enfermedad de wilson. sospecha y diagnóstico en la consulta de atención primaria
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Caso clínico
Enfermedad de Wilson. Sospecha y diagnóstico en la consulta de atención primariaNúria Soldevila Bacardit*, Joan Torras Borrell y Aníbal José Cárdenas Chávez
Medicina Familiar y Comunitaria. CAP La Mina. Sant Adrià del Besòs. Barcelona. España.
*Correo electrónico: [email protected]
Cuestiones para recordar
● La enfermedad de Wilson es una enfermedad genética cuyo diagnóstico implica un alto índice de sospecha debido a la variedad e inespecificidad de su presentación clínica.
● La prevalencia de la enfermedad es baja (30/1.000.000 habitantes).
● Desde atención primaria se puede colaborar activamente en su diagnóstico, seguimiento y tratamiento.
● En atención primaria se debe iniciar el estudio de los familiares del caso índice susceptibles de desarrollar la enfermedad.
● Conocer a los pacientes afectos de enfermedad de Wilson mejora su pronóstico y seguimiento.
● El tratamiento médico debe ser de forma continuada durante toda la vida.
● La esperanza de vida de un paciente con enfermedad de Wilson en correcto tratamiento es la misma que la de una persona sana de la misma edad.
Palabras clave:
Las manifestaciones clínicas se inician, habitualmente, entre escolares y adultos jóvenes. Para diagnosticar esta en-fermedad se necesita un alto índice de sospecha clínica de-bido a la variedad e inespecificidad de su presentación: afectación hepática (desde hipertransaminemia asintomática hasta cirrosis e insuficiencia hepática), neurológica (gene-ralmente, a los 5 años de evolución y en hepatopatía histo-lógicamente avanzada; destacando trastornos del movimien-to, disartria, disfagia, temblor y distonía) y/o psiquiátrica (alteración conductual, depresión, desinhibición, disminu-ción de rendimiento escolar, psicosis)5. Los pacientes con EW pueden presentar otros síntomas y signos secundarios al acúmulo de cobre en otros órganos y tejidos, como cór-neas (anillo de Kayser-Fleischer), riñones, huesos y articu-laciones6,7. Por otro lado, se debe recordar que, aunque en la mayor parte de los casos la clínica se inicia entre los 5 y los 35 años, en un 3% se produce más allá de la cuarta dé-cada de vida8.
La enfermedad de Wilson (EW) fue descrita por primera vez en 1912 por Kinnear Wilson como “degeneración
lenticular progresiva”, una enfermedad neurológica familiar acompañada de una afectación crónica hepática que lleva a la muerte1. Se trata de una enfermedad congénita, con herencia autosómica recesiva, causada por una reducción de la excre-ción biliar de cobre por déficit de la proteína de transporte in-trahepatocitario del mismo (ceruloplasmina), y se caracteriza por la acumulación de cobre en diversos tejidos, sobre todo, en hígado y cerebro, donde ejerce un efecto tóxico2,3.
Su prevalencia es de 30/1.000.000 de habitantes, y la de portadores heterozigotos de 1/100 habitantes. Se ha descrito una prevalencia más elevada de la enfermedad en la etnia gi-tana. Esta, se caracteriza por practicar una endogamia cultu-ral que favorece la aparición de enfermedades raras de origen genético al aumentar las posibilidades de que 2 individuos heterozigotos se reproduzcan entre sí y tengan un hijo homo-zigoto4.
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Observación clínicaCaso clínico 1 Varón de etnia gitana nacido en 1981, obeso y afecto de as-ma bronquial, que acude frecuentemente a consulta del cen-tro por reagudizaciones del asma y cuadros respiratorios de vías altas.
Como antecedentes destaca la presencia, desde los 7 años, de hipertransaminemia con ecografía compatible con hígado graso, que se había asociado a su obesidad. También presenta-ba un bajo rendimiento escolar y problemas de sociabilidad.
En enero del año 2000, con 19 años, consulta por pareste-sias de miembros inferiores y cefalea, así como dificultades de aprendizaje y conductas infantiles, presentando un claro deterioro en los últimos meses. En diciembre del mismo año, se intensifican las alteraciones conductuales (risas sin funda-mento, escasa respuesta a estímulos), y aparecen también di-sartria y ataxia. Se plantea por primera vez la sospecha diag-nóstica de EW, por lo que se solicita analítica sanguínea y muestra de orina de 24 h para estudio del metabolismo del co-bre (tabla 1).
Se deriva al hospital de referencia, donde se completa el estudio: tomografía computarizada craneal (hipodensidad de núcleos lenticulares), ecografía abdominal (alteración difusa y muy marcada de la ecoestructura hepática compatible con hepatopatía crónica sin lesiones focales evidentes), resonan-cia nuclear magnética cerebral (hiposeñal en ganglios de la base incluyendo tálamo y tronco del encéfalo, fundamental-mente en mesencéfalo). Se confirma el diagnóstico de EW, y se inicia tratamiento con D-Penicilamina. Muere en diciem-bre de 2009 (28 años) tras ingresar por neumonía por bron-coaspiración secundaria a trastorno de la deglución.
Caso clínico 2Mujer de etnia gitana nacida en 1985, sin antecedentes patoló-gicos de interés, que consulta en el año 2004 por dolor abdo-
minal inespecífico. No presenta vómitos, náuseas ni diarreas acompañantes, afebril y con una exploración física anodina. Se le practica analítica sanguínea, y se detecta hipertransami-nemia (tabla 1). No vuelve a la consulta para completar estu-dio. Reaparece 10 meses después, y consulta por nuevo episo-dio de dolor abdominal y amenorrea de 3 meses de evolución. Se descarta embarazo, y en la exploración física destaca una hepatomegalia de 2 cm. Con estos datos, y sabiendo que la paciente tiene 2 primas afectas de EW, su médico de familia solicita nueva AS con ceruloplasmina y muestra de orina de 24 h para estudio del cobre (tabla 1), junto a ecografía abdo-minal (hepatomegalia difusa sin lesiones ocupantes de espa-cio). Se deriva al especialista del hospital de referencia para completar el diagnóstico de EW. Se inicia tratamiento con D-penicilamina, que la paciente sigue de forma intermitente. Mantiene controles ambulatorios de forma ocasional sin clara progresión de la enfermedad hasta la fecha.
Discusión
El diagnóstico de la EW se basa en una serie de criterios clí-nicos y analíticos (tabla 2)9, pero lo más importante para lle-gar a su diagnóstico es la sospecha clínica. En la consulta diaria siempre se debe recordar la necesidad de llevar a cabo una anamnesis completa en referencia al síntoma/signo guía. En el caso 1, se expone un paciente joven con alteraciones de la conducta y de la función hepática que, a partir de los 19 años inicia clínica neurológica de rápida evolución hasta una enfermedad neurológica degenerativa grave.
El caso clínico 2 ilustra la necesidad de conocer si existen casos en la zona de referencia del centro sanitario y los ante-cedentes familiares y personales del paciente. Ello puede con-dicionar la práctica de estudio a hijos y hermanos (fig. 1).
El tratamiento se basa en una dieta con exclusión de cobre (chocolate, hígado, nueces, setas y mariscos de concha) y en
TABLA 1. Datos analíticos de los casos clínicos presentados
CASO 1 AST (UI/L) ALT (UI/L) FA (UI/L) GGT (UI/L)Ceruloplasmina
(mg/dL)Cu en orina de
24 h (mcg) Plaquetas/mm3Tiempo de
protrombina (%)
1998 27 77 211 135
2000 17 19 170 35 11 936 91.000
2007 30 29 104 24 113.000 89
CASO 2 AST (UI/L) ALT (UI/L) FA (UI/L) GGT (UI/L)Ceruloplasmina
(mg/dL)Cu en orina de
24 h (mcg) Plaquetas/mm3Tiempo de
protrombina (%)
2004 47 34 162 170 120.000 55
2005 34 48 168 98 10 481 104.000 72
2007 20 25 147 34 165.000
ALT: alanina aminotransferasa; AST: aspartato aminotranferasa; Cu: cobre; FA: fosfatasa alcalina; GGT: gamma-glutamiltransferasa.
Rango de normalidad en laboratorio de referencia:AST: 11-31 UI/L; ALT 7-32 UI/L; FA: 35-390 UI/L; GGT: 5-36 UI/L; ceruloplasmina: 21-53 mg/dL; Cu en orina de 24 h: < 100 mcg; plaquetas: 150.000-400.000 mm3;
tiempo de protrombina: 70-120%.
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Figura 1. Algoritmo para estudio familiar de la enfermedad de Wilson en hermanos o hijos de un paciente con diagnóstico seguro. Disponer del
estudio molecular en el caso índice es la estrategia diagnóstica más eficiente. Si los estudios de primera línea, mediante análisis de sangre y orina,
son normales, se recomienda repetirlos en 2-5 años. Conversión a unidades del sistema internacional: ceruloplasmina < 20 mg/dL o 0,2 g/L; cobre
en orina de 24 h > 40 mcg/día o 0,6 mcmol/día. EW: enfermedad de Wilson; INR: international normalized ratio (Adaptado de Roberts et al.).
Realizar estudios de primera línea*
Tratamiento
Portador
o paciente
Normal
*Estudios de primera línea:
Lámpara de hendidura (> 4 años)
Cerulosplasmina
Pruebas de función hepática
Tiempo de protrombina / INR
Cupruria de 24 h
Biopsia hepática
Diagnóstico confirmado
Haplotipo idéntico
o 2 mutaciones
Indeterminado
Normales Pruebas hepáticas anormales
o
Ceruloplasmina < 20 mg/dl
o
Cupruria de 24 h > 40 mcg
< 50 mcg/g
peso seco
> 250 mcg/g
peso seco
50-250 mcg/g
peso seco
Diagnóstico excluido
Diagnóstico confirmado
Paciente con diagnóstico
confirmado de EW
Hijo de paciente
(edad > 2 años si asintomático)Hermano/a
Análisis de mutaciones
o haplotipo
Si no hay test moleculares disponibles
Si no se habían realizado los test moleculares previamente
TABLA 2. Sistema de puntuación desarrollado en el 8th International Meeting on Wilson’s disease, Leipzig 20019
Síntomas y sígnos clínicos Otros test
Anillos de Kayser-Fleisher Cobre hepático (sin colelitiasis)
Presentes 2 Normal (< 0,8 mcmol/g) –1
Ausentes 1 0,8-4 mcmol/g 1
Síntomas neurológicos* > 5 veces (> 4 mcmol/g) 2
Graves 2 Gránulos Rhodaino-positivos** 1
Leves 1 Cobre urinario (sin hepatitis aguda)
Ausentes 0 Normal 0
Ceruloplasmina sérica x1-2 veces 1
Normal (> 0,2 g/L) 0 > 2 veces 2
0,1-0,2 g/L 1 Normal, pero > 5 veces tras D-penicilamina 2
< 0,1 g/L 2 Detección de mutaciones
Anemia hemolítica Coombs-negativo En ambos cromosomas 4
Presente 1 En 1 cromosoma 1
Ausente 0 No detectadas 0
Puntuación total: Diagnóstico:
Cuatro o más Establecido
Tres Posible, se necesitan más exploraciones
Dos o menos Muy improbable
*o imágenes anormales típicas en resonancia magnética nuclear craneal; **si no hay cobre hepático disponible.
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fármacos que disminuyen su absorción (como los quelantes del cobre: tetramolibdato de amonio, trientina y D-penicilami-na) o que inducen su metabolismo (como el acetato de zinc)10.
Como tratamiento de elección destaca la D-penicilamina, y para aquellos pacientes con intolerancia a este fármaco (al-teraciones cutáneas o gastrointestinales, pancitopenias…), el fármaco de elección es la trientina. El tratamiento con tetra-molibdato de amonio (no comercializado en nuestro país) o zinc presenta menos efectos secundarios, y está indicado cuando hay afectación neurológica6,11.
Si el tratamiento pautado se toma de forma correcta y con-tinuada, a lo largo de toda la vida, es muy eficaz, por lo que los pacientes tratados tienen una expectativa de vida igual a la de las personas sanas de su edad12. Sin embargo, el único tra-tamiento con curación definitiva sigue siendo el trasplante he-pático que está reservado para aquellos casos graves o resis-tentes al tratamiento, siendo mejor la supervivencia en pacientes que llegan a él por afectación crónica progresiva que por fallo agudo13,14. Sin tratamiento, la enfermedad tiene una evolución fatal, generalmente por fallo hepático o compli-caciones a causa de la afectación neurológica15.
El seguimiento habitual es de 2 visitas anuales si el pa-ciente está estable, con analítica de sangre y orina de 24 h como pruebas complementarias7,11.
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