principos básicos de las bpm

Módulo 13 Diapositiva 1 de 48 OMS - EDM

Parte Tres

Principos básicos de las BPM

Producción estéril



Objetivos Revisar los requisitos básicos de las BPM en la

fabricación de productos estériles

Revisar la clasificación del aire para las actividades relacionadas con la fabricación de productos estériles

Revisar los diferentes tipos de métodos de esterilización

Revisar los métodos de garantia de calidad en la fabricación y control de los productos estériles

Considerar los asuntos actuales aplicados en su país.



Tipos de productos estériles Esterilizados terminalmente

preparados, llenados y esterilizados

Esterilizados por filtración

Preparación aséptica



Requerimientos de BPM para productos estériles Adicional más que reemplazo

Puntos específicos relacionados con la disminución de los riesgos de contaminación

microbiológica material particulado pirógenos



Requisitos generales Producción en áreas limpias

Esclusas de aire para entrar

personal artículos

Áreas separadas para las operaciones

preparación de componentes preparación de productos llenado etc

Nivel de limpieza

Aire filtrado



Requisitos generales (continuación) Clasificación del aire : Grado A, B, C y D

Aire de flujo laminar:

velocidad del aire (flujo horizontal versus vertical ) número de cambios de aire muestra de aire

Conformidad con los estándares

Estación de trabajo y ambiente

Barreras tecnólogicas y sistemas automatizados



Fabricación de productos estériles Esterilizados terminalmente

preparación: – Grado C: esterilización inmediata después de la filtración

– Grado D: recipientes cerrados

– Grado A: Llenado de parenterales (ambiente Grado C)

– Grado C: Llenado de ungüentos, suspensiones, etc.


Parte Tres 17.5.1


Clasificaciones - I

Productos esterilizados terminalmente

Tipo de producto

Preparación de solución

Llenado de solución

PPV y PGV C A/C

PPV y PGV D (recipiente cerrado)) A/C

Otros C C



Fabricación de preparaciones estériles Esterilización por filtración

Manejo de materias primas– Grado C

– Grado D: Recipientes cerrados

– Filtración estéril hacia los envases: Clase A (en ambiente Clase B) o Clase C (en ambiente Clase B)


Parte Tres 17.5.2


Clasificaciones - II

Productos estériles filtrados

Tipo de producto

Preparación de la solución Llenado de la solución

PPV y PGV C A/B

PPV y PGV C B/C

PPV y PGV D (recipiente cerrado) B/C

Otros productos C B/C


Parte Tres 17.5.3


Clasificaciones - III

Productos fabricados a partir de materiales estériles

Tipo de producto

Preparación de la solución

Llenado de la solución

PPV y PGV A/B A/B

PPV y PGV B/C B/C

Otros productos A/B A/B

Otros productos B/C B/C



Fabricación de preparaciones estériles Preparación aséptica

Manejo de materiales Todo el procesamiento grado A en ambiente grado B o grado B en ambiente grado C


Parte Tres 17.16 - 17.21


Instalaciones físicas Diseño

evitar entradas innecesarias Áreas limpias

superficie lisas, impermeables, intactas fácilmente limpiables sin separaciones, bordes, armarios, equipos no puertas deslizables techos rasos tuberías y ductos lavaderos y drenajes


Parte Tres 17.22 - 17.23


Instalaciones físicas Áreas para cambio de ropa

diseñados como esclusas de aire soplados con aire filtrado es deseable que tengan entradas y salidas separadas instalaciones para el lavado de las manos sistemas de cerraduras interconectadas sistemas de alarmas visuales y/o auditivas


Parte Tres 17.34 - 17.37


Sanitización Áreas limpias

frecuencia POE

Desinfectantes

alteraciones periódicas control de la contaminación microbiana diluciones, almacenamiento y relleno de recipientes parcialmente

vacios con una nueva dilución Fumigación

Vigilancia

material particulado y microorganismos


Clasificación del sistema de aire


Grado En reposo En operación

Número máximo de partículas permitidas /m3 igual o mayor de

0.5 µm 5 µm 0.5 µm 5 µ

A 3 500 0 3 500 0

B 3 500 0 350 000 2 000

C 350 000 2 000 3 500 000 20 000

D 3 500 000 20 000 no definido no definido


Comparación de varios códigos


Comparación de diferentes sistemas de clasificación

BPF

OMS

US

Customary

US

209E

ISO/TC

209

CEE

Anexo I BPF

A M 3.5 100 ISO 5 A

B M 3.5 100 ISO 5 B

C M 5.5 10 000 ISO 7 C

D M 6.5 100 000 ISO 8 D


Parte Tres 17.10 - 17.15


Personal Ropa

Apropriada al grado del aire

Grado D– cabello, barba y zapatos

Grado C– cabello y barba– bata que cubra hasta las muñecas y el cuello– no fibras

Grado B– máscaras, guantes

Lavandería y cambios


Parte Tres 17.6 - 17.8


Personal Numero mínimo en las áreas limpias

procesamiento aséptico inspección y control

Capacitación regular

fabricación higiene microbiología personal externo

Cultivos de tejido animal y de microorganismos


Parte Tres 17.9,17.11 - 17.12


Personal

Higiene y limpieza

contaminantes exámenes para comprobar la salud

POEs : Procedimientos de limpieza y de cambios de ropa

Joyería y cosméticos


Parte Tres 17.24 - 17.33

Producción estérilEquipo

Suministros de aire:

Generación y suministro de aire filtrado bajo presión positiva Patrones de flujo de aire Fallas en el suministro de aire Diferenciales de presión monitoreados y registrados

Correas transportadoras

Esterilización efectiva del equipo

Mantenimiento y reparaciones

Mantenimiento, validación y vigilancia planificados

Plantas de tratamiento de agua



Control del ambiente - I

Microbiológico

Aire

Superficies

Personal



Monitoreo del ambiente - II

Físico

Partículas

Diferenciales de presión

Cambios de aire

Integridad del filtro

Temperatura/humedad


Parte Tres 17.38-39, 17.42-43


Procesamiento Reducir al mínimo la contaminación

Ausencia de materiales inadecuados, por ejemplo, microorganismos vivos

Reducir al mínimo las actividades

movimiento de personal Temperatura y humedad

Fuentes y sistemas de agua

vigilancia registros medidas tomadas


Parte Tres 17.44-47; 17.50-17.51


Procesamiento Determinación de la carga biológica

materias primas materiales en proceso

– PAV : filtrados inmediatamente antes de la esterilización– envases cerrados: salidas de liberación de presión

Componentes, materiales y recipientes

generación de fibras no re-contaminación después de la limpieza etapa identificada esterilizado cuando se usan en áreas asépticas

Gas a través de un filtro esterilizante


Parte Tres 17.52, 17.40


Procesamiento Validación

procesos nuevos re-validación: Periódica y luego de algún cambio

Proceso aséptico: Llenado de medio estéril (“llenado de caldo”)

simula la operación real medio/medios adecuados número de unidades

– límites aceptables– investigaciones

revalidación: periódica y después de algún cambio


Parte Tres 17.47,17.48


Procesamiento Intervalos de tiempo: Componentes, recipientes, equipos

lavado, secado y esterilización esterilizacióny uso

– límite de tiempo y condiciones de almacenamiento validados

Intervalos de tiempo: Preparación del Producto

preparación y esterilización tan cortos como sea posible tiempo máximo para cada producto



Acabado de productos Procesos de cierre validados

Pruebas de integridad

Verificación del mantenimiento de vacío (donde sea aplicable)

Productos parenterales: inspección individual

iluminación y fondo verificación visual roturas validación



Sesión de grupo 1 Se les pide visitar una empresa que produce diferentes

líneas de trabajo:

Inyecciones en ampollas y viales, incluyendo insulina, vacunas y productos farmacéuticos termoestables.

Ungüentos oftálmicos estériles Describir el tipo de instalación que esperarían encontrar

Enumerar las áreas típicas, su propósito y la clasificación del aire



Posibles temas de discusión Mal diseño de las instalaciones

Mal diseño de los sistemas como agua, ventilación o aire acondicionado

Flujo de personal

Flujo de material

Falta de validación o calificación

Instalaciones antiguas que no cumplen con los requerimientos adecuados



Posibles temas de discusión (cont...) Niveles de partículas/microorganismos

Diferenciales de presión

Cambios de aire

Temperatura/humedad


Parte Tres 17.53 - 17.55


Esterilización Métodos de esterilización

esterilización por calor: método de elección Validación

todos los procesos no es un método compendial soluciones no acuosas u oleosas

Idoneidad y eficacia

parte de la carga tipo de carga repetida: anualmente y después de algún cambio


Parte Tres 17.56 - 17.57


Esterilización Indicadores biológicos

Diferenciación entre productos esterilizados y no esterilizados

etiquetado cinta de autoclave


Parte Tres 17.58 - 17.60


Esterilización por calor Registro de cada ciclo, p.e. tiempo y temperatura

parte mas fria validada segundo detector independiente indicadores

Fase de calentamiento

cada carga determinada Fase de enfriamiento

no contaminación fugas de los recipientes


Parte Tres 17.61- 17.63


Esterilización por calor húmedo Materiales permeables al agua

Vigilancia de la temperatura, tiempo y presión

Registrador y controlador independiente

Indicador independiente

Prueba de drenaje y fugas

Remoción del aire

Penetración del vapor, calidad del vapor

Contacto con todas las partes de la carga, tiempo y temperatura


Parte Tres 17.64


Esterilización por calor seco

Circulación de aire y presión positiva en la cámara

Aire filtrado

Deben registrarse la temperatura y el tiempo

Remueve pirógenos

validación (pruebas de enfrentamiento con endotoxinas)


Parte Tres 17.65 - 17.67


Esterilización por radiación Adecuada para productos y materiales termosensibles

confirmar lo adecuado del método para el material la irradiación ultravioleta no es aceptable

Contrato de servicios

Medición de dosis

Dosímetros

mediciones cuantitativas número, ubicación y calibración

Indicadores biológicos

Discos de colores


Parte Tres 17.67 - 17.70


Esterilización por radiación Registro del lote

Validación

densidad de los paquetes Confusiones: Materiales irradiados y no-irradiados

Dosis: Espacios de tiempo predeterminados


Parte Tres 17.71 - 17.76


Esterilización por gas de óxido de etileno Unicamente cuando no es practicable otro método

Efecto del gas sobre el producto

Desgasificación (límites específicos)

Contacto directo con las células microbianas

naturaleza y cantidad de materiales de empaque Equilibrio de humedad y temperatura

Control de cada ciclo

tiempo, presión temperatura, humedad concentración del gas


Parte Tres 17.77


Esterilización por gas de óxido de etileno Almacenamiento post-esterilización

ventilación límites definidos de gas residual proceso validado

Aspectos de seguridad y toxicidad



Esterilización por filtración Recipientes esterilizados previamente

Tamaño nominal del poro 0.22 µm o menos

elimina bacterias y mohos no elimina virus o micoplasmas

Doble capa de filtros o segunda filtración

No filtros de asbesto o que liberen fibras

Ensayos de integridad de los filtros

Tiempo de duración y diferencia de presión validados



Esterilización por filtración Duración del uso

un día de trabajo o validado

Interacción del filtro con el producto

remoción de ingredientes liberación de sustancias



Sesión de grupo 2 Considerando la misma empresa de la sesión de grupo

anterior, discutir el proceso de esterilización.

Enumeren todos los artículos que necesitarán esterilizarse.

¿Cuáles son las características claves que deben encontrar en cada situación de esterilización?

¿Cuáles aspectos deberían ser validados?



Temas de discusión posibles Autoclave - sin válvula de presión

Autoclave - sin registrador de temperatura

Autoclave - vapor sobrecalentado

Área limpia - diferenciales de presión

Exposición de placas de sedimentación

Cerraduras interconectadas apagadas

Gabinetes de flujo laminar oxidados

Filtros HEPA no probados regularmente



Control de calidad

Control de calidad

Ensayos de esterilidad

Ensayos de endotoxina



Ensayos de esterilidad Muestras representativas del lote

llenado aséptico

– al comienzo y al final del lote, o interrupción esterilización por calor

– parte mas fría de la carga Última de una serie de medidas de control

Ensayos adecuados de la instalación (p.e.. Clase A en ambiente B)

Falla en el ensayo: Segundo ensayo sujeto a

investigación:

– tipo de microorganismo

– registros de lote, registros del control de ambiente



Ensayos de pirógenos Método del conejo

Método del LAL (control de endotoxina)

Productos inyectables

agua, producto intermedio, producto terminado método de farmacopea validado para cada tipo de producto siempre para agua e intermediarios

Fallas del ensayo

causas investigadas acción correctiva



Sesión de grupo 3

Considerando la misma empresa de la sesión anterior, diseñar un plan para el control de la instalación.

Enumerar los parámetros a ensayar, las pruebas a utilizarse, los criterios de aceptación y la frecuencia de los ensayos.

principos básicos de las bpm

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