Servicio Canario de la SaludHospital Universitario Materno InfantilLas Palmas de Gran Canaria

INFORME PARA LA C.F.T.

Dobrito A. Farmacéutica adjunta del Servicio de Farmacia. 2002

Nombre genérico: atosiban

Nombre comercial: Tractocile

Grupo terapéutico: G02CX, otros productos ginecológicos

Presentación comercial: viales de solución inyectable de 0,9 mL y 5 mL a una concentración de 7,5 mg/mL.

Indicaciones terapéuticas: el atosiban está indicado para retrasar el parto prematuro inminente en mujeres embarazadas que presenten:

- contracciones uterinas regulares de al menos 30 seg de duración y con una frecuencia 4 contracciones/30 minutos,

- dilatación del cuello uterino de 1-3 cm (0-3 para nulíparas) y borrado en 50%- edad 18 años- edad gestacional de 24 a 33 semanas completas- frecuencia cardiaca fetal normal

Posología: se administra por vía intravenosa en tres etapas sucesivas: un bolo inicial de 6,75 mg (vial de 0,9 mL) seguida de una infusión de 3 horas a 300 mcg/min y posteriormente se reduce la velocidad de administración a 100 mcg/min durante un máximo de 45 horas. La dosis máxima por ciclo es de 330 mg. Este ciclo puede repetirse otras 3 veces más, si fuese necesario.

Mecanismo de acción: el atosiban es un antagonista de la oxitocina. Compite con ésta por los receptores del miometrio, provocando una inhibición dosis-dependiente de la contractilidad uterina, así como una reducción en la liberación de prostaglandinas mediada por la oxitocina. Debido a su semejanza estructural, también posee afinidad por los receptores de vasopresina.

Perfil farmacocinético: las concentraciones máximas se alcanzan al cabo de 1 hora a partir del comienzo de la infusión de 300 mcg/min. El cese de las contracciones uterinas se produce dentro de las 2 horas del inicio de la infusión. Una vez finalizada la infusión, la concentración plasmática disminuye rápidamente con una semivida inicial (Ta) y final (Tb) de 0,21 y 1,7 horas, respectivamente. La unión a proteínas plasmáticas es del 46 al 48% en mujeres embarazadas. No se distribuye a los eritrocitos. Atraviesa la barrera placentaria (concentración fetal/materna de 0,12). Se han detectado 2 metabolitos; el principal posee actividad farmacológica y es eliminado en la orina y también en la leche materna. Se desconoce la proporción de atosiban que se elimina por las heces. No existen datos de utilización de atosiban en pacientes con insuficiencia hepática o renal. Se desconoce si afecta al citocromo P450.

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Efectos adversos: las reacciones adversas más frecuentemente descritas en las madres son náuseas, cefalea, vértigo, taquicardia, hipotensión e hiperglucemia. Con menor frecuencia han aparecido casos de fiebre, insomnio, prurito y casos aislados de hemorragia o atonía uterina.No se ha detectado acumulación del fármaco en el feto. El desarrollo del lactante un año tras el parto fue normal.

Eficacia Clínica: la eficacia clínica del atosiban ha sido demostrada en diversos ensayos clínicos comparados con placebo. En estudios controlados, el atosiban ha demostrado una eficacia similar a los 2-adrenérgicos con los que se comparó (ritodrina, salbutamol, terbutalina) en términos de retraso del parto a las 48 h y 7 días, pero presentó una menor incidencia de efectos adversos tanto maternos como fetales (tabla I). De los 2-adrenérgicos con los que existen estudios comparados, únicamente la ritodrina se emplea en España para esta indicación.

En este hospital, además de la ritodrina (que se utiliza como tratamiento de rescate), el protocolo de parto prematuro incluye el tratamiento con antagonistas del calcio (nifedipino). No existen hasta la fecha estudios que comparen el atosiban con nifedipino (a no ser un ensayo clínico en el que participa este centro, que aún no ha finalizado y que permite la comparación del atosiban con el tratamiento tocolítico habitual). Sin embargo, podemos mostrar los resultados de estudios que comparan el nifedipino con ritodrina. Los resultados de un meta-análisis de 10 ensayos clínicos randomizados sugieren que el nifedipino es superior a la ritodrina en términos de eficacia y seguridad (odds-ratio global de parto en 48 h es de 0,85 a favor del nifedipino; IC: 0,54-1,1; el riesgo de parto antes de las 36 semanas es menor para la ritodrina: OR: 0,59, IC: 0,39-0,90). Otro meta-análisis que incluía 679 pacientes muestra que el nifedipino fue más efectivo que los 2-adrenérgicos en retrasar el parto al menos 48 horas (odds ratio 1,52; IC: 1,03-2,24).

Aunque ciertamente, los resultados de estos estudios no son comparables, nos pueden dar una idea de que el atosiban no parece que vaya a ser superior al nifedipino en términos de eficacia y seguridad. No obstante, serían precisos ensayos clínicos que enfrentaran al atosiban con el nifedipino para poder confirmar esta hipótesis.

Evaluación económica:

Coste/unidad (PVL)

Coste / ciclo (PVL)

Tractocile® Vial 0,9 mLVial 5 mL

26,00 €81,09 €

755, 81 € (48h tratamiento)

Adalat® Comp 10 mg

0,05 € 0,56 € (30 mg iniciales + 20 mg c/ 6h x 24 h)

Pre-par® Amp 50 mg

0,95 € 3,90 € (inf. de 12 h, a una vel máxima de 0,3 mg/min )

Conclusiones: el atosiban es el primer antagonista del receptor de oxitocina registrado en España. Presenta una eficacia similar a la ritodrina, aunque el perfil de efectos adversos, materno y fetal, es menor. No existen estudios comparativos del atosiban con nifedipino, aunque parece que no va a superarlo en términos de eficacia, mientras que la administración es mucho más incómoda para el paciente y supone un coste muy superior.

Dado que no podemos confirmar ni la superioridad ni la inferioridad de este nuevo fármaco con respecto al nifedipino, sugerimos mantener en la guía farmacoterapéutica a éste

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último. No obstante, creemos que sería interesante la elaboración por parte del Servicio de Ginecología y Obstetricia de un protocolo que estableciese de forma precisa las condiciones de utilización de uno y otro fármaco.

Se mantendrá incluida la ritodrina como tratamiento de rescate.

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Tabla I. Ensayos clínicos con atosiban.

Referencia Diseño N pacientes

Sem gestació

n

Variables de eficacia Resultados Efectos adversos Maternos Fetales

Mountquin, 2000

Grupo 1: atosibanGrupo 2: ritodrina(0,1-0,35 mg/min)

252 23-33- % inhibic. Parto a las 48h- % inhibic. Parto a los 7 d- % inhibic. Parto a las 48h sin tto de rescate- - % inhibic. Parto a los 7 d sin tto de rescate

Grupo 1 Grupo 2

84,9% 86,8% 73,0% 76,0%71,4% 66,9%

64,3% * 52,9%

Gr 1 Gr 2

Cardiovasc. 4% * 84,3%Interr. Tto 0,8% 29,8%

Gr 1 Gr 2Taquicardia 0 * 17,4%Bradicardia 5,6% 4,1%Distrés fetal 2,4% 3,3%Anom cong. 1,5% 1,3%

French/Australian atosiban gr, 2001

Grupo 1: atosibanGrupo 2: salbutamol(2,5-45 g/min)

241 23-33- % inhibic. Parto a las 48h- % inhibic. Parto a los 7 d- % inhibic. Parto a las 48h sin tto de rescate- - % inhibic. Parto a los 7 d sin tto de rescate

Grupo 1 Grupo 2

93,3% 95,0% 89,9% 90,1%79,8% 75,2%

58,8% * 46,3%

Gr 1 Gr 2

Cardiovasc. 16% * 80,3%Interr. Tto 0,8% 10,7%

Gr 1 Gr 2

Taquicardia 4,2%*20,5%Bradicardia 10,9% 3,3%Distrés fetal 7,6% 5,7%Anom cong. 4,7% 6,3%

European atosiban gr, 2001

Grupo 1: atosibanGrupo 2: terbutalina(10-25 g/min)

249 23-33- % inhibic. Parto a las 48h- % inhibic. Parto a los 7 d

Grupo 1 Grupo 2

86,1% 85,3% 76,59%

Gr 1 Gr 2

Cardiovasc. 4,3% * 75,2%Interr. Tto 1,7% 13,2%

Gr 1 Gr 2

Taquicardia 6,0% * 4,2%Bradicardia 2,6% 3,9%

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- % inhibic. Parto a las 48h sin tto de rescate- - % inhibic. Parto a los 7 d sin tto de rescate

67,4%72,2% 68,2%

55,6% * 43,4%

Anom cong. 8% 6%

(*): p<0,05

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Bibliografía:

1- Tractocile®. Monografía del producto. Ferring2- Atosiban. Drug evaluation. Micromedex®. 3- Valenzuela GJ et al. Maintenance treatment of preterm labor with the oxytocin antagonist

atosiban. The atosiban PTL-098 Study Group. Am J Obstet Gynecol 2000; 182: 1184-90.4- Romero et al. An oxytocin receptor antagonist (atosiban) in the treatment of preterm

labor: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial con tocolytic rescue. Am J Obstet Gynecol 2000; 182; 1173-83.

5- Mountquin JM et al. Double-blind, randomized, controlled trial of atosiban and ritodrine in the treatment of preterm labor: a multicenter effectiveness and safety study. Am J Obstet Gynecol 2000; 182: 1191-9.

6- French/Australian Atosiban Investigators Group. Treatment of preterm labor with the oxitocin antagonist atosiban: a double-blind, randomized, controlled comparison con salbutamol. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2001; 98: 177-85.

7- The European Atosiban Study Group. The oxytocin antagonist atosiban versus the -agonist terbutaline in the treatment of preterm labor. Acta Obstet Gynecol Scand 2001; 80: 413-422.

8- Oei et al. Nifedipine versus ritodrine for supresión of preterm labor; a meta-analysis. Acta Obstet Gynecol Scand 1999; 78: 783-8.

9- Tsatsaris et al. Tocolysis with nifedipine or beta-adrenergic agonists: a meta-analysis. Obstet Gynecol 2001; 97: 840-7.

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