SÍNDROME DE WILSON

Mayo 23,2012

XVIII SIMPOSIUM DE GENÉTICA

DEFINICIÓN

“Transtorno autosómico recesivo del metabolismo del cobre caracterizado por la acumulación de concentraciones tóxicas de

este metal en diversos tejidos y órganos, cuya fisiopatología está ligada a la mutación

del gen ATP7B”

ANTECEDENTESHISTORICOS

Samuel Alexander Kinnier Wilson (1877-1973)

“Degeneración lenticular progresiva y enfermedad

nerviosa familiar que se acompaña de cirrosis hepática”

Westphal (1883) y Strümpell

(1898)“pseudoesclerosis

Kayser (1902), y Fleischer(1903)

Gowers describió en 1906 “corea

tetanoide”

Hall (1923) y Spielmeyer

(1920)

Rumpell (1913) - Mandelbrote

(1948)

Scheinberg y Gitlin (1952)

EPIDEMIOLOGIA

1/30, 000 nacidos vivos

3 – 50 años de edad

Mutación ATP7B - 1%.

25% Sano25% Afectado50% Portador sano

Riesgo de padecer la enfermedad de Wilson en hijos de padres afectados es de 1 en 200*

Frecuencia génica - 0,56%

Frecuencia de portador - 1/90

17/1061/90 a 1/150

Inicio de los síntomasInfanciaAdolescenciaInicio de la edad adulta

3-50 años

INICIO DE LAS MANI-FESTACIONES CLÍNICAS

Hepáticas (42%)Neurológica (34%)Hematológica (15%)Psiquiatrica (10%)Endocrinologica (12%)Renal (1%)

IMPORTANCIA DEL COBREEN EL ORGANISMO

Dismutación, hidroxilación y oxigenación.

ENZIMAS METALOPROTEÍNICAS

• Monoamina oxidasa

• Superóxido dismutasa dependiente de Cu

• Citocromo oxidasa

• Tirosinasa

Aspectos normales delmetabolismo del cobre

100 - 150 mg de cobre en el cuerpo del adulto

> 5mg/dl en la sangre (cupremia)

Ingesta diaria de cobre2-4 mg

50% se absorbe en el estómago y la parte alta del intestino delgado* 50% se excreta en las heces

CERULOPLASMINA, ALBÚMINA Y METALOTIONEINAS

27-37 mg/dL 

90% del cobre plasmático

Unión a 6 átomos de cobre no fácilmente

intercambiable.

3,5 y 5,0 gr/Dl54,31% de la

proteína plasmática total

10% restante del cobre plasmático

Menor afinidad por el cobre

6.5 kDa

Hepatocitos

Grupo –tiol (SH)

Metales pesados fisiológicos (zinc,

cobre, selenio)Metales pesados

xenobióticos (cadmio, mercurio, plata y arsénico)

ETIOLOGIA

La EW es un trastorno congénito que se transmite por herencia autosómica recesiva

Está causada por una mutación en el cromosoma13 (13q14.3) en los 2 alelos del gen ATP7B

Es un gen que codifica para la síntesis del polipéptido beta de la ATPasa transportadora de cobre(Cu+

+

)

Presenta una longitud de 78.825 pares de bases. Codifica para un polipéptido de 1465 aminoácidos

Hasta la fecha, se han descrito más de 200 mutaciones de diverso tipo (deleciones, e inserciones).

La EW se hace sintomática en forma de afectación hepática o neuropsiquiátrica

13q14.3

His 1069 Glu

CUADRO CLÍNICO

Alteraciones

sutiles en la

movilidad

Bajo rendimi

ento escolar

SIGNOS EN LA

FASE INICIA

L

Alteraciones en

la escritur

a

MANIFESTACIONES HEPÁTICAS

Ictericia

Epistaxis

Dolor abdominal

Náuseas y/o hematemesis

Ascitis

Hepatitis aguda o crónica

Hepatomegalia (elevación de las enzimas hepáticas)

Hipertensión portal con hiperesplenismo

Diátesis hemorrágica

Temblor

MANIFESTACIONES NEUROLÓGICAS

TREMOR Y

DISTONIA

Pro

ble

mas

de

coord

inaci

ón

Corea y

atetosis

Movimientos

coreiformes

Demencia

La causa de los síntomas neurológicos es la afectación extrapiramidal o cerebelosa

MANIFESTACIONES PSIQUIÁTRICAS

DepresiónIrritabili

dadAgresivi

dadEsquizofre

nia

Inhibición sexual

Ansiedad

Psicosis

Angustia

MANIFESTACIONES

OCULARES

• Anillo de Kayser-Fleischer

• Cataratas en girasol

MANIFESTACIONES

HEMATOLÓGICAS

• Anemia hemolítica• Coagulopatía

MANIFESTACIONES

RENALES

Azotemia

Reducción de filtración glomerular

Proteinuria y fosfaturia

OTRAS MANIFESTACIONES

DERMATOLÓGICAS•Hiperpigmetación cutánea•Lúnulas azules

REUMATOLÓGICAS•Osteoporosis•Osteomalacia•Calcificaciones articulares

ENDÓCRINAS•Amenorrea•Pubertad Tardía

CARDIACAS•Cardiomiopatías•Arritmias

FISIOPATOLOGIA

Deposito intracelular anormal de Cu en las células hepáticas

Producción de lesiones degenerativas en hígado, ojos y cerebro principalmente

La base de la EW es el impedimento en la excreción

biliar del exceso de cobre

Cobre: 2-4mg:• siendo regulado el cobre excesivo, mediante su excreción biliar• Y eliminado por las heces

30-40% ingerido por el estomago y duodeno

MetalotioneínasExportarse al exteriora través de ATP7A

Albúmina Holoceruloplasmina

hCtr1 (De los hepatocitos)

El cobre intracelular en tejidos como el hígado o el intestino puede

encontrarse unido a ligan- dos de bajo peso molecular, como el

glutatión, las metalotioneínas y el chaperon HAH1 (también

denominado Atox1)

ATP7B

Fracaso de la función de ATP7B:

1. Retención de cobre en exceso en el hepatocito:• Daño oxidativo en los organelos

subcelulares (mitocondrias) sufren trastornos en la cadena respiratoria y en la fosforilación oxidativa por el exceso de radicales libres.

2. La síntesis de ceruloplasmina está disminuida y tiene una vida media acortada, por lo que el valor sérico es bajo.

Mecanismos para compensar el exceso de cobre:

Descenso de su absorción intestinal

Aumento de la fijación del metal en el citoplasma, aumentando la tasa de saturación del cobre en la metalotioneina.

El daño en el hepatocito causado por el cobre, permite la salida de este a la circulación.

Mutación del gen ATP7B El cobre no puede ser vertido a la bilis Se acumula en los hepatocitos El cobre no puede pasar al trans-Golgi,no puede unirse a la apoceruloplasmina,ni formar holoceruloplasmina.

Esto provoca que la excreción biliar sea marcadamente disminuida.

La cantidad de cobre que pasa a la sangre lo hace en su forma libre, por lo que se deposita fácilmente en los tejidos.

Hacia los cinco años de edad, el cobre no unido a ceruloplasmina desborda hacia la circulación y comienza a provocar alteraciones.

El tejido cerebral, y dentro de él los núcleos de la base lenticular y putamen, son los más sensibles a la toxicidad oxidativa del cobre

El deposito de cobre en la membrana de Descemet origina el anillo de Kayser-Fleischer

Exceso de cobre: Activa la esfingomielinasa ácida

Fosfatidilserina en la sangre

Los hematíes expuestos, se destruyen rapidamente

NEURODEGENERACION

COBRE: Proteína precursora de Amiloide Proteína prionica

• Vía de producción de radicales libres en el cerebro

beta-dopamina hidroxilasa Cu/Zn superóxido dismutasa

(SOD1)

La enfermedad de Wilson se caracteriza desde un punto de vista bioquímico por un descenso de la ceruloplasmina sérica, un

aumento del cobre hepático y una elevación de la excreción urinaria del metal. (70μg/24h)

DIAGNOSTICO

DIAGNÓSTICO

Se requiere conocer la amplia variedad de formas de presentación, siendo esencial un diagnóstico temprano para prevenir la progresión de las lesiones.

• Signos y síntomas de disfunción hepática– Hallazgos de disfunción hepática– Perfil hepático

• Signos y sintomas neurológicos• Valoración de concentración cúprica

– Cupremia– Cupruria– Ceruloplasmina serica– Biopsia hepática– Anillo de Kayser-Fleischer

Pensar en enfermedad de Wilson en las siguientes circunstancias

Hepatopatía de causa desconocida Hepatitis aguda con

fosfatasa alcalina baja y aumento importante de

bilirrubina

Anillo de Kayser-Fleisher

Pacientes jóvenes con temblor o trastornos del movimiento, disartria o disfagia de causa

no aclarada.

Historia familiar de enfermedad de Wilson

Adolescentes con trastornos del comportamiento o con problemas

escolares que presenten una elevación de las transaminasas

DIAGNÓSTICOCLÍNICO

Bioquímico

CeruloplasminaExcreción

Urinaria de cobre

Cobre HepáticoCobre sérico(total y libre)

EVOLUCIÓN DEL PERFIL HEPÁTICO

• Función hepática– Bilirrubina total – Bilirrubina no conjugada (indirecta) – Bilirrubina conjugada (directa) – Aspartato amino transferasa (TGO) – Alanina amino transferasa (TGP) – Gammaglutamil transpeptidasa – Fosfatasa alcalina (ALP) – Proteínas totales– Albúmina sérica – Globulina – Relación albúmina-globulina

• Perfil de metales pesados

Son característicos los cambios :

*En los ganglios basales

*El tálamo

*El núcleo dentado

* Y la atrofia cortical generalizada asociada a dilatación de los ventrículos reflejo de la degeneración cavitaria con marcada gliosis y pérdidas neuronales por la acumulación de cobre.

RESONANCIA MAGNÉTICA CEREBRAL

ESTUDIOS GENÉTICOS

R

• El estudio genético está limitado al cribado familiar y se utiliza junto a los estudios clínicos y bioquímicos clásicos

• El análisis directo de novo es muy difícil (tecnología actual)

• Establecer una clara diferenciación entre homocigotos, heterocigotos compuestos y portadores heterocigotos, sobre todo en estadios asintomáticos (plantear la instauración temprana de un tratamiento de por vida)

– Esto requiere la inspección del tipo de polimorfismos del ADN en la región que rodea el gen de la EW, con una marcada asociación con los haplotipos D13S314, D13S316 y D13S301, para determinar si se han heredado entre los familiares las regiones mutantes presentes en el individuo enfermo

• En la actualidad, los marcadores más útiles son los de reacción en cadena de la polimerasa del ADN, que abarcan los microsatélites altamente polimórficos.

R

El cribado de familiares de primer grado de un paciente mediante análisis del haplotipo (tamiz genético 10,000 MN)

VALORES NORMALES

SANOSÍNDROME DE

WILSON HEPATITIS CIRROSIS

Con anillo de Kayser-Fleischer Angiomas en arañas

Con manifestaciones neuropatólogicas derivadas de los ganglios basales

Hepatomegalia

Ceruloplasmina sérica: 20-40 mg/dl

Ceruloplasmina sérica: <10 mg/dl Esplenomegalia

Cobre hepático: 20-50 mg/g de tejido

seco)

Cobre hepático: > 250 mg/g de tejido

seco Dolor en cuadrante

Cupruria: < 40-50 mg/24 hs

Cupruria: >100 mg/24 hs Ictericia

Cobre plasmático libre: 80-120 mg /dl

Cobre plasmático libre: <80 mg/dl Palma hepática

SÍNDROME DE MENKES

COREA DE HUNTINGTON

ENFERMEDAD DE PARKINSON

Pelo peculiar ensortijado Demencia progresiva (cuadro de psicosis) Rigidez

Grave deterioro neurológico meses después del nacimiento con descerebración progresiva

Corea progresiva Bradicinesia

Elevación plasmática de ácido glutámico Rigidez Inestabilidad postural

Retraso en el crecimiento temprano Inicio ente 30 y 40 años Temblor en reposo

Concentración de cobre 5 veces mayor en fibroblastos Aumento de la corteza Respuesta favorable a la L-dopa

Cuernos occipitales: calcificación en cuñoides en inserciones tendinosas

de trapecio y esternocleidomastoideo en union el

hueso occipital

Disminución de sustancia blanca y reducción de ganglios basales Paso congelado

Según Sternlieb

Anillo de Kayser- Fleischer

Ceruloplasmina sérica inferior a 20

mg/dl

Típicos hallazgos neuropsiquiátricos

Aumento del cobre intrahepático

>250mg/g peso del tejido hepático

seco

Cobre urinario >100mg/24hr

Para un diagnóstico definitivo hay que

detectar dos o más de los siguientes datos

TRATAMIENTO Y MANEJO

• El tratamiento de la EW consiste en distribuir la

carga de cobre acumulado mediante agentes como:

• Penicilamina

• Tetratiomolibdato amónico

• Trientina

• Cinc

• Trasplante hepático

…así como la regulación de los síntomas secundarios.

Los analizaremos a continuación.

Tanto los pacientes sintomáticos como los asintomáticos requieren tratamiento

durante toda su vida.

Con la terapia adecuada los enfermos asintomáticos permanecen sin síntomas y la

mayoría de los sintomáticos tienen una mejoría parcial o total de su enfermedad.

La finalidad del tratamiento consiste en prevenir o disminuir los efectos tóxicos del exceso de cobre, mediante su excreción y bloqueo de la absorción.

TRATAMIENTOS MÁS RECOMENDABLES

1) Acetato de Cinc

El uso de cinc es eficaz en el tratamiento de la enfermedad de Wilson y esencialmente no es tóxico.

- NOMBRE COMERCIAL: “Galzin” fabricado por Gate Pharmaceuticals.

- DOSIS: Adulto, 50 mg de cinc elemental 3 veces al día (deben transcurrir al menos 60 minutos entre el consumo de alimentos)

2) Trientina

La trientina es un cupriurético eficaz en el tratamiento de la enfermedad de Wilson. Administrable por vía oralNombre comercial: Syprine

• Acción: aumenta la cupriuresis y la excreción fecal de cobre.

• Ventajas: Efectivo, acción rápida moderada.• Desventajas: Moderadamente tóxico,

teratogénico.

• 3) Tetratiomolibdato amónico

El tetratiomolibdato amónico se recomienda en las formas neurológicas, ya que el empeoramiento neurológico durante este tratamiento quelante es mucho más raro que con la D-penicilamina o la trientina.

Este tratamiento se ha propuesto como terapia inicial de la enfermedad de Wilson en aquellos pacientes con déficit.

4) PenicilaminaLa penicilamina es un fármaco que se surte en presentación ingerible, es un quelante eficaz del cobre, mercurio, cinc y plomo

• Nombre comercial: “Cuprimine”

• Acción: Aumenta la cupriuresis (cantidad de cobre en orina).

• 5) Trasplante de Hígado

• El trasplante hepático está indicado en aquellos pacientes con enfermedad hepática muy avanzada, que no responden al tratamiento convencional.

• Mejora los síntomas neurológicos al eliminar el cobre

• Es difícil determinar el momento en el que considerar que el tratamiento médico es inefectivo, pues la mejoría puede tardar hasta 4 años en manifestarse.

• CONSIDERACIONES:

• Debido a la mortalidad de la técnica y a la toma indefinida de

inmunosupresores, de momento no se recomienda aplicar

esta técnica de rutina, al menos mientras no se descubra un

marcador pronóstico de respuesta al tratamiento médico

Edo. De la enfermedad Primera elección. Segunda elección.

Fase hepática inicial - Hepatitis sin descompensación

Acetato de cinc Trientina

Descompensación hepática - Leve - Moderada - Intensa

Trientina y Cinc Trientina y Cinc Transplante de Hígado

Penicinalmina y CincTransplante de HígadoTrientina y Cinc

Signos neurológicos Tetramolibdato y Cinc Cinc

Fármaco de sostén Cinc Trientina

Fase presintomática Cinc Trientina

Niños Cinc Trientina

Embarazadas Cinc Trientina

FÁRMACOS ANTAGONISTAS DEL COBRE RECOMENDADOS EN EW

VIGILANCIA DEL TRATAMIENTO.

• Tras utilizar trientina o penicilamina por primera vez en el tratamiento, se deben vigilar sus efectos adversos, especialmente la supresión de la médula ósea y proteinuria.

• Se deben realizar biometrías hemáticas completas, perfiles bioquímicos habituales y exámenes generales de orina a intervalos semanales a un mes, posteriormente quincenales durante 2 meses, después a lapsos mensuales durante 3 y 4 meses.

INFORMATIVA AL PACIENTE

• Es necesario abordar tato el pronóstico como el futuro tratamiento de forma clara y sensible con el paciente, debido a que esta enfermedad y sus derivados necesariamente serán tratados de por vida.

Con una detección temprana y un tratamiento adecuado, las personas con enfermedad de Wilson pueden

gozar de una salud normal…

Una manera inteligente explicarla sería la siguente:

*¿Cómo abordar la enfermedad?

Sea breve y evite términos complejos…

• Normalmente, el hígado libera el cobre que el cuerpo no necesita. En la enfermedad de Wilson esto no ocurre…

… El cobre se mantiene en el hígado y

comienza a dañarlo.

Con el tiempo, el daño hace que el hígado libere el cobre directamente hacia la sangre.

El exceso de cobre puede dañar los riñones, el hígado, el cerebro y los ojos.

Utilice dibujos para completar las explicaciones

¿Voy a sanar doctor?

• Uno de los aspectos más sensibles al abordar la enfermedad de Wilson, es

explicar al paciente que a pesar de que esta enfermedad se mantendrá por el resto de su

vida.

• El continuo tratamiento y la vigilancia de sus síntomas le permitirán mantenerse saludable y con una calidad de vida

óptima…

Es conveniente aclarar que esta enfermedad comienza después del nacimiento. Aproximadamente, los síntomas suelen comenzar entre los

6 y los 20 años, pero podrían también a partir de los 40.

…deberá tomar medicinas y seguir una dieta

con bajo contenido de cobre.

Con una detección temprana y un tratamiento adecuado, las personas con enfermedad de Wilson pueden gozar de una salud normal.

¿Qué me va a pasar?

• La mayor preocupación del paciente es; si su dolencia disminuirá… Y cual será la duración del tratamiento…

• Tras la administración de la terapia, en los casos que no presenten descompensación

hepática, el tratamiento secuenciado mantendrá al paciente asintomático y sin

complicaciones.

• He aquí los testimonios de 3 pacientes con EW en diferentes contextos clínicos.

Caso 1:

¿Cómo fue descubierto su Wilson?: Ante una intervención para extirparle las amígdalas (3 años), se le realizó analítica previa, resultando alterados los resultados en los valores de las transaminasas (no se le dio ninguna importancia a este dato). Años después, tuve la suerte de poder mostrar estos resultados a otro facultativo, que indicó debía repetir la analítica, volviendo a resultar alteradas en varias ocasiones más. Entonces comenzamos a pensar que algo sucedía. Fue diagnosticado con siete años. 

Es Asintomático

Síntomas iniciales: Nunca ha tenido síntomas. 

Síntomas actuales (incluídos los efectos secundarios de la medicación): Sigue asintomático. 

Marcos

Comentarios: Nos hemos libramos de unos efectos terribles y seguros, gracias a unos profesionales, que supieron dar importancia a lo que otros ignoraban y diagnosticar con rapidez. MUCHAS GRACIAS. Creo que ahora, solo podemos asumir lo que nos ha tocado vivir y luchar. 

Caso 2 Gisela Garrido Navas maykanm@yahoo.es

Es Sintomático

Edad a la que aparecieron los síntomas: 8 años

Medicación que recibe:Penicilamina

Otra medicación: Godabion B6 ademas toma un complemento alimenticio mandado por la dietista infantil de can Ruti Clinutren

¿Cómo fue descubierto su Wilson?: Empezó con dolores en los huesos sobretodo en los brazos y piernas la lleve al pediatra le mando unos análisis pensando que podía ser reuma y salieron las transaminasas muy altas me dijo que la llevara a can ruti de urgencias y allí empezaron a hacerle pruebas, la ingresaron y estuvo casi un mes hasta que dieron con la enfermedad de wilson. le pusieron el tratamiento de penicilamina y hasta ahora sigue con el y parece que va muy bien de momento. También le hacen análisis de sangre cada seis meses y un reconocimiento neurológico al año y una osteometria porque tiene los huesos muy finos.

Síntomas actuales (incluídos los efectos secundarios de la medicación): no tiene o por lo menos no se saben

Comentarios: Ella esta muy bien lo tiene muy asumido hace vida normal y hace gimnasia y natación para reforzar los huesos. Lo que mas mal lleva es que no puede comer chocolate. Estamos muy contentos con el Dr.Pintos que la lleva muy bien y estamos muy agradecidos por todo su trabajo.

Caso 3 Juan José Correa Gonzáleztibu10@adinet.com.uy

Es Sintomático

Edad a la que aparecieron los síntomas: 21

Medicación que recibe:Penicilamina

Otra medicación: diúreticos,ansiolíticos,prolopa y vitamina B

¿Cómo fue descubierto su Wilson?: Fue descubierto en julio del 2005, cuando mi cuerpo se hinchaba. Comenzé a tener dificultades para hablar. Actualmente estoy en tratamiento.

Síntomas iniciales: dificultades para hablar, escribir,hinchazón

Síntomas actuales (incluídos los efectos secundarios de la medicación): Baba, no puedo hablar, dificultades motrices, insomnio, debilidad, inestabilidad para caminar.

Comentarios: Estamos jodidos, pero no me entrego

BIBLIOGRAFÍA