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Lineamientos para el manejo de anemia por deficiencia de hierro

Extracto

Antecedentes

La anemia por deficiencia de hierro (IDA) ocurre en el 2 a 5% de hombres adultos y mujeres en edad postmenopausia de países desarrollados y es una razón común para ir al gastroenterólogo. La pérdida de sangre gastrointestinal (GI) del cáncer de colon o cáncer gástrico y la mal-absorción de enfermedades del cólicas son la causa más importante que deben ser resueltas.

Definiendo la anemia por deficiencia de hierro

Los rangos mínimos de los estudios de laboratorio deberán ser utilizados para definir la anemia (B).

Cualquier nivel de anemia deberá ser investigado en función de la deficiencia de hierro A menor hemoglobina, más seria será la patología subyacente y más urgente será la

investigación requerida. Los glóbulos rojos proveen un indicador sensible a la deficiencia de hierro en ausencia

de enfermedad crónica o hemoglobinopatía (A) La electroforesis de hemoglobina es recomendada cuando la microcitosis e hipocromía

están presentes en pacientes de ciertos grupos étnicos para prevenir investigación innecesaria.

La medición sérica de ferritina es el análisis más efectivo para la deficiencia de hierro

Investigaciones

Las investigaciones de las altas y bajas de GL deben ser consideradas en todos los pacientes mujeres postmenopáusicas y hombres que tienen IDA confirmados, a menos que exista una historia significante manifestada por el paciente de pérdida de sangre que no sea GI. (A)

Todos los pacientes deben ser diferenciados por enfermedad cólica (B) Si la esofagogastroduodenosc opia (OGD) se realiza primero en la investigación inicial

del GI, solo la presencia de cáncer gástrico avanzado o enfermedad cólica harán detener la investigación de GI (B)

En pacientes de más de 50 años o con una anemia marcada o con un historial familiar marcado de carcinoma colon-rectal, la investigación baja de GL debe considerarse incluso si se encuentra enfermedad cólica. (B)

La colonoscopia tiene ventajas sobre la colonografía CT para la investigación baja del tracto en casos de IDA, pero también es aceptable (B). también es preferible un enema de bario que funciona en caso de que no sea posible usar las anteriores

Ir más allá de la visualización directa del intestino delgado no es necesario a menos que los síntomas sugieran enfermedad del intestino delgado, o si la hemoglobina no puede ser restaurada o mantenida con terapia de hierro. (B)

En pacientes con IDA recurrente y OGD normal y resultados de colonoscopia, helicobacter pylori debe ser erradicado si se presenta. (C)

La prueba de sangre fecal oculta no es beneficiosa en la investigación de IDA (B) Todas las mujeres pre menopaúsicas con IDA deben ser evaluadas por enfermedad

cólica, pero otras investigaciones altas y bajas de GI se reservan para mujeres de 50 años o más, aquellas con síntomas que sugieren enfermedad gastrointestinal y aquellas con un fuerte historial familiar de cáncer colon-rectal. (B)

Investigaciones GI altas y bajas en casos de IDA en pacientes post-gastrectomía es recomendable para mayores de 50 años. (B)

En pacientes con deficiencia de hierro sin anemia, la investigación endoscópica rara vez detectad malignidad. Dicha investigación debe ser considerada en pacientes de más de 50 años luego de discutido el riesgo y beneficio potencial con ellos. (C)

Solo mujeres postmenopausia y hombres de más de 50 años se les realizara investigación GI de deficiencia de hierro sin anemia. (C)

La examinación rectal rara vez es contributaria, y, en ausencia de síntomas como el sangrado rectal y tenesmo, se podrían posponer hasta la colonoscopia.

La prueba de presencia de sangre en la orina es importante en la examinación de pacientes con IDA. (B)

Manejo

Todos los pacientes tendrán reposición de hierro para ambos casos, corregir la anemia y restaurar los valores del cuerpo. (B)

El hierro parenteral puede ser usado cuando las preparaciones orales no son toleradas. (C)

Las transfusiones de sangre se reservan para pacientes con riesgo o alto riesgo de inestabilidad cardiovascular debido a su grado de anemia.

Alcance

Estos lineamientos están principalmente destinados a gastroenterólogos occidentales y cirujanos gastrointestinales, pero son aplicables para otros doctores con pacientes de anemia por deficiencia de hierro (IDA). No están diseñados para cubrir pacientes con manifestaciones de sangrado o aquellos que presenten síntomas de GI. Los síntomas de GI o pacientes con un riesgo particular de enfermedad GI deben ser investigados en sus propios procedimientos.

Introducción

La anemia por deficiencia de hierro (IDA) ocurre en el 2 a 5% de hombres adultos y mujeres en edad postmenopausia de países desarrollados y es una razón común para ir al gastroenterólogo (4 - 13% de visitas al gastroenterólogo). Mientras que la pérdida de sangre en periodo menstrual es la causa más común de IDA en mujeres pre-menopaúsicas, la pérdida de sangre del tracto GI es la causa más común en hombres adultos y mujeres postmenopáusicas. El carcinoma asintomático colónico y gástrico puede presentarse con IDA, y buscar estas condiciones es una prioridad con los pacientes con IDA. Mal-absorción (enfermedad cólica más común en el Reino Unido), la baja ingesta dietaría, donación de sangre, gastrectomía y el uso de antiinflamatorios no esteroidales

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(NSAID) son causantes comunes de IDA, y hay muchas otras causas posibles (tabla 1). IDA es casi multifactorial. Su manejo es casi sub-optimo, con la mayoría de los pacientes sin investigar o no investigados del todo. Patología dual – que es, la presencia de una causa significativa de sangrado en tractos intestinales altos y bajos – puede ocurrir en 1 a 10% de los pacientes o más y aumentan considerablemente con la edad del paciente.

Definiendo el IDA

Anemia

La organización mundial de la salud define la anemia como una concentración de hemoglobina (Hb) bajo 13g/dl en hombres sobre los 15 años, bajo 12g/dl en mujeres no embarazadas de más de 15 años de edad, y bajo 11g/dl en mujeres embarazadas. El criterio de diagnóstico para la anemia en IDA varía entre estudios publicados. El rango normal de hemoglobina también varía por poblaciones en el Reino Unido. Por lo tanto es razonable usar límites más bajos del rango normal para desarrollar los análisis de laboratorio para definir la anemia. (B) Hay pequeños consensos que determinan niveles de anemia que deben ser investigados. El National Institute for Health and Clinical Excellence refiere los lineamientos para el diagnóstico de bajo GI cáncer sugieren que solo los pacientes con concentraciones de Hb menores de 11 g/dl en hombres o menos de 10 g/dl in mujeres fuera del periodo de menstruación. Eso sugiere que esos valores aislados se presentan en pacientes con cáncer colon-rectal, especialmente hombres. Por lo tanto es recomendable que a cualquier nivel de anemia se debe investigar en función de la deficiencia de hierro. Además es recomendable que hombres con concentración de Hb menor de 12g/dl y mujeres postmenopáusicas con menos de 10 g/dl deben ser investigados con mayor urgencia, si los niveles más bajos de Hb sugieren enfermedades más serias.

Deficiencia de hierro

Los modernos contadores de células automáticos proveen de medidas en cambios de glóbulos rojos que acompañan la deficiencia de hierro: reducción de Hb en cantidad de glóbulos rojos (MCH) – hipocromía- e incremento del porcentaje de los glóbulos rojos hipocrómicos y reducción de la cantidad del volumen de células (MVC) -microcitosis. El MCH es el más confiable porque es menos influenciable por el contador de células. Ambos microcitosis e hipocromía son indicadores sensibles de deficiencia de hierro en ausencia de enfermedad crónica o coexistencia de vitamina B12 o deficiencia de folato. El incremento del espesor de los glóbulos rojos casi siempre indica coexistencia de vitamina B12 o deficiencia de folato. La microcitosis e hipocromía están presentes en muchas hemoglobinopatías (como anemia de Cooley, cuando el MCV está fuera de proporción con el nivel de anemia en comparación con la deficiencia de hierro), anemia sideroblastica y en algunos casos de anemia por enfermedad crónica. La electroforesis de Hb es recomendable cuando hay microcitosis presente en pacientes de ciertos grupos étnicos para prevenir investigaciones innecesarias. (C) Los marcadores séricos de deficiencia de hierro incluyen baja ferritina, baja saturación de transferrina, bajo hierro, elevada capacidad de hierro-estreñimiento, elevado zinc protoporfirina en globulos rojos y altos receptores de serum transferrina (sTfR). La serum ferritina es la prueba más eficaz en la prueba de deficiencia de hierro en ausencia de

inflamación (A). El aislamiento de la concentración de ferritina diagnosticada varía entre 12 y 15 ug/l. Esto se mantiene para pacientes sin coexistencia de enfermedad inflamatoria. Donde hay enfermedad inflamatoria, una concentración de 50 ug/l o incluso más pueden ser consistentes con la deficiencia de hierro. La concentración de sTfR es un buen indicador de la deficiencia de hierro en sujetos saludables, pero sus utilidades en el contexto clínico aún resta por ser probada. Muchos estudios han demostrado que sTfR/log10 en proporción a la serum ferritina proveen mayor discriminación a las pruebas por sí mismas, particularmente en enfermedad crónica. Más pruebas para confirmar la deficiencia de hierro son necesarias. La estimación de la concentración de hierro en la medula ósea por el método histoquímico puede distinguir entre una deficiencia de hierro “real” y otros desordenes crónicos en donde se relacionan el hierro de las células del sistema monocito-macrófago (previamente conocidos como células reticuloendoteliales), pero es subjetiva y casi nunca ejecutada. Un proceso terapéutico de hierro oral por tres semanas es menos invasivo y puede ayudar al diagnóstico, pero depende de la complejidad. Un proceso de hierro parenteral puede ser más confiable y un cambio significativo en MCH ocurriría dentro de 7 días en caso de IDA

Deficiencia de hierro funcional

La deficiencia de hierro funcional ocurre cuando hay un inadecuado suministro de hierro a la medula ósea en presencia de almacenamiento de hierro en células del sistema monocito-macrófago. Quizás la aplicación clínica más importante de esto es en pacientes con falla renal quienes requieren terapia de hierro parenteral a responder a la administración de eritoproteina para corregir la anemia. La deficiencia de hierro funcional también ocurre en muchas enfermedades inflamatorias crónicas (eg, artritis reumática, e inflamación intestinal crónica)- anemia de enfermedad crónica. Ninguna de las pruebas disponibles puede dar fe de la utilidad para decidir que pacientes se beneficiaran de la aplicación del hierro parenteral.

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La baja del contenido de la Hb reticulocitica proporciona un indicador temprano de deficiencia de hierro funcional, mientras un reducido porcentaje de eritrocitos hipocrómicos son un buen indicador de la reacción.

Investigaciones

Historia

Las dietas limitadas en hierro-deficiencia son comunes, y una historia de la dieta se debe tomar en consideración para identificar la baja ingesta de hierro. El uso de aspirina y no aspirina NSAIDs se debe notar, y dichas drogas se suspenden cuando la indicación clínica es delicada o hay otras opciones. Los historiales familiares de IDA (los cuales pueden indicar desordenes hereditarios de absorción de hierro), desordenes hematológicos (ej. Anemia de cooley) telangiectasia y desordenes hemorrágicos deben ser solicitados. El historial de donación de sangre o cualquier otra fuente de pérdida de sangre deben ser obtenidas. La presencia de uno o más de estos factores en el historial no deberían, sin embargo, detienen más investigaciones. Una significativo historia familiar de carcinoma colon-rectal se debe considerar- es decir, un pariente en primer grado afectado menor de 50 años o dos parientes de primer grado

afectados. Un historial previo de IDA puede alterar el orden de las pruebas apropiadas, especialmente por antigüedad.

Examinación

La examinación usualmente contribuye poco pero puede revelar signos importantes de la masa abdominal o la piel que identifican hemorragia GI (ej. Síndrome de Peutz-Jeghers y telangiectasia hemorrágica hereditaria). La examinación rectal casi nunca contribuye en pacientes con IDA, y, en ausencia de síntomas como sangrado rectal o tenesmo, puede ser postergada hasta la colonoscopia a menos que sea evidente un retraso. Una prueba de presencia de sangre en orina es recomendable para pacientes con IDA (B), como el ~1% de los pacientes con IDA presentan malignidad en el tracto renal. La anemia ocurre en aproximadamente un tercio de los pacientes con carcinoma celular renal, y esto se debe al depósito de hematuria y hemosiderina en el tumor. Además la evaluación del tracto renal con ultrasonido es recomendable si se encuentra hematuria, seguida por una urografía intravenosa y/o escaneo CT si es necesario.

Alta y baja evaluación GI

Las altas y bajas investigaciones gastrointestinales (GI) deben ser consideradas en todas las pacientes mujeres postmenopáusicas y el todos los pacientes hombres donde el IDA ha sido confirmado a menos que haya un manifiesto significante de hemorragia no-GI. En ausencia de síntomas sugestivos (los cuales no son confiables) el orden de la investigación se determina por la disponibilidad local, a pesar de que todos los pacientes deben ser chequeados por enfermedad cólica con serología (B). Si la esofagogastroduodenoscopia (OGD) se realiza primero en la investigación inicial del GI, solo la presencia de cáncer gástrico avanzado o enfermedad cólica harán detener la investigación de GI (B). En particular, la presencia de esofagitis, erosiones y enfermedad de ulceras pépticas no se aceptan como causas de IDA hasta q las bajas GI investigaciones hayan sido ejecutadas. Las muestras de biopsia del intestino delgado se toman al OGD si la serología cólica dio positivo o no se hizo. La colonoscopia tiene las siguientes ventajas sobre la radiología: lesiones de biopsia, tratamientos de adenomas, e identificación de patologías superficiales como angiodisplasia y daño NSAID. Ejecutar la gastroscopia y colonoscopia en la misma sesión agilita la investigación y ahorra tiempo tanto para el hospital como para el paciente, porque solo es necesaria una citación por endoscopia. La imagen radiográfica es una alternativa suficiente en caso de que la colonoscopia sea contraindicada. La sensibilidad colono-grafía CT por lesión mayor de 10 mm de tamaño sobre el 90%. El enema de bario es menos confiable pero es todavía útil si la colonoscopia o la colono-grafía CT no están disponibles.

Interpretación e investigación adicional de la enfermedad cólica

La serología cólica ideal –tegido transglutaminasa (tTG) anticuerpo o anticuerpo endomisio si la prueba tTG no está disponible- será asumida a la presentación, pero si esta no se ha ejecutado o si el resultado no está disponible, se deben tomar especímenes de biopsia duodenal. Si la serología cólica es negativa, no es necesario practicar biopsias OGD en el intestino delgado a menos que existan otras características como diarrea que se asemeja mas a enfermedad cólica (B). la probalilidad previa a la prueba de enfermedad cólica en pacientes con IDA es ~5%. La probabilidad negativa en proporción del anticuerpo tTG usando

recombinante tTG humano es 0.06. de este modo, si la prueba de anticuerpo tTG es negativa, la probabilidad de la post-prueba de enfermedad cólica es de 0.03%, la cual es menor que en la población general. Esto significa que las muestras de biopsia duodenal deben ser tomadas de pacientes desde ~330 anticuerpo tTG negativo para detectar un paciente extra con enfermedad cólica a un costo adicional estimado de £35000. Si la serología cólica es positiva, la enfermedad cólica está y debe ser confirmada por una biopsia del intestino delgado. Aunque probar concurrentemente la deficiencia de IgA, que se encuentra en 2% de los pacientes con enfermedad cólica, ha sido recomendado, nosotros no la consideramos necesaria para pruebas de rutina, porque solo resulta en la probabilidad post-prueba de enfermedad cólica con un anticuerpo tTG negativo cambiado ligeramente de 0.3% a 0.2%. lo cual no es clínicamente significativo. Sin embargo está recomendada si se muestran bajas lecturas de absorción en el ensayo de anticuerpos IgA tTG. Investigación GI adicional no es necesaria si la enfermedad cólica es diagnosticada. Sin embargo, el tiempo de vida del riesgo de GI maligno en pacientes con enfermedad cólica se incrementa ligeramente, particularmente dentro de un año de diagnóstico, así que la investigación con colonoscopia se debe considerar si se presenta riesgo adicional – por ejemplo si la edad es mayor a 50 años o si existe historial familiar significativo de carcinoma colon-rectal. Si IDA se desarrolla en un paciente con tratamiento de enfermedad cólica, alta y baja investigación GI es recomendable en aquellos pacientes mayores de 50 años en ausencia de otra causa obvia. En el caso raro de histología normal del intestino delgado con serología positiva, nosotros recomendamos que la investigación debe proseguir como si la serología cólica fuese negativa.

Evaluación Adicional

La evaluación adicional del intestino delgado probablemente no es necesaria, a menos que exista una respuesta inadecuada a la terapia de hierro, especialmente si hay transfusión dependiente (B). Los estudios consiguientes han demostrado un acercamiento razonablemente seguro proveyendo la dieta correcta, el uso de NSAIDs suspendido, y la concentración de hemoglobina monitoreada. Aquellos con una respuesta inadecuada, la endoscopía o interoscopía de video cápsula puede ser útil para detectar la enfermedad Angiodisplacia de Crohn`s, y neoplasia del intestino delgado. La endoscopía de video cápsula tiene un rendimiento de diagnóstico del 40% al 75% en esta aplicación. Sin embargo, rara vez los resultados intervienen en un beneficio subsecuente. Muchas lesiones detectadas por ambas endoscopías están dentro del alcance de un gastroscopio y la repetición OGD debe considerarse antes de estos procedimientos. Las lesiones hemorrágicas identificadas por la endoscopía de video cápsula podrían flexibilizar el tratamiento por empuje o enteroscopía de doble balón. Sin embargo los beneficios de estos procedimientos en relación a la endoscopía de cápsula en un contexto de IDA no están probados. El análisis del intestino delgado (MRI Enteroclísis, CT Enterografía, y estudios de Bario), deben ser considerados en pacientes con síntomas que sugieran enfermedad de intestino delgado, transfusión dependiente IDA y recurrencia a la anemia después de la estabilización normal de las concentraciones de hemoglobina (Hb). Sin embargo, muchas lesiones intestinales menores que causan anemia asintomática son detectadas por pequeñas modalidades en la endoscopía de video cápsula y sólo son eficientes al identificar lesiones de masa. CT tiene ventajas adicionales al identificar patologías extra-intestinales como tumores renales y lipomas. La colonización del Helicobacter pylori puede tomar partido en el incremento de la pérdida de hierro, potencializando la deficiencia de hierro e IDA. La erradicación del H., pylori aparece como un proceso contrario al

de la anemia según reportes de estudios menores. El H. Pylori debe ser solucionado a través de una prueba no invasiva, si IDA persiste o recurre después de un OGD normal y una colonoscopía, y erradicado si se presenta (C). La úlcera del Helicobater Pylori (CLO) se prueba a través de biopsia de especímenes tomados de la gastroscopía inicial como acercamiento alternativo. La gastritis autoinmune ha sido identificada como una causa potencial de IDA en un cuarto de los casos, pero a pesar del interés, su diagnóstico es de poco valor práctico. Gardia lamblia ocasionalmente ha sido encontrada en la investigación de IDA. Está asociada con al diarrera, cuando las muestras de biopsia del intestino delgado ser toman en cualquier parte o pueden detectarlo. Donde existen sospechas de gardiasis, el cultivo debe ser enviado a pruebas de ELISA, incluso si la histología duodenal de la biopsia es negativa. La imagentología radiológica del contenedor mesentérico es de uso limitado, pero puede ser de valor en transfusiones dependientes IDA para demostrar mal formaciones vasculares u otras lesiones ocultas. La similitud entre el diagnostico lamparotómico con una enteroscopía “En mesa” es rara vez requerida en casos en que se ha definido diagnostico por otras investigaciones. No hay evidencia de la recomendación del examen de glóbulos rojos marcados o del escaneo de Meckel’s en pacientes con IDA. Otras investigaciones de rutina incluyendo exámenes de hígado y función renal y estudios superficiales no diagnostican valores a menos que la historia familiar sugiera enfermedad sistémica. El examen de sangre fecal oculta no es beneficioso para la investigación de IDA (B) porque son intensivos y no específicos.

MANEJO

Apuntar el tratamiento

Después de atender alguna causa subyacente, el tratamiento debería ser restaurada la concentración de Hb y los índices de glóbulos rojos a normal, y reponer las reservas de hierro. Si esto no puede ser mejorado, se consideraría dar una evaluación adicional.

Terapia de Hierro

El tratamiento de alguna causa subyacente debe prevenir la perdida adicional de hierro, pero todos los pacientes deberían tener un suplemento de hierro para corregir la anemia y reponer las reservas corporales (B). Este avance es más simple y barato que el tratamiento con sulfato ferroso 200 mg dos veces al día. Dosis más bajas pueden ser tan efectivas y mejor toleradas, adicionalmente se consideran a pacientes con no tolerancia tradicional. Otros compuestos de hierro (Fumarato Ferroso, Gluconato ferroso) o fórmulas (suspensiones de hierro), pueden también ser toleradas mejor que el Sulfato Ferroso. El hierro vía oral se debe continuar durante 3 meses después de que la deficiencia de hierro ha sido corregida, así los valores se restauran. El ácido ascórbico (250-500mg, dos veces al día con preparación de hierro) pueden mejorar la absorción de hierro, pero no hay datos de su efectividad en tratamientos de IDA. Para aquellos pacientes intolerantes o que no responden al hierro oral, hay tres preparaciones parenterales disponibles, dos de ellas pueden ser solo administradas intravenosamente (Hierro sacarosa, venofer y carboxilomaltosa férrica, ferinject), y la otra que puede ser administrada vía intravenosa o intramuscular (hierro III, hidróxido dextrano, cosmofer) a pesar de que esta es dolorosa requiere varias inyecciones. Una comparación de los compuestos de hierro intravenosos se muestra en la tabla 2. La principal ventaja de la carbóximaltosa férrica, una reciente adquisición para la terapia intravenosa, es una infusión de duración abreviada, sin la necesidad de una prueba dose-quince min comparada con 6h con cosmofer (consiste en 15min

de prueba 12, 45 minutos de observación, y cuatro horas de infusión, luego una hora de observación) a pesar de que la droga es más cara, el tiempo de estadía de caso día o cuidado primario se reduce. La hierro sacarosa intravenosa es razonablemente bien tolerada (35% de los pacientes tienen pocos efectos secundarios que incluyen dolor abdominal, nauseas, dolores de cabeza y diarrera) con baja incidencia de adversidades reactivas serias (0,03%-0,04%). La dosis del bolo intravenoso de hierro sacarosa (200mg de hierro) sobre 10 mins está aceptado y más conveniente que dos horas de infusión. El hierro dextrano intravenoso puede restaurar los niveles de hierro y Hb con una sola infusión, pero pueden ocurrir reacciones serias (0,6%-0,7%) y puede haber fatalidades asociadas con esta infusión (31 reportes entre 1976 y 1996). La incidencia de los efectos secundarios de la carboximaltosa férrica son similares a otros compuestos intravenosos (del 22 al 29%), pero no se ha reportado anafilaxis hasta la fecha. Las precauciones y contraindicaciones encontradas en las instrucciones del fabricante y en el British National Formulary deben ser consideradas. La anafilaxis puede ocurrir y los dispositivos de resucitación deben estar disponibles por los agentes cuando se da tratamiento intravenosamente. A pesar de que el alza inicial de la hemoglobina es más rápida con hierro parenteral, el alza de la hemoglobina a las 12 semanas es igual a la observada durante la terapia de hierro oral. Las transfusiones de sangre se reservan para pacientes con síntomas de anemia a pesar de que la terapia de hierro incrementa el riesgo de inestabilidad cardiovascular debido al grado de anemia (C), particularmente si se debe a investigaciones endoscópicas antes de una respuesta al tratamiento esperado. Las transfusiones deben apuntar a restaurar la hemoglobina a niveles estables pero no necesariamente a los valores normales. El tratamiento de hierro debe seguirse por transfusiones para restaurar los valores.

Seguimiento

Una vez normal, la concentración de hemoglobina y glóbulos rojos debería ser monitoreada por intervalos. Nosotros sugerimos tres veces al mes durante un año, luego después de un año, y nuevamente si los síntomas de anemia aparecen después de eso. Tratamiento de hierro oral adicional debe ser dado si la hemoglobina o los glóbulos rojos indican bajas del nivel normal (Las concentraciones de ferritina pueden ser reservadas para casos donde hay duda). La investigación adicional solo es necesaria si la hemoglobina y los glóbulos rojos indican que no pueden ser mantenidos de este modo. Es tranquilizante que la deficiencia de hierro no es recurrente en la mayoría de los pacientes en cuyo caso no se encontró alzas en la endoscopía GI en busca de enfermedad cólica, e investigaciones de intestino grueso.

Resumen del diagrama de flujo

Ir a la figura 1, diagrama de flujo abreviado de la investigación. Existe un diagrama de flujo del tratamiento en la figura 2, ambos deben ser utilizados en conjunción con el texto.

Consideraciones Especiales

Investigación en mujeres pre- menopáusicas

El IDA ocurre del 5 al 12% de mujeres pre menopáusicas saludables y usualmente se debe a la pérdida de sangre menstrual, en el aumento de la demanda del embarazo y la lactancia, o deficiencia dietaria. El desempeño de la investigación GI en estos pacientes ha sido investigada en algunos estudios. Los tumores malignos han sido encontrados en 0 a 6,5% de pacientes pero 2 estudios con la tasa de detección más alta han sido criticados como no representativos,

por lo tanto parece que a pesar de que los tumores malignos son asintomáticos en mujeres pre menopáusicas, estos son extremadamente poco comunes. La enfermedad cólica se presenta en más del 4% de los estudios en mujeres pre menopáusicas. Todas las mujeres pre menopáusicas con IDA deben ser diagnosticadas por enfermedad cólica (B). La edad es un fuerte indicador de patología en pacientes con IDA y por consiguiente la investigación GI como se dijo antes es recomendada para mujeres pre menopáusicas asintomáticas de 50 años o más (B). OGD debería ser considerada por algunas mujeres pre menopáusicas con IDA y superar los síntomas de GI de acuerdo a las pautas del Departamento de Salud por la sospecha de cáncer GI. La investigación de colon en mujeres pre menopáusicas con edades menores a 50 años deberían ser reservadas para síntomas de colon, una fuerte historia de familia (dos familiares de primer grado afectados o solo un familiar de primer grado afectado antes de la edad de 50 años) o si el IDA persiste luego de la suplementar de hierro y la corrección de las potenciales causas de pérdida ( menorragia donación de sangre y dieta pobre ) a pesar de que es conveniente usar el término pre menopáusica, es la menstruación la que influencia la investigación. Aquellas mujeres pre menopáusicas que tienen IDA sin menstruación (histerectomía) deben ser investigadas ampliamente.

Pacientes con comorbilidad significativa

La investigación apropiada en pacientes con comorbilidad inicial o severa necesitan ser considerados caso por caso. Los factores a tomar en cuenta incluyen la severidad y recurrencia natural de la anemia, el riesgo de preparación intestinal antes de la investigación GI baja, y la capacidad potencial del paciente para soportar el tratamiento en el evento colon- rectal que haya sido identificado. La prueba menos invasiva debe ser usada donde se considere apropiado. No hay información en la literatura acerca de la detección de una tasa de cáncer en la línea IDA, siendo investigados de forma no preparada para la investigación CT o la preparación mínima CT comparada con el estándar de la colografía CT o la colonoscopía. Los datos provisionales del programa nacional de exanimación intestinal indican una tasa del 6,9% para el mínimo o no preparado CT (101 pacientes) comparado con 11% de colonoscopia (más de 33000 pacientes). A pesar de la CT no preparada puede omitir cánceres ocasionales, continuamos recomendando esto para todos los pacientes iniciales en cuyos intestinos haya posibilidad de riesgo. Un paciente de mayor edad con pérdida de peso puede favorecer el examen inicial CT de abdomen, pelvis y torax y si se encuentra algo maligno la endoscopía puede ser no necesaria.

Pacientes esperando cirugía

La pronta y efectiva estabilización de hierro es necesaria antes de una cirugía urgente, el hierro intravenoso es una solución costo-beneficiosa que puede obviar la necesidad de una transfusión de sangre.

Hombres Jóvenes

A pesar de la incidencia de la patología GI en hombres jóvenes es baja, no hay datos sobre el desempeño de la investigación en aquellos con IDA. En ausencia de esos datos, nosotros recomendamos que los hombres jóvenes deben ser investigados del mismo modo que los hombres de mayor edad (C). Donde haya una causa obvia de pérdida de sangre (donación de

sangre), es razonable evitar la investigación a menos que la anemia ocurra a pesar de la corrección de la causa de la pérdida de sangre.

Mujeres embarazadas

Una leve IDA es común en el embarazo y la reposición de hierro debe administrarse tan pronto como se diagnostique. Una historia clínica cuidadosa y exámenes deben ser hechos, específicamente buscando historiales familiares de neoplasia gastrointestinal o enfermedad cólica. La serología cólica debe ejecutarse. Si es positiva, la endoscopía y la biopsia duodenal deben hacerse si no hay riesgo para el embarazo. Si es que hay preocupación acerca de patologías en el bajo GI, la investigación adicional debe ser considerada, aunque en algunos pacientes puede postergarse hasta después del alumbramiento. Ejecutar una sigmoidoscopía flexible sin sedar en el embarazo es considerado seguro, sin embargo no hay suficientes datos sobre la seguridad de ejecutar una colondoscopía en el embarazo, y por su potencial capacidad de producir eventualidades serias, debe ser reservada para indicaciones muy puntuales. Se cree que la colografía MR es segura para la madre y el feto y es más segura que la imagen radiológica. El National Radiological Protection Board considera que es prudente evitar la MRI en el primer trimestre.

Post Gastrectomía

El IDA es muy común en pacientes con gastrectomía total o parcial, probablemente por la mala quelación y absorción de hierro como resultado de la pérdida de ácido ascórbico y ácido hidroclórico y pérdida de los iones libres en células exfoliadas. Sin embargo estos pacientes también tienen de dos a tres puntos de incremento en el riesgo de cáncer gástrico después de los 20 años, y probablemente un incremento en el riesgo de cáncer de colon, la investigación del IDA en pacientes post gastrectómicos, mayores de 50 años por lo tanto es recomendable (C). La cirugía bariátrica puede manejar la deficiencia de hierro pero la suplementación de hierro usualmente se recomienda después de la cirugía para prevenir el problema.

Uso de Warfarina y Aspirina

No se encontró diferencias relevantes de cáncer GI en pacientes que toman aspirina o warfarina ya sea solas o combinadas, comparadas con pacientes que no toman esos medicamentos. Por consiguiente el IDA no se debe atribuir a estas drogas hasta que las investigaciones GI hayan sido completadas.

Uso de bomba protónica inhibidora

No hay datos que indiquen que la bomba protónica inhibidora cause IDA en humanos. Los pacientes que toman estas drogas no se deben considerar que tengan signos de afecciones malignas.

Deficiencia de Hierro sin anemia

La deficiencia de hierro sin anemia (Confirmado por la baja ferritina, hipoferritina anemia sérica) es tres veces más común que las IDA pero no existe consenso de que si los pacientes deben ser investigados, y que si se necesita investigación adicional. El estudio más largo muestra una baja prevalescencia de GI maligno en pacientes con deficiencia de hierro simple (9,0% de las mujeres post menopáusicas y hombres, y el 0% de las mujeres pre menopáusicas).

Los niveles más altos han sido reportados solo en grupos más selectos. En ausencia de evidencia firme, recomendamos tentativamente la serología cólica en todos estos pacientes pero otro tipo de investigación se reserva para aquellos con alto riesgo (mayores de 50 años) después de la discusión de los riesgos y los potenciales beneficios de la alta y baja investigación GI (C). Todos los demás deben ser tratados empíricamente con reposición oral de hierro por 3 meses e investigados si es que la deficiencia de hierro re aparece dentro de los siguientes 12 meses (C).

Estándares de Calidad Sugeridos

Nosotros sugerimos que:

1. Todos los pacientes con IDA deben ser examinados por enfermedad cólica.2. Todos los pacientes (excepto mujeres en etapa de menstruación) con IDA y sin otra

causa obvia habrán de tener una endoscopía superior del GI y también colonoscopía o imagen radiológica (a menos que el carcinoma o enfermedad cólica sea encontrada).

3. Todos los pacientes reciben restauración de hierro apropiada.4. Todos aquellos que no respondan al tratamiento se deben considerar para

investigación adicional.5. En todos los pacientes que han sido investigados por IDA la evidencia razonable de IDA

debe ser documentada en los diarios por los valores adecuados de hemoglobina, MCH y MCV o ferritina, o tiene que haber una explicación de por qué se sospecha que es causada la deficiencia de hierro en pacientes que no muestran resultados típicos de los exámenes de sangre.

Nuevas Terapias para la Anemia

Extracto

El recombinante eritropoitein humano (Epoeting) ha estado disponible para el tratamiento de la anemia renal por más de 20 años y dentro de la última década dos análogos generados a través de ingeniería, el darbepoeting alfa y pegilate epoeting beta fueron introducidos como agentes estimulantes de la Eritropoiesis de larga acción. Recientemente, nuevas estrategias para corregir la anemia han sido exploradas, algunas en el laboratorio y otras que se traducen en ensayos clínicos. Peginesatide ha completado la fase tres de las pruebas clínicas para el tratamiento de la anemia asociado con la enfermedad hepática crónica; esta molécula es inmunológicamente distinta de las proteínas eripoieticas, sin reacción cruzada con anticuerpos anti-eritropoietin. HIF (factor inducible hipoxia) es un estabilizador que se involucra con la inhibición farmacológica del prolil hidroxilación del HIF Alfa (El mayor factor de transcripción que controla la expresión genética eritropoietin), de este modo se previene la degradación del proteasoma. La hepcidina es el regulador maestro del metabolismo de hierro, y este péptido es supra regulado en condiciones inflamatorias incluyendo uremia; este anatagonismo ha sido mostrado a causa de la amelioración de la anemia inflamatoria en animales de muestra. Para el momento, la terapia de la gente estimulante eritropoiesis se mantienen como principal tratamiento de la anemia en enfermedad crónica hepática, pero es posible que una o más estrategias se discutan en esta revisión y puedan tener un rol futuro en el tratamiento de esta condición.

Introducción

El recombinante eritropoitein humano (Epoeting) fue introducido para tratamiento de la anemia asociada con la enfermedad crónica hepética (CKD) en 1989 en USA y en 1990 en Europa ha transformado la vida de millones de pacientes, particularmente aquellos con terapia de diálisis quienes dependían de la transfusión, sobrecargas de hierro y algunos síntomas debilitantes asociados con los niveles de hemoglobina promedio de -6-7g_dL. A muchos pacientes jóvenes se les negó el potencial de beneficios de trasplante de hígado por la sensibilidad a los antígenos HLA resultantes de repetidas transfusiones de sangre. La terapia eritropoieting prestada a muchos de esos pacientes libres de transfusiones, y estudios de una plétora (muchas de ellas controladas) documentan los dramáticos beneficios en la calidad de vida (particularmente calidad de vida), buen estado general y otros efectos fisiológicos de los niveles de hemoglobina de -6g/dL aproximadamente 11-12 g/dL. Los dramáticos beneficios de esta terapia eclipsaron completamente a los inconvenientes menores de la necesidad de una administración regular de 3 veces a la semana y la necesidad de inyectar esta proteína parenteralmente. La primera de estas limitaciones fue solucionada con la introducción de un análogo de larga acción del eritropoietin, el darbepoietin alfa en el 2001, y después por la llegada del Pegilated epoeting Beta en países fuera de los estados unidos en el 2007.

Algunos estudios han investigado los beneficios potenciales de normalizar las concentraciones de hemoglobina a niveles vistos en población generalmente saludable pero aparentemente la corrección parcial de la anemia (niveles de hemoglobina de 10 a 12 g/dL) fue una estrategia más segura reduciendo el riesgo del aumento de tromboembolismo arterial y venoso y otros posibles efectos dañinos. La mayoría de los análisis HOC posteriores de una muestra al azar controlada han sugerido que el incremento del riesgo puede no ser una simple causa de la estabilización de los niveles de hemoglobina sino que también puede ser causada por el exceso de dosis de agentes estimulantes eritropoiesicos (ESAs) en pacientes resistentes a quienes se les administraron dosis a escala por estudio de protocolo. Aunque estos análisis post HOC son inherentes a confusiones, no está claro si esta muestra de un grupo de pacientes o las dosis a escala de ESA han contribuido a incrementar la incidencia y mortalidad. Es claro que hay efectos pleiotrópicos del eritropoietin y es posible que algunos de estos efectos dañinos de este tratamiento pueden ser medicados como efectos secundarios de las interacciones plaqueto-endoteliale.

Durante los últimos años nuevas estrategias para corregir la anemia han sido investigadas algunas de estas (agentes eritropoieticos basados en péctidos, el estabilizador IF(es el factor hipoxia inducible), y terapia genética eritropoietin), todavía requiere interacción del eritropoietin con su receptor, mientras otras estrategias como la modulación hepsidina, examinan completamente una nueva estrategia. Algunas como inhibición del GATA-2 (la proteína de enlace GATA-2) y la modulación de hepsidina se han probado en laboratorios con animales pero todavía no han sido trasladadas a pruebas clínicas. Otras, como la terapia eritropoietica basada en péptido peginesatide (completado en la fase 3 de las pruebas), la estabilización HIF (fase 2), y terapia genética eritropoietin (fase2), ya han sido probadas en pacientes con anemia asociada al CKD.

Peginesatide

El concepto de que un péptido pueda activar el receptor eritropoietin y estimular la eritropoiesis fue descrito por primera vez por WRIGHTON en 1996 en “Ciencia”. Este importante trabajo fue con el esfuerzo en colaboración con los científicos de Johnson y Johnson y affymax, quienes analizaron péptidos buscando posibles vínculos con la proteína de enlace eritropoietin (EBP) de algunas miles de moléculas candidatas solo algunas fueron seleccionadas para el estudio adicional, y una de estas, la EMP-1 (péptido eritropoietin mimético 1), fue protagonista en ambos experimentos de células y de animales. El EMP-1 tiene baja afinidad con el receptor eritropoietin y baja actividad biológica. Sin embargo, es capaz de estimular la proliferación celular de células eritroides en cultivos dependientes de dosis y también aumentar los conteos reticulositicos en dos modelos distintos de eritropoiesis animal, incluyendo el bioensayo del ex-hipóxico policitémico en ratones. Estos descubrimientos son todos rescatables dado que la secuencia aminoácido-10 del EMP-1 no se contenía dentro de ningún recombinante eritropoietin nativo. A pesar de esta completa falta de homología en la estructura primaria del EMP-1 parece compartir las mismas características biológicas y funciones de la proteína nativa.

Un grupo de científicos extiende este concepto al examinar los métodos de incremento de la potencia biológica de un receptor eritropoietin basado en péptidos agonistas. La peginesatide es un péptido dimérico unido con un enlace espaciado a una cadena pegilación mejorando su estabilidad metabólica en vivo. Los datos de la investigación celular y animal del peginesatide (Hematide) como un agente eritropoietico fueron publicados por un Fan y como con la EMP-1, la peginestatide era capaz de estimular el crecimiento de colonias eritroides, asi como también el conteo reticulocito y hematocrito, ambos en ratas y monos cynomolgus. Adicionalmente porque no existe homología estructural entre el peginesatide y eritropoietin, los anticuerpos contra eritropoietin no reaccionan cruzados con la peginesatide, y viceversa. Woodburn probó esto en modelos para ratones con anemia severa inducida por anticuerpos anti eritropoietin y fue capaz de mostrar un incremento en el conteo reticulocito y hematocrito con peginesatide que no ha sido visto en otro vector. Al mismo tiempo que estos experimentos eran llevados, muchos pacientes particularmente en europa, han desarrollado anticuerpos mediados por la aplacia de glóbulos rojos causada por una o más proteínas eritropoieticas comercialmente disponibles, esta condición fue causada por el desarrollo de anticuerpos anti eritropoietin que neutralizaron no solo los agentes eritropoieticos exógenos, pero también todos los pacientes poseen eritropoietin endógeno, efectivamente retrasando significativamente eritropoiesis en la médula espinal. Debido a que estos pacientes desarrollan dependencia a las transfusiones por anemia caracterizadas por pocos conteos reticulocitos y la ausencia o casi ausencia de eritropoiesis en la médula espinal.

Dados los resultados de los estudios en ratas del anticuerpo mediado de la placia de glóbulos rojos, un estudio clínico colaborativo fue ejecutado en el reino unido, Francia y Alemania para investigar si es posible rescatar a los pacientes con esta condición, muchos de ellos dependen de las transfusiones, por la administración de peginesatide. Los estudios preliminares para 14 pacientes indican que 13 de ellos lograron concentraciones de hemoglobina mayores a 11g/dL sin la necesidad de transfusiones de sangre adicionales, un paciente desarrollo anticuerpos antipeginesatide adicionales a sus anticuerpos anti eritropoietin y la terapia de peginesatide se tuvo que detener. La terapia de peginesatide ha sido desarrollada una vez cada mes pero puede ser administrada intravenosamente o subcutáneamente. La fase 2 de los estudios

conducen al uso del diseño de dosis a escala, en un rango de 0,025-0,075 mg/Kg. La dosis inicial en el estudio de aplacia de glóbulos rojos fue de 0,05 mg/Kg.

La fase 3 del programa de pruebas clínicas para este agente se ha completado, esto involucra 4 pruebas controladas al azar tanto con epoeietin o darbepoeietin alfa como comparador en la terapia. Dos de estos estudios se ejecutaron en pacientes no- diálisis (PEARL-1 y PEARL-2) y dos de estas pruebas se realizaron el pacientes diálisis (EMERALD-1 Y EMERALD-2). Todos estos estudios incluyen la eficacia del análisis en términos de corrección de la anemia o en mantenimiento de los niveles de hemoglobina, y en 4 pruebas estos objetivos se lograron. Al final tiene una composición cardiovascular segura para los 4 estudios también fue analizada, y de nuevo, se encontraron criterios pre específicos de no inferioridad. Sin embargo, el subanálisis de los estudios PEARL se vio un incremento en el desarrollo del riesgo cardiovascular en pacientes que reciben peginesatide contra el comparador ESA (con un daño promedio de 1.32) la explicación para esto es algo inesperado a los resultados. Al momento de la escritura de este texto una aplicación se ha hecho para la administración de alimentos y drogas de USA (FDA) por un producto con licencia de uso de peginesatide en pacientes de diálisis.

Estabilización HIF

Apuntado al tercer mejorador (estabilización HIF) y el quinto promotor (inhibición GATA 2) del gen eritropoietin (EPO) ha sido tema de una detallada investigación durante la última década y más. La expresión eritropoietin tanto renal como hepática es suprimida por la degradación dependiente del oxigeno de la subunidad alfa del HIF (HIF -1 Alfa), mediado por prolil hidroxilación. Cuando se hidroxila, los pares HIF con la proteína supresora del tumor Von Hipel Lindau, y el resultado complejo está dirigido a la degradación protosomal. Así, la inhibición del resultado de prolil hidroxilasa en la estabilización del HIF y consecuentemente la transcripción del Gen EPO. Estos agentes que intervienen en la degradación del HIF se denomina estabilizadores HIF y son análogos del oxoglutarato-2.

Algunos compuestos estabilizadores HIF no han sido estudiados. Una de las moléculas candidatas de uso temprano fue la FG-2216, sintetizada por frigogen. La administración del FG 2216 estabiliza el HIF, adicionalmente promueve la sobre regulación del gen EPO e incrementa la síntesis eritropoietin así, estas moléculas con capaces de aumentar los niveles endógenos eritropoietin sin la necesidad de administrar terapia ESA exógena. Ahora es claro que la anemia asociada con CKD no se debe a la simple deficiencia de producción de eritropoietin pero se debe a la regulación defectiva del gen EPO, porque ha sido demostrado en pacientes con hemodiálisis se puede aumentar los niveles de serum eritropoietin significativamente. A pesar de que se asume que al menos algo de eritropoietin se produce por enfermedad renal, el hecho es que individuos anéfricos pueden generar eritropoietin en respuesta a la estabilización HIF sugiere que hay otros (Extrarenal) sitios de producción de eritropoietin (hígado).

La estrategia de estimular la producción endógena de eritropoietin es interesante no solo por su falta de terapia ESA exógena. Por ejemplo, es posible que el incremento de los niveles de eritropoietin sobre ciertos umbrales diarios o trisemanales básicos pueden demostrar ser más seguros que administrar altas concentraciones de proteína eritropoietica de manera farmacológica. Esta hipótesis requiere investigación cuidadosa en pruebas clínicas.

Hay dos ventajas adicionales potenciales de la estabilización HIF. La primera, estos agentes son oralmente activos y existe potencial para una terapia no inyectable contra la anemia en el futuro. Segundo, estas moléculas son capaces de modular un número de otros genes involucrados de eritropoiesis (el receptor eritropoietin , transferina, receptor transferina, ferroportina, y transportador metal divalente 1) adicional al gen EPO. Además, hay evidencia de que la estabilización HIF puede subregular la producción de hepsidina (ver siguiente sección). Estas últimas características pueden ser de particular valor en pacientes que son más resistentes a la terapia ESA convencional como resultado de una inflamación crónica. Tradicionalmente estos son pacientes a los que se les ha administrado altas dosis de ESA.

Hay dos potenciales inconvenientes de la inhibición prolil hidroxilasa. La primera de estas se origina en pruebas del FG2216. En fase dos de la prueba clínica, un paciente desarrollo una necrosis hepática fatal y esto estaba relacionado temporalmente a la administración de estabilizador HIF. Como resultado de esta única muerte así como a otros pacientes que desarrollado enzimas hepáticas anormales en las pruebas, el FDA se suspendió en esta prueba clínica y no se ha ejecutado más actividad experimental en humanos con esta molécula.

La segunda generación de la molécula estabilizadora HIF del fibrogen es la FG-4592. Esta hora esta en fase 2 de pruebas clínicas, los resultados preliminares fueron presentados en el American Society of Nephrology Congress en Denver en Noviembre del 2010. En una población CKD, el FG4592 incrementó significativamente los hematocritos y también se encontró decrecimiento de los niveles de serum hepcidina en estos pacientes.

El segundo inconveniente de la prolil hidroxilación es la sobre regulación de algunos cientos de genes y hipoxia sensibles incluyendo aquellos involucrados en la regulación de glucosa, angiogénesis, etc. Uno de los más preocupantes ha sido la potencial habilidad de estos compuestos para sobre regular el VEGF (factor de crecimiento vascular endotelial), el cual puede tener potenciales efectos adversos en el crecimiento de tumores y proliferación de diabetes retinopatica. Así, como la presencia natural de esta nueva clase de presencias eritropoieticas requiere evaluación cuidadosa. Adicionalmente al fibrogen otras compañías están desarrollando estabilizadores HIF.

Modulación Hepcidina

La hepcinda es un péptido pequeño como la defensina producida en gran cantidad por el hígado, pero también por otras células, como los macrófagos y adipositos. Adicionalmente a sus propiedades anti microbiales, es el regulador maestro del metabolismo del hierro controlando el grupo de hierro dietario absorbido en el duodeno y también por el hierro liberado por las células en el sistema retículo endotelial( células de Kupffer macrófagos explénicos, etc.) la hepcidina es regulada por una variedad de estímulos como inflamaciones y sobrecargas de hierro y bajas regulaciones por anemia, hipoxia y deficiencia de hierro. Ahora se reconoce que la uremia es un estado inflamatorio crónico que también sobre regula la hepcidina, en particular, los pacientes con diálisis que tienen niveles mucho más altos de serum hepcidina que los individuos saludables. Actualmente se cree que toma parte en la patogénesis de la anemia CKD limitando la disponibilidad de hierro de la médula espinal. A niveles moleculares, la hepcidina obliga a la proteína ferroportin a producir hierro, que controla el flujo del enterosito duodenal, hepatocitos, y macrófagos. La regulación de hepcidina es compleja, pero uno de los mayores estímulos para su producción es el inter leukin

6 (IL-6), producido como parte de la respuesta inflamatoria. Otras moléculas, como la hemojuvelin y BMP-6 (proteína óseo morfogenética 6) también intervienen.

Así como con otras anemias inflamatorias, se han hecho hipótesis de que el antagonising hepcidin pueden mejorar estados de anemia, y hay evidencia de laboratorio que soportan esta afirmación. Un grupo de científicos recientemente generaron un anticuerpo monoclonal contra el hepcidin y a demostrado que esta aumenta las inflamaciones por anemia en ratones. Se ha desarrollado un antígeno de hepcidin basado en RNA. Consiste en un nucleoide-44 oligonucleoide L-RNA producido llamado tecnología SPIEGELMERS (las moléculas de RNA en su componente ribosa o en la imagen natural de los azucares del lado derecho). El siegelmers es unido a 40-kDa la cadena pegilación (NOX-H94), en el cual se ha demostrado mejoras de la inflamación por anemia en monos cynomolgus.

Mejor que contrarrestar la molecula hepcidina per se, otra estrategia puede ser inhibir la producción de hepcidina. Esto puede ser logrado usando oligonucleótidos antisentido o silenciando el RNA mensajero transcrito del gen hepcidina (HAMP).

Ninguna de las estrategias para suprimir la producción de hepcidina o antagonizarla, este péptido ha sido sometido a ensayos clínicos. Un concepto teórico puede hacer que la inhibición de hepcidina puede exacerbar el riesgo de infecciones, dadas sus propiedades endógenas anti microbiales. Sin embargo hay argumentos encontrados a esta sugerencia, y puede ser posible suprimir la hepcidina a niveles seguros sin eliminar la actividad de la hepcidina completamente.

INHIBIDORES GATA-2

La habilidad de sobre regular el gen EPO por la inhibición del GATA2 también ha sido investigada. La familia de factores inhibidores GATA actúan por expresión del Gen EPO. Así, existe la hipótesis de que la inhibición del GATa puede estimular la expresión del gen EPO y una producción mejorada de la eritropoiesis. Esto ha sido reportado con dos factores transcriptores del GATA 2: K-7174 y K-11706.

En la primera seria de experimentos, Imagaua estudio los efectos del K-7174 en líneas celulares Hepanoma humanas (Células Hep3D al 1% de oxígeno) y en modelos animales de anemia que mostraban que su inhibidor específico GATA potencializaba la producción de proteína eritropoietin y promovía la actividad EPO que previamente había sido suprimida con IL-1beta, TNF-alfa(necrosis de tumor factor alfa) o NG-monometil L-arginina(LNMMA). La movilidad electroforética enseña que el aumento del K7174 decrece con la actividad GATA. Similarmente en el modelo animal, el K7174 fue capaz de revertir el decrecimiento en los niveles de hemoglobina y conteos reticulositos incluidos por una inyección intraperitoneal de IL-1beta o TNF-alfa en un ratón.

El mismo grupo de científicos japoneses investigaron si otra molécula con propiedades inhibidoras del Gata (K-11706) pueden mejorar la producción de eritropoietin en los mismos modelos celulares y animales. Así con la K-7174 y la administración oral del K110706 fue posible revertir las bajas de hemoglobina y eritropoietin, conteos reticulositos, y número de unidades coloniales en formación de eritroides inducidos por IL-1beta o TNF-alfa. En comparación las dos moléculas, K11706 fue encontrada en una inducción Hipóxica más grande comparada con el K7174, posiblemente a través de la estimulación del HIF-1, obligando a la

actividad de la inhibición del GATa. Los resultados de estos estudios sugieren un rol potencial para la administración del inhibidor GATa en el tratamiento de la anemia. Sin embargo como con los estabilizadores HIF, existe la preocupación de que los inhibidores GATA promuevan la activación de otros genes en la adición de eritropoietin.

Terapia del Gen eritropoietin

Hace algunos años, un grupo de científicos israelís desarrollaron un sistema de entrega funcional para el gen EPO usando células de la piel, los experimentos tempranos fueron conducidos en ratones SCID y la metodología básica involucrada en la extracción de especímenes de microbiopsia de células dérmicas, cosechándolas y cultivándolas con el Gen EPO (Usando un vector adenovirus con el conductor temprano inmediato citomegalovirus PO), y luego reimplantándolo de nuevo en el ratón SCID el ratón respondió con el incremento de niveles eritropoietin, y esto fue asociado con el incremento de hematocritos, no hubo efecto asociado en el vector.

Estos datos de base animal han sido traducidos a humanos usando tecnología biopump (Medgenics, un pequeño grupo de pacientes con CKD en Israel formaron parte de la fase de prueba uno y dos del sistema de entrega para el gen EPO. Todos los pacientes mostraron incremento en la producción de eritropoietin, mostrando alzas sustanciales de los niveles de hemoglobina (desde el inicio hasta el final) en el rango de 10-12 g/dL sobre 6 a 12 meses sin recibir inyecciones adicionales de eritropoietin. Un paciente mantuvo los niveles de hemoglobina en rangos normales más de 18 meses sin inyecciones eritropoietin. La evaluación adicional de esta estrategia terapéutica aun se analiza).

Conclusión

Esta revisión resume nuestro conocimiento sobre una variedad de nuevas estrategias para estimular la eritropoiesis. Estos no son solo para interés científico pero pueden influir en agentes terapéuticos en el futuro. Así como con los tratamientos de anemia, habrá especificaciones de seguridad y eficacia. Las lecciones que hemos aprendido sobre la terapia recombinante del eritropoietin humano ha sido todo lo que se ha probado con este agente que podría incrementar los niveles de hemoglobina, nos tomó más o menos 20 años descubrir las limitaciones de esta terapia y el daño potencial de usarlas agresivamente. Ninguno de los nuevos agentes han mostrado datos superiores a los existentes de los ESAs y ninguno ha sido probado en un número suficiente de pacientes hiporespuesta para saber si los avances en estos pacientes son diferentes de aquellos con ESAs convencional. Ellos adicionalmente necesitarán ser sujetos al mismo grado de investigación científica de las ESAs y puede tomar varios años antes de que se determinen estrategias seguras y eficaces dadas por los científicos.