antipsicóticos atípicos
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Antipsicóticos Atípicos
Dr. Manuel Valencia / Medico Psiquiatra
En 1950 aparece Clorpromazina, que fue la primera droga dada a un paciente psicótico en Francia. (Delay y Deniker, 1952).
Sin embargo, con el tiempo, los efectos adversos de las medicaciones neurolépticas comenzaron a ser un problema mayor.
Historia
Por ejemplo, la mayoría de los pacientes se quejaba de parkinsonismo iatrogénico, distonía, pensamiento enlentecido, afecto aplanado, acatisia, diskinesia tardía.
Estos efectos colaterales eran incómodos para los pacientes que tomaban neurolépticos y, en muchos casos, condujo a una pobre adherencia al tratamiento.
Historia
La aparición de los antipsicóticos atípicos en 1960 revolucionó el tratamiento de dicha afección, disminuyendo los efectos adversos extrapiramidales y disquinesias tardías, actuando sobre los síntomas globales de la esquizofrenia, aún a dosis efectivas produciendo un efecto antipsicótico superior a los antipsicóticos clásicos.
Historia
Se clasifican según su estructura química o anillo central de la molécula:
Dibenzodiazepinas: clozapina, olanzapina, quetiapina, zotepina, amozapina.
Benzisoxasol: risperidona Benzamidas sustituidas: amisulpride,
remoxisulpride. Benzotiazolilpiperazinas: ziprasidona. Arilpiperiditindoles: sertindol
Estructura Quimica
Por su mecanismo de acción, trascienden la teoría dopaminérgica sobre la fisiopatogenia del cuadro.
Bloquean, como los convencionales, receptores dopaminérgicos D2 y suman el antagonismo serotoninérgico 5HT 2 a. Muestran la interacción entre los sistemas de neurotransmisión dopaminérgico y serotoninérgico.
Mecanismo de Acción
El bloqueo D2 en la vía mesolímbica explica la disminución de los síntomas positivos.
Pero hay otras dos cualidades – la menor incidencia de efectos adversos y la mayor eficacia sobre síntomas negativos- vinculadas al bloqueo 5HT2A en otras vías.
Vía Mesolímbica
Esta vía va de la sustancia nigra al estriado y regula los movimientos.
En ella, la serotonina se opone a la liberación de dopamina. El bloqueo 5HT2A revierte el bloqueo D2. Explica la baja producción de SEP o discinesias tardías.
Vía Nigroestratial
Esta vía va del hipotálamo a la glándula pituitaria.
Como en la vía anterior, la serotonina inhibe la liberación de dopamina. Habitualmente la dopamina inhibe la prolactina y, a la inversa, la serotonina la estimula.
El bloqueo D2 causa hiperprolactinemia pero el 5HT2A revierte esta acción. Por la regulación recíproca sobre el sistema, dopamina y serotonina se anulan mutuamente. Los atípicos tienen, por lo tanto, menor tendencia a elevar las concentraciones de prolactina.
Vía Tuberoinfundibular
El déficit primario de dopamina en esta vía estaría involucrado en los síntomas negativos de esquizofrenia.
Los atípicos pueden incrementar la liberación de dopamina en esta vía y esto correlaciona con su eficacia sobre la dimensión negativa de la esquizofrenia.
Se refiere tanto a las alteraciones cognitivas transversales como a la posibilidad de reducir los déficits asociados a la esquizofrenia siguiendo el curso longitudinal de la enfermedad.
Vía Mesocortical
CLOZAPINA1958
Clozapina se sintetizó en 1958 en Suiza.
Hippius y otros investigadores cambiaron este “dogma neuroléptico” y apoyaron el desarrollo de clozapina en Alemania.
Lamentablemente apareció un efecto adverso grave, cuando se reportó agranulocitosis durante el tratamiento con clozapina en 13 pacientes en Finlandia, de los cuales 8 de ellos habían muerto.
CLOZAPINA
En base a este hecho se pensó en la posibilidad de indicar clozapina a pacientes con enfermedad severa que no habían respondido al tratamiento con agentes convencionales.
Fue aprobada por la FDA en 1990. Este fue el inicio para la aprobación en otros países.
El estudio de clozapina ha cambiado el panorama de la actual visión de la farmacología sobre esquizofrenia.
CLOZAPINA
Relación entre estructura química y actividad
Clozapina pertenece al grupo de antipsicóticos tricíclicos conocidos como dibenzapinas. Este grupo está caracterizado por un anillo central con siete sitios de unión. En este grupo se incluye a los agentes tipo loxapina (dibenzoxapinas) y los agentes similares a clozapina (dibenzodiazepinas).
Las modificaciones realizadas sobre los componentes del grupo tipo clozapina han resultado en el desarrollo de agentes tales como olanzapina y quetiapina.
El pico plasmático a las 2 v.o. Su vida media de eliminación es de
aproximadamente 12 h. Los pacientes habitualmente alcanzan la
meseta de la concentración plasmática en menos de 1 semana.
Cuando se administran junto a clozapina drogas con alta afinidad por las proteínas plasmáticas se pueden incrementar los niveles de clozapina libre, si bien el nivel total puede permanecer sin cambios.
Farmacocinética
Clozapina sufre un amplio primer paso en hígado e intestino.
Si bien es predominantemente metabolizada por el citocromo P450 1A2, P450 2D6 el 3A3 también contribuye.
Esta biodisponibilidad varía entre 27 y 47.
El 80% de la clozapina administrada aparece en orina y heces como metabolito. Menos del 5% del componente original aparece sin cambios en la orina.
El dosaje plasmático puede ser de utilidad en el monitoreo de los pacientes tratados con clozapina.
La literatura muestra que los pacientes son más respondedores cuando los niveles plasmáticos son superiores a 350 ng/ml.
Así, de una dosis habitual diaria de 300-400 mg (alrededor de 5 mg/kg) se asocia con niveles plasmáticos entre 200-400 ng/mL.
Niveles altos tales como 600 ng/mL, no se asocian con mayor probabilidad de mejoría clínica al sino estaría asociado con mayor probabilidad de efectos adversos.
Clozapina, dado el perfil de efectos adversos que posee no es un antipsicótico indicado de primera línea para la esquizofrenia y el trastorno esquizoafectivo.
Su eficacia comprobada en ensayos clínicos es similar a clorpromazina y haloperidol en los casos de psicosis aguda. Clozapina demostró ser superior en eficacia a clorpromazina y haloperidol en los pacientes que presentaban mayor severidad de la enfermedad.
Indicaciones
Terapia de mantenimiento en esquizofrenia Manía La evidencia sugiere que clozapina es eficaz en
los casos de sintomatología maníaca que no respondieron a otros agentes antipsicóticos.
Otros ensayos han confirmado la eficacia de clozapina tanto en la monoterapia como siendo suplemento en el tratamiento de la manía y comparada con clorpromazina, clozapina es más efectiva y tiene inicio de acción más rápido
Indicaciones
Depresión con síntomas psicóticos No pudo demostrarse por ensayos clínicos
importantes que clozapina sea eficaz para el tratamiento de pacientes con depresión mayor y síntomas psicóticos.
Enfermedad de Parkinson con síntomas psicóticos
Clozapina es el agente de preferencia en los pacientes con enfermedad de Parkinson, que presentan delirios y alucinaciones.(25% de los casos).
Los estudios doble ciego hallaron que clozapina en dosis tales como 25-50 mg son eficaces para reducir los síntomas psicóticos en este grupo.
Indicaciones
Hematológicos Su uso se ve limitado en la práctica por el riesgo
potencial de agranulocitosis. Se define agranulocitosis como una reducción en el recuento absoluto de neutrófilos <500/mm3.
La agranulocitosis es un efecto adverso potencialmente letal que ocurre en el 1% de los pacientes tratados con clozapina en EE.UU (Alvir et al. 1993).
El inicio de agranulocitosis ocurre más frecuentemente durante los primeros 6 meses de tratamiento y, habitualmente, está caracterizado por una caída en el recuento de glóbulos blancos durante varias semanas.
Efectos Adversos
Efectos cardiovasculares
Clozapina puede provocar taquicardia e hipotensión ortostática. La taquicardia es atribuible a la actividad anticolinérgica de clozapina mientras que la hipotensión estaría causada por el bloque alfa adrenérgico.
Clozapina puede asociarse a miocarditis y cardiomiopatía
Efectos Adversos
Ganancia de Peso (64%) Diabetes (+30%) Dislipidemia Convulsiones (5-10%) Constipación Sedación Sialorrea (50%)
Efectos Adversos
La enzima predominante del citocromo P450 para la metabolización de clozapina es IA2, si bien 2D6 y 3A3 contribuyen al metabolismo.
La fluvoxamina, potente inhibidor de 1A2 puede llevar a elevaciones sustanciales de los niveles de clozapina.
Otros informes sugieren que los inhibidores del 2D6, incluyendo paroxetina y fluoxetina pueden elevar los niveles de clozapina
Interacciones
RISPERIDONA1980
Una década antes de que clozapina sea aprobada en EE.UU, Janssen estableció un programa para examinar el rol potencial de los agentes serotoninérgicos en esquizofrenia.
Ya que los agentes serotoninérgicos podrían modular los efectos de los agonistas dopaminérgicos sobre la conducta.
En esa misma época se detectó un compuesto derivado de las butirofenonas llamado pipamperona, con actividad de antagonista serotoninérgico, que tenía la propiedad de reducir la agitación y mejorar la actividad social en los pacientes con depresión severa.
RISPERIDONA
En 1981, Janssen desarrolló setoperona, un antagonista serotoninérgico con débil antagonismo D2 que mostró efectos antipsicóticos y eficacia sobre los síntomas negativos, también sintetizó un antagonista selectivo de los receptores 5HT2A y 5HT2C, llamado ritanserina, la cual mostró menos efectos extrapiramidales cuando se la combinaba con haloperidol en ensayos con ratas.
RISPERIDONA
Se observó en ensayos controlados con placebo en pacientes que tenían esquizofrenia crónica, que el agregado de ritanserina a los neurolépticos convencionales mejoró la sintomatología negativa y los síntomas extrapiramidales, por lo que se concluyó que los antagonistas de los receptores 5HT2 podrían potenciar la eficacia de los bloqueantes de los receptores D2, especialmente en cuanto a los síntomas negativos y síntomas extrapiramidales.
RISPERIDONA
Por este motivo Janssen, en 1988, desarrolló un fármaco que combinara el bloqueo dopaminérgico D2 y del receptor 5HT2A, así surgió risperidona.
En 1986 lo presentan a la FDA y recién se aprueba para su venta en EE.UU. en 1994.
RISPERIDONA
Risperidona es un derivado benzisoxazol caracterizado por una alta afinidad por el receptor 5-HT2A y una moderada - alta afinidad por los receptores D2, H1 y alfa2-alfa1 adrenérgicos.
La afinidad de risperidona por los receptores D2 es 50 veces mayor a la que muestra clozapina.
Su actividad sobre los receptores D4 es semejante a la de la clozapina y el haloperidol. Al contrario de clozapina no presenta afinidad por los receptores muscarínicos.
RISPERIDONA
Pico plasmático a la hora de la ingesta. La biodisponibilidad es del 100% tanto para
risperidona como para 9-hidroxirisperidona. Risperidona se liga en un 90% a las
proteínas plasmáticas, mientras que 9-hidroxiriseridona en un 70%.
Risperidona se metaboliza por hidroxilación del anillo tetrahidropiridopirimídico en las posiciones 7 y nueve y por N-alquilación
Farmacocinética
Dado que la hidroxilación de risperidona es metabolizada por el citocromo P450 2D6, la vida media del componente principal varía de acuerdo a la actividad de ese grupo enzimático. En los metabolizadores rápidos, la vida media de risperidona es de aproximadamente 3 horas mientras que los metabolizadores lentos utilizan básicamente la vía de oxidación; su vida media puede extenderse hasta 20 horas.
Farmacocinética
La risperidona está aprobada por la FDA para el tratamiento de desórdenes psicóticos.
Cuando risperidona fue comparada con haloperidol 10 mg/día en distintos protocolos de fase 4, se demostró que la mayor eficacia se obtuvo con dosis diaria de 4 y 8 mg/día.
Produjo una reducción significativa en los valores finales de la PANSS aunque las diferencias comparativas en cada uno de los ítems no era tan definitiva. El mayor beneficio se obtuvo en cuanto la menor incidencia de efectos extrapiramidales.
Indicaciones
Risperidona ha sido eficaz y bien tolerada en pacientes con esquizofrenia, tanto en los pacientes con primer episodio como en los ancianos.
En un ensayo abierto, Kopala et al. (1997) demostró mejor tolerabilidad con alta respuesta en los pacientes con primer episodio con risperidona en dosis 2-4 mg/día comparada con risperidona 5-8 mg/día.
En cuanto a la experiencia en pacientes con esquizofrenia resistente los resultados han sido menos consistentes en relación a la eficacia de risperidona comparada con haloperidol, mientras que no existe evidencia de mayor eficacia comparada con clozapina.
Sachs et al. (2002) comparó dosis flexibles de risperidona (media = 3.8 mg/día) con haloperidol (media = 6.2 mg/día) adicionados a los estabilizadores del ánimo en ensayos de tres semanas controlado con placebo en un grupo de 156 pacientes con diagnóstico de manía aguda.
Risperidona fue significativamente más efectiva que el placebo, mientras que mostró una eficacia comparable con haloperidol con menores efectos adversos.
Hiperprolactinemia
A diferencia de otros agentes atípicos, risperidona produce un incremento de los niveles séricos de prolactina, en algunos estudios en un grado mayor de lo que lo hace el haloperidol tal como en los de Kearns et al. (2000) y Markianos et al. (1999).
Efectos Adversos
Efectos cardiovasculares Dada su alta afinidad por los receptores
adrenérgicos, se esperaría que risperidona produjera hipotensión ortostática.
De todos modos, al cumplir con la regla de aumentar la dosis cada 3-7 días, en la literatura se demuestra que se evita de ese modo la hipotensión postural y la taquicardia. Sólo se reportaron algunos casos aislados de hipotensión severa y síncope.
Efectos Adversos
Vértigo Intolerancia gástrica Fatiga Sedación Trastornos en la acomodación en la visión Hipotensión ortostática Palpitaciones Taquicardia Aumento de peso Disminución del deseo sexual y disfunción
eréctil
Efectos Adversos
QUETIAPINA1984
Quetiapina es descubierta en 1984, y posee un perfil farmacológico similar a clozapina pero más segura farmacológicamente.
Quetiapina fue aprobada por la FDA en 1997 para el tratamiento de la esquizofrenia.
QUETIAPINA
El tiempo medio para alcanzar su máxima concentración plasmática es de una a dos horas.
Su unión a proteínas plasmáticas es del 83%. La vida media de 6 horas. Su absorción no se ve afectada por la comida. Dos metabolitos son farmacológicamente activos,
aunque no contribuyen sustancialmente a los efectos terapéuticos de la droga, de los once metabolitos identificables formados por oxidación hepática.
Se excreta por orina en un 73% y por heces en un 21%.
QUETIAPINA
La farmacocinética de quetiapina no parece afectarse por género, raza, tabaco o peso corporal. No hay diferencias en los parámetros farmacocinéticos de adolescentes comparados con adultos.
En la población anciana y en los pacientes con fallas hepáticas se recomienda disminuir la dosis ya que hay una disminución del metabolismo del 35 y 30% respectivamente. En los pacientes con falla renal no es necesario ajustar la dosis.
QUETIAPINA
Esquizofrenia Hay suficiente evidencia de que quetiapina es
efectiva para mejorar los síntomas globales de esquizofrenia, tanto los síntomas positivos como los negativos, particularmente a altas dosis.
La esquizofrenia está caracterizada por un deterioro en la función ejecutiva, atención, memoria de trabajo, memoria secundaria y vigilancia que persiste aún después del mejoramiento de los síntomas positivos con tratamiento antipsicótico.
Indicaciones
Trastorno Bipolar Quetiapina mostró eficacia superior para reducir los
síntomas de manía ya en el 4to. Día de tratamiento. La mayoría de los respondedores a quetiapina
(65%) recibieron dosis entre 600-800 mg/día. Quetiapina es eficaz para controlar los síntomas
maníacos, psicóticos y también reduce la agresividad y agresión de pacientes con manía Bipolar.
Quetiapina en combinación con un estabilizador del ánimo mostró ser mas eficaz que un estabilizador sólo para manía bipolar.
Indicaciones
Los eventos adversos mas frecuentemente reportados, ocurren con una frecuencia del 10 y fueron cefalea (19% vs. 18%), somnolencia (18% vs. 11%), y mareos (10% vs. 4%).
Ganacia de peso Elevación de Enzimas Hepaticas Cataratas Diabetes
Efectos Adversos
Drogas tales como eritromicina, que es un potente inhibidor del 3A4, pueden elevar los niveles de quetiapina. Las drogas que inducen 3A4, tales como la carbamazepina y fenitoína, pueden disminuir los niveles de quetiapina.
El clearence oral de quetiapina fue elevado en 5 veces con la administración de fenitoína, un potente inductor enzimático del citocromo P450, el ajuste de dosis de quetiapina puede ser necesario en caso de administrarse conjuntamente estas drogas.
La coadministración de quetiapina y tioridazina resultan en bajos niveles plasmáticos de quetiapina (la tioridazina incrementa el clearence oral de quetiapina.
Interacciones
OLANZAPINA1990
Olanzapina recibió la patente en 1990. Este compuesto tenía muchas similitudes con
clozapina. Olanzapina se utilizó por primera vez en 1995. Se testeó Olanzapina en varios trabajos
clínicos, comparada con haloperidol y placebo, los resultados fueron favorables para Olanzapina y condujeron a la aprobación por la FDA en 1997. Su uso se expandió por Estados Unidos y todo el mundo.
OLANZAPINA
Olanzapina se absorbe bien luego de su administración oral, con concentraciones pico en la mayoría de la gente que ocurre 4 a 6 horas después de su ingestión.
Aproximadamente, un 40% de la dosis dada, pasa por metabolismo de primer paso y no alcanza la circulación sistémica, y la comida tiene poco efecto en la biodisponibilidad oral.
Farmacocinética
Actualmente, hay dos formulaciones orales bioequivalentes: tabletas y tabletas orales desintegrables Estas últimas se disuelven completamente en un minuto al colocarlas en la boca, pero deben tragarse para ser absorbidas.
Luego de una dosis oral de olanzapina marcada con carbono14, aproximadamente el 57% del radiocarbono se recuperó en orina y 30% en heces.
En estudios in vitro sugieren que olanzapina tiene 93% de unión a proteína, principalmente a albúmina y glicoproteína alfa1-ácida.
Farmacocinética
El clearance de olanzapina es menor en mujeres y en personas mayores.
En las mujeres, el clearance de olanzapina es un 25 a 30% menor que en los hombres, basado en resultados poblacionales farmacocinéticos. Un estudio de pacientes esquizofrénicos con olanzapina, 20 hombres y 7 mujeres, también encontró que las mujeres tenían mayores concentraciones (29 ng/mL vs. 19 ng/mL) luego de recibir una semana de olanzapina 12,5 mg/día, y continuaron teniendo mayores concentraciones plasmáticas que los hombres luego de que la dosis fue incrementada a 25 mg/día, con concentraciones plasmáticas promedio en semana de 8 de 65 ng/mL en mujeres, y 35 mg/mL en hombres.
En los ancianos, el clearance es un 30% menor que en personas más jóvenes, y la vida media es aproximadamente un 50% más prolongada.
La insuficiencia en la función renal o hepática no se ha relacionado con alteraciones en la disposición de olanzapina.
Farmacocinética
Esquizofrenia Olanzapina es una medicación originalmente
pensada como medicación antipsicótica que demostró clara eficacia comparada con placebo y, en algunos de los estudios, superioridad frente al haloperidol.
Demostró incluso ser superior para los síntomas problemáticos de esquizofrenia, como los síntomas negativos, así como el funcionamiento cognitivo.
Junto con su eficacia y menor incidencia de efectos adversos extrapiramidales, olanzapina se ha sumado como un arma importante en el tratamiento psiquiátrico de la esquizofrenia.
Indicaciones
Manía Los estudios que puntualizaron el uso de
Olanzapina en el tratamiento de manía, que mostraron una reducción de los síntomas maníacos, así como también de los síntomas psicóticos, condujeron a la aprobación por la FDA del tratamiento de los síntomas maníacos.
Las dosis promedio de Olanzapina usadas en monoterapia, parecen ser similares a las utilizadas para esquizofrenia: 13 mg/día.
Indicaciones
Trastornos psicóticos reactivos Trastorno de personalidad bordeline El trastorno de personalidad bordeline afecta al 1%
de la población. Es bien conocido por los clínicos que los síntomas
tales como labilidad afectiva, conductas autoagresivas, e impulsivas/agresivas hacen a estos pacientes un grupo difícil de tratar.
En un estudio abierto se encontró que olanzapina condujo a una disminución sustancial en la lista de síntomas (90 síntomas), así como en mediciones objetivas de impulsividad y agresividad.
Indicaciones
Los agentes que inducen al citocromo 1A2, o a las enzimas involucradas en la glucuronización, como la carbamazepina, el omeprazol y la rifampicina, pueden aumentar la depuración de olanzapina.
El alcohol u otros depresores del sistema nervioso central, aumentan el efecto depresor y pueden potenciar la hipotensión ortostática.
La olanzapina puede antagonizar los efectos de la levodopa o de agonistas dopaminérgicos. Los agentes antihipertensivos pueden potenciar el efecto hipotensor de olanzapina.
Interacciones
Síndrome metabólico Ganancia de Peso Resistencia Insulinica Reacciones Extrapiramidales Somnolencia Mareos Sialorrea Hipotensión Ortostatica
Efectos Adversos
ZIPRASIDONA2001
Ziprasidona fue desarrollada para tratar los síntomas positivos, negativos y afectivos de la esquizofrenia, con mínimos efectos adversos.
Ziprasidona fue sintetizada por el Departamento Químico Medicinal de Pfizer Central Research en Groton, CT.
Previamente a su aprobación final, Ziprasidona fue sometida a varios ensayos clínicos debido al afecto adverso relacionado con el aumento en el intervalo QTc en los electrocardiogramas (ECG) de algunos pacientes Los resultados fueron favorables, por lo que ziprasidona oral fue aprobada, en EEUU en el 2001. Ziprasidona intramuscular fue aprobada en la segunda mitad de 2002.
ZIPRASIDONA
Ziprasidona se metaboliza extensamente luego de la administración oral
Unos dos tercios del metabolismo de ziprasidona se realizan vía reducción por la aldehído-oxidasa; menos de un tercio del metabolismo es mediado por el citocromo P450 3A4- y 1A2- catalizan la oxidación. No existen al momento inhibidores o inductores de la aldehído-oxidasa de relevancia clínica capaces de producir interacciones medicamentosas.
La biodisponibilidad de ziprasidona aumenta si se la administra con comida.
La biodisponibilidad oral media de una cápsula de 20 mg de ziprasidona (con comida) es de 60% (rango=42%-96%).
Farmacocinética
Ziprasidona tiene un porcentaje de unión a proteínas plasmáticas superior al 99%, (especialmente a albúmina y glicoproteína alfa 1-ácida).
Las concentraciones séricas estables de ziprasidona se alcanzan dentro de 2 a 3 días. Luego de ocho días de iniciado el tratamiento, no se encontraron diferencias relativas a edad o sexo en la farmacocinética de ziprasidona.
No se encontraron diferencias en los parámetros farmacocinéticos, en la insuficiencia renal leve a moderada.
Debido a la metabolización hepática de ziprasidona, la insuficiencia hepática severa produciría un aumento de la biodisponibilidad.
Farmacocinética
Ziprasidona está indicada para el tratamiento agudo de la esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo.
En estudios clínicos se observó que ziprasidona a dosis de (80-160 mg/día) fue efectiva en el tratamiento de síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia y además demostró utilidad clínica sobre los síntomas depresivos asociados al trastorno psicótico.
La eficacia de Ziprasidona en la reducción de los síntomas positivos es similar al haloperidol.
Indicaciones
Trastorno bipolar Ziprasidona en estudios clínicos produjo
mejoría en la primera semana de tratamiento de los síntomas maníacos y de los síntomas psicóticos. A pesar del aumento de dosis rápido, ziprasidona fue bien tolerada, y los efectos adversos más importantes que ocurrieron con mayor frecuencia que con placebo fueron hipertonía, mareos, y cefaleas.
Indicaciones
El evento adverso más común reportado espontáneamente con el uso de ziprasidona fue somnolencia (14%).
Otros eventos adversos relativamente comunes, pero no significativamente más frecuentes con ziprasidona que con placebo, incluyeron náuseas (10% vs. 7%), constipación (9% vs. 8%), acatisia (8% vs. 7%), dispepsia (8% vs. 7%), mareos (8% vs. 6%), trastornos respiratorios (5% vs. 1%), síndrome extrapiramidal (5% vs. 1%), astenia (5% vs. 3%), y diarrea (5% vs. 4%, respectivamente).
Efectos Adversos
Los efectos a largo plazo del tratamiento con ziprasidona sobre los movimientos anormales en pacientes con esquizofrenia crónica fueron evaluados en un estudio de un año de duración, prospectivo, doble ciego, controlado con placebo. Los puntajes medios de los pacientes tratados con ziprasidona (40, 80, 160mg/día) no tenían ningún cambio o mostraban reducción de las mediciones para parkinsonismo y acatisia. En general, el cambio en los movimientos producido por ziprasidona fue indistinguble del producido por placebo.
Sin embargo, la droga no está exenta de producir extrapiramidalismo.
Efectos Adversos
Efectos carviovasculares Electrocardiogramas leídos centralmente,
recolectados al azar, mostraron una pequeña prolongación del QTc asociada con el tratamiento con ziprasidona en estudios clínicos a corto plazo (4-6 semanas), a dosis fijas, controlados con placebo.
En estudios clínicos de ziprasidona premarketing, no se reportaron casos de torsades de pointes, y la mortalidad no difirió de la encontrada con otros antipsicóticos de segunda generación.
Efectos Adversos
Ziprasidona se asoció con un aumento significativo del intervalo QTc, con un cambio medio de 16.6 mseg (95% de intervalo de confianza=10.6-22.6).
El aumento medio de QTc con ziprasidona fue de 9 a 14 mseg mayor que con haloperidol, quetiapina, olanzapina, o risperidona. Sin embargo, el aumento medio con ziprasidona fue aproximadamente 14 mseg menor que la prolongación observada con tioridazina.
Efectos Adversos
Paliperidona La paliperidona es el metabolito activo
principal de la risperidona. Su farmacocinética es proporcional a la
dosis en el intervalo de dosis clínicas recomendado (3-12 mg).
Distribución: presenta una distribución rápida y unión a proteínas plasmáticas de un 74%.
Nuevos Antipsicóticos
Metabolismo: por vía hepática es minoritario. Presenta 4 vías metabólicas (desalquilación, hidroxilación, deshidrogenación y escisión del benzisoxazol), ninguna de las cuales afecta siquiera a un 10% de la dosis. Aunque en estudios in vitro se observó que las enzimas CYP2D6 y CYP3A4 pueden intervenir en el metabolismo, no hay datos in vivo de que estas isoenzimas desempeñen un papel significativo.
Eliminación: Por excreción renal se elimina el 59% de la dosis inalterada. La semivida plasmática en pacientes con función renal normal (Clcr> 80 ml/min) es de unas 23 horas.
Perfil de afinidad por los receptores.
Farmacodinamia
Nuevos Antipsicóticos
