SERVICIO DE HEMATOLOGÍA

HIGA GRAL. SAN MARTÍN

LA PLATA

MAYO DE 2013

ATENEO HOSPITALARIO

CASO CLÍNICO

� Paciente sexo femenino de 44 años, ingresa en julio de 1998 por presentar astenia, disnea clase funcional III, fiebre y tos seca de 7 días de evolución

� Antecedentes personales:� HTA en tratamiento con enalapril

� Tabaquista: 10 cigarrillos/día desde los 16 años

CASO CLÍNICO

� Examen físico:

� Piel y mucosas ictéricas

� Fauces eritematosas

� Ap. Respiratorio y Cardiovascular s/p

� No se palpan adenopatías ni visceromegalias

� Laboratorio de guardia:� Hto: 19%, G.B 7.500/mm3, Plaq: 250.000/mm3, TGO 25 U/l,

TGP 18 U/l, suero ictérico

EXÁMENES COMPLEMENTARIOS

HTO 18%

Hb 5,9 g/dl

Ret 7,8%

Leucocitos 8.950/mm3

Plaquetas 221.400/mm3

Eritrobl. 4%

ERS >120

HEMATOLÓGICO PERIFÉRICO

EXÁMENES COMPLEMENTARIOS

Panaglutinina de tipo IgM, activo a 4°C y 20°C, de

especificidad anti I

Títulos 4°C: 16.38420°C : 1.024

Estudio Inmunohematológico

DIAGNÓSTICO

ANEMIA HEMOLITICA AUTOINMUNE POR ANTICUERPOS FRIOS

IDIOPATICA

SECUNDARIASíndromes Linfoproliferativos CrónicosNeoplasiasInfeccionesM. pneumoniaeMononucleosis infecciosaOtras

EXÁMENES COMPLEMENTARIOS

� Rx de tórax: infiltrado intersticio alveolar bilateral

� Eco abdominal: normal

� Serologías: HIV, VHB, VHC negativas.

E. Barr, VHS, CMV, Toxo: IgG positivas

ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOINMUNE POR ANTICUERPOS FRÍOS SECUNDARIO A INFECCIÓN

TRATAMIENTO

� Ambiente cálido

� Transfusión 2 USG

� Acido fólico

� Tratamiento antibiótico con Ceftriaxona + Claritromicina

� Buena evolución clínica, disminución de los títulos de crioaglutininas

Hto 30% PCD + Franca mejoría de los parámetros de hemólisis

ALTA

� Concurre 4 meses después con dolor lumbar, “orina oscura” y cuadro de VAS

PCD +/- C3dPCI negativa

ANEMIA HEMOLÍTICA ADQUIRIDA

• Mecanismo InmuneAnemias hemolíticas autoinmunes

Por Ac calientesPor Ac fríos (crioaglutininas)

Anemias hemolíticas inmunomedicamentosasMecanismo del haptenoMecanismo del antígenosMecanismo autoinmune

Anemias hemolíticas transfusionales

Test de HamTest de Ham

• Mecanismo no Inmune Anemias hemolíticas mecánicasAnemias hemolíticas por acción de agentes naturalesAnemias hemolíticas por acción de agentes oxidantes y tóxicos

• Hemoglobinuria Paroxística Nocturna

ESTUDIOS COMPLEMENTARIOS

� Urocultivo negativo

� Ecografía abdomino-renal normal

� Serologías negativas

� Inmunológico: FAN, FR, Complemento s/p

� TAC tórax, abdomen y pelvis normal

PAMO: Celularidad rica

Serie megacariocítica: conservada

Serie Eritroblástica: 75% Megaloblástica

Serie Granulocítica: 20%

Linfocitos: 5%

TRATAMIENTO

EVOLUCIÓN

03/2000

� Internación por crisis hemolítica

� Hto 23%, Hb 6,5 g/dl, Ret 3%, GB 1.700/mm3

(C2 S35 E4 L55 M4), Plaq 130.000/mm3, LDH

8.300 U/l

� Inmunohematológico negativo

� Test Ham negativo

EVOLUCIÓN

� PAMO: Celularidad: hipoplasia marcada

Serie Megacariocítica: disminuida

Serie Eritroblástica: 48%

Serie Granulocítica: 25%

Linfocitos 27%

� BIOPSIA ÓSEA: Hipoplasia medular global. No se observa fibrosis reticulínica ni depósitos férricos.

EVOLUCIÓN

�Evolución estable

�Tratamiento con dosis bajas de prednisona

�Escaso requerimiento transfusional

�Algunos episodios de neutropenia febril

01/2001

� TEST DE HAM POSITIVO

� Panel HPN

� Anti CD 55 negativo (DAF)

� Anti CD 59 campo mixto (MIRL)

DIAGNÓSTICO

HEMOGLOBINURIA PAROXISTICA NOCTURNA

EVOLUCIÓN

Fiebre Dolor lumbarHemoglobinuria

TAC Abdominal Eco doppler eje esplenoportal sin evidencia de trombos

AngioRMN Normal

6/2007

Citometría de Flujo

Neutrófilos: 70% sin expresión de CD16/CD24

Monocitos: 62% sin expresión de CD14/CD55

Etritrocitos: 25% sin expresión de CD55/CD59

Se confirma el diagnóstico de HPN

EVOLUCIÓN

09/2008

� Dolor y asimetría en miembro inferior derecho

� Ecodoppler: TVP

� Anticoagulación con heparina sódica + acenocumarol

� Evolución favorable

Indicación de tratamiento con Eculizumab

EVOLUCIÓN

10/2008

� Internación por mal estado general, disnea, fiebre y

dolor abdominal intenso

� TAC abdomen y Ecodoppler normal

� Evolución desfavorable�Insuficiencia respiratoria

� ÓbitoHematológico: Hto: 34% Hb 11,9 g/dl, Ret 6,2%

Plaq 210.000/mm3 GB: 5200 (S72 E2 L24 M2)

HEMOGLOBINURIA PAROXISTICA NOCTURNA

HEMOGLOBINURIA PAROXISTICA NOCTURNA

§

Enfermedad clonal no maligna de la hemopoyesis

§

Poco frecuente: 1 a 10 casos/1.000.000 hab

§

Adulto joven

§

Caracterizada por

1) Hemólisis intravascular

2) ± fallo medular (citopenias)

3) ± trombosisParker C, et al. Blood   2005; 106: 3699‐3709

HEMOGLOBINURIA PAROXISTICA NOCTURNA

� Mutación somática adquirida del gen PIG-A (fosfatidil-inositol glucano A) a nivel de la célula madre hematopoyética

� Se transmite a toda su progenie: glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas del clon HPN

ANCLA GPI

� CD55 (DAF): inhibe la convertasa de C3

� CD59 (MIRL): bloquea la incorporación de C9 para formar el MAC

HPNNORMAL C=O

Asp

C=O2 2

O

O=P=OO

O

CH CH CH

C=OO

CH2 CH2 NH

CH2CH2

NH

O2

O

O-P=O

O-P-OO

O

N

( 1-2)

( 1-6)

( 1-4)

PROTEIN

C=O

Asp

C=O

2

2

O

O=P=O

O

OCHCH

CHC=O

O

CH2 CH

2 NH

CH2CH

2

NH

O

2

OO-P=O

O-P-OO

O N

( 1-2)( 1-6)

( 1-4)

PROTEIN

GPI-anchor & membrane proteins

CLÍNICA

Hemólisis Intravascular

Hb libre

ANEMIA

TrombosisFalla de Médula Ósea

ON

TROMBOSIS

HTPFALLA RENAL

Impacto significativo en la SV

DOLOR ABDOMINAL

DISNEAFATIGA

DISFAGIA

HEMOGLOBINURIA

DISFUNCIÓN ERECTILImpacto significativo en la morbilidad

Hill A, Richards SJ, Hillmen Br J Haematol 2007; 137: 181‐192Hoffman R, et al. Hematology. Basic Principles and Practice. 5th

Edition. 2008; 30 

CLASIFICACIÓN

DIAGNÓSTICO

� TEST DE HAM

� TEST DE LA SUCROSA

� CITOMETRIA DE FLUJO

HISTÓRICODiferente sensibilidad de las células HPN y normales a la acción del complemento

•Sensible y específico•Tamaño clon •El resultado se afecta menos por las transfusiones

(+) si >20% de los glóbulos rojos son del clon HPN

Disminución o ausencia de 2 antígenos con anclaje GPI en al menos 2 líneas celulares (ej: glóbulos rojos y neutrófilos)

TROMBOSIS

� 40% de los pacientes

� 85% venosa/15% arterial

� Predilección por venas intraabdominales y cerebrales

TROMBOSIS

Hillmen et al.

Blood 2007; 110: 4123-4128 International PNH Group et al. Blood. 2005

TROMBOSIS: MECANISMOS

§ ↓TFPI en membrana por falta de chaperona con ancla GPI

üAumento de la agregación y adhesión plaquetariaüFormación del coágulo acelerada

§

Plaquetas HPN: Formación de microvesículas y externalización de fosfatidilserina (procoagulante in vitro)

§ Alteración de la fibrinolisis

§

Activación leucocitaria (neutrófilos y monocitos HPN) por complemento y ↑

C5a → inflamación y expresión de F. tisular

§ Disfunción endotelial→ daño por complemento

Hill A et al. Br J Haematol. 2007;137:181-192 Weitz I et al. Blood. 2008; 112: Abstract 407Maroney SA et al J Thromb Haemost 2006;4:1114-24

§ Disminución de ON

TRATAMIENTO

• Tasa de respuesta > 50%•

Globulina antitimocítica y/o

ciclosporina• Clon HPN no se ve afectado •

No beneficia a pacientes con

HPN clásica

ECULIZUMAB

•

Anticuerpo monoclonal humanizado Ig G kappa

•

Se une específicamente a la proteína C5, inhibiendo la activación del complemento terminal

•

Primera droga efectiva en el tratamiento de la HPN

•

Fue aprobada por la FDA en 2007

Brodsky R. Blood 2009; 113: 6522-6527

ECULIZUMAB

Hillman P, et al. Blood 2007; 110 (12): 4123‐4128Roth A, Duhrsen U. European Journal of Hematology 2011; 87: 473‐479

Kelly, R, et.al. Blood 2011; 117(25): 6786‐6792

ECULIZUMAB: INDICACIONES

Roth A, Duhrsen U. European Journal of Hematology 2011; 87: 473‐479

MANEJO DE LA TROMBOSIS

Van Bijnen S, et al. J Thromb Haemost 2012; 10: 1-10

TRASPLANTE ALOGÉNICO DE PRECURSORES HEMATOPOYÉTICOS

� Único tratamiento curativo

� Morbimortalidad significativa

INDICACIONES

Therapeutics and Clinical Risk Management 2009;5:911

BIBLIOGRAFÍA

� Hill A, Richards S, Hillmen P. Recents developments in the understanding and managment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. BJH (2007), 137: 181- 192.

� Van Bijnen S, Van Heerde W, Muus P. Mechanisms and clinical implications of thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. J Thromb Haemost 2012; 10: 1-10.

� Brodsky R. How I treat paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2009; 113: 6522-6527.

� Luzzatto L, Gianfaldoni G, Notaro R. Managment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: a personal view. BJH 2011; 153: 709-720.

� Roth A, Duhrsen U. Treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in the era of eculizumab. European Journal of Hematology 2011; 87: 473-479.

� Hoffman R, Benz E, Shattil S, et al. Hematology. Basic Principles and Practice. 5th Edition. Churchil Livingstone. 2008; 30.

Muchas Gracias!!