Apoptosis/ Apoptosis/ NecrosisNecrosis

vida celular determinada vida celular determinada por:por:

Longitud límite de los telómerosLongitud límite de los telómeros

Injuria celular (lisis)Injuria celular (lisis)

Inducción de la muerte celular programada o apoptosis.Inducción de la muerte celular programada o apoptosis.

célula normal para mantenerse viva requiere ser célula normal para mantenerse viva requiere ser estimulada mediante:estimulada mediante:

citoquinascitoquinas factores de crecimientofactores de crecimiento neurotrofinasneurotrofinas contacto con células vecinascontacto con células vecinasLos quee mantienen inhibida la apoptosisLos quee mantienen inhibida la apoptosis

NECROSISNECROSIS Perdida integridad membrana plasmática, libera y degrada Perdida integridad membrana plasmática, libera y degrada

enzimaticamente contenido de la célula, provoca proceso inflamatorio enzimaticamente contenido de la célula, provoca proceso inflamatorio patológico.patológico.

La causa agente nocivo:La causa agente nocivo:

Aporte insuficiente de sangre al tejido o isquemiaAporte insuficiente de sangre al tejido o isquemia

TraumatismoTraumatismo

Exposición a la radiación ionizanteExposición a la radiación ionizante

Acción de sustancias químicas o tóxicosAcción de sustancias químicas o tóxicos

InfecciónInfección

Desarrollo de una enfermedad autoinmune o de otro tipo. Desarrollo de una enfermedad autoinmune o de otro tipo.

Una vez que se ha producido y desarrollado la necrosis, es irreversible.Una vez que se ha producido y desarrollado la necrosis, es irreversible.

La apoptosis o muerte celular La apoptosis o muerte celular programadaprogramada

Proceso genéticamente controlado, irreversibleProceso genéticamente controlado, irreversible

Las células inducen su muerte en respuesta a Las células inducen su muerte en respuesta a determinados estímulos. determinados estímulos.

Son fagocitadas rápidamente al expresar en superficie Son fagocitadas rápidamente al expresar en superficie moléculas que permiten su fagocitosismoléculas que permiten su fagocitosis

Tipo de muerte celular muy distinto de la necrosisTipo de muerte celular muy distinto de la necrosis

CARACTERISTICASCARACTERISTICAS

Rotura en el ADNRotura en el ADN Condensación y fragmentación del Condensación y fragmentación del

núcleonúcleo Formación de vesículas en la Formación de vesículas en la

membrana plasmáticamembrana plasmática Alteraciones en la distribución lipídica Alteraciones en la distribución lipídica

de la membranade la membrana Desprendimiento de células de la Desprendimiento de células de la

matriz extracelularmatriz extracelular

Funciones de la Funciones de la apoptosisapoptosis

Mantención de un número constante de células Mantención de un número constante de células eliminación eliminación en tejidos sujetos a recambios celulares, hígado, médula ósea y en tejidos sujetos a recambios celulares, hígado, médula ósea y mucosa del tracto digestivo. “mantener la homeostasis” mucosa del tracto digestivo. “mantener la homeostasis”

Eliminación células potencialmente peligrosasEliminación células potencialmente peligrosas que pueden que pueden desarrollar un proceso maligno.desarrollar un proceso maligno.

Función inmune:Función inmune: --En infecciones virales, células infectadas eliminadas evitan En infecciones virales, células infectadas eliminadas evitan

propagación de la infección.propagación de la infección. -Eliminación linfocitos reactivos, NK eliminan limitando o -Eliminación linfocitos reactivos, NK eliminan limitando o

regulando de este modo fisiológicamente la respuesta inmune.regulando de este modo fisiológicamente la respuesta inmune. Remodelación de tejidos embrionarios y organogénesisRemodelación de tejidos embrionarios y organogénesis. .

Las células que mueren por apoptosis son:Las células que mueren por apoptosis son:Las formadas en excesoLas formadas en excesoInfectadas por virus, Infectadas por virus, Defectuosas o alteracionesDefectuosas o alteraciones

Mecanismo apoptosis

activación de cascada de enzimas cistein activación de cascada de enzimas cistein proteasas perteneciente a familia de las proteasas perteneciente a familia de las CASPASAS.CASPASAS.

Destruyen la célula rápida, controlada y Destruyen la célula rápida, controlada y silenciosasilenciosa

Enzimas con acción catalítica hidrólisian Enzimas con acción catalítica hidrólisian aa ácido aspártico o sus enlaces aa ácido aspártico o sus enlaces produciendo ruptura de la proteína.produciendo ruptura de la proteína.

Caspasas actúan como:Caspasas actúan como:

Iniciadores del proceso de apoptosis, escindiendo y Iniciadores del proceso de apoptosis, escindiendo y activando a otras caspasas activando a otras caspasas

Otras actúan como ejecutoras o efectorasOtras actúan como ejecutoras o efectoras

Se generan sustratos que provocan fragmentación nuclear y el Se generan sustratos que provocan fragmentación nuclear y el resto de cambios característicos de la apoptosisresto de cambios característicos de la apoptosis

Vías activación de apoptosis

Vía receptores de TNF–alfa y Fas-L.Vía receptores de TNF–alfa y Fas-L.

Activación del proto-oncogen Bcl – 2 Activación del proto-oncogen Bcl – 2

Activación del gen supresor de Activación del gen supresor de tumores p53. tumores p53.

Vía sistema inmune a través de Vía sistema inmune a través de linfocito CD8, NK. linfocito CD8, NK.

Vía receptores de TNF-alfa y Fas-Ligando

TNF-aTNF-a es sintetizado por linfocitos CD4 TH1, activados por CPA es sintetizado por linfocitos CD4 TH1, activados por CPA

FasFas es un ligando o mensajero químico, producido por células NK y CD8 es un ligando o mensajero químico, producido por células NK y CD8

Receptores en células sin actividad enzimática, poseen polipéptido Receptores en células sin actividad enzimática, poseen polipéptido citoplasmatico DD dominio de reconocimiento de muerte FADD y TRADDcitoplasmatico DD dominio de reconocimiento de muerte FADD y TRADD

Para transmitir señal, requieren proteínas “adaptadoras” DEDPara transmitir señal, requieren proteínas “adaptadoras” DED

FADD y TRADD activan a DED que interactúa con procaspasa 8 FADD y TRADD activan a DED que interactúa con procaspasa 8 activándola.activándola.

caspasa 8 activa procaspasa 9, que actúa sobre procaspasa 3caspasa 8 activa procaspasa 9, que actúa sobre procaspasa 3 caspasa 3 inicia fragmentación de estructuras citoplasmáticas como:caspasa 3 inicia fragmentación de estructuras citoplasmáticas como: CitoesqueletoCitoesqueleto órganelos celularesórganelos celulares Proteínas participan en transcripción y reparación del DNA Proteínas participan en transcripción y reparación del DNA Activa endonucleasas que segmentan el DNAActiva endonucleasas que segmentan el DNA

Cuerpos apoptóticos con fosfatidilserina y trombospondina, Cuerpos apoptóticos con fosfatidilserina y trombospondina, facilitan fagocitosis sin inducir proceso inflamatoriofacilitan fagocitosis sin inducir proceso inflamatorio

Proto-oncogen Bcl-2Proto-oncogen Bcl-2 proteínas codificadas por el protooncogen sproteínas codificadas por el protooncogen son on

Bad, Bax Bad, Bax alterar la permeabilidad de las membranas de alterar la permeabilidad de las membranas de

los organelos intracelulares RE y Mitocondria. los organelos intracelulares RE y Mitocondria. Unión a la membrana retículo endoplásmico Unión a la membrana retículo endoplásmico

activa a la procaspasa 12 que se encuentra activa a la procaspasa 12 que se encuentra inserta en la membrana de dicho organelo inserta en la membrana de dicho organelo

Unión membrana externa mitocondrial, forman Unión membrana externa mitocondrial, forman poros que altera su permeabilidad , poros que altera su permeabilidad , permitiendo salida al citoplasma del citocromo permitiendo salida al citoplasma del citocromo “c” con alta afinidad por Apaf-1– procaspasa 9 “c” con alta afinidad por Apaf-1– procaspasa 9 libre–activandola libre–activandola

Activación del gen supresor de Activación del gen supresor de tumores p53tumores p53

La acción de radiaciones ionizantes, La acción de radiaciones ionizantes, drogas quimioterapicas, toxinas, hipoxia, drogas quimioterapicas, toxinas, hipoxia, infecciones virales y radicales libres infecciones virales y radicales libres inducen daño irreversible en el DNA, lo inducen daño irreversible en el DNA, lo que activa al gen supresor de tumores que activa al gen supresor de tumores p53 p53

Si no es posible la reparación, p53 induce Si no es posible la reparación, p53 induce apoptosis mediante dos mecanismos:apoptosis mediante dos mecanismos:

activación de la caspasa 8 activación de la caspasa 8 aumento número receptores Fasaumento número receptores Fas

Vía sistema inmune a través Vía sistema inmune a través de linfocitos T CD8 – NKde linfocitos T CD8 – NK

1.-A través de señales apoptóticas por 1.-A través de señales apoptóticas por receptor Fas receptor Fas

2.-Producen poros transmembrana 2.-Producen poros transmembrana mediante la secreción de perforinas mediante la secreción de perforinas introduciendo “granzima B”. introduciendo “granzima B”.

Granzima B proteasa tiene acción Granzima B proteasa tiene acción directa sobre la procaspasa 3 directa sobre la procaspasa 3 activándola activándola

ResumenResumenProcaspasas inducen apoptosis por cuatro vías: Procaspasas inducen apoptosis por cuatro vías:

Vía procaspasa 8Vía procaspasa 8 estímulos externos transportados por estímulos externos transportados por mensajeros químicos como TNF-a y Fas-L a través de los mensajeros químicos como TNF-a y Fas-L a través de los DD y por estímulos internos (daño al DNA irreversible) a DD y por estímulos internos (daño al DNA irreversible) a través de la proteína p53, ambos activan a la procaspasa través de la proteína p53, ambos activan a la procaspasa 8.8.

Vía procaspasa 9Vía procaspasa 9 por estímulos externos o internos que por estímulos externos o internos que alteran la permeabilidad de la membrana mitocondrial alteran la permeabilidad de la membrana mitocondrial liberando citocromo “c” que activa a la procaspasa 9. liberando citocromo “c” que activa a la procaspasa 9.

Vía procaspasa 12Vía procaspasa 12 que se encuentra inserta en la que se encuentra inserta en la membrana del retículo endoplásmico cuya alteración membrana del retículo endoplásmico cuya alteración inducida por estímulos externos o internos que inducen inducida por estímulos externos o internos que inducen la fijación de Bad y Bax libera a procaspasa 12 activada.la fijación de Bad y Bax libera a procaspasa 12 activada.

Vía procaspasa ejecutora 3Vía procaspasa ejecutora 3 por activación de ella por activación de ella mediante la granzima B, enzima introducida por mediante la granzima B, enzima introducida por linfocitos T citotóxicos (NK) al interior de la célula. linfocitos T citotóxicos (NK) al interior de la célula.