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GENÉTICA DE LAS ENFERMEDADES RENALES

QUÍSTICAS

Dr. Clímaco Andrés Jiménez TrianaNefrólogo Pediatra

2018

ENFERMEDADES RENALES DE ORIGEN GENÉTICO

Pediatr Nephrol (2013) 28:251–256

ENFERMEDADES QUÍSTICAS RENALES

“Grupo de enfermedades de origen genético en las cuales las células epiteliales

tubulares se transforman y aumentan la secreción de fluidos dentro de una cavidad quística, lo que conduce al aumento en el

tamaño del quiste, lesión del tejido periférico y daño renal crónico”.

Drug Discovery Today: Disease Mechanisms (2013), Vol. 10, No. 3–4 25-33.

E.D. Avner et al. Pediatric Nephrology. 2016

1. ENFERMEDAD POLIQUÍSTICA AUTOSÓMICA DOMINANTE.

Enfermedad sistémica con quistes extrarenales. Los quistes se desarrollan in-útero pero las manifestaciones

pueden ser tardías.

Frecuencia de 1:400 – 1:1.000 RNV. Aprox. 13 millones de casos en el mundo. 10% casos son mutaciones de novo.

GEN(85%) PKD1 (Cromosoma 16p) → Poliquistina-1 (15%) PKD2 (Cromosoma 4q) → Poliquistina-2

El fenotipo es similar pero el curso clínico es más severo en pacientes con mutación en PKD1

Pediatr Nephrol (2013) 28:33–49

Usualmente se diagnostica y se vuelve sintomática en edad adulta.

En niños usualmente es una hallazgo incidental.

Puede presentarse en etapa neonatal (indistinguible a ARPKD) pero es raro.

Lo mas común es nefromegalia leve unilateral o bilateral.

Asintomáticos.

CLÍNICA ADPKD

E.D. Avner et al. Pediatric Nephrology. 2016Pediatr Nephrol (2015) 30:15–30

HTA: Compresión vascular → disminución flujo sanguíneo → activación sistema R-A-A.

Masa y dolor abdominal Hematuria (macro o micro). Infección urinaria. Urolitiasis. Defecto de concentración con poliuria y polidipsia (60%). Corazón: prolapso mitral (adultos). Quistes extrarenales (raro en niños). Aneurisma cerebral (10% adultos).

CLÍNICA ADPKD

E.D. Avner et al. Pediatric Nephrology. 2016Pediatr Nephrol (2015) 30:15–30

2. ENFERMEDAD POLIQUÍSTICA AUTOSÓMICA RECESIVA

Riñón: Dilatación quística de los túbulos colectores. Hígado: Malformación de los conductos biliares.

Frecuencia 1:10.000 – 1:40.000 RNV Frecuencia de portador sano 1:70.

Mutación gen PKHD1 (Cromosoma 6p)

Fibroquistina/poliductina

Diferentes tipos de mutaciones → diferente fenotipo.

Pediatr Nephrol (2014) 29:1915–1925

Riñones grandes.

Múltiples microquístes (2 mm).

Dilatación túbulos colectores de aspecto

fusiforme.

Anormalidades hepáticas por malformación

de conductos biliares → Fibrosis hepática.

CLÍNICA ARPKDDaño Renal

Oligohidramnios.

Secuencia Potter

Hipoplasia pulmonar

Facies características

Anomalías esqueléticas.

Presentación Fetal/neonatal

CLÍNICA ARPKD

LACTANTES

Masa abdominal Riñones grandes.

Enf. Renal crónica (80%)Alt. concentración. Hipertensión Arterial.

Fibrosis Hepática. Hipertensión Portal.Esplenomegalia.Varices esofágicas.Trombocitopenia.Colangitis.

CILIOPATIAS

Todas las Enfermedades quísticas renales se asocian a genes que codifican proteínas necesarias para la adecuada función ciliar.

La mayoría (casi todas) las enfermedades que alteran la función ciliar se asocian a la formación de quistes (la mayoría en el riñón).

Pediatr Nephrol (2011) 26:1181–1195

CILIO

Cilio Primario (9+0): Inmóvil – muy abundantes.

Cilio Secundario (9+2): Móvil – células especializadas (espermatozoides, epitelio bronquial, epéndimo, etc.).

En el riñón todas las células tubulares son ciliadas (9+0) excepto las células intercaladas del túbulo colector.

El TRANSPORTE INTRAFLAGELAR (IFT) es necesario para el funcionamiento ciliar.

Proliferación celular. Diferenciación celular. Orientación del huso mitótico. Organización tisular. Organogénesis.

CILIO

Pediatr Nephrol (2011) 26:1181–1195

Fibroquistina/Poliductina

Poliquistina 1 y 2

Pediatr Nephrol (2015) 30:15–30

FORMACIÓN DE QUISTES

Pediatr Nephrol (2011) 26:1181–1195

El fluido extracelular produce movimiento

del cilio primario.

La PC1 activa a la PC2 permitiendo entrada de calcio.

↑ calcio intracelular

Liberación calcio de las reservas intracelulares

Transmisión a otras células por la los Gap Junctions.

Up regulation: Inversina

Down regulation: Wnt

Señalización al núcleo.

DIFERENCIACIÓN

PROLIFERACIÓN

NORMAL ANORMAL

Pediatr Nephrol (2011) 26:1181–1195

DIFERENCIACIÓN CELULAR

PROLIFERACIACIÓN CELULAR

FORMACIÓN DE QUISTES

1. Hiperplasia células tubulares.

2. Secreción tubular de fluido.

3. Anormalidades en la estructura y función de la matriz extracelular.

Int J Biochem Cell Biol. 2004;36(10):1868–73Drug Disc Today Dis Mech 2013;10(3–4):e153–8.

Pediatr Nephrol (2013) 28:1161–1172

MANEJO

Medicine (2015) 43:7. 399-406.

MANEJO FARMACOLÓGICO

2,8% x año

5,5% x año

N Engl J Med 2012; 367:2407-2418

Clinical Kidney Journal, 2018, vol. 11, no. 1, 62–69

Recomendaciones de tratamiento con Tolvaptan

INHIBIDORES mTOR

Nephrol Dial Transplant (2009) 24: 3334–3342

Lancet 2013 Nov 2;382(9903):

ANALOGOS DE LA SOMATOSTATINA

GRACIAS