principos básicos de las bpm

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Parte Tres

Principos básicos de las BPM

Producción estéril

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Producción estéril

Objetivos Revisar los requisitos básicos de las BPM en la

fabricación de productos estériles

Revisar la clasificación del aire para las actividades relacionadas con la fabricación de productos estériles

Revisar los diferentes tipos de métodos de esterilización

Revisar los métodos de garantia de calidad en la fabricación y control de los productos estériles

Considerar los asuntos actuales aplicados en su país.

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Producción estéril

Tipos de productos estériles Esterilizados terminalmente

preparados, llenados y esterilizados

Esterilizados por filtración

Preparación aséptica

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Producción estéril

Requerimientos de BPM para productos estériles Adicional más que reemplazo

Puntos específicos relacionados con la disminución de los riesgos de contaminación

microbiológica material particulado pirógenos

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Producción estéril

Requisitos generales Producción en áreas limpias

Esclusas de aire para entrar

personal artículos

Áreas separadas para las operaciones

preparación de componentes preparación de productos llenado etc

Nivel de limpieza

Aire filtrado

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Producción estéril

Requisitos generales (continuación) Clasificación del aire : Grado A, B, C y D

Aire de flujo laminar:

velocidad del aire (flujo horizontal versus vertical ) número de cambios de aire muestra de aire

Conformidad con los estándares

Estación de trabajo y ambiente

Barreras tecnólogicas y sistemas automatizados

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Producción estéril

Fabricación de productos estériles Esterilizados terminalmente

preparación: – Grado C: esterilización inmediata después de la filtración

– Grado D: recipientes cerrados

– Grado A: Llenado de parenterales (ambiente Grado C)

– Grado C: Llenado de ungüentos, suspensiones, etc.

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Parte Tres 17.5.1

Producción estéril

Clasificaciones - I

Productos esterilizados terminalmente

Tipo de producto

Preparación de solución

Llenado de solución

PPV y PGV C A/C

PPV y PGV D (recipiente cerrado)) A/C

Otros C C

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Producción estéril

Fabricación de preparaciones estériles Esterilización por filtración

Manejo de materias primas– Grado C

– Grado D: Recipientes cerrados

– Filtración estéril hacia los envases: Clase A (en ambiente Clase B) o Clase C (en ambiente Clase B)

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Parte Tres 17.5.2

Producción estéril

Clasificaciones - II

Productos estériles filtrados

Tipo de producto

Preparación de la solución Llenado de la solución

PPV y PGV C A/B

PPV y PGV C B/C

PPV y PGV D (recipiente cerrado) B/C

Otros productos C B/C

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Parte Tres 17.5.3

Producción estéril

Clasificaciones - III

Productos fabricados a partir de materiales estériles

Tipo de producto

Preparación de la solución

Llenado de la solución

PPV y PGV A/B A/B

PPV y PGV B/C B/C

Otros productos A/B A/B

Otros productos B/C B/C

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Producción estéril

Fabricación de preparaciones estériles Preparación aséptica

Manejo de materiales Todo el procesamiento grado A en ambiente grado B o grado B en ambiente grado C

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Parte Tres 17.16 - 17.21

Producción estéril

Instalaciones físicas Diseño

evitar entradas innecesarias Áreas limpias

superficie lisas, impermeables, intactas fácilmente limpiables sin separaciones, bordes, armarios, equipos no puertas deslizables techos rasos tuberías y ductos lavaderos y drenajes

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Parte Tres 17.22 - 17.23

Producción estéril

Instalaciones físicas Áreas para cambio de ropa

diseñados como esclusas de aire soplados con aire filtrado es deseable que tengan entradas y salidas separadas instalaciones para el lavado de las manos sistemas de cerraduras interconectadas sistemas de alarmas visuales y/o auditivas

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Parte Tres 17.34 - 17.37

Producción estéril

Sanitización Áreas limpias

frecuencia POE

Desinfectantes

alteraciones periódicas control de la contaminación microbiana diluciones, almacenamiento y relleno de recipientes parcialmente

vacios con una nueva dilución Fumigación

Vigilancia

material particulado y microorganismos

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Clasificación del sistema de aire

Producción estéril

Grado En reposo En operación

Número máximo de partículas permitidas /m3 igual o mayor de

0.5 µm 5 µm 0.5 µm 5 µ

A 3 500 0 3 500 0

B 3 500 0 350 000 2 000

C 350 000 2 000 3 500 000 20 000

D 3 500 000 20 000 no definido no definido

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Comparación de varios códigos

Producción estéril

Comparación de diferentes sistemas de clasificación

BPF

OMS

US

Customary

US

209E

ISO/TC

209

CEE

Anexo I BPF

A M 3.5 100 ISO 5 A

B M 3.5 100 ISO 5 B

C M 5.5 10 000 ISO 7 C

D M 6.5 100 000 ISO 8 D

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Parte Tres 17.10 - 17.15

Producción estéril

Personal Ropa

Apropriada al grado del aire

Grado D– cabello, barba y zapatos

Grado C– cabello y barba– bata que cubra hasta las muñecas y el cuello– no fibras

Grado B– máscaras, guantes

Lavandería y cambios

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Parte Tres 17.6 - 17.8

Producción estéril

Personal Numero mínimo en las áreas limpias

procesamiento aséptico inspección y control

Capacitación regular

fabricación higiene microbiología personal externo

Cultivos de tejido animal y de microorganismos

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Parte Tres 17.9,17.11 - 17.12

Producción estéril

Personal

Higiene y limpieza

contaminantes exámenes para comprobar la salud

POEs : Procedimientos de limpieza y de cambios de ropa

Joyería y cosméticos

Módulo 13 Diapositiva 21 de 48 OMS - EDM

Parte Tres 17.24 - 17.33

Producción estérilEquipo

Suministros de aire:

Generación y suministro de aire filtrado bajo presión positiva Patrones de flujo de aire Fallas en el suministro de aire Diferenciales de presión monitoreados y registrados

Correas transportadoras

Esterilización efectiva del equipo

Mantenimiento y reparaciones

Mantenimiento, validación y vigilancia planificados

Plantas de tratamiento de agua

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Producción estéril

Control del ambiente - I

Microbiológico

Aire

Superficies

Personal

Módulo 13 Diapositiva 23 de 48 OMS - EDM

Producción estéril

Monitoreo del ambiente - II

Físico

Partículas

Diferenciales de presión

Cambios de aire

Integridad del filtro

Temperatura/humedad

Módulo 13 Diapositiva 24 de 48 OMS - EDM

Parte Tres 17.38-39, 17.42-43

Producción estéril

Procesamiento Reducir al mínimo la contaminación

Ausencia de materiales inadecuados, por ejemplo, microorganismos vivos

Reducir al mínimo las actividades

movimiento de personal Temperatura y humedad

Fuentes y sistemas de agua

vigilancia registros medidas tomadas

Módulo 13 Diapositiva 25 de 48 OMS - EDM

Parte Tres 17.44-47; 17.50-17.51

Producción estéril

Procesamiento Determinación de la carga biológica

materias primas materiales en proceso

– PAV : filtrados inmediatamente antes de la esterilización– envases cerrados: salidas de liberación de presión

Componentes, materiales y recipientes

generación de fibras no re-contaminación después de la limpieza etapa identificada esterilizado cuando se usan en áreas asépticas

Gas a través de un filtro esterilizante

Módulo 13 Diapositiva 26 de 48 OMS - EDM

Parte Tres 17.52, 17.40

Producción estéril

Procesamiento Validación

procesos nuevos re-validación: Periódica y luego de algún cambio

Proceso aséptico: Llenado de medio estéril (“llenado de caldo”)

simula la operación real medio/medios adecuados número de unidades

– límites aceptables– investigaciones

revalidación: periódica y después de algún cambio

Módulo 13 Diapositiva 27 de 48 OMS - EDM

Parte Tres 17.47,17.48

Producción estéril

Procesamiento Intervalos de tiempo: Componentes, recipientes, equipos

lavado, secado y esterilización esterilizacióny uso

– límite de tiempo y condiciones de almacenamiento validados

Intervalos de tiempo: Preparación del Producto

preparación y esterilización tan cortos como sea posible tiempo máximo para cada producto

Módulo 13 Diapositiva 28 de 48 OMS - EDM

Producción estéril

Acabado de productos Procesos de cierre validados

Pruebas de integridad

Verificación del mantenimiento de vacío (donde sea aplicable)

Productos parenterales: inspección individual

iluminación y fondo verificación visual roturas validación

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Producción estéril

Sesión de grupo 1 Se les pide visitar una empresa que produce diferentes

líneas de trabajo:

Inyecciones en ampollas y viales, incluyendo insulina, vacunas y productos farmacéuticos termoestables.

Ungüentos oftálmicos estériles Describir el tipo de instalación que esperarían encontrar

Enumerar las áreas típicas, su propósito y la clasificación del aire

Módulo 13 Diapositiva 30 de 48 OMS - EDM

Producción estéril

Posibles temas de discusión Mal diseño de las instalaciones

Mal diseño de los sistemas como agua, ventilación o aire acondicionado

Flujo de personal

Flujo de material

Falta de validación o calificación

Instalaciones antiguas que no cumplen con los requerimientos adecuados

Módulo 13 Diapositiva 31 de 48 OMS - EDM

Producción estéril

Posibles temas de discusión (cont...) Niveles de partículas/microorganismos

Diferenciales de presión

Cambios de aire

Temperatura/humedad

Módulo 13 Diapositiva 32 de 48 OMS - EDM

Parte Tres 17.53 - 17.55

Producción estéril

Esterilización Métodos de esterilización

esterilización por calor: método de elección Validación

todos los procesos no es un método compendial soluciones no acuosas u oleosas

Idoneidad y eficacia

parte de la carga tipo de carga repetida: anualmente y después de algún cambio

Módulo 13 Diapositiva 33 de 48 OMS - EDM

Parte Tres 17.56 - 17.57

Producción estéril

Esterilización Indicadores biológicos

Diferenciación entre productos esterilizados y no esterilizados

etiquetado cinta de autoclave

Módulo 13 Diapositiva 34 de 48 OMS - EDM

Parte Tres 17.58 - 17.60

Producción estéril

Esterilización por calor Registro de cada ciclo, p.e. tiempo y temperatura

parte mas fria validada segundo detector independiente indicadores

Fase de calentamiento

cada carga determinada Fase de enfriamiento

no contaminación fugas de los recipientes

Módulo 13 Diapositiva 35 de 48 OMS - EDM

Parte Tres 17.61- 17.63

Producción estéril

Esterilización por calor húmedo Materiales permeables al agua

Vigilancia de la temperatura, tiempo y presión

Registrador y controlador independiente

Indicador independiente

Prueba de drenaje y fugas

Remoción del aire

Penetración del vapor, calidad del vapor

Contacto con todas las partes de la carga, tiempo y temperatura

Módulo 13 Diapositiva 36 de 48 OMS - EDM

Parte Tres 17.64

Producción estéril

Esterilización por calor seco

Circulación de aire y presión positiva en la cámara

Aire filtrado

Deben registrarse la temperatura y el tiempo

Remueve pirógenos

validación (pruebas de enfrentamiento con endotoxinas)

Módulo 13 Diapositiva 37 de 48 OMS - EDM

Parte Tres 17.65 - 17.67

Producción estéril

Esterilización por radiación Adecuada para productos y materiales termosensibles

confirmar lo adecuado del método para el material la irradiación ultravioleta no es aceptable

Contrato de servicios

Medición de dosis

Dosímetros

mediciones cuantitativas número, ubicación y calibración

Indicadores biológicos

Discos de colores

Módulo 13 Diapositiva 38 de 48 OMS - EDM

Parte Tres 17.67 - 17.70

Producción estéril

Esterilización por radiación Registro del lote

Validación

densidad de los paquetes Confusiones: Materiales irradiados y no-irradiados

Dosis: Espacios de tiempo predeterminados

Módulo 13 Diapositiva 39 de 48 OMS - EDM

Parte Tres 17.71 - 17.76

Producción estéril

Esterilización por gas de óxido de etileno Unicamente cuando no es practicable otro método

Efecto del gas sobre el producto

Desgasificación (límites específicos)

Contacto directo con las células microbianas

naturaleza y cantidad de materiales de empaque Equilibrio de humedad y temperatura

Control de cada ciclo

tiempo, presión temperatura, humedad concentración del gas

Módulo 13 Diapositiva 40 de 48 OMS - EDM

Parte Tres 17.77

Producción estéril

Esterilización por gas de óxido de etileno Almacenamiento post-esterilización

ventilación límites definidos de gas residual proceso validado

Aspectos de seguridad y toxicidad

Módulo 13 Diapositiva 41 de 48 OMS - EDM

Producción estéril

Esterilización por filtración Recipientes esterilizados previamente

Tamaño nominal del poro 0.22 µm o menos

elimina bacterias y mohos no elimina virus o micoplasmas

Doble capa de filtros o segunda filtración

No filtros de asbesto o que liberen fibras

Ensayos de integridad de los filtros

Tiempo de duración y diferencia de presión validados

Módulo 13 Diapositiva 42 de 48 OMS - EDM

Producción estéril

Esterilización por filtración Duración del uso

un día de trabajo o validado

Interacción del filtro con el producto

remoción de ingredientes liberación de sustancias

Módulo 13 Diapositiva 43 de 48 OMS - EDM

Producción estéril

Sesión de grupo 2 Considerando la misma empresa de la sesión de grupo

anterior, discutir el proceso de esterilización.

Enumeren todos los artículos que necesitarán esterilizarse.

¿Cuáles son las características claves que deben encontrar en cada situación de esterilización?

¿Cuáles aspectos deberían ser validados?

Módulo 13 Diapositiva 44 de 48 OMS - EDM

Producción estéril

Temas de discusión posibles Autoclave - sin válvula de presión

Autoclave - sin registrador de temperatura

Autoclave - vapor sobrecalentado

Área limpia - diferenciales de presión

Exposición de placas de sedimentación

Cerraduras interconectadas apagadas

Gabinetes de flujo laminar oxidados

Filtros HEPA no probados regularmente

Módulo 13 Diapositiva 45 de 48 OMS - EDM

Producción estéril

Control de calidad

Control de calidad

Ensayos de esterilidad

Ensayos de endotoxina

Módulo 13 Diapositiva 46 de 48 OMS - EDM

Producción estéril

Ensayos de esterilidad Muestras representativas del lote

llenado aséptico

– al comienzo y al final del lote, o interrupción esterilización por calor

– parte mas fría de la carga Última de una serie de medidas de control

Ensayos adecuados de la instalación (p.e.. Clase A en ambiente B)

Falla en el ensayo: Segundo ensayo sujeto a

investigación:

– tipo de microorganismo

– registros de lote, registros del control de ambiente

Módulo 13 Diapositiva 47 de 48 OMS - EDM

Producción estéril

Ensayos de pirógenos Método del conejo

Método del LAL (control de endotoxina)

Productos inyectables

agua, producto intermedio, producto terminado método de farmacopea validado para cada tipo de producto siempre para agua e intermediarios

Fallas del ensayo

causas investigadas acción correctiva

Módulo 13 Diapositiva 48 de 48 OMS - EDM

Producción estéril

Sesión de grupo 3

Considerando la misma empresa de la sesión anterior, diseñar un plan para el control de la instalación.

Enumerar los parámetros a ensayar, las pruebas a utilizarse, los criterios de aceptación y la frecuencia de los ensayos.