Denosumab en el tratamiento del cáncer de mama

Dr. José Ángel García Sáenz

Prevención de las complicaciones esqueléticas de las metástasis óseas

Como tratamiento adyuvante

Otros escenarios

TIPO DE TUMOR PACIENTES CON

METASTASIS OSEAS

Mieloma 95%

Mama 70%

Próstata 70%

Tiroides 60%

Vejiga 40%

Melanoma 40%

Pulmón 35%

Riñón 30%

Parkin & Coleman RE 2001

Mama

Radioterapia ósea

Fractura

Cirugía ósea

Compresión medular

Complicaciones esqueléticas

Lipton A 2000

43

52

11

3 4

34 34

4 4

33 37

25 22

2

8 5

Mieloma Próstata Pulmón

P

P

O

O

OH

OH

OH

OH

R1

R2

P

P

O

O

OH

OH

OH

OH

H2N

HO

P

P

O

O

OH

OH

OH

OH

N

HO

P

P

O

O

OH

OH

OH

OH

Cl

Cl

P

P

O

O

OH

OH

OH

OH

N

HO

N

ZOLEDRONICO n:377

PAMIDRONATO n:389

Ptes con >1 evento 46% 49% NS

Tº 1er evento 376 días 366 días NS

Análisis multivariable 20% riesgo SRE p<0,025

30% riesgo SRE en mts líticas p<0,01

Zoledrónico vs Pamidronato

Rosen 2003

Infusión mínima de 15 minutos

Toxicidad renal, reacciones, OM

50% tendrán un evento esqueletico

HUESO

Osteoblasto Osteoclasto

RANKL Hormonas Citoquinas

Precursor de Osteoclasto

RANK

RAN

Stopeck 2010

Denosumab vs Zoledrónico

n: 2046

n: 1026

n: 1020

Tiempo al primer evento Tiempo a sucesivos eventos

Stopeck 2010

Denosumab Zoledronico

Primeros SRE 315/1065 372/1040 NNT 16

Ptes con primer SRE 31% 36% P=0.006

Ptes >2 SRE 36% 44% P=0.021

RT sobre hueso 8% 12% HR 0.74; p=0.012

Hipercalcemia 28 ptes 58 ptes HR 0.48; p=0.035

Cirugía ósea 1% 1% NS

Mejora QOL 34% 31%

Martin M. 2012

FASE III Zoledrónico Denosumab

Reacciones agudas 27.3% 10.4%

Toxicidad renal 8.5% 4.9%

Hipocalcemia 3.4% 5.5%

Dolor dental 3.7% 5.6%

Osteonecrosis M 1.4% 2.0%

Stopeck 2010 y 2016

FASE EXTENSIÓN DenoDeno ZolDeno

Hipocalcemia 4,3% 3.1%

Osteonecrosis M 6.9% 5.5%

Osteonecrosis de mandibula

Riesgo de Eventos Esqueléticos

Lipton 2000, Stopeck 2010

Dhesy-Thind S. 2017

• Zoledronic should be considered as adjuvant therapy for postmenopausal

patients who are deemed candidates for adjuvant systemic therapy.

• Risk factors for ONJ and renal impairment should be assessed.

• Data for adjuvant denosumab look promising but are currently insufficient

to make any recommendation.

Adjuvant bisphosphonate treatment in early breast cancer (EBCTCG)

EBCTCG 2015

Bone recurrence rate/year

POSTMENOPAUSAL

Death Rates POSTMENOPAUSAL

Recurence outside bone

POSTMENOPAUSAL

Evento Poblacion N OR p

Recidiva ósea Global 18.766 0.83 0.004

Recidiva ósea PostM 11.767 0.72 0.0002

Recidiva no-ósea PostM 11.767 0.82 0.0003

Mortalidad PostM 11.767 0.82 0002

Adjuvant denosumab in breast cancer (ABCSG-18): A randomised, double-blind, placebo controlled Trial

Gnant 2015

n: 3420

n: 1711

n: 1709

Gnant 2015

ABCSG-18: denosumab significantly delayed time to first clinical fracture vs placebo

HR = 0.50 (95% CI: 0.39–0.65) P < 0.0001

Percentage risk of fracture

Placebo

Denosumab

36 30 42 12 6 18 24 0 0

5

10

15

20

25

30

Ris

k o

f fr

ac

ture

(%

)

48

Months since randomisation

54 60 66 72

Number at risk

Placebo 1709 1660 1470 1265 1069 921 785 637 513 384 275 185 112

Denosumab 1711 1665 1488 1297 1118 965 823 688 549 432 305 221 116

Overall cumulative incidence of first clinical fractures

Placebo: n = 176

Denosumab: n = 92

Placebo 203/1709

Number of

events/patients

HR (95% CI)

vs placebo

92.6%

86.8%

80.4%

93.8%

88.9%

83.5%

167/1711 0.816 (0.66–1.00)

0.0510 Log-rank

Denosumab

P-value

Time since randomisation (months)

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90

Dis

ea

se-f

ree

su

rviv

al

(%)

0

60

70

80

90

100

0.0515 Cox

Denosumab

Placebo

ABCSG-18: DFS (ITT analysis*)

Gnant 2015

ITT analysis consitent with sensitivity analysis in which pts switching to another bone-active treatment were censored - HR denosumab vs placebo 0.07 (95% CI 0.66-0.99; p=0.042)

Estudio D-CARE

n: 4500

Denosumab as an add-on Neoadjuvant Treatment (GeparX)

Kumel S 2017

Mediadores que regulan la expresión de RANKL

Sigl V 2016

RANK and RANKL link female sex hormones to BRCA1 mutation-induced breast cancer

• Preclinical studies have linked BRCA1 mutation mediated tumourigenesis to female sex hormones.

• Epidemiological studies suggest that early pregnancies do not confer reduced BC risk in BRCA1-mut carriers.

• Prophylactic salpingo-oophorectomy significantly reduces BC risk in BRCA1-mutation carriers.

Kumel S 2017

Hormonas sexuales

CA Mama BRCA1

RANK-L

Inhibición ¿Prevención?

Denosumab: a way to prevent breast cancer?

Kumel S 2017

Las metástasis óseas son frecuentes y causan morbilidad en cáncer de mama

Denosumab es superior a Zoledrónico en retrasar el primer y sucesivos SRE

Menos rx infusionales y nefrotoxicidad

Denosumab reduce el riesgo de fractura en postmenopausicas que reciben IAs adyuvante… … pero no está plenamente esclarecido su papel como tto adyuvante

Se estudia el bloqueo de RANK-L como prevención del cáncer de mama BRCA1