el alquimista del placer
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El Alquimista del Placer
Estudio biosintético y funcional de la Dopamina
Adela Cervantes González
EL ALQUIMISTA DEL PLACER
ÍNDICE
o INTRODUCCIÓN
o BIOSÍNTESIS DE LA DA
o FUNCIONES DE LA DA
o DERIVADOS Y APLICACIONES
o SÍNTESIS DE LA DA
o DETERMINACIÓN ESTRUCTURAL
EL ALQUIMISTA DEL PLACER
o INTRODUCCIÓN
La dopamina es un alcaloide derivado
de la tirosina, por lo que pertenece a la
familia de las catecolaminas. Proviene
de la ruta metabólica del shikimato, ya
que aunque presente un esqueleto
incompleto de fenilpropanoide tiene
como precursores a la fenilalamina, la
tirosina y la L-dopa.
HONH2
HO
Su nombre viene a causa de su precursor (L-Dopa) y porque es una monoamina, y su
abreviatura responde a DA. Es una feniletilamina y realiza funciones como hormona,
neurorregulador y neurotransmisor.
Popularmente de le conoce como el neurotransmisor del placer, pero su principal
función es aportar significación a los estímulos. Los niveles de DA se disparan cuando
nos encontramos en una situación desconocida, especialmente ante estímulos
novedosos, independientemente de que sean agradables o desagradables.
La DA interviene activamente en múltiples funciones del cerebro como en el
comportamiento y la cognición, la actividad motora, la motivación y la recompensa, la
regulación de producción de leche, el sueño, el humor, la atención y el aprendizaje.
Como fármaco actúa como simpaticomimético (emulando la acción del sistema
nervioso simpático) incrementando la frecuencia cardiaca y la presión arterial.
Aunque esta sustancia fue sintetizada por primera vez en 1910 (Londres) por George
Barrer y James Ewwens, no fue descubierta hasta 1952 (Suecia) por Nils-Ake y Arvid
Carlsson. Este último recibió el Premio Novel 2000 por probar que la DA es un
precursor de la adrenalina y la noradrelamina y además es un neurotransmisor.
o BIOSÍNTESIS DE LA DA
La DA es biosintetizada por una gran
variedad de animales.
El inicio de la ruta biosintética es la
hidroxilación del aminoácido L-tirosina
mediante la enzima tirosina hidroxilasa
para dar L-dopa.
El siguiente paso de la ruta es la
descarboxilación de la L-dopa por la
enzima dopa descarboxilasa
generando dopamina.
La síntesis de las catecolaminas es a
partir de la fenilalamina y la tirosina,
siendo éstas aportadas al organismo a
través de la dieta. Los alimentos más
ricos en estos dos aminoácidos
esenciales son los quesos, la carne
roja, el vino tinto, el pescado y la
banana entre otros.
HO
OH
O
NH2
HO
OH
O
NH2
HO
HO
NH2
HO
LLLL----TTTTiiiirrrroooossssiiiinnnnaaaa
LLLL----DDDDooooppppaaaa
DDDDooooppppaaaammmmiiiinnnnaaaa
Tirosinahidroxilasa
L-aminoácidoaromáticodescarboxilasa
O2, Tetrahydrobiopterin
H2O, Dihydrobiopterin
CO2
HO
HONH2
HO
HONH2
HO
HOHN
OH
OH
S-adenosyl-methinine
Homocysteine
O2, Ascorbic acid
Dehydroascorbic acid,H2O
Dopamineβ-hydroxylase
PhenylethanolamineN-methyltrsnferase
NorepinephrineNA
DopamineDA
EpinephrineAd
La DA es precursor de la norepirefrina
(NA) y la epinefrina (Ad). Cualquier
célula que necesite NA va a sintetizar
primero DA, por lo que la afección en la
síntesis de DA va a alterar la presencia
de NA y Ad en el organismo.
La degradación y almacenamiento de
DA es llevada a cabo por dos sistemas
enzimáticos donde intervienen las
enzimas catecol-o-metiltransferasa
(COMT) y monoaminaoxidasa (MAO).
o FUNCIONES DE LA DA
Del contenido total de catecolaminas del cerebro, la DA representa el 50%.
La neuronas cuyo neurotransmisor primario es la DA (neuronas dopaminérgicas) están
localizadas mayoritariamente en el cerebro medio, la sustancia negra y el hipotálamo.
La concentración de DA en las neuronas dopaminérgicas afecta a :
o Control y regulación del movimiento.
o Expresión de los estados afectivos.
o Capacidad de proposición y juicio.
La DA se distribuye por el cerebro a través de cuatro vías:
� Vía nitroestriatal
El 80% de la DA se difunde por esta vía que está asociada principalmente con las
funciones motoras del individuo. La insuficiencia de DA en esta vía puede causar
la enfermedad de Parkinson. Este trastorno es tratado con L-dopa, precursor de la
DA, coadministrada con inhibidor de la decarboxilación periférica (DDC, dopa
carboxilasa), aunque también se usa COMT. Se emplea el precursor porque éste
si atraviesa la barrera hematoencefálica y la DA no. Esto conlleva a un aumento de
NA y Ad en el organismo, que se traduce como un exceso de actividad del sistema
nervioso simpático.
� Vía mesocortical
La deficiencia de DA en esta vía, localizada en la corteza frontal, puede inhibir las
funciones neurocognitivas (memoria, atención y resolución de problemas). Éste es
el efecto que se busca en los tratamientos de esquizofrenias.
� Vía tuberinfundibular
A través de esta vía la liberación de DA regula la secreción de prolactina desde la
glándula pituitaria (o hipófisis). Inhibe la producción de prolactina al final de la
lactancia y junto con la separación entre tomas se da la interrupción de la leche.
La prolactina también parece inhibir la liberación de dopamina, como un efecto
posterior al orgasmo, y es el principal responsable del Periodo Refractorio.
� Vía mesolímbica
Está asociada a la motivación y el
placer experimentado.
La DA proveniente de esta vía
participa en experiencias
naturalmente recompensantes
como la alimentación, el sexo, las
drogas y estímulos neuronales que
se pueden asociar con éstos.
o DERIVADOS Y APLICACIONES
En el caso de las drogas existe una gran controversia, especialmente con la cocaína,
la nicotina y las anfetaminas, ya que parecen inducir a exceso de DA en ciertas áreas.
Algunas teorías neurobiológicas de la adición química argumentan que las vías
dopaminérgicas son alteradas patológicamente en personas adictas.
Se están realizando estudios sobre los efectos de la nicotina en los niveles de DA
minorizando el riesgo de padecer Parkinson, pero aún se desconoce el mecanismo.
El efecto de la cocaína (estimulante) en el organismo es un aumento de DA al inhibir
su recaptación, ya que bloquea a la enzima DAT, llegando hasta 150% los niveles de
DA en los neurotransmisores.
La anfetamina también aumenta los niveles de DA en el espacio sináptico (a nivel
celular). Debido a su similitud estructural se almacena con la DA, expulsando a éstas
de su vesícula hacia el espacio sináptico de nuevo y haciendo funcionar a la inversa a
los transportadores de DA.
NH2 NH2HO
HO
ANFETAMINA DA
La heroína (relajante) se une al receptor dopaminérgico y estimula directamente los
canales de refuerzo. Los drogadictos reducen el número de receptores
dopaminérgicos, por lo que la necesidad de consumir reside en evitar un estado
crónico de malestar.
En los humanos se ha comprobado como otras drogas como neurolépticos
(antipsicóticos) reducen la actividad de la DA y la motivación, pudiéndose dar casos de
anhedonía (incapacidad para experimentar placer).
La feniletilamina es otra monoamina relacionada con la DA. Es conocida por sus siglas
FEA y varios estudios realizados inducen a considerar que estimula la generación de
dopamina en el cerebro. Es un alcaloide con estructura semejante a las anfetaminas y
biosintetizado a través de la descarboxilación enzimática del aminoácido fenilalanina.
Los alimentos en los que se encuentra más concentrada la FEA han pasado
previamente por una fermentación microbiana, como por ejemplo el chocolate. El
hecho de que muchas personas con síntomas depresivos o mal de amores
consumiensen gran cantidad de chocolate, fue lo que llamo la antención,
entendiéndolo como si se automedicasen. Al aumentar los niveles de DA se alivia la
ausencia de las sensaciones que sentían al “estar enamorados”.
o SÍNTESIS DE LA DA
Se han realizado múltiples síntesis de la DA a partir de distintas moléculas.
HO
HO
NH2
MeO
HO
NH2
HO
NH2HO
HO
MeO CHO
HO
MeO CHO
MeO
MeO
MeO
CO2H
MeO
AcO
CO2H
MeO
MeO
CO2Et
MeO
HO
CO2H
MeO
MeO
NH2
O
EtO
NH2EtO
PhH2CO
NO2PhH2CO1
2
3
4
5
67
8
9
10
11
12
Entre las diversas síntesis publicadas cabe destacar aquella que más se asemeja a la
ruta biosintética de la DA. La síntesis 7 parte de la molécula de catecol. Utiliza un
catalizador comercial para llegar a la L-dopa y a través de una aminación reductora
llega a la DA. En realidad el artículo consiste en el desarrollo de un estudio enzimático
dándole carácter secundario a la síntesis.
HO
HO HO
OH
O
NH2
HO
LLLL----DDDDooooppppaaaaHO
NH2
HOA B
A. R: NH3, pyridoxalphosphate, NH4Cl, Na2SO3 C: 9059-31-8 S: MeOH, 15h, 37ºC, pH 8.5
B. R: Cleland’s reagent, EDTA, pyridoxalphosphate, HCl, NH4Cl, Ph N
C: 9002-09-9 S: H2O, 12h, 37ºC, pH 5.5
El resto de las síntesis parten de moléculas muy semejantes en las que solo se
modifica un grupo funcional o bien inician la síntesis con moléculas aromáticas más
pequeñas donde el número de pasos es próximo a diez.
Cabe destacar la síntesis 12, a partir de la vainillina. Los productos de partida
empleados son comerciales y la estrategia sintética sólo consta de cuatro pasos. La no
disponibilidad del artículo que describe esta síntesis limita la explicación de los
procesos, pero no algunos detalles del esquema de la síntesis seguidos en el
laboratorio.
HO
MeO CHON
O
O
O
OEt
CH3NO2
N
O
O
1)MeNH2
2)H2/Pd
OH
OMe
1)Cu(ClO4)2 (L)-ascorbicacid O2, H2O-acetona
2)N2H4
HO
HO
NH2
El resto de las síntesis requieren de una media de diez pasos, lo que nos evidencia
que aunque la molécula de la DA es sencilla, intentar producir compuestos naturales
sintéticamente sin enzimas supone realizar rutas mucho más largas, por no hablar de
los bajísimos rendimientos.
o DETERMINACIÓN ESTRUCTURAL DE LA DA
No se ha tenido acceso a artículos donde aparezcan datos reales de medidas
espectroscópicas realizadas a la dopamina, por lo analizaremos simulaciones
calculadas con el programa ACS. A continuación aparecen simulaciones de los
espectros de RMN de protón y carbono.
8 7 6 5 4 3 2
2.58[9]
2.60[9]
2.86[10]
2.88[10]
2.90[10]
4.77[11,7,8]
6.42[3]
6.44[3]
6.58[4]6.61[6]
1
2
3
4
5
6OH7
OH8
9
10NH211
J Grp.1 Grp.2 Value Error3J 3 4 7.88 ---5J 3 6 1.80 ---5J 3 9 0.77 ---4J 4 6 2.05 ---4J 4 9 1.11 1.604J 6 9 1.11 1.602J 9 9 -14.00 ---3J 9 10 7.55 ---2J 10 10 12.00 ---
Resulta un espectro sencillo en el que los protones de las posiciones 3 y 4 pueden
dificultar su asignación al aparecer ambos próximos y con la misma multiplicidad,
doblete. En las posiciones 9 y 10 ocurre algo similar, pero se espera mayor
desapantallamiento para los protones más próximos al grupo amino.
Por último, el singlete ancho en torno a 5ppm se corresponde con lo protones de los
grupos hidroxilos y aminos.
1
2
3
4
5
6OH7
OH8
9
10NH211
150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30
38.53(9)43.63(10)115.90(3)
122.75(4)
130.92(5)144.55(2)
145.33(1)
Carbon No. CHn Chem. Shifts Conf. Limits
1 C 145.33 0.7
2 C 144.55 0.7
3 CH 115.9 0.6
4 CH 122.75 4.7
5 C 130.92 1.3
6 CH 115.21 0.6
9 CH2 38.53 2
10 CH2 43.63 0.2
o REFERENCIAS
� http://es.wikipedia.org � http://www.ferato.com/wiki/index.php/Dopamina � http://dameunsilbidito.wordpress.com/2009/12/21/dopamina-esa-gran-
desconocida/ � http://www.guiasdeneuro.com.ar/farmacologia-dopaminergica/ � http://www.guiasdeneuro.com.ar/neurotransmisores/ � http://lacomunidad.elpais.com/viajealcentrodelcerebro/2008/7/20/las-vias-
quimicas-y-su-importancia-la-conducta-humana-2a-la � Los artículos donde se describen las síntesis de la DA
“Synthesis of dopamine hydrochloride from Vainilllin” by Ashnager. “Preparation of phenethylamines from β-nitrostyrenes” by Murahashi. “Development of an enzymatic system for the production of dopamine
from catechol, pyruvate and ammonia” by Lee. “A new and efficient route for the synthesis of naturally occurring
catecholamines” by Bernini. “Increasing 5-lipoxygenasa inhibitory activities by oxidative conversion of
o-methoxyphenols to catechols using a copper-ascorbic acid-oxygen system” by Alhara.
“Hydrolytic method for the preparation of 2-(3,4-dihydroxyphenyl) ethylamine hydrochloride from hydrochloric acid and 2-(3,4-diethoxyphenyl) ethylamine hydrochloride or its free base” by Belyakov.
“Oxygen-copper (2+)-ascorbic acid: a novel oxidation system for the highly selective o-dealkylation of 2-alkoxyphenols” by Alhara.