enf autoinflamatoriasap

Iª Jornada Balear de Pediatría Atención Primaria23 de Abril 2016

Lo que el pediatra puede diagnosticar

Jan Ramakers – Hospital Son LlatzerCol.legi Oficial de Metges

23 de Abril de 2016

MESA REDONDA SOBRE

ENFERMEDADES AUTOINFLAMATORIAS

Cuando sospecharlas

MESA REDONDA SOBRE

ENFERMEDADES AUTOINFLAMATORIAS

PreambuloUna enfermedad rara es aquella que afecta a un pequeño número absoluto de personas o a una

proporción reducida de la población. En Europa se considera «rara» a una enfermedad que afecta a 1 de

cada 2000 personas.

Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), existen cerca de 7.000 enfermedades raras que afectan al 7% de la población mundial. En total, se estima que en España existen más de 3 millones de personas con

enfermedades poco frecuentes.

Resumen formato “Tweet”

Lo frecuente es frecuente.

Presentaciones atípicas de enfermedades comunes son mas frecuentes que presentaciones típicas

de enfermedades raras.

Solamente podemos diagnosticar lo que conocemos.

Sin inflamación no síndrome autoinflamatorio

#NosVamosATomarCafeYa

Resumen formato “Tweet”

Indice

#Definiciones - Historia#Sistema Inmune#Autoinmunidad versus Autoinflamación#Patomecanismo Inflamación#Patrones - Signos clínicos de enfermedades

autoinmunes#Pruebas complementarias#Tratamiento

#Definiciones - Historia

Definición Inflamación

Se trata de una respuesta inespecífica frente a las agresiones del medio, y está generada por los agentes inflamatorios.

La respuesta inflamatoria ocurre sólo en tejidos vascularizados y surge con el fin defensivo de aislar y destruir al agente dañino, así como reparar el tejido u órgano dañado.

La fase aguda de la inflamación es sinónimo de reaccion inmune innata.

Enf. Autoinflamatorias IDefinición histórica:El termino fue utilizado por primera vez en 1999 en la revista “Cell” para designar episodios de inflamacion sin causa desencadenate aparente y sin titulos altos de auto-AC o sin respuesta celular T con antigenos propios definidos

Enf. Autoinflamatrias II

Definición actual:Enfermedades caracterizados por incremento patológico de inflamación, mediado por las células y moléculas del sistema inmune innato junto con una predisposición importante del individuo afectado

Kastner et al, Cell, March 2010

#autoinflammation

En 2009: 8 defectos genéticos descritos

Picard, et al. “Primary Immunodeficiency Diseases: An Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee for Primary Immunodeficiency 2015.” Journal of Clinical Immunology, October 19, 2015.

PAAND

ADGR2

DADA2

CARD14

DITRA

CANDLE

NLRC4

APLAIDPLAID

DIRAIL-10

FMF TRAPS

FCASMWS

CINCA

BlauPAPA

EOSNALP1

2

2000 2005 2010 20151995

HIDSSAVI Hz/Hc

TNRT1COPA

LACC1A20

Cortesía Dr. Juan Ignacio Arostegui, Hospital Clinic, Barcelona

FMF Fiebre mediteranea familar MEFVTRAPS TNF-receptor asociated fever syndrome TNFRSF1AHIDS Hyper-IgD Syndrome MVKFCAS Familial cold-induced autoinflammatroy Syndrome NALP3MWS Mukle-Wells Syndrome NALP3CINCA Chronic infantile neurocutaneas articular syndrome NALP3Blau/EOS Blau Syndrom/ sporadic early onset sarcoidosis NOD2/CARD15PAPA Pyogenic arthritis Pyderma gangrenosum Acne PSTPIP1NALP12 Familial cold-induced autoinflammatroy Syndrome NALP12DIRA Deficiency of IL-1RA IL1RNIL-10 deficenciesDITRA Deficiency of IL-36RA IL36RNCAMPS Card14 mediated psoriasis Card14APLAID aautoinflammation and PLCy2 associated antibody deficencies and immune dysregulation PLCG2PLAID PLCy2 associated antibody deficencies and immune dysregulation PLCG2CANDLE chronic atypical neutrophilic dermatitis wtih lipodystrophy PSMB8DADA2 deficiency of ADA2 ADA2SAVI STING-associated vasculopathy with onset in infancy STINGNLRC4-MAS NLRC4 Macrophage activation syndrome NLRC4Hz/Hc hyperzincemia/hypercalprotecinemia PSTPIP1SIFD sideroblastic anemia with immunodeficiency, fevers, and developmental delay TNRT1COPA defect COPALACC1 early onset sumetric polyartrhitis LAAC1A20 A20 (TNFAIP3)PAAND pyrin-associated autoinflammation with neutrophilic dermatosis (PAAND) MEFVADGR2Majeed Syndrome LPIN2

FMF66%

TRAPS14%

MKD6%

CAPS10%

BLAU3%

PAPA1%

Enf. Autoinflamatorias

Cortesía Dr. Juan Ignacio Arostegui, Hospital Clinic, Barcelona

#Sistema Inmune

El sistema inmune

Sistema inmune innato

Factores solubles: Proteínas de fase aguda Citoquinas Complemento

Factores celulares:• Granulocitos• Monocitos/Macrofagos• Células NK• Células dendríticas

El sistema innato constituye una antigua estrategia evolutiva de defensa. La defensa innata ante las infecciones tiene como

principio el reconocimiento de lo ajeno o extraño, pero de forma inespecífica. Constituye la primera línea defensiva contra

muchos microorganismos comunes. Este sistema no confiere una inmunidad duradera contra el patógeno.

La respuesta es rápida.

Factores solubles: Anticuerpos Citoquinas

Factores celulares:• Linfocitos B• Linfocitos T

El sistema inmunitario adaptativo presenta la parte mas “moderna” del sistema inmunitario y evolucionó en los

vertebrados primitivos. Permite una respuesta inmunitaria especifica y el establecimiento de la denominada "memoria

inmunológica”. La respuesta es tardía.

Sistema adaptativo

Sistema inmune

ANTICUERPOS

COMPLEMENTO

NEUTROFILOSMACROFAGOS

LINFOCITOS B

LINFOCITOS T

CELULAS NK

#Autoinmunidad versus Autoinflamacion

Autoinmunidad versus Autoinflamacion

Autoinmunidad Autoinflamacion

AUTOINMUNIDAD

Enf. autoinmunes monogeneticas raras

Enf. autoinmunes poligeneticas classicas

Enf. con componente mixta

Autoinflamatoria y autoinmune

Enf. autoinflamatorias poligeneticas

Enf. autoinflamatorias monogeneticas raras

AUTOINFLAMACIONFMF, TRAPS, HIDS, PAPA, Sdr de Blau, DIRA, DITRA….

Crohn, Colitis ulcerosa, Gota, Artritis reactiva sin relación con MHC, Vasculitis sin asociación con AC, Uveítis idopatica,

Artritis reactiva, Espondilitis anquilosante, Artritis psoriatica, Sdr Behcet, Uveitis (asociado a HLA-B27)

Artritis reumatoide, Anemia perniciosa, Tiroiditis autoinmune, Enf de Addison, Miastenia gravis, Vasculitis asociado con ANCAs, SLE,Sdr de Sjorgen, DM tipo I, Celiaquia

ALPS, IPEX, APCED

McGonagle and McDermott. “A Proposed Classification of the Immunological Diseases.” PLoS Medicine August 2006

Autoinmunidad versus Autoinflamacion

Autoinmunidad versus Autoinflamacion

Park et al” Lighting the Fires within: The Cell Biology of Autoinflammatory Diseases.” Nature Reviews. Immunology , August 2012

#Patomecanismo

Inmunidad Innata

El sistema inmune innato actúa a través de receptores de reconocimiento de patrones (pattern recognition receptor, PRR), que se unen a estructuras altamente conservadas expresadas por patógenos (pathogens associated molecular patterns, PAMPs) o a estructuras expresadas por células dañadas (damage associated molecular patterns, DAMPs).

Estos receptores existen en la membrana celular exterior, en membranas celulares interiores (p. ejem. endosomas) o en el citoplasma.Los diferentes receptores se pueden dividir en clases o familias que comparten ciertas características.Los receptores mejor estudiados son los Toll-like receptors (TLR) y los NOD-like receptors (NLR). Los NOD-like receptors pueden ser subdivididos en las subfamilias NOD, NLRP y IPAF.

Sistema innato Reconocimiento de patrones

Zaki et al, “The Nlrp3 inflammasome: contributions to intestinal homeostasis“. Trends in Immunology April 2011

Inmunidad InnataRespuesta proinflamatoria

www.pasteur.fr

Inmunidad InnataRespuesta proinflamatoria

#Patrones

Anamnesis• Con que edad aparecieron las primeras síntomas• Cuanto dura un episodio febril• Que síntomas y signos se asocian• Cuanto dura el intervalo libre• Hay factores que provocan o alivian la

sintomatología• Como ha sido la evolución de la sintomatología con

los años• Que tratamientos se han empleado y como fue la

respuesta al tratamiento• Etnia y existe una anamnesis familiar positiva para

fiebre recurrente

PARAMETROS TEMPORALES

EDAD DE INICIO DE LOS EPISODIOS

DURACION DE LOS EPISODIOS

PERIODICIDAD DE LOS EPISODIOS

TIEMPO

Episodio Episodio Episodio

Intervalo asintomático

Fiebre

Leucocitosis

Neutrofilia

Trombocitosis

Reactantes de fase aguda

Manifestaciones cutáneas

Sintomas y signos

Sintomas y signos

• FIEBRE• Afectación cutánea

– Exantema– Urticaria

• Artritis/Atralgia• Mialgia• Adenopatias/Splenomegalia• Faringitis • Afectación ocular

• Reactantes de fase aguda– VSG– PCR

• Leucocitosis, Neutrofilia, Trombocitos• Hiperferritinemia

Fiebre

Fiebre recurrenteDefinicion: 3 o mas episodios de fiebre a lo largo de 6 meses sin causa aparente de la fiebre y con intervalos afebriles de 7 dias o

mas entre episodios

John CC, Gilsdorf JR. Recurrent fever in children. Pediatr Infect 2002

InfeccionesNeoplasias

Enfermedades autoinmunes

Otras causas

Fiebre recurrente de

origen desconocido

Enfermedades autoinflamatorias

Cortesía Dr. Juan Ignacio Arostegui, Hospital Clinic, Barcelona

Edad de inicio sintomatologia

Kallinich, T et al “Unexplained Recurrent Fever: When Is Autoinflammation the Explanation?” Allergy March 2013.

Duración de la fiebre

Kallinich, T et al “Unexplained Recurrent Fever: When Is Autoinflammation the Explanation?” Allergy March 2013.

Síntomas/signos asociados

Kallinich, T et al “Unexplained Recurrent Fever: When Is Autoinflammation the Explanation?” Allergy March 2013.

Abordaje de la fiebre recurrente

Enfermedades Autoinflamatorias

Patron• Fiebre recurrente• Conjunto de síntomas y signos clínicos

similares en cada episodio• Exantema-urticaria• Artralgias-artritis-mialgias• Adenopatias-splenomegaliaS• ….

• Analítica con reactantes de fase aguda elevados

• Intervalo (relativamente) libre de molestias con o sin periodicidad

EXCLUSION OTRAS ENF.

MALIGNAS

INFECCIOSAS

AUTOINMUNES

#Pruebas complementarias

PPCC• Anamnesis – Calendario de síntomas• Analítica general (HG, BQ)

– VSG, PCR, Ferritina• Proteínas S100, Serum Amiloid A• Est. Genético

Derma (Biopsia cutanea), ORL (sordera), IC OFT, AP (biopsia ganglio), Radiologia….

Pueden ser normal

en intervalo libre

Resultado negativo

no descarta enfermedad

#Tratamiento

Tratamiento

• AINES• Corticoides• Colchicina• Biologicos

– Anti-IL-1: Anakinra, Canakinumab– Anti-TNF: etanercept, adalimumab, infliximab– Anti-IL-6: tocilizumab

Buscar y reconocer patronesFiebre recurrente

Intervalo asintomáticoMisma constelación de síntomas y signos

Sin inflamación no síndrome autoinflamatorioFiebre

Reactantes de fase aguda durante el ataque

Resumen

Muchas graciasVielen Dank