
Acido nicotnico
lovastatina,
atorvastatina, otros
Inhibidores de la
HMGCoA reductasa
t
inua
-
7/26/2019 Enfermedades de Higado
18/40
390
CAP
IT ULO 14 Enfermedad del h gado
CU DRO 14-7 Principales alteraciones de la mo rfo loga he ptica p rodu
ci
das por a lgunos medica men tos
y sustancias qumicas
de
uso frecuente Continuacin)
Principal cambio
Principal ca
mb
io
morfolgico
Clase
de
agente
Ejemplo mo
rfol
gico Clase de agente
Ejemplo1
T
x
ico necros
is
Hidrocarburo Te t racloruro de carbono
Granulomas
Ant iinflamato
ri
o
Fen
i lbutazona
Metal F
s
foro amari llo
Antibitico Sulfonamidas
Hongo
Amanira phafloides
Inhibidor
de la xantina
Alopurinol
ox
idasa
Analgsico Acetaminofeno
Ant iarritmico Quinidina
Solvente Dimetilformamida
Anticonvulsivo
Carbamazepina
Datos tomados
de Is
selbacher Ket
al edl tors).
Harrison
s
Principies oflnternaIMedlci/le 13th ed. McGrawHiII, 1994.
1Varios
ag
entes ocasionan mas
de
un
tipode
lesin heptica,
y
aparecen baj o
mas de
una ca t
ego
ria.
2
Rara
v
ez
se
relacio
na
con lesin parecida a cirrosis biliar primaria.
J
En
ocasiones
mu
es tra vincu
lo
con hepatitis activa crn ica o necrosis heptica en
puente
s o rrosis.
cia de aumento de la produccin de amonia
co}
otros produc
tos c
ilu
sadados
por
desintegracin de protenas de la
sang
re por
microbios del tubo digest ivo) o puede deberse simplemente a in
cremento de
la
ingeslin de protena
(p.
ej., cuando un paciente
que padece cirrosis ingiere una hamburguesa con queso). Por
ltimo, la aparicin de sepsis en estos pacien tes da lugar a un
aumento del catabolismo de protena endgeno y en consecuen
cia , a una produccin incrementada de amoniaco ante una ca
pacidad disminuida de destox ificacin de am oniaco a causa de
la enfermedad del hgado. De este modo, la aparicin de ence
falopata en un paciente con enfermedad hep ti ca crnica exi
ge una investigacin de posible sangrado gastrointest inal (GI)
agudo, as como dt una infeccin en potencia desastrosa.
En
espera de los resu
lt
ado de los estud ios diagnsticos (p. ej., me
diciones se
ri
adas del hematcrito y cultivos de sangre, as como
de orina y lquido de aSCitiS),
la
terapia se di seia para mejorar
el
estado mental al disminuir la absorc i6n de
amon ia
co y otras
sustancias nocivas desde el tubo digestivo. Cuando se admi
nistra
al
paciente el ca rbohidrato no absorbible lactu losa , cuyo
metabo lismo por microbios crea un ambiente cido, el amo
niaco queda atrapado como la especie
NH/ cargada en la luz
del intes tino, y se excreta por medio de la diarrea osmtica re
sultante. De este modo. se evita que esta toxina en tre a la circu
lacin portal
y
el estado menta l del paciente mejora de manera
gradua l. La lact ulosa lambien selecciona a la flora bacteriana del
intestino que produce menos a moniaco.
Adems. las cifras sangu neas altas result antes de
amo
nia
co y otros compu estos
que
conti enen nitrgeno, pueden r
egular
en direccin ascendenle receptores per ifri cos para productos
parecidos a ben zodiazepina endgenos. Estos efectos pueden
co ntribuir a hemo
dinmi
ca sistmica alterada en la enferme
dad del h gado.
C.
epuracin
alterada de hormona
en
la enfermedad
heptica
En circunstancias normales el hgado elimina de l torrente san
gu neo la fraccin de hormonas estero ideas no unida a globulina
de unin a hormona es teroidea. En
el
mQrnento
e
la captacin
por
hepatocitos, estos esteroides se ox idan. conjugan
y
excretan
en la bilis, donde t a fraccin pasa por circulacin enterohep
tica. En la enfermedad del hgado acompai1ada
por
derivacin
portosistm
ic
a importante, la depuracin de hormona es teroidea
est reducida, la extraccin de la fra ccin que pasa por ci rc
u-
lacin enterohept ica est alterada, y hay aumento de la conver
sin enzimtica de and rgenos en est rgenos (aromatizacin
perifrica). El efecto neto es un incremento de los est rgenos en
la sangre que, a su vez, altera
la
sntes
is
y secrecin de protena
por los hepatocitos, y la actividad de P450 microsm ica. La sn
tesis de algunas protenas hepticas aumenta. mient ras que
la
de
otras di sminuye. La act ividad de 1 450 se inc rementa conforme
el hgado intenta compensar parcialmente la s concen tr aciones
sanguneas de estrgenos ms altas mediante el metabolismo
aumentado. De este modo, los varones con enfermedad del hga
do muestran supresin tanto
go
nadal c
omo
hipofisaria, as
C0l110
fe m
i
ni zaci
n.
Equilibrio
de sodio
yagua
Los pacientes con e
nfer
me
dad
heptica a menu
do
mu
es tr
an
anor malidades
y
comp licaciones renales, con mayor frecuencia
retenc in de sodio y dificultad para excretar agua. Al parecer
no hay una lesin renal intrnseca involu crada porque los rilio
nes de sujetos que tienen enfermedad del hgado por lo general
fu ncionan de maneril normal cuando se trasplantan hac ia suje
tos cuyo hgado es norma l. En lugar de eso,
la
s
anormalidad
es
renales vinculad as con enfermedad hept ica son funcionales;
ocurre
n porque
la
enfermedad del hgado induce presiones in
travascu lares alteradas,
y
tal vez debido a cifras altas de
x
ido
ntrico o prdida de factores que hasta ahora se entienden poco,
secretados por el hgado o el endote li
o.
Por cualesquier mecanis
mos homeostticos, el vol um en intravascular se percibe como
inadecuado cuando en realidad slo est mal distribuido. Los
mecanismos re nales de rete ncin de sal
ya g
ua se est imulan en
tonces para corregir lo que se ha detectado como decremento de
vol umen. En el l se resumen algunos de los factores
que influ
ye
n sobre la retencin renal de sod io en la enfermedad
heptica.
Lo
s pacien tes que padecen enfermedad grave del h
gado tienen riesgo de insuficiencia renal relacionada co n estas
alteraciones hemodinmica
s.
-
7/26/2019 Enfermedades de Higado
19/40
CUADRO
14 8
Factores
que
influyen sobre
la
retencin
renal de sodio
en
la
enfermedad
heptica
Hormonales
Produccin atta de endotelina renal
Hipe raldosteronismo debido a decremento de la depuracin
po
r el hgado
Si
ntesis reducida
de
a
ngiot
ensn
geno por
el
hfgado
Depuracin disminuida de renina y ang iotensi
na por
el hlg ado
SIstema de ca licre
na-ser
i
na
alterado
P rd ida de facto res natriurticos humorales hept icos
Fac tor nat riur
t
ico aur icu lar
Estr
ge
nos altos en la sangre
Prolactina
Pptido inrestinal vasoact ivo
Pro
du
ccin perifrica alta de xido
nitrico
Neurales
Act ividad Incrementada
de
l sistema nervioso s
imp
tico
Hemodinmicos
A
lt
eraciones del flujo sa ngufn
eo
ntrarrena
Derivacin portosistmica
Hipoalbuminemia
Mo
dificado
y reproduc ido. con autorizacin.de Epstein M. functional renal abnor
mdlitics in cilf hosis: Pathophysio
logy
and management. En : Hepa rology A Tex rbookof
UVf fOiseose. 2nd ed. Zaklm O Boyer
JO
(edi tors). Saunders, 1990.
CA PTULO 14 Enfermedad del higado 39 1
PUNTO DE CONTROL
J
7.
En qu circunstancias
se
observa h
ipog
lucemia en la en
fermedad hept ica?
Nombre tres consecuencias clnicas de la colestasis.
9. Qu posibles factores precipitantes debe llevarle a inves
tigar la aparicin de encefalopata heptica en un pacien
te
con enfermedad crnica del hgado?
O. Por
medio
de cules mecanismos los defectos de la coa
gulacin pueden ser una
co
nsecuencia de enfermedad
del hgado?
2J Cu l es una explicacin del hipogonadis
mo
en varones
con enfermedad heptica?
FISIOPATOLOGA DE ENFERMEDADES HEPTICAS SELECCIONADAS
HEPATITIS AGUDA
Ld
hepat itis aguda es un proceso in amatorio que o rigi na muerte
de clulas del h
ga
do sea por necrosis o por desencadenar apop -
tos is (mu erte cel ular progra lnada . Una amplia ga ma de enfer-
medades clnicas puede causar
le
sin global de los hepatocitos de
inicio sbito. En todo el mundo.
la
hepatitis aguda se origi na con
mayo r fre cuencia por in feccin
por
uno de var ios tipos de
vi
rus.
Aunque estos agen tes virales pueden dist ingui rse por medio de
an lisis de laboratorio sero lgicos basados en sus propiedades
anti
g
nicas) tod os producen enfermedades similares en
c.l
nica.
t ros age ntes in fecc iosos menos frecuentes pueden ocasionar le-
si n del hgado
(
UJ\ ) 1 1 1
.
La hepatitis aguda a veces tambin
se produce por exposicin a frmacos (p. ej., isonia
zi
da o vene-
nos (p. ej., etanol.
Presentacin clnica
La gravedad de la enfermedad en la hepatitis aguda
va
ra desde
asintomtica
y
no manifiesta en clnica, hasta fulminante
y
fata l.
La presentacin de la hepatitis aguda puede ser bastante var ia-
bl
e.
Algunos pacientes es tn relati vamente asintomticos; s lo
se notan anorma lidades mediante anlisis de laboratorio. Otros
pueden lener una gama de sntomas ysig nos.e ntr
ee
llos anorexia ,
fat iga , prdida de peso, nauseas, vmitos, dol
or
en el cuadrante
superior derecho del abdomen, icte ric
ia
, fiebre, esp lenomega lia
y asci tis. La magnitud de
la
di sfuncin hep tica tambin puede
va ri ar treme
ndament
e; se correlaciona a grandes rasgos co n la
gravedad de la lesin del hgado. La extensin re lativa de la co-
lestasis en contraposicin con necrosis de hepatocitos tambin
es muy var ia ble. La ligur
1X
ilustra la interrelacin potencial
de la hepa titis aguda, la hepatitis crnica } la c
irr
osis.
Etiologa
A. Hepati tis viral
La hepatiti s aguda suele originarse
por
lino de los ci nco viru s
ms import antes (l
l.
tiro 1 -I}):
vi
rus de
la
hepatitis A (
HAV
),
virliSde la hepa ti t
is
B (HBV), virus de la hepatiti s C (HCV), vi-
rus de la hepatitis O (HOV) y virus de la hepa titis E (HEV).
-
7/26/2019 Enfermedades de Higado
20/40
392 CAPTULO
14
Enfermedad del hgado
11
Causade 1]
lesin hepti
ca
Infeccin
1
1
1
2
Hepatitis
I
subclnica
I
epati tis 1-
aguda I
-
Hepatit is
.1
colestatica
,
,
,
,
,
,
,
,
4
+ +
Hepatitis
crnica
(estado de
portadorl
3
L
Hepatitis
fulminante
(necrosis
masiva)
I
5
L
Hepatit is
crnica
(necrosis
co ntinua)
t
1
-
--- ----- -------- -- --
------
--
-
Ci rrosis
1-
Carcinoma
hepato-
ce lu
l
ar
Recuperacin
Lo
(con hig
i l
do
-1
M
ue
rte I
regenera
do
de aspecto
norma l)
FIGUR
14-8 Sndrom
es
clnicos vincu lados con
hepatitis:
hepatitis aguda (1), que a vec
es se
relaciona con colestasis intrahepti ca (2).
La
hepat it is
fulm inante (3) muestra vnculo con necrosis masiva. y genera morta lidad alta.
La
hepatit is viral crnica puede l levar a un estado
de
por tador
si
n (4) O
con (5) necrosis co
nt
inua de hepatocitos. La hepatitis crnica relac ionada con necrosis cont inua a menudo progresa hacia ci rrosis, no as la vinculada
simplemente con un
es
tado de portador.
{Redibujad
a,
con autorizacin, de Chandraso ma
PTayl
or
.
ConcisePorhology3rd ed. Originalmente publicada po
r
App leton
Lange. Copyright O
1998
po r las McGraw-HiII (ompanies, lnc.)
En el l"uadro
1 1
1.}
se
re
sumen las caracters ticas
importan
tes de es tos virus. O tros vir us que pueden dar lugar a hepatitis
aguda . aunque menos frecue ntes, son el virus de Epstcin-Bar r (la
causa de
la
mononucleos is infecciosa),
el
citomegalovirus,
el
vi
rus de la var icela, virus del saramp in, virus de l herpes simple.
virus de la rubola y vi rus de la fiebre amarilla. El S
EN
. que es
un
vi
rus DNA re cin descubierto. puede relacio narse con hepat i
li s aguda vinculada con transfusin, no atri buible a otros viru
s.
El H
AV,
un virus
RNA
peq ueo, callsa enfermedad del h
gado tanto por muerte d i
re
cta de los hepatoci tos C0l110 por la
re
spues ta inmunitaria del husped a hepatocitos infectados. Se
d isemina por
la
va fecal-ora l desde individuos infectado
s.
Si
bien la mayor parte dt los casos es le ve, la hepa t it is en ocasiones
origina insuficiencia hept ica
fu
l
minan
te
y
necrosis hepa toce
lu l
ar
masiva, lo que causa la mue rte. A pesar de la gravedad, los
pac
ie
ntes que se recuperan lo hace n
por
complera y no muest r
an
ev idencia de enfermedad hept ica rt.'s idua
l,
los cuales t iene n an
ticuerpos que los protegen con ra re infeccin .
El H BV es un viru s DNA que se transmi te por contacto
st xualo
por contacto con sa ngre u otros lqu idos corporales in
fectados. Este virus no mata las clulas que in fecta . Ms bien,
los hepatocitos infectados muere n cas i de modo exclusivo como
una co nsecuenc ia de ataque por el sistema inmunita rio despus
de reconocimiento de antgenos virales sobre
la
superficie del
hcpa locito. Aunque la mayora de los casos de hepatitis B son
asin tomticos o s lo suscitan enfermedad leve an tes de la elim i
nacin del vir us,
uml
respuesta
inmuni
tar
ia
excesi
va
puede pro -
ducir insuficie ncia heptica fulminante, En un
nm
ero Inenor
dt
' pacientes - po r lo ge neral aque llos con en fermedad aguda
leve- la respuesta inmunita r
ia
es inadecuada para elim inar el
virus por ca mplNo y aparece hepatit is crnica. Se est ima que
alrededor de
1.
25 mi
ll
ones de estadou ni denses ~ t n infectados
por HBV )' se est ima que cada
ao
hay 70 000 nUCV
lS
infecciones.
Ms an, las complicaciones de la enfermedad heptica inducida
por H
BV
pro
du
cen hasta 5 000 muertes cada ailo en
EUA.
El He V es un
vi
rus RNA que tamb
i
n se t ransm ite po r la
sangre y lu s lquidos corporales; s te ocasiona una form a de he
pati tis sim ilar a la in feccin por HBV pero co n progres in de
ul1a
proporcin considerab lemente may
or
de casos
(6
0 a 85 )
hacia hepat itis crnica. Alrededo r de 4 000 000 de estadouni
denses estn infectados por
H
e\
y
cada
ao ocurren
alreded
or
de
30 000 i
nf
eccioncs nucva
s.
La enfermedad hep t ica term inal
por I lev provoca entre 8 000 a
ID
000 muer tt'S cada ao; cn
EUA es la causa ms frecucnte de t rasp lante de hgado.
El
H DV, tambin conocido como el agt'n te de
lt
a, es un virus
RNA defectuoso que requiere la s
fu
nciones auxiliares del HBV
para causar infeccin. De esta manera, los individuos con in
feccin crnica por HBV tient'n un riesgo airo de infeccin por
HDV, mientras que aquellos que han recibido vacunas contra
H BV no estan en riesgo. La infeccin por H DV se presenta co mo
coinfcccin por H
V
o como super in feccin en
d
conte xto de
infeccin crnica por HBV. La infeccin por HDV da lugar a
una for ma mucho ms gravt' de h
ep
ati t
is
en trm inos tanto de la
proporcin de casos ful mina ntes
como
en
el
por
cen taje de casos
-
7/26/2019 Enfermedades de Higado
21/40
CA
PIT
ULO 14 Enfermedad del hgado
393
CUADRO 14 9
Caractersticas
de
diversos tipos de hepatitis viral
Hepatitis A
Hepatiti
s B
Hepatitis e Hepatit
is O
Hepat
i
tis
E
Presentaci
n cUnica
Inicio Sb
ito Insidioso Insid ioso Insidioso
Repen tino
Periodo de incubacin
Rango das)
lSaSO 8
a 160 14a 160
30a 180
15 a60
Media (
das)
30 8
50
40
Sntomas
Artra l
gia
, exantema
Raros Frecuente
s
Raros Raro s
Frecuentes
Fiebre Frecuente
Rara
Rara
Frecuente Frecuente
Nuseas. vmitos Frecuentes Frecuentes Frecuentes Frecuentes Frecuentes
Ictericia
Poco frecuente en Ms frecuente en la
Rara
Frecuente Frec
uent
e
nios
hepatitis A
Datos
de
laboratorio
Duracin del aumento de Breve
Prolongada
Igual
que
la hepa titis
Igual que en la
enzima
8
hepatitis B
Tipo de virus RNA DNA RNA RNA
RNA
Picornavirus
Hepadnavirus Flavivirus Virus defectuoso No clasificado
Pruebas serolgicas
Antgeno
5
Si No No Si
Ant icuerpo
Si
Si
Si
Si SI
Ubicaci n d el v irus
Sangre Tran
si
toria Prolongada Prolongada
Prolongada Transi toria?
Heces Si No No
No Si
Otro
sit io
?
S
?
Resultado
Gravedad de la enfermedad l eve Moderada leve
Modera
da
a grave Grave
aguda
Mortalidad Baja
0.1
) Bajas
0.5) Nula (en la
Alta
5
)
Moderada + 3)
enfe
rm
edad
aguda)
Hepatitis crnica
No Si Si 51 No
Portador
crnico No 5 Si
S
No
Relacionado con enfer
-
No 5 51
Si No
medad ma ligna
Transmisin
Oral
+
No?
No?
+
Percutnea Rara
+ +
+
Sexual
+ + +
Perinatal
+
?
Vacuna Si
SI
No
No (vacuna contra
No
el H8V)
Da t
os
tomados de Seeff LB. D
iag
nosis, therapy, and prognosis
of
viral hepatitis. En: Hepotology: ATexrbook 1Uve D sease 2nd ed. Zakim
D,
Boyer
JO (e
d,tors). Saunders. 1990.
-
7/26/2019 Enfermedades de Higado
22/40
394 CAPITU LO 14 En fe rmedad del h gado
CUADRO 14
-
10 Re a
cciones
farmacolgicas
idiosincrsicas,
y clulas que estn afectadas
Tipo
de reaccin
Efecto
sobre
clulas Ejemplos
de medicamentos
Hepatocelu lar Efecto directo o produccin por
aducto
de enz ima-frmaco
lleva a
di
sfuncin ce lular. d
is
func i
n
de membrana, res
pue
sta
de c lu las T
ci
totxicas
Isoniazida, t razadona, dic ofenaco, nefazodona,
venlafaxina, lovastatina
Colestasis l
es
in de la membrana y t rans portadores canaliculares
Clorpromazina,
es
t rg eno,
eritr
omicina
y
sus de
ri va
dos
Inmunoalrgi ca Aduc(
os
de enzima-frmaco sobre la s
up
erficie celular
indu cen r
es
puestas de IgE
Ha
lotano. fenito na, sulfametoxazol
Gra
nulom
atosa Macrfagos, lin focitos
infilt
ran
lobu
li llo hept ico Di ltiazem. frmacos
su
lra, quinidina
Grasa
microvesicula r Respiraci
n
mitocondrial al terada. oxidaCn conduce a
acidosis lactica
y
acumulacin de triglic
rido
s
Didanosina. tet raciclina, cido acet ils
al
icflico. cido valproico
Esteatohepat it is
Multi
fa
ctor
ial Amiodaro na . tamox
ifeno
Auto
inmun
itar ia
Respues ta de linfocitos citot
x
ica dirigida a componentes
de la membrana del hepatocito
Nit rofurantona. met i ldopa. lovastatina. minocicl ina
Fibros is
Colap
so
va scular
Oncogn
esis
Mixta
Act ivacin de clulas estrelladas
Ca
usa les in
isqu
mica o hipxica
Est imula la formacin de tum or
l es in citoplsmica
y
canalicular, dao directo de los
conductos biliar
es
Meto trexato, exceso de vi
tamin
a A
cido nico tnico. cocana. metilend ioximeta
nf
etamina
Anticonceptivos orales. and rgenos
Amoxici lina-clavulanato, carbamazep ina , h ie rbas,
ciclosporina.
metim
azo
l,
tr o
gl
itazona
Mod i
fi
cado y reproduci
do
. con autorizacin, de l ee
WM.
Drug-indu
ce
d nepatotmcicity.
N
Engl
J
Med.
2003;349:474.
que progresan hacia hepal ilis
cr
n ica. En la parLe no laUna de
Am
r
ica, la coi nfeccin
po
r
HD
V se presenta de modo
prim
ar io
en gru pos de allO ri esgo. como son
lo
s usuarios de drogas inyec
tadas y hemoflicos. yen al rededor de 9 de los pacientes de alto
riesgo que so n ind ividuos
co
in fec
tado
s
por
HBV. En EUA no se
c
on
oce
bi
en la
pr
eva lencia de co infeccin
po
r HDV en la
pob
la
cin general i
nf
ectada por II UV.
El H EV es un virus RN A no clasificado y al igual que el HAV,
se
di
semina por med io d e la va fecal-oral. La en fermedad
cl
n i
ca semeja hep
at
i
ti
s A, pero la infeccin por HEV pu ede dar
por
resultado hepalitis fu lminan te en embarazada s.
B.
Hepatitis
txica
La mayura de los casos de e
nf
ermedad d
el
hgado ind ucida
por me
dicam
entos se presenta c
om
o hepat itis aguda. a
un
qu e
algunos se presentan como co les tas is
)
otros modelos ~ u J . J r )
J 1 '). La in
ci
dencia de hepat
it
is
indu
cida po r f rma cos se ha
estado incremen tan do;
el
acctam
inofcno a
hor
a es la causa ms
frecuente de hepat
it
is fu lmin ante en EUA y el Reino Unid o.
Las toxinas
hL p
t icas pueden subdividi rse en aque
ll
as para las
cuales la toxicidad del hga do es pr edec ible y d
ep
endiente de la
dosis e n
la
mayora de los individuos (p. ej., acetam
inof
e
no
).
y
las que o riginan reacciones impredecibles (id iosincrsic s) sin
relacin co n la
do
si
s.
En los ( adro 14 10 14 tI se resu men las
especulaciones sobre los m
ec
an ismos de la enfermedad heptica
ind ucida po r med
ic
amentus idiosincrsica )' relacionada con la
dosi
s. La
s reaccion es idiosi ncrsicas a
f
rmacos pueden deber
se a p re
di
sposic in gentica en indiv iduos suscept ibles a cie
rt
as
vas del metabo
li
smo de med ic
am
entos qu e generan in terme
diarios txicos. Los ejem plos nO Lor ios de f rmacos que causan
insuficiencia h
ep
lica ag
ud
a. los cuales ha n reti rado del m
er
ca
do
estado
uniden
se son bromfenac, un an tiinfl
ama
torio
no
es
tero ideo (AINE) y sul fato d e
trogli
taz
ona
. ti na tiazo
li
dinedio na
CUADRO
14 11
Mecanismos postulados
de
enfermedad
del hgado inducida por frmacos
fecto
Alterac in de l
as
prop iedades fsicas de las mem
bran
as
Inhibicin de
la
s enzimas de
mem
brana s (p. ej
Na+-K+
AT
Pa
s
a
Interferencia con procesos de captacin heptic a
Dete rio ro de la funcin del cit oesquele to
Formacin
de
c
omplej
os insolubles
en
la
b ilis
Conver
sin
en inte
rmed
iarios react ivos
Elect rft losque dan lugar a mod ificaciones
covale ntes de macromo lculas de teji do
Radic
al
es libresque dan por res u
ltado
peroxidacin de lipidos
Ci
d os de redox co n produccin de radicales
de oxgeno
jemplo
Estr6genos
Metabol
ito
s
de
la
clo rpromazina
Rifamp ina
Metabo ll tosde
la
clo
rprom
azina
Cl
orp
romazina
Aceta
min
of
eno
Tetracl oruro
de
c