Instituto de Psicologa ClnicaAsist. Leonor Pereira Ferrari2014

MECANISMO DE ACCIN

Todos los antipsicticos tienen un mecanismo de accin comn (aunque no nico): el EFECTO ANTIDOPMINRGICO. Las diferencias entre ellos se deben a su afinidad por los distintos receptores dopaminrgicos, serotonrgicos y por otros tipos de receptores (noradrenrgicos, colinrgicos, histaminrgicos y otros).

1964, investigadores buscan una sustancia endgena, qumicamente similar a clorpromazina y encontraron dopamina. Con estructura qumica diferente, pero con ciertas semejanzas que podran hacerles activar un mismo receptor. Estudios posteriores demostraron que la clorpromazina se una a los receptores de dopamina, pero no era capaz de activarlos y actuaba como antagonista bloqueando estos receptores.

Estructura qumica de dopamina y clorpromacina.

HIPOTESIS DOPAMINRGICADurante mucho tiempo se pens que la esquizofrenia era causada por un aumento del tono dopaminrgico (Hipotesis dopaminrgica de la Esquizofrenia), y se la trat solamente con antagonistas de receptores D2. Los AP convencionales (antagonistas D2) actan eficazmente sobre los sntomas positivos al bloquear los receptores D2, pero no actan sobre los sntomas negativos.

El bloqueo de los receptores D2 postsinpticos en la va mesolmbica es el responsable de su eficacia en la reduccin de sntomas psicticos positivos.

Hoy en da se considera que la Esquizofrenia es una alteracin en mltiples vas neuronales. Con el desarrollo de los AP atpicos, que bloquean receptores serotoninrgicos, dopaminrgicos y otros, se ha logrado: *mayor impacto sobre los sntomas negativos *contrarrestar efectos colaterales del bloqueo D2 *controlar casos refractarios

DOPAMINANeurotrasmisorInteviene en diferentes procesos que median:

COMPORTAMIENTOCOGNICINACTIVIDAD MOTORAMOTIVACIN RECOMPENSASECRECIN DE PROLACTINASUEOHUMORATENCINAPRENDIZAJE

RECEPTORES DE DOPAMINADos grandes familias de receptores: Familia tipo D1 (Receptores subtipos D1 y D5) acoplados a protenas Gs, estimulan la formacin de AMPc (segundo mensajero) como principal mecanismo de transduccin de seales.

Familia tipo D2 (Receptores subtipos D2, D3 y D4) acoplados a protenas G, inhiben la formacin de AMPc y activan canales inicos.

Los receptores dopaminrgicos se encuentrandistribuidos en diversas reas del SNC, de maneradiferencial de acuerdo al subtipo.

VARIACIONES GENTICAS DE LOS RECEPTORES DE DOPAMINA

Los receptores de dopamina son codificados por 5 genes diferentes, los genes d1 a d5. Los genes d1 y d5 son responsables de codificar los receptores tipo D1, mientras los d2, d3 y d4 codifican los receptores tipo D2.En los receptores tipo 1 se encuentran con frecuencia mltiples polimorfismos silenciosos. Se llama polimorfismo silencioso a cambios en el gen que no producen cambios en el producto final, o sea que la secuencia de aminocidos de la protena (receptor) permanece intacta

VARIACIONES GENTICASEn los receptores tipo D2 tambin se han encontrado mltiples polimorfismos silenciosos adems de mutaciones del ensamblaje de ARN. Las mutaciones ms comunes son la variante Ser311Cys y Pro310Ser. En ambos casos es afectada la misma rea del receptor (tercera asa citoplasmtica) , imposibilitando la inhibicin de la adenilciclasa.

RECEPTORES DE DOPAMINAAlgunos autores consideran que las diferencias en la potencia de los antipsicticos depende en partedel bloqueo de receptores mutados.

Se ha sugerido que la esquizofrenia pudiera serproducto del polimorfismo Ser9Gly de formahomocigtica, que produce la formacin de receptorestipo 2 no funcionales. Esta mutacin altera la afinidadpor la dopamina.

No existen datos concluyentes que apoyen estahiptesis.

VAS DOPAMINRGICASLas vas dopaminrgicas son rutas de neuronas que transmiten dopamina de una regin del cerebro a otra.Las neuronas dopaminrgicas tienen axones que recorren todo el trayecto de la va. El citoplasma neuronal produce dopamina, la cual es transmitida a travs de los axones hasta las distintas terminales sinpticas.

VAS DOPAMINRGICAS

VA MESOCORTICALva neuronal que conecta al rea ventral tegmental ( mesencfalo) a la corteza cerebral, en particular al lbulo frontal. es una de las principales vas dopaminrgicas , esencial en la funcin cognitiva. su disfuncin es la causa principal de los sntomas negativos y del deterioro crnico de los pacientes esquizofrenicos

Los sntomas negativos de la esquizofrenia empeoran por el bloqueo de los receptores dopaminrgicos en la va mesocortical; este fenmeno se denomin sndrome de dficit secundario a neurolepticos, se observaba principalmente en pacientes que reciban AP tipicos pero que no presentaban cuadros psicticos, como los pacientes con sndrome de la Tourette. VA MESOCORTICAL

VA MESOLMBICA Transmite dopamina desde el rea ventral tegmental hasta el ncleo accumbens (sistema lmbico). relacionada con la modulacin de las respuestas conductuales frente a estmulos de gratificacin, es el mecanismo cerebral que media la recompensa.La disfuncin de esta va genera los sntomas positivos de la esquizofrenia.el bloqueo de los receptores D2 postsinpticos en la va mesolmbica es el responsable de la eficacia de los AP en la reduccin de sntomas psicticos positivos.

VA NIGROESTRIADAtransmite dopamina desde la sustancia negra hasta el cuerpo estriado es una va neuronal asociada con el control motor, se relaciona con los efectos extrapiramidales.Dopamina y acetilcolina tienen una relacin estrechaen la va nigroestriada. La dopamina inhibe la secrecinde acetilcolina a este nivel. Cuando un AP bloquea losreceptores D2 esta inhibicin se libera, establecindose un tono colinrgico elevado responsable de los efectos extrapiramidales.

VA TBERO- INFUNDIBULARVa del hipotlamo a la Hipfisis (glndula pituitaria) El bloqueo de receptores dopaminrgicos en esta va se asocia a desajustes hormonales y se produce un aumento de prolactina

ANTIPSICTICOS TPICOSEficaces en sntomas positivos de la esquizofrenia:Ideacin Delirante, Alucinaciones, Trastornos delpensamiento, Conductas anormales.Disminucin de Agresividad y Agitacin.Disminucin de Tics motores.Mecanismo de Accin: Bloqueo de Receptores D2Estudios con PET han demostrado que todos los APtipicos bloquean 70% a 90% de los receptores D2 adosis teraputicas.Efecto Antipsictico: 7-10 das.Efecto Teraputico pleno: 4-6 semanas.

ANTIPSICTICOS TPICOSFenotiazinasClorpromazina (Largactil)Levomepromazina (Nozinn, Nidrane)Pipotiazina (Piportil)

TioxantenosCloprotixeno (Truxal)

ButirofenonasHaloperidol (Haldol)

EFECTOS ADVERSOS EXTRAPIRAMIDALES

Los efectos secundarios extrapiramidales constituyen, junto con la falta de respuesta, los principales factores limitantes de los tratamientos antipsicticos. PRECOCES TARDOSDistona Aguda Discinesia tardaParkinsonismoAcatisiaSindrome Neuroleptico Maligno

DISTONIA AGUDAMovimientos involuntarios, espasmos musculares y posturas anormales.4-7 das del inicio del tratamiento o aumento de dosisHombres jvenes.Ms comunes: - boca (trismus, apertura involuntaria, protrusin y torsin lingual) - ojos (crisis oculgiras) - region cervical (tortcolis) - tronco (opisttonos) - espasmo larngo-farngeo (disfagia, disfona y disnea)

DISTONIA AGUDA

TRATAMIENTO : *Ajustar dosis de AP *Agregar anticolinrgicos v/o

Tratamiento en agudo: Anticolinrgicos i/m (Akinetn)

ACATISIAagitacin motora ( componente objetivo) sensacin de intranquilidad (componente subjetivo) imposibilidad de permanecer quieto en un lugar5 a 60 das del inicio del tratamiento o aumento de la dosis

Diagnstico Diferencial: reagudizacin del episodio psicticoTRATAMIENTO: *cambiar antipsictico *B-bloqueantes

PARKINSONISMOEs el efecto adverso ms frecuente2 a 4 semana del inicio del tratamientorigidez muscular (rueda dentada)bradiquinesiafascies en mscarahabla montona temblor de reposo ( extremidades, cabeza, boca o lengua). TRATAMIENTO: *disminuir dosis de AP *anticolinrgicos v/o

SNDROME NEUROLPTICO MALIGNO(Reaccin idiosincrsica)Trastorno agudo de las vas dopaminrgicas, pocofrecuente pero grave y potencialmente fatal.

Descrito en 1968 (Delay y Deniker) como un cuadroclnico caracterizado por hipertermia, rigidez musculary alteraciones de la conciencia que aparece en unaminora de pacientes tratados con AP, fue reconocidoen la literatura recin en1980.

SNDROME NEUROLPTICO MALIGNOSe adjudic a AP de alta potencia (haloperidol), pero se da tambin con AP de baja potencia (clorpromazina)Se han descrito casos con AP atpicos : clozapina, risperidona y olanzapina La suspensin brusca de frmacos dopaminrgicos y anticolinrgicos puede desencadenarlo

ETIOLOGADesregulacin del sistema dopaminrgico, bloqueo de la transmisin dopaminrgica en los ganglios basales ehipotlamo. El sistema glutamatrgico tambin se encuentrainvolucrado INCIDENCIA: 0.4-2.4% de los pacientes tratados con APINICIO: 66% de los casos durante la primera semana de tratamiento (puede aparecer en horas)varones 2:180% de los pacientes es menor de 40 aos puede aparecer en nios que ingieran accidentalmente AP y en ancianos

SNDROME NEUROLPTICO MALIGNOSntomas cardinales:RigidezHipertermiaAlteracin de conciencia (vara desde el estadode alerta con obnubilacin y mutismo hasta elestupor y coma).inestabilidad de la PA, diaforesis, taquicardia .sntomas piramidales : hipertona de predominio axial, postura flexora o extensora, alteracin de reflejossntomas extrapiramidales: temblor, disartria, disfagia.

SNDROME NEUROLPTICO MALIGNORabdomiolisis (Mioglobinuria) Insuficiencia Renal Aguda Hipertermia (disfuncin hipotalmica) Desidratacin

Cascada de eventos fisiopatolgicos Disfuncin orgnica multisistmica DOMSFISIOPATOLOGA

DISCINESIA TARDAMovimientos estereotipados, involuntarios, tics orales (sndrome buco-linguo-masticador,sindrome del conejo)trastornos en la deglucin y el hablaanomalas en la marcha posturas anormalesInicio insidioso No se presentan durante el sueo o sedacinSe agravan con el estrs y la ansiedad

DISCINESIA TARDAmujeres mayores de 50 aostratamientos prolongados

trastornos vasculares cerebrales trastornos afectivos tratados con AP

historia de extrapiramidalismo temprano suspensin brusca del tratamiento Curso progresivo e irreversible

TRATAMIENTO: Clozapina

OTROS EFECTOS ADVERSOSNEUROLGICOS: Sedacin Disminucin del umbral convulsivo

CARDIOLOGICOS: Hipotension ortostatica Arritmias

ENDOCRINOS:Hiperprolactinemia( galactorrea, amenorrea, libido, disfuncin erectil, ginecomastia)

HEMATOLGICOS Leucocitosis, leucopenia , eosinofilia Agranulocitosis

AUTONMICOSAnticolinrgicos boca seca, retencin urinaria, glaucoma, visin borrosa METABOLICOS aumento de peso intolerancia a la glucosa

HEPATOTOXICO

OTROS EFECTOS ADVERSOS

EFECTOS ADVERSOS y RECEPTORES

INDICACIONESEsquizofrenia y Trastornos delirantes Episodio manaco Trastorno de la Tourette Psicosis txicas y orgnicas Depresion Mayor con sntomas psicticos Trastorno esquizoafectivo Trastornos de la personalidadRetardo mental con agresividad y/o sntomas psicticos.Sndromes mentales orgnicos cerebrales. Autismo Crisis de Excitacin Psicomotriz de cualquier etiologa

SOBREDOSISNo presentan pronstico desfavorablealteraciones de conciencia (somnolencia, delirium, estupor, coma) reflejos profundos disminuidostaquicardia, hipotensinEEG lento y con bajo voltajedistonas y convulsiones

ANTIPSICTICOS DE ACCIN PROLONGADATratamiento de mantenimiento (sobre todo cuando no resulta fiable el cumplimiento por v/o ).

Administracin: se administran en inyeccin i/m profunda con intervalos de 2 a 4 sem.

Posologa: La respuesta individual a los frmacos es variable, para un efecto ptimo, ajustar dosis e intervalo segn la respuesta del paciente. PIPORTIL (Palmitato de Pipotiazina) HALORETARD (Decanoato de Haloperidol)

ANTIPSICTICOS DEPOTEFECTOS ADVERSOSIncidencia de reacciones extrapiramidales similar a los AP convencionales.

Concentracin plasmtica del frmaco puede mantenerse sin descender durante cierto tiempo despus de disminuir la dosis o suspenderlo, en consecuencia los efectos adversos tardan en remitir.

ANTIPSICTICOS ATPICOSFarmacos que producen efecto antipsictico en dosis que no causan significativos efectos extrapiramidales.

Ms eficaces en los sntomas negativos de la Esquizofrenia

MECANISMO DE ACCINAntagonismo de receptores D2 , de otros receptoresdopaminrgicos, de receptores de serotonina 5HT2,dehistamina, de acetilcolina y de glutamato

ANTIPSICTICOS ATPICOSCARACTERSTICAS: Menos SEP Menor incidencia de discinesia tarda Mejora de sntomas negativos Bloqueo serotonno dopaminrgico

Va mesolmbica : bloqueo D2 explica la disminucin de los sntomas positivos

Va nigroestriada: bloqueo 5HT2A revierte el bloqueo D2, explica la baja produccin de SEP y discinesias tardas.

Va tuberoinfundibular: El bloqueo D2 causa hiperprolactinemia pero el 5HT2A revierte esta accin. Por la regulacin recproca sobre el sistema, dopamina y serotonina se anulan mutuamente. Los atpicos tienen, por lo tanto, menor tendencia a elevar las concentraciones de prolactina.

Va mesocortical: el dficit primario de dopamina en esta va estara involucrado en los sntomas negativos de la esquizofrenia. Los atpicos incrementan la liberacin de dopamina en esta va y esto se correlaciona con su eficacia sobre la dimensin negativa de la esquizofrenia.

ANTIPSICTICOS ATPICOS RISPERIDONA ( Risperix, RSP, Rispa, Goval) QUETIAPINA (Seroquel, Quetipax, Edagan)CLOZAPINA (Leponex, Luverina)TIAPRIDA (Miperat, Tiapridal)ARIPIPRAZOL (Arizol, Ilimit)OLANZAPINA (Olpax, Domus)ZIPRASIDONA (Zeldox)

ANTIPSICTICOS ATPICOS

EFECTOS ADVERSOSAumento de pesoAlteraciones en el metabolismo glucdico Pueden inducir diabetes:

produciendo insulinoresistenciaAlteraciones del perfil lipdicoEfectos extrapiramidalesEfectos endcrinos: hiperprolactinemia

OLANZAPINAAfinidad elevada por receptores serotoninrgicos ydopaminrgicos. Mayor afinidad por los 5 HT2 que por los D2 Marcada selectividad por la actividad mesolmbica en relacin con la actividad estriada Tambin tendra efectividad sobre los sntomasafectivos secundarios.Se puede indicar en una sola dosis diaria.

OLANZAPINA EFECTOS ADVERSOSEl ms comn es el aumento de peso.Elevacin de las enzimas hepticas.Puede bajar el umbral convulsivoPuede alterar la capacidad de regular la temperatura corporal. Algunos pacientes registran fiebre.Otros efectos : somnolencia, sensacin de mareo, estreimiento, boca seca, rinitis, faringitis. Taquicardia sinusal reversible.

RISPERIDONAAntagonista selectivo de los receptores de serotonina 5-HT2 y los receptores de dopamina D2. Considerado como primera opcin para el tratamiento de las psicosis. Eficaz en el tratamiento del sndrome de Tourette. Ventaja sobre los AP tipicos de producir menos sntomas extrapiramidales y sobre la clozapina de no estar asociado al desarrollo de agranulocitosis.

RISPERIDONAEs posible administrarla en una sola dosis diaria.Puede producir aumento de peso, aunque menos que otros antipsicticos. Comparada con el haloperidol se diferencia en cuanto a la incidencia de SEP (en dosis bajas es prcticamente similar al placebo, pero aumenta con dosis mayores) pero no respecto de la capacidad de producir aumento en la concentracin de prolactina.

MECANISMO DE ACCIN

combinacin de efectos sobre la dopamina y la serotonina. antagoniza receptores D2 solo en el sistema lmbico.en la va nigro-estriada no acta sobre la dopamina, (evitndose as los efectos extrapiramidales). En la va meso-cortical muestra un bloqueo serotoninrgico lo que ocasiona un exceso de dopamina y un aumento de la transmisin de la misma (este exceso de dopamina actuara sobre los sntomas negativos).

ZIPRASIDONAPerfil farmacolgico nico: antagonista serotonno- dopaminrgico agonista 5 HT1A antagonista 5HT1D antagonista 5HT2C bloquea la recaptacin de serotonina y noradrenalina.

Lo importante de este perfil farmacodinmicoes que sugiere la posibilidad de utilizarla paratratar la ansiedad y la depresin asociadas a lasintomatologa psictica.

ZIPRASIDONA EFECTOS ADVERSOS Efectos adversos ms comunes: somnolencia y mareo. ECG de control para dar inicio al tratamiento por la posibilidad de producir alargamiento del intervalo QT. Es el antipsictico con menor potencial para producir aumento de peso.

QUETIAPINA

Antagonista serotonn dopaminrgico (ASD). No produce SEP ni aumento de la prolactina independientemente de las dosis. EFECTOS ADVERSOS hipotensin, taquicardia, somnolencia, sensacin de vrtigo, jaqueca, dolor abdominal, fiebre, rinitis, dolor de odo, movilizacin de enzimas hepticas, aumento de peso.

ARIPIPRAZOLAgonista parcial de los receptores dopaminrgicos, regula por este mecanismo las concentraciones de neurotransmisores cerebrales. Puede bloquear o estimular estos receptores segn los niveles de dopamina disponibles Antagonista en las vas vinculadas a los sntomas positivos de la psicosis (altas concentraciones de dopamina endgena)Agonista en las vinculada a la sintomatologa negativa (bajas concentraciones de dopamina endgena).

ARIPIPRAZOL EFECTOS ADVERSOSEl perfil de efectos adversos lo favorece: Evita el SEP de los antipsicticos de primera generacin al no producir bloqueo de los receptores dopaminrgicos de la va nigroestriada. Tampoco producira aumento de peso, disfuncin sexual o aumento en el riesgo de padecer diabetes como puede ocurrir con otros antipsicticos de segunda generacin.

CLOZAPINAEficacia superior a los otros antipsicticos, mejores resultados en sntomas positivos y negativos de la esquizofrenia. Antipsictico de eleccin en la esquizofrenia resistente (debe iniciarse cuando la esquizofrenia no se controle a pesar del uso secuencial de dos o ms antipsicticos (al menos uno de ellos debe ser un atpico), cada uno durante 6-8 sem).

CLOZAPINA

Poca afinidad por receptores D1 y D2Mayor afinidad por receptores D4Incrementa la actividad y el metabolismo de dopamina en la corteza prefrontalDisminuye la actividad de dopamina en el ncleo accumbens (estas dos propiedades explicaran su efecto sobre sntomas negativos y positivos respectivamente).complejo mecanismo de accin: bloqueo D1, D2,D3,D4, 5HT1A, 5HT1D, 5HT2C, 5HT3, 5HT6, 5HT7; inhibicin de recaptacin de serotonina y de noradrenalina; bloqueo alfa 1 y alfa 2; bloqueo M1 y H1.

EFECTOS ADVERSOS Agranulocitosis en aprox. 1% de los pacientes. (requiere control plasmtico semanal las primeras 18 semanas y luego mensual). Puede producir obesidad, hipotensin ortosttica, sedacin, efectos anticolinrgicos, importante sialorrea y disminucin del umbral convulsivo Al discontinuar el tratamiento puede perder su eficacia

En el pasaje de clozapina a otros AP pueden darse importantes recadas

CLOZAPINAINDICACIONESEsquizofrenia resistenteTrastorno bipolar, trastornos afectivos refractariosTrastornos graves de conducta, reduce la violencia y el comportamiento agresivo.

Tratamiento de IAE recurrentes y graves, la disminucin del riesgo suicida es mayor al 85%

Tratamiento de las disquinesias tardasPsicosis en pacientes con enf. de Parkinson.Insomnio relacionado con la dependencia o abuso crnico de drogas y alcohol.

CRITERIOS GENERALES DEL TTO. ANTIPSICTICO

mnimos efectos secundarios (directamente relacionado con el cumplimiento)

minima dosis efectivatratar los efectos secundariostratar los estados intercurrentes

negociar, en cualquier enfermedad crnica la prescripcin de un tratamiento es un proceso continuo de negociacin con el paciente y muchas veces tambin con la familia.alianza teraputica, establecer una fuerte alianza teraputica es la mejor forma de asegurar un buen cumplimiento.

COMENTARIO DE UN CASORB. Sexo masculino, 41 aosIngresa a HV en Nov. 2007, enviado por juez para valoracin, luegode haber sido detenido por la polica por agredir a variaspersonas en la calle. En estado de indigencia.Presenta un sindrorme catatnico: inmovilidad, semimutismo,negativismo, posturas mantenidas, no se comunica,

Estudiado por Internista y Neurlogo, TAC, se descarta causaorgnica.Se realizan 10 sesiones de ECT, con escasa respuesta. Se continua tratamiento con AP atpicos. Diag. Esquizofrenia CatatnicaA travs de huellas digitales se establece su identidad, no se logra ubicar familiares.

El Mayo de 2008 ingresa a CASBE. Se contina tto.con APA, se realizan 10 sesiones de ECT, sin respuesta.En Set./08 es trasladado a pab.30.No establece contacto visual, inmovilidad total, no responde a sunombre, no se comunica en forma espontnea, contesta laspreguntas con frases incomprensibles, conductas bizarras,(come en el piso con las manos, no utiliza el bao, .El 17/03/09 comenzamos con Clozapina. Cuando estamos en 200 mg/ da empezamos a notar cambios, responde a su nombre, se levanta a tomar la medicacin, sesienta a la mesa y come en el plato. Seguimos subiendo la dosis. Se baa solo, pide pan, dice gracias.

Al llegar a 350 mg/da comienza en forma insidiosa contemblor en MMSS , trastornos en la marcha, rigidezextrapiramidal.Interconsulta con Neurlogo: no hay causa que lo explique.Bajamos a 300 mg. la Clozapina agregamos anticolinrgicos yBZD y los sintomas remiten. Luego de unos meses subimos nuevamente la Clozapina a 350mg, manteniendo los anticolinrgicos y las BZD. Unos 20 das despus presenta en forma brusca temblor ceflicoy en MMSS, inestabilidad en la marcha y cada al piso. Se internaen Enfermera. Sin signos neurolgicos focales. TAC: Normal. Bajamos Clozapina a 300 mg/da y los sntomas remiten.

Actualmente contina con 300 mg, anticolinrgicos y BZD.Hemos intentado retirar anticolinrgicos y no es posible, lomismo con BZD. No tolera ms de 300 mg. de Clozapina.Contrariamente a todo lo que se afirma este paciente presentaefectos adversos extrapiramidales con Clozapina a 350 mg/da.

RB no ha cambiado mucho ms, no pudimos seguir , pero sudiscurso es ms claro, nos mira , llama a algunas enfermeras porel nombre, ayuda a entrar lea para la estufa, en la fiesta de fin deao 2012 intent inflar un globo, y sonri por primera vez..

**