HEPARINAS.

CARACTERISTICAS QUIMICAS, ORIGEN Y SÍNTESISPertenece a la familia de los glucosaminoglucanos. La heparina natural se encuentra en células cebadas y abunda en particular en el hígado, pulmón e intestino. En la actualidad la heparina no fraccionada se obtiene y purifica del intestino de cerdo y de buey. Mediante técnicas de fraccionamiento de heparina, purificación y síntesis se consiguen preparados homogéneos de polímeros de bajo peso molecular entre 3 y 9 Kd --> Heparinas fraccionadas o de bajo peso molecular. Todas ellas contienen la estructura básica para fijarse a la antitrombina III sin necesidad de fijarse a la trombina.

MECANISMO DE LA ACCION ANTICOAGULANTEConsiste en unirse a la antitrombina III (AT III) y provocar en ella un cambio conformacional, a través del cual acelere la velocidad con la que la AT III inactiva varias enzimas de la coagulación: principalmente la trombina y los factores Xa y IXa, y en menor grado XIa y XIIa. La actividad anticoagulante de ambos tipos de heparina, reside en una particular secuencia pentasacárida que se encuentra irregularmente distribuida por las cadenas de heparina.La AT III es una glucoproteína que inactiva varias serina proteasas mediante la formación de complejos en los que el sitio reactivo de la AT III actúa sobre el sitio activo de la proteasa, esta reacción es irreversible y muy lenta cuando sucede espontáneamente; la heparina acelera la reacción de inactivación hasta hacerla casi instantánea.La principal diferencia entre HNF y HBPM consiste en su comportamiento frenten al factor Xa y la trombina (Factor IIa):

Cualquier heparina que contenga la secuencia de pentasacarido inactiva el factor Xa mediante simple asociación con la AT III, provocando la aceleración de la interacción entre la ATIII y el factor Xa

Para que la heparina inactive la trombina, es preciso que la heparina se asocie no solo a la AT III sino también a la trombina. Para que se pueda formar este complejo, las cadenas de heparina han de tener una longitud al menos de 18 unidades de sacárido. La mayoría de las HNF tienen esta longitud, mientras que muy pocas HBPM la tienen. Esta es la razón por la cual las HNF prolongan el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa), no así las HBPM.

Otras acciones que poseen las HNF y que ayudan a su actividad antitrombótica y anticoagulante son: a. Induce la secreción de TFPI (inhibidor de la vía factor tisular) en las células del

endotelio, reduciendo la actividad procoagulante del complejo FT – FVII.b. A altas concentraciones facilita la acción de otro inhibidor de la trombina llamado

cofactor II de la heparina. Las HBPM pueden aventajar a las estándar en :

1. Continúan inactivando el factor Xa aunque éste permanezca unido a las plaquetas y resisten la inactivación del factor 4 plaquetario liberado. (las plaquetas inhiben el efecto anticoagulante por dos mecanismos: uno, fijan el factor Xa y lo protegen de su inactivación por el complejo heparina-AT III y segundo, secretan el factor 4, una proteína plaquetaria que neutraliza la heparina).

2. Causan menos complicaciones hemorrágicas.

OTROS EFECTOS:

- Interacción con la lipoproteína lipasa, encargada de hidrolizar a triglicéridos presentes en los quilomicrones y otras lipoproteínas; por lo que se liberan acidos grasos y glicerol a la circulación, quedando a disposición del hígado y otros tejidos. Sin embargo, la especificidad de la heparina para cumplir esta función es limitada.

- Inhibir la proliferación que sufren células musculares lisas de la íntima de las arterias en respuesta al factor plaquetario de crecimiento.

CARACTERISTICAS FARMACOCINÉTICAS.Heparina no fraccionada: Absorción: no se absorbe por la mucosa gastrointestinal. Vias de elección subcutánea (biodisponibilidad del 22 al 40%) e intravenosa. Distribución: se fija a diversas proteínas plasmáticas y especialmente a las células endoteliales. Excreción: existen dos mecanismos distintos de eliminación:

1. A dosis bajas el principal es saturable, con cinetica de orden cero (la velocidad de eliminación del fármaco es constante para cualquier concentración del mismo, es decir sin importar qué cantidad haya, se elimina del sistema siempre una cantidad constante), en el que intervienen procesos de fijación e internalización endoteliales.

2. A dosis altas, aparece un componente no saturable con cinetica de orden 1 (la velocidad de eliminación del fármaco es proporcional a la cantidad de droga, se elimina siempre un porcentaje proporcional a la cantidad de la droga que hay en el sistema, la velocidad de eliminación del fármaco es mayor, a mayor concentración), en el que intervienen eliminación renal y hepática.

La semivida es dependiente de la dosis como del tiempo, aumentando tanto si se aumenta la dosis como la duración de la administración. Este aumento de la semivida se debe a que mientras se aumente la dosis de heparina disminuye su aclaramiento. Los valores de semivida oscilan entre 30 min y 2 hrs. Se prefiere, para evitar fenómenos de hipocoagulabilidad, la perfusión intravenosa continua con la que, en 1 o 2 hrs, se consigue un nivel estable.Para lograr una acción inmediata, la infusión intravenosa continua, suele ir precedida por un bolo intravenoso.Heparina de bajo peso molecular:No poseen alto índice de biodisponibilidad cuando se administran SC, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas entre 2 y 4 hrs. Se fijan menos a proteínas plasmáticas; tienen un volumen de distribución aumentado. Eliminación: la cinética no es saturable, dependiendo principalmente de la excreción renal.

Consideraciones: Las heparinas no atraviesan barrera placentaria. El factor que modifica mayormente la cinetica de eliminación es la insuficiencia renal

REACCIONES ADVERSAS.Heparina no fraccionada: hemorragia (mayor riesgo si: grandes dosis, uso concomitante antiagregantes o fibrinolíticos). Trombopenia, se recomienda vigilancia del recuento plaquetario cada 3 días (forma grave inmunológica). Osteoporosis con tto largos. Poco frecuentes: lesiones dérmicas, urticariales, papuloeritematosas, necrosis de la piel e hipersensibilidad.

Heparinas de bajo peso molecular: hemorragia. Menos incidencia de trombopenia.

CONTRAINDICACIONESAbsolutas: diátesis hemorrágica grave, proceso hemorrágico activo, HTA severa, hemorragia intracraneal reciente, aneurisma intracerebral y aórtico disecante.Relativas: alteraciones hemostáticas, historia de hemorragia gastrointestinal, trombocitopenia, interacciones.

DOSIFICACIÓN.Heparina no fraccionada:Se utiliza sal sódica en perfusión intravenosa y cálcica en administración subcutánea.Puede administrarse:

- De forma intermitente: cada 4 hrs (1mg/kg/ 4hrs)- Infusión continua mediante bomba: es preferible este método por presentar menos episodios hemorrágicos.

Dosis 18 UI/kg/ hr, precedida de un bolo de 70 – 80 UI/ kg.Via subcutánea: para un efecto inmediato dosis inicial de 17500 u acompañada de un bolo intravenoso de 70 – 80 U/kgLos controles se deben realizar luego de 6 hrs del inicio del tto en infusión continua o en el tiempo medio entre dos dosis en la forma intermitente.Heparina de bajo peso molecular: para profilaxis de enfermedad trombótica por via SC , una vez al día 2000 a 3000 USituaciones de riesgo trombótico 4000 a 5000 U.TTO trombosis venosa profunda y TEP se pautan dosis según peso del paciente

CONTROL DE DOSIFICACIONSe realiza mediante la prueba del tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) expresado como relación paciente/control (TTPa-R). En general los resultados de la prueba mantienen una buena correlación con las concentraciones plasmáticas de heparina TTPa- R entre 1,5 y 2,5 equivale a nivel de heparina de 0,3 a 0,5 U/ml (se recomienda que los laboratorios ajusten sus reactivos para mantener dicha correlacion).En caso de no conseguir intervalos terapéuticos con la dosificación del TTPa a pesar de administrar dosis altas de heparina se realizará la prueba anti-Xa que tiene resultados mas precisos.Antagonistas de la heparina: protamina, se administra por vía intravenosa diluida en el 100 ml de suero salino, a administrar en 15 min para evitar su efecto hipotensor. Para neutralizar heparina en infusión continua, se administra protamina a una dosis que sea la mitad de la dosis/h de heparina en miligramos (100 U de heparina = 1mg).Para neutralizar la heparina administrada de forma intermitente depende del tiempo de la ultima administración, si es menor a 30 min, se administraran los mismos mg que se han administrado de heparina y se rebajará a la mitad si el intervalo es mayor.

ANTICOAGULANTES ORALES.

MECANISMO DE ACCIÓN ANTICOAGULANTE.Requiere un periodo de latencia, in vivo, de 12 a 24 hrs. Su mecanismo fundamental es alterar la acción de la vitamina K, elemento esencial para terminar de sintetizar en el hígado cuatro proenzimas factores de la coagulación: II, VII, IX y X. (la vit K proporciona de residuos específicos en las moléculas proenzimas factores de la coagulación, estos residuos dan la propiedad de fijarse a las superficies de fosfolípidos si existen iones calcio).Los fármacos cumarínicos tienen la capacidad de inhibir las quinonas reductasas ( la vit k debe estar reducida para poder actuar, y eso se consigue mediante las quinonas reductasas) y la epóxido reductasa (la vit k luego de la acción de la

quinona, queda un compueso inactivo, el cual se activa mediante la epóxido reductasa). En consecuencia las proteínas dependientes de vit k, salen al plasma parcialmente carboxiladas, es decir, inactivas.

FARMACOCINÉTICA.Hay un retraso entre el momento en que se alcanza la concentración máxima en sangre y la respuesta terapéutica, esto se debe al tiempo necesario para alcanzar los niveles estables y al tiempo que tardan en agotarse los factores de coagulación (semividas: factor VII 6hrs; XI 24 hrs; X 40 hrs; y II 60 hrs)Buena absorción via oral; tmax varía: acenocumarol 1 – 3 hrs y warfarina 3 a 9 hrs.Alta unión a proteínas plasmáticas (>95%); atraviesan la barrera placentaria; acenocumarol y warfarina no están presentes en leche materna, pero otros cumarínicos si como fenprocumón, biscumacetato.Se eliminan por metabolización.Acenocumarol racémico: semivida entre 5 y 9 hrs, la forma R (+) se elimina 10 veces mas lento que la S(-). Tarda 1,5 a 2 días en actuar, y su efecto desaparece unas 36 hrs después de suspender su administración.Warfarina racémica: R (+) y S (-); semivida de 40 hrs. Se metaboliza en el retículo endoplásmico del hepatocito.

VARIABILIDAD EN LA RESPUESTA E INTERACCIONES.En tratamientos prolongados aparecen variaciones en la respuesta de una persona a una misma dosis, dichas variaciones pueden deberse a que el paciente no sigue bien la pauta prescripta, otra al laboratorio y otras veces a cambios en la afinidad del receptor, variaciones en niveles endógenos de Vit K o de los factores de la coagulación que de ella dependen.

Los isómeros S son 5 veces mas potentes que los R en la warfarina, por lo que los fármacos que inhiben el aclaramiento del isómero S prolongan el tiempo de protrombina mucho mas que los que inhiben el aclaramiento de R

REACCIONES ADVERSAS.Hemorragias.El uso concomitante de AAS, que altera la función plaquetaria y produce lesiones gástricas, aumenta la posibilidad hemorrágica.Reacciones menos frecuentes: diarrea, necrosis del intestino delgado, urticaria, alopecia, necrosis cutánea es poco frecuente pero importante, comienza por quimosis extensa, dolores en la parte inferior del cuerpo o en la mama, entre el 3er y 10mo día de tratamiento. Asociada sobretodo a déficit de proteína C y S.Atraviesan barrera placentaria; en el primer trimestre pueden ocasionar hipoplasia nasal, obstruccion de vías respiratorias superiores, calcificación condral generalizada y, en ocasiones, retraso mental. En el tercer trimestre puede ocasionar hemorragias en el recién nacido.Otras cointraindicaciones: igual a heparinas.

DOSIFICACIÓN Y CONTROL.Acenocumaro: primer día 2 mg en una dosis, segundo día otros dos mg, y luego, de acuerdo al RIN obtenido, se modificará la dosis hasta alcanzar el rango deseado de forma estable. Warfarina: 5 mg/día durante 2 días, después se procede similar a acenocumarol.RIN entre 2 y 3 es adecuado; excepto en prótesis valvulares mecánicas mitrales y en síndrome antifosfolipidico con episodios trombóticos asociados en que se recomienda niveles entre 2,5 y 3,5. La dosis para mantener el rango terapéutico disminuye según aumenta la edad porque el aclaramiento renal disminuye con los años.Antidoto de los anticoagulantes orales: Vitamina K1 por vía oral, subcutánea o intravenosa. Su efecto comienza a las 3 o 4 hrs y el tiempo de protrombina se normaliza aproximadamente a las 8 hrs.La actitud terapéutica variará según la importancia de la hemorragia o intensidad de la coagulación, pudiendo reducir o suprimir momentáneamente el tratamiento, administrar vit k1 a 0,5 – 10 mg por vía oral, subcutánea o intravenosa, transfundir plasma fresco en casos de hemorragia grave o intervención quirúrgica urgente, concentrados de complejo protrombínico o factor VIIa recombinado que se reserva para los casos en que la hemorragia amenza la vida, o el paciente no toleraría la sobrecarga de volumen producto de la trasfusión. Si el paciente continúa precisando terapia anticoagulante se puede tratar concomitantemente con heparina.

NUEVOS FARMACOS ANTITROMBÓTICOS.

ANTITROMBINAS . Dado el papel primordial de la trombina en la patogenia de la trombosis se han desarrollado estos nuevos fármacos que inactivan la enzima de forma directa e independiente de la AT III y del cofactor II de la heparina, no se unen a las proteínas plasmáticas ni a las células y pueden inactivar la trombina unida al coagulo, por lo que su biodisponibilidad puede ser mayor y su efecto anticoagulante mas predecible.Se pueden dividir en derivados de sustancias naturales (hirudinas) e inhibiores sintéticos de bajo peso molecular (péptidos covalentes y no covalentes).

1. Hirudina y análogos: la hirudina es un polipeptido producido por la sanguijuela Hirudo medicinalis. La hirudina se fija directamente y con fuerza a la trombina cerca de su centro activo y la inactiva, además se fija a otros dominios de la trombina, formando un complejo no covalente estable. A diferencia de la heparina, consigue inhibir todas las

acciones de la trombina sin necesidad de actuar a través de la AT III y es capaz de inhibir la trombina unida al coagulo.No es neutralizada por la heparinasa, el endotelio, macrófagos, fibrina o activador plaquetario 4. No provoca trombocitopenia. tiene buena disponibilidad por via SC (80%), y es buena relación dosis-efecto; por via SC el máximo se alcanza después de 1-2 hrs.Reaccion adversa: hemorragia, a diferencia de la heparina, forma un complejo irreversible con la trombina y no se conoce antídoto, por lo que las hemorragias son de difícil control. Puede presentar inmunogenicidad. La hirudina recombinante, lepidurina se utiliza para el tto de pacientes con trombosis arterial o venosa.Se administra via E.V. mediante bolo, seguido de infusión continua. Se metaboliza en riñón y se excreta por orina.Provoca reacciones alérgicas y se ha descripto reacción anafiláctica mortal, especialmente en casos de reexposición.Basándose en el conocimiento de la hirudina se han sintetizado una seria de moléculas quiméricas que reciben el nombre de Hirulog, el Hirugén fue el primero.La Bivariludina es el hirulog mas estudiado y tiene mas ventajas que la hirudina desde el punto de vista de eficacia y seguridad ya que tiene una vida media mas corta y provoca una inhibición transitoria del centro activo, con lo que se puede administrar a dosis altas, sin embargo se usa poco en la actualidad.

2. Inhibidores sintéticos de bajo peso molecular: son péptidos no covalentes, son inhibidores competititvos y reversibles de la trombina que actúan en el centro activo de la enzima. El mas representativo es el Argatrobán: produce un efecto antitrombótico estable y predecible. Se utiliza en pacientes con trombocitopenia inducida por heparina.Hay otros péptidos como napsagatran, inogatrán, melagatrán y ximelagatrán. Este ultimo tiene una absorción gastrointestinal uniforme y una respuesta anticoagulante predecible por lo que no necesita monitorización, esto sumado a su administración oral presenta ventajas respecto a los anticoagulantes usados actualmente.En la prevención de la enfermedad tromboembólica venosa y FA no valvular muestra similar eficacia que HBPM o warfarina sin mayores complicaciones hemorragias. El efecto adverso mayormente observado es la elevación de enzimas hepáticas. Esto ha frenado su aprobación para uso clínico, otro aspecto es que no hay antídoto para frenar posibles hemorragias

HEPARINOIDES . Danaparoida se obtiene de mucosa de animales e inhibe la formación de trombina; dicha acción esta mediada por AT III. Su efecto anticoagulante se puede monitorizar midiendo anti-Xa aunque la mayoría de los pacientes alcanzan niveles terapéuticos con dosis ajustadas a su peso y no precisan monitoreo. No tiene antídoto pero no suele provocar hemorragias. Se elimina por riñón. Ha sido probado para profilaxis de TVP y en pacientes que precisan anticoagulación y desarrollan trombopenia inducida por heparina.

INHIBIDORES DEL FACTOR XaSon análogos sintéticos de la secuencia pentasacarida de las heparinas que muestran mayor afinidad por la antitrombina. El mas importante es el fondaparinux. La actividad antitrombótica se debe a su capacidad de potenciar la actividad antifactor Xa que posee la AT III, actúa sobre el factor Xa no sobre la trombina.Su biodisponibilidad es del 100% y la semivida de eliminación de 17 hrs, aumenta en ancianos y enfermos renales cuyo aclaramiento esta reducido. Se aprobó su uso en cirugía de alto riesgo demostrando una importante reducción del riesgo frente a HBPM a dosis de 2,5 mg por vía subcutánea una vez al día. En el Tto de la fase aguda de la enfermedad tromboembólica a dosis de 7,5 mg. Su principal efecto adverso es la hemorragia; ante hemorragias graves se puede usar factor VIIa recombinante, ya que la protamina no es efectiva.

El idraparinux tiene una semivida plasmática de 130 hrs por lo que podría administrarse una vez por semana por vía subcutánea. Esta en estudio al igual que Razaxaban y rivaroxabán.