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Alteraciones de la hemostasia primaria. Prpuras y alteraciones de las plaquetasJ.A. Pramo Fernndez, A. Alfonso Pirola y S. Varea DazServicio de Hematologa Clnica. Universidad de Navarra. Pamplona. Espaa.

ACTUALIZACIN

ResumenLas prpuras representan la patologa genuina de los trastornos de la hemostasia primaria y se di-viden en: a) prpuras vasculares, con alteracin en el componente vascular, con nmero y funcin plaquetaria normal y hemorragias cutneas superficiales; b) prpuras trombopnicas, causadas por un fallo cuantitativo en el componente plaquetario, de ellas, el cuadro ms importante es la trombocitopenia inmune primaria (PTI) causada por autoanticuerpos antiplaquetarios, con una for-ma infantil autolimitada y otra crnica presente en adultos y cuadro hemorrgico cutaneomucoso; el tratamiento de primera lnea de la PTI son los corticoides e inmunoglobulinas, y de segunda l-nea la esplenectoma y los nuevos agentes trombopoyticos como romiplostin y eltrombopag y c) prpuras trombopticas, causadas por un fallo cualitativo, que pueden ser congnitas, como sn-drome de Bernard-Soulier y trombastenia de Glanzmann, o adquiridas (por ejemplo, hepatopata, enfermedad renal, ingesta de antiplaquetarios, etc.). El tratamiento se basa en la administracin de antifibrinolticos y desmopresina en las formas moderadas y concentrado de plaquetas y factor VII activado recombinante en las formas graves.

AbstractDisorders of primary hemostasis. Purpurae and plaquetary alterations

Purpurae are the epitome of disorders in primary hemostasis and can be categorized in: a) vascular purpurae, in which the vascular component is altered with normal platelet numbers and function, leading to superficial skin hemorrhages; b) thrombopenic purpurae, because of a quantitative loss in the platelet component, perhaps the most important among them is Primary Immune Thrombocytopenia (PIT), which is caused by anti-platelet antibodies and has both a self-limited childhood form and a chronic one that occurs in adults, the clinical picture consists of mucocutaneous hemorrhages, the first line treatments for PIT are corticosteroids and immuno- globulins, the second line treatments are splenectomy and the novel thrombopoietic treatments such as romiplostin and eltrompobag and c) thrombopatic purpurae, because of a qualitative deficit, which can be congenital such as the Bernard-Soulier syndrome or Glanzmanns Thrombasthenia, or acquired (i.e. liver disease, renal disease, ingestion of antiplatelet agents, etc.). The treatment consists of antifibrinolytics and desmopressin in the moderate cases or platelet concentrate and recombinant activated factor VII in the severe ones.

Palabras Clave:

- Plaquetas

- Prpura

- Hemorragia cutaneomucosa

- Trombopenia

- Trombopata

- Romiplostin

- Eltrombopag

Keywords:

- Platelets

- Purpura

- Mucocutaneous hemorrhage

- Thrombopenia

- Thrombopathy

- Romiplostin

- Eltrombopag

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

Prpuras vasculares

Se entiende por prpura la extravasacin de eritrocitos a la piel o tejido subcutneo. Dependiendo de su tamao pueden ser petequias (lesiones puntiformes), equimosis (mayor de 1 cm de dimetro) o hematomas (mayor de 1 cm y confluen-tes). Una forma especial de prpura es la telangiectasia que se caracteriza por dilatacin de capilares superficiales.

Las prpuras vasculares se relacionan con alteraciones en la estructura vascular, pudiendo causar hemorragias cutneas y mucosas (epistaxis, gingivorragias, menorragias, hemorra-gias gastrointestinales, etc.), tanto de forma espontnea como tras traumatismos que pueden pasar inadvertidos. Este sangrado se debe tanto a la debilidad de la pared vascular, como a la alteracin de los mecanismos hemostticos de pro-teccin vascular. Pueden ser congnitas (telangiectasia hemo rrgica hereditaria o enfermedad de Rendu-Osler, sn-drome de Ehler-Danlos, etc.) o adquiridas (prpura senil, prpura de Shnlein-Henoch, amiloidosis, inducida por fr-

macos, etc.)1,2 (figs. 1 y 2). En la tabla 1 se indican los princi-pales cuadros que cursan con prpura vascular, cuyo trata-miento depender de la enfermedad de base.

Trombocitopenias y trombocitopatas

La concentracin normal de plaquetas en sangre es 150-400 109/l. Un descenso del nmero de plaquetas o defec-tos de la funcin plaquetaria pueden causar una hemorra-gia. Las trombocitopenias constituyen entidades clnicas frecuentes que pueden obedecer a defectos de tipo heredi-tario o adquirido (tabla 2). Las primeras se presentan como trombocitopenias aisladas en el recin nacido, habitual-mente con alteraciones en el tamao de las plaquetas (ma-cro o micro trombocitopenias)3. Entre las trombocitopenias adquiridas se pueden distinguir las centrales, en las que la disminucin de la produccin de plaquetas es resultado de la supresin de la megacariopoyesis en la mdula sea por frmacos o alcohol, y las trombocitopenias perifricas, es decir, aquellas con produccin normal de plaquetas relacio-nadas con un acortamiento de la supervivencia plaquetaria. Estas pueden ser el resultado de la accin de autoanticuer-pos (PTI o secundaria) o aloanticuerpos (prpura aloinmu-ne neonatal y prpura postransfusional).

Existe un nmero importante de trombocitopenias por aumento de la destruccin no inmune de plaquetas; en estos casos, la trombocitopenia suele ser una manifestacin ms de entidades clnicas complejas y heterogneas (por ejemplo, prpura trombtica trombocitopnica [PTT], eclampsia, etc.). Ms raramente la disminucin del recuento de plaqu-etas se debe a un aumento del secuestro esplnico o a pr-dida aguda de sangre. Los defectos funcionales de las plaqu-etas tambin pueden ser congnitos y adquiridos4,5.

Trombocitopenias

Son varios los mecanismos que pueden participar en la dis-minucin de la cifra de plaquetas (tabla 2).

Descenso de produccinDiferentes situaciones inducen una produccin disminuida de plaquetas por el megacariocito, como la anemia aplsica o infiltracin medular por tumores. Diversos frmacos (qui-mioterpicos, antibiticos, diurticos, etc.) pueden, asimis-mo, causar trombocitopenia a travs de una depresin de la mdula sea o afectacin especfica a nivel del megacariocito. Finalmente, se puede producir una megacariocitopoyesis in-eficaz en situaciones que, como el dficit de vitamina B12 o de folato, inducen una alteracin del ADN.

Acortamiento de la supervivencia

Destruccin inmune. La causa ms importante es la trom-bocitopenia inmune primaria (PTI) como consecuencia de la presencia de autoanticuerpos antiplaquetarios. Se presenta en nios de menos de 10 aos, siendo generalmente secun-daria a una infeccin vrica y carcter autolimitado, y en

Fig. 1. Prpuras vascula-res. A. Prpura de Shn-lein-Henoch. B. Sndro-me de Ehler-Danlos.

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ALTERACIONES DE LA HEMOSTASIA PRIMARIA. PRPURAS Y ALTERACIONES DE LAS PLAQUETAS

adultos como un cuadro crnico (enfermedad de Werlhof), en ocasiones asintomtico y, en otras, causando hemorragias cutaneomucosas cuando la cifra de plaquetas es inferior a 20.000/mm3. En estos casos, el inicio es insidioso, sin antece-dente de infeccin vrica6,7. En la actualidad la PTI se clasifi-ca como aguda o reciente, cuya duracin es inferior a 3 me-ses, persistente, que dura de 3-12 meses y crnica, la que persiste ms de 12 meses.

Otros cuadros de destruccin inmune de plaquetas estn representados por la trombocitopenia aloinmune neonatal asociada a transferencia de anticuerpos antiplaquetarios a travs de la placenta, la prpura postransfusional, que suele presentarse a los 5-10 das de una transfusin de plaquetas, y la trombocitopenia inducida por frmacos tipo quinina.

Destruccin no inmune. Se incluyen la PTT que cursa con fiebre, anemia hemoltica, defecto neurolgico y alteracin renal, y se produce como consecuencia de microtrombos de plaquetas y fibrina, entre los que quedan atrapados los hema-tes. Su etiopatogenia se relaciona con un defecto de la enzi-ma ADAMTS-13, lo que favorece la presencia en circulacin de multmeros de alto peso molecular del factor von Wille-brand. El sndrome hemoltico urmico (SHU) es un cuadro similar al anterior, con predominio renal, afectacin prefe-rente en nios y generalmente secundario a infeccin recien-te por ciertas cepas de E. coli.

Secuestro esplnico. Un aumento del tamao del bazo (es-plenomegalia) causa retencin de las plaquetas en la pulpa esplnica, con el resultado de trombocitopenia perifrica.

Dilucional. Como consecuencia de una transfusin masiva (> 10 unidades en 24 horas) se produce una deficiencia de factores de coagulacin y trombocitopenia dilucional.

Tratamiento de la trombocitopenia inmune primariaEl tratamiento tradicional en primera lnea se centra en la administracin de glucocorticoides (1-1,5 mg/kg/da) durante 21 das, con descenso progresivo de la dosis, e inmunoglobu-linas intravenosas (1 g/kg durante 2 das). La respuesta a las inmunoglobulinas es ms rpida que la de corticoides, por lo que se reservan para casos urgentes. Tambin puede emplear-se dexametasona (40 mg/da va oral) durante 4 das cada 2-4 semanas (tabla 3).

La esplenectoma es una modalidad de segunda lnea en el tratamiento de la PTI y consigue respuesta en el 70-80% de los pacientes, si bien el 15% recae dentro del primer ao tras la intervencin. No estara indicada si la trombocitopenia es moderada y el riesgo hemorrgico es bajo. Otra posibilidad hoy clnicamente aceptada en segunda lnea es rituximab (375 mg/m2/semana durante 4 semanas), un anticuerpo monoclo-nal dirigido contra el antgeno CD20 de los linfocitos B, con el que se reduce significativamente la produccin de anticuer-pos; sin embargo, en las guas clnicas actuales su recomenda-cin es de grado B, y esta indicacin an no est presente en la ficha tcnica. En un paciente que no responde a glucocor-ticoides ni a esplenectoma pueden emplearse los nuevos agentes trombopoyticos: eltrombopag (va oral) y romiplostin (va subcutnea) con diferente mecanismo de accin. Romi-

Fig. 2. Prpuras vasculares. A. Prpura senil de Bateman. B. Enfermedad de Rendu-Osler.

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plostin acta sobre el receptor de la trombopoyetina por la misma va que lo hace esta hormona, mientras que eltrombo-pag se sirve de otra va no competitiva, pero que finalmente desencadena la misma cascada de seales que induce al mega-cariocito a la produccin de plaquetas a un ritmo acelera-do8-10. Se han realizado estudios clnicos aleatorizados con ambos frmacos, demostrando que son capaces de conseguir cifras de plaquetas superiores a 50.000/mm3 en el 70-80% de los pacientes. A la luz de estos hallazgos, se ha elaborado una nueva gua para el diagnstico y tratamiento de la PTI que sita a los agentes trombopoyticos como segunda lnea para aquellos pacientes en quienes la esplenectoma est contrain-dicada o no sea aceptada (grado B de recomendacin)7. Un aspecto importante que conviene resaltar es que el tratamien-to crnico con estos agentes no tiene el objetivo de normali-zar la cifra de plaquetas, sino alcanzar una cifra de seguridad que haga improbable el riesgo hemorrgico.

Otros frmacos, como danazol, vincristina, azatioprina y ciclosporina han ofrecido resultados irregulares o respuestas transitorias8-10.

Trombocitopatas

Los defectos funcionales de las plaquetas (trombocitopatas) tambin pueden ser congnitos o adquiridos11 (tabla 4). En-tre los primeros, los ms prevalentes son los defectos de

agregacin/secrecin, probablemente debidos a la falta de transduccin de seales11. Las disfunciones ms graves, que tradicionalmente sirven de modelos para la enseanza de la fisiologa y fisiopatologa plaquetaria, son el sndrome de Bernard-Soulier y la trombastenia de Glanzmann, caracteri-zadas por un defecto de las glucoprotenas de membrana Ib y IIb/IIIa, respectivamente, las cuales tienen una incidencia muy baja en la poblacin. Sin embargo, los defectos funcio-nales adquiridos de las plaquetas son extremadamente fre-cuentes, y entre ellos destacan los secundarios a la ingestin de frmacos como cido acetilsaliclico (AAS) u otros antiin-flamatorios no esteroideos (AINE). Adems, varias enferme-dades sistmicas (por ejemplo, insuficiencia renal y heptica, leucemias, mielomas, sndromes linfoproliferativos) se acom-paan de disfunciones plaquetarias que a menudo plantean problemas hemorrgicos graves.

Trombocitopatas congnitas

Sndrome de Bernard-Soulier. Es una enfermedad de he-rencia autosmica recesiva (AR) causada por mutaciones en genes que codifican para el complejo glucoproteico Ib-V-IX, cuya consecuencia es la alteracin de la adhesin de las pla-quetas al subendotelio. Los pacientes sufren hemorragias cutaneomucosas, principalmente equimosis, epixtasis, gingi-vorragias, menorragias y hemorragias digestivas. En el labo-ratorio se aprecia trombocitopenia con plaquetas gigantes y

TABLA 1Clasificacin fisiopatolgica de las prpuras vasculares

Prpuras asociadas con menor integridad mecnica de la microvasculatura o del tejido conectivo de sostn

Prpura senil (fig. 2 A) Con la edad los vasos se hacen ms frgiles y al disminuir el tejido graso y conectivo subcutneo, son ms susceptibles a los traumatismos, facilitndose la aparicin de hematomas

Prpura corticoidea El sndrome de Cushing o el tratamiento con corticoides afecta a la sntesis de colgeno, y este hecho puede conducir a fragilidad capilar y a la aparicin de prpura

Deficiencia de vitamina C (escorbuto) La vitamina C es esencial, como cofactor de la hidroxilasa que interviene en la sntesis del colgeno, para la sntesis de la matriz extracelular y su deficiencia disminuye la solidez de la unin de las clulas endoteliales y provoca fragilidad capilar

Sndrome de Ehler-Danlos Trastorno gentico caracterizado por hiperlaxitud ligamentosa. Afecta a enzimas implicadas en la maduracin del tejido conectivo

Amiloidosis Depsito tisular anmalo de protena (sustancia amiloide) que provoca lesin orgnica. La prpura se debe a la infiltracin de la pared de los vasos

Prpura simple Mecanismo desconocido

Prpuras postinfecciosas

Infecciones bacterianas Muchos agentes infecciosos (Pseudomonas, Klebsiella, E. coli) se asocian con prpuras, ya sea por lesin directa o indirecta (toxinas o reacciones inmunolgicas)

Meningococemia La presencia de Neisseria meningitidis en el torrente sanguneo se manifiesta con petequias y prpura en la piel, que puede gangrenarse y necrosarse

Sepsis Por un aumento de la permeabilidad vascular en respuesta a los mediadores proinflamatorios

Infeccin por Rickettsia Se replican en las clulas endoteliales y favorecen la extravasacin y la aparicin de prpura

Enfermedad de Lyme La infeccin por Borrelia puede provocar acrodermatitis crnica atrfica, con presencia de telangiectasias e infiltrados de linfocitos y clulas plasmticas

Sensibilidad eritrocitaria Sensibilidad al ADN. Equimosis dolorosa sin traumatismo previo

Prpuras inmunolgicas

Sndrome de Evans Trombocitopenia y anemia hemoltica de origen autoinmune

Prpura de Schnlein-Henoch Vasculitis leucocitoclstica mediada por IgA. Comn en la infancia. Se caracteriza por una prpura palpable, artritis o artralgias, dolor clico abdominal o hemorragia gastrointestinal y nefritis, pudiendo ocasionar insuficiencia renal. Hay aumento de inmunocomplejos circulantes y se observan depsitos de IgA en las biopsias de piel y de rin

Prpura hiperglobulinmica de Waldestrm

El depsito de globulinas anmalas sobre la membrana plaquetaria altera el mecanismo de la coagulacin y las funciones dinmicas de las plaquetas

Crioglobulinemia Inmunoglobulinas que precipitan a temperatura inferior a 37 C y cursa con vasculitis necrotizante y prpura palpable

Otras

Telangiectasia hemorrgica hereditaria (enfermedad de Rendu-Osler) (fig. 2 B)

Herencia autosmica dominante. Alteracin en la composicin de la estructura de la pared vascular, que facilita la formacin de dilataciones vasculares que pueden romperse y provocar hemorragias. Son caractersticas las lesiones papulares eritematosas en dedos, tronco, mucosas y vsceras

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una caracterstica disminucin de la agregacin plaquetaria en presencia de ristocetina, indicando la ausencia de interac-cin entre el receptor y el factor von Willebrand12.

Trombastenia de Glanzmann. Es la principal alteracin gentica, involucrando mutaciones en el complejo gluco-proteico IIb/IIIa, cuya consecuencia es la disminucin o ausencia de la agregacin plaquetaria con agonistas con-vencionales. La herencia es AR y el cuadro clnico se carac-teriza por prpura, epixtasis, gingivorragias, menorragias y sangrado excesivo tras intervenciones quirrgicas. Entre los datos de laboratorio destaca un recuento plaquetario normal, alargamiento del tiempo de hemorragia y un defec-to de agregacin con ADP, colgeno, araquidnico y trom-bina13.

Alteraciones de la actividad procoagulante. La membrana plaquetaria constituye una superficie idnea para el ensam-blaje de las protenas de la coagulacin durante la fase de propagacin. Se han descrito algunas alteraciones infrecuen-tes que enumeramos a continuacin:

Sndrome de Scott. Es una deficiencia de las enzimas que promueven la exposicin de los fosfolpidos de carga negati-va sobre la superficie de las plaquetas, cuya consecuencia es la reduccin de la generacin de trombina. Tanto la clnica como las pruebas de laboratorio son ms propias de una coa-gulopata que de una trombopata.

Sndrome de Stormorken. Se caracteriza por la sobreexpre-sin de actividad procoagulante, pero paradjicamente no cursa con trombosis, sino con hemorragia14.

Alteraciones de la secrecin.

Dficit de grnulos densos. Es una enfermedad gentica hete-rognea que provoca un dficit de la secrecin de su contenido durante la activacin plaquetaria, lo que afecta al mecanismo de amplificacin. En el laboratorio se traduce por un patrn agre-gomtrico con ausencia de segunda onda tras estimulacin con adenosin difosfato (ADP) y epinefrina, junto a una marcada disminucin de la agregacin con colgeno. Se ha observado dficit total o parcial de grnulos densos en el sndrome de Hermansky-Pudlak (albinismo oculocutneo, ditesis hemo-rrgica y pigmento ceroide en los lisosomas) y en el sndrome

Bibliografa

Importante Muy importante Metaanlisis Artculo de revisin Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica Epidemiologa

1. Winawer SJ, Zauber AG, Ho MN, OBrien MJ, Gottlieb LS, et al. Prevention of colorectal cancer by colonoscopic polypectomy. The National Polyp Study Workgroup. N Engl J Med. 1993;329:1977-81.

10. WullerAD, Sonnenberg A. Prevention of colorectal cancer by flexible sigmoidoscopy. A case-control study of 32.702 veterans. Ann Intern Med. 1995;123:904-10.

Winawer SJ, Zauber AG, Ho MN, OBrien MJ, Gottlieb LS, et al. Prevention of colorectal cancer by colonoscopic polypectomy. The National Polyp Study Workgroup. N Engl J Med. 1993;329:1977-81.

WullerAD, Sonnenberg A. Prevention of colorectal cancer by flexible sigmoidoscopy. A case-control study of 32.702 veterans. Ann Intern Med. 1995;123:904-10.

1. Winawer SJ, Zauber AG, Ho MN, OBrien MJ, Gottlieb LS, et al. Prevention of colorectal cancer by colonoscopic polypectomy. The National Polyp Study Workgroup. N Engl J Med. 1993;329:1977-81.

10. WullerAD, Sonnenberg A. Prevention of colorectal cancer by flexible sigmoidoscopy. A case-control study of 32.702 veterans. Ann Intern Med. 1995;123:904-10.


WullerAD, Sonnenberg A. Prevention of colorectal cancer by flexi-ble sigmoidoscopy. A case-control study of 32.702 veterans. Ann Intern Med. 1995;123:904-10.


WullerAD, Sonnenberg A. Prevention of colorectal cancer by flexible sigmoi-doscopy. A case-control study of 32.702 veterans. Ann Intern Med. 1995; 123:904-10.

TABLA 2Trombocitopenias

Trombocitopenias Descripcin

Hereditarias Trombocitopenia amegacarioctica congnita Disminucin selectiva de la produccin de megacariocitos en la mdula sea

Sndrome TAR (Trombocitopenia + ausencia de radio) Cursa con trombocitopenia por trombopoyesis ineficaz asociada a malformaciones esquelticas, siendo la ms significativa la ausencia bilateral de radio

Sndrome de Wiskott-Aldrich Trastorno de la inmunidad hereditario raro, ligado al cromosoma X caracterizado por la trada de eczema, trombocitopenia e inmunodeficiencia

Adquiridas Disminucin de la produccin Inducida por frmacos Quimioterpicos (carboplatino, alquilantes, antraciclinas y antimetabolitos)

Antibiticos (sulfamidas, penicilinas, cefalosporinas)

Diurticos tiazdicos, IECA

Asociada a infecciones Infecciones vricas (dengue, sarampin, rubeola, varicela, citomegalovirus)

Aumento de la destruccin Inmunes

Trombocitopenia inmune primaria (PTI) Presencia de autoanticuerpos antiplaquetarios. Dos formas: aguda o infantil secundaria a infeccin vrica y recuperacin espontnea, y del adulto (enfermedad de Werlhof) con trombopenia moderada, ausencia de sntomas y curso generalmente crnico

Inducida por heparina Sndrome de trombocitopenia inducida por heparina (TIH). Reaccin inmune que puede conducir a hemorragia o agregacin intravascular con trombosis

Transfusional Puede observarse trombocitopenia grave entre 5-10 das despus de una transfusin. En plasma presencia de anticuerpos frente a antgenos de la membrana plaquetaria

Aloinmune neonatal La causa ms comn de trombocitopenia grave en el recin nacido. Se produce por la accin de un aloanticuerpo plaquetario especfico materno que reacciona con un antgeno de las plaquetas fetales/neonatales heredado del padre

No inmunes

Prpura trombtica trombocitopnica y sndrome hemoltico-urmico (PTT/SHU)

Microangiopatas trombticas caracterizadas por trombocitopenia, hemolisis, dficits neurolgicos y disfuncin renal. El dficit de ADAMST-13 est presente en muchos pacientes con PTT

Embarazo Principal causa de trombopenia en la gestacin. Causada por hemodilucin y aclaramiento

Eclampsia Puede ser la primera manifestacin clnica. Causada por aclaramiento y destruccin de plaquetas

Infecciones Bacterianas y vricas

Secuestro esplnico Esplenomegalia, sndromes mieloproliferativos

Dilucional Relacionada con mltiples transfusiones

IECA: inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina; PTI: trombocitopenia inmune primaria; PTT: prpura trombtica trombocitopnica; SHU: sndrome hemoltico urmico.

TABLA 3Tratamiento de la trombocitopenia inmune primaria (PTI)

Primera lnea Segunda lnea Tercera lnea

Observacin Esplenectoma Inmunosupresores

Corticoides Nuevos trombopoyticos

Eltrombopag

Romiplostin

Alcaloides de la vinca

Inmunoglobulinas Danazol

Anti-D Dapsona

Rituximab

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de Chediak-Higashi (albinismo, dficit inmunitario y grnulos gigantes en los leucocitos)5.

Alteraciones de los grnulos . El sndrome de la plaqueta gris se define por la ausencia o disminucin importante de los grnulos plaquetarios, por lo que con tinciones especficas las plaquetas aparecen de color gris. Los pacientes pueden sufrir hemorragias importantes, y en el laboratorio se observa trombocitopenia moderada. Adems, es caracterstica la fi-brosis en mdula sea por liberacin excesiva de factores de crecimiento, como el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF). Entre las alteraciones selectivas de los grnulos est el sndrome de Quebec, una rara alteracin que cursa con proteolisis de algunas protenas de estos grnu-los, y conlleva un defecto de formacin de protrombinasa5.

Trombocitopatas de mecanismo complejo. El sndrome de Wiskott-Aldrich es una grave enfermedad gentica ligada al cromosoma X que cursa con infecciones recurrentes, ecze-

ma y ditesis hemorrgica. Los pacientes tienen trombocito-penia y sus plaquetas presentan diversos dficits funcionales, como disminucin de grnulos y densos, y alteraciones en la agregacin plaquetaria15.

Macrotrombocitopenias genticas. La mayora cursa con plaquetas gigantes, y a menudo se asocian con alteraciones extrahematolgicas, como en el caso de la alteracin de May-Hegglin, en la que no existen complicaciones hemorrgicas importantes. En los ltimos aos, se ha descubierto que estos sndromes estn causados por mutaciones en el gen MYH916.

Trombocitopatas adquiridas

Asociadas con hepatopata. En la hepatopata crnica se combinan diversas alteraciones hemostticas: descenso de la sntesis heptica de factores de coagulacin, aumento de la fi-brinolisis, trombocitopenia y trombocitopata. La trombocito-pata es compleja, ligada a una reduccin de la glucoprotena

TABLA 4Trombocitopatas

Trombocitopatas Descripcin

Hereditarias Defectos de la adhesin Sndrome de Bernard-Soulier Deficiencia marcada o ausencia de glicoprotena Ib, responsable de la unin del FvW. Se hereda como un rasgo autosmico recesivo. Trombocitopenia con plaquetas gigantes.

Clnicamente hemorragias mucosas graves. El nico tratamiento eficaz de los episodios hemorrgicos es la transfusin de plaquetas normales

Defectos de agregacin Trombastenia de Glanzmann Las plaquetas aparecen en nmero, tamao y forma normales pero presentan una deficiencia marcada o una ausencia total del complejo glucoprotena IIb-IIIa, lo que se expresa como una agregacin plaquetaria disminuida. Se hereda como un rasgo gentico autosmico recesivo. Clnicamente presentan episodios recurrentes de hemorragias mucosas graves. El nico tratamiento eficaz de los episodios hemorrgicos es la transfusin de plaquetas normales

Defectos de secrecin Sndrome de la plaqueta gris Es un cuadro autosmico recesivo caracterizado por dficit de almacenamiento de grnulos (FvW, fibringeno, FV, F4P, entre otros), debido a su incapacidad de almacenamiento. El tratamiento consiste en la administracin de desmopresina, y en caso de hemorragias importantes la transfusin de plaquetas. Dficit de almacenamiento de grnulos

Deficiencia de grnulos densos Dficit de almacenamiento grnulos . Ditesis hemorrgica moderada

Deficiencia vas sealizacin Alteracin de receptores Se han identificado deleciones en el gen del receptor para el ADP (P2Y12) que conlleva hipoagregabilidad plaquetaria. Tambin se han descrito dficits de receptores 2-adrenrgicos

Defecto fosforilacin La alteracin de la fosforilacin condiciona deficiencia de protena G que acta como nexo entre receptores de membrana y enzimas efectoras. Tambin defectos de agregacin ligados a deficiencia de fosfolipasas, asociadas con una menor movilizacin del calcio intracelular

Alteracin del metabolismo del cido araquidnico

Los dficits de fosfolipasa A2 cursan con agregacin anormal al cido araquidnico

Alteracin de la produccin de TXA2 Deficiencias cuantitativas o cualitativas de ciclooxigenasa o tromboxano sintasa conllevan hipoagregabilidad plaquetaria al cido araquidnico y cuadros de hemorragia de carcter leve

Alteracin actividad procoagulante Se asocian a una actividad procoagulante plaquetaria anormal y tendencia hemorrgica moderada, especialmente tras ciruga o traumatismos (sndromes de Scott y Stormorken)

Adquiridas Asociadas a enfermedades sistmicas

Insuficiencia renal La hipoagregabilidad se atribuye a retencin de los cidos fenlico y guanidinosuccnico, a exceso de la produccin de prostaciclina o a alteracin de la interaccin entre el FvW y la plaqueta

Insuficiencia heptica Deficiencia en GpIb as como a la sntesis de factores de coagulacin

Ciruga cardiaca con circulacin extracorprea (CEC)

La exposicin de las plaquetas al sistema y la medicacin empleada reduce su nmero y funcin

Inducidas por frmacos AAS y AINE El AAS inhibe irreversiblemente la ciclooxigenasa. En otros AINE la inhibicin es temporal y la duracin del efecto es menor. Inhiben la produccin plaquetaria de TXA2

Antiagregantes plaquetarios (ticlopidina y clopidogrel)

Inhiben los receptores P2Y12 para el ADP

Antibiticos -lactmicos Inhiben la agregacin plaquetaria inducida por ADP y prolongan el tiempo de hemorragia a alta dosis

Expansores de volumen (dextrano) El depsito de las molculas de dextrano en la membrana de la plaqueta impide la adhesin y la agregacin

AAS: cido acetilsaliclico; ADP: adenosin difosfato; AINE: antiinflamatorio no esteroideo; F4P: factor 4 plaquetario; FV: factor V; FvW: factor von Willebrand.

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Ib y afecta las funciones de adhesin, agregacin y secrecin plaquetaria. La trombocitopenia es debida fundamentalmente a un aumento del secuestro esplnico (hiperesplenismo)17.

Asociada con insuficiencia renal. Entre las principales al-teraciones funcionales de las plaquetas descritas en la trom-bocitopata urmica se encuentra un dficit de adhesin, disminucin de la agregacin atribuida a la presencia de pro-ductos metablicos del plasma no depurados, y un dficit del factor von Willebrand. Las principales medidas teraputicas para prevenir las hemorragias son la dilisis y la correccin de la anemia asociada con la insuficiencia renal5.

Asociadas con otras condiciones clnicas. Se han observa-do alteraciones de la funcin plaquetaria en pacientes con sndromes mielodisplsicos y mieloproliferativos crnicos, en gammapatas monoclonales y cuando existe contacto de la sangre con superficies extraas, como es el caso de la ciruga cardiaca con circulacin extracorprea18.

Inducidas por frmacos. Al margen de los frmacos anti-plaquetarios (AAS, clopidogrel, prasugrel, etc.), numerosos agentes pueden producir disfuncin plaquetaria. Es el caso de los AINE, sulfinpirazona, miconazol, nitratos y algunos antibiticos como penicilinas, cefalosporinas y -lactmicos.

Aproximacin clnica al paciente con trombocitopenia o trombocitopata

La clnica propia de la trombocitopenia o trombocitopata es un sndrome hemorrgico caracterstico de las alteraciones de la hemostasia primaria, en forma de prpura, hemorragias mucosas y sangrado provocado por intervenciones o traumatismos19. Se va-loran especficamente los siguientes aspectos clnicos:

1. Tipo y grado de ditesis hemorrgica, mediante la his-toria clnica y la exploracin fsica.

2. Patologas con especial predisposicin a la trombo-citopenia o trombocitopata, como hepatopata, insuficiencia renal, hemopatas, disproteinemias e infecciones recientes.

3. Antecedentes quirrgicos y procedimientos con pro-bable relacin con la trombocitopenia o trombocitopata: ciruga cardiovascular, dilisis, etc.

4. Antecedentes personales relacionados con exposicin a txicos (alcohol), qumicos y medicamentos.

5. Historia familiar, incluyendo antecedentes de consan-guinidad.

Una aproximacin diagnstica de un paciente con hemo-rragias cutaneomucosas se muestra en la tabla 5.

Tratamiento y profilaxis de las hemorragias en las trombocitopatas

Las medidas profilcticas son de gran importancia en todos los casos, e incluyen una correcta higiene dental, as como prevencin de la hipertensin arterial y de hemorragias di-gestivas. Asimismo, las menorragias frecuentemente asocia-

das con estas patologas pueden controlarse con antifibrino-lticos y, en casos graves, con contraceptivos. En algunas pacientes puede estar indicada la administracin de ferrote-rapia oral durante la menstruacin.

Antifibrinolticos

El cido -aminocaproico (EACA) y cido tranexmico (AMCHA) son anlogos de lisina que se pueden emplear en diversos escenarios que cursan con hemorragia cutaneomu-cosa. La dosis de EACA es de 150 mg/kg y la de AMCHA 10-15 mg/kg por va oral o intravenosa.

Desmopresina

Se trata de un derivado sinttico de la arginina-vasopresina que induce liberacin de factor VIII desde sus depsitos en-doteliales, por lo que es de utilidad en el tratamiento de he-morragias asociadas a hemofilia o enfermedad de von Wille-brand leves. Posee, adems, un efecto beneficioso sobre la funcin plaquetaria, como se ha demostrado en pacientes con trombopata urmica. La dosis generalmente empleada es la de 0,3 g/kg por va intravenosa.

Factor VII activado recombinante

Otro frmaco hemosttico potencialmente til en ciruga es el rFVIIa (Novoseven); inicialmente desarrollado para tratar a pacientes hemoflicos con presencia de inhibidores, ha de-mostrado tambin su utilidad fundamentalmente en situacio-nes que cursan con sangrado incoercible, que no responden a las medidas quirrgicas y mdicas convencionales, y est indi-cado en pacientes con trombastenia de Glanzmann y hemo-rragias graves, o que requieren profilaxis de cara a ciruga mayor. Se ha empleado en dosis variables entre 30-90 g/kg.

Concentrado de plaquetas

Cuando la ditesis hemorrgica es importante, o la interven-cin es de alto riesgo, puede recurrirse a la administracin de una unidad de concentrado de plaquetas obtenido mediante fresis20,21.

TABLA 5Investigacin de un paciente con hemorragia cutaneomucosa

Estudios iniciales

Descenso de plaquetas Alteracin coagulacin Recuento plaquetas y coagulacin normal

Exploraciones adicionales Exploraciones adicionales Exploraciones adicionales

Historia de frmacos Factores coagulacin Deteccin de trombocitopata

Pruebas inmunolgicas Inhibidores de la coagulacin

Funcin plaquetaria

Examen de mdula sea Funcin heptica Deteccin de EW

Deteccin de CID Factor von Willebrand

CID: coagulacin intravascular diseminada; EW: enfermedad de Willebrand.

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Conficto de intereses

Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Bibliografa

Importante Muy importante Metaanlisis Artculo de revisin Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica Epidemiologa

1. McDonald J, Bayrak-Toydemir P, Pyeritz RE. Hereditary hemorrhagic telangiectasia: an overview of diagnosis, management, and pathogenesis. Genet Med. 201l;11:607-16.

2. Kawasaki Y. The pathogenesis and treatment of pediatric Henoch-Schn-lein purpura nephritis. Clin Exp Nephrol. 2011;15:648-57.

3. Geddis AE. Inherited thrombocytopenia: congenital megakaryocitic thrombocytopenia and thrombocytopenia with absent radii. Semin He-matol. 2006;43:178-88.

4. Pramo Fernndez JA. Trastornos vasculares hemorrgicos. En: Principios de Fisiopatologa para la Atencin Farmacutica, Mdulo I. Consejo Gen-eral de Colegios Oficiales de Farmacuticos de Espaa. 2007. p. 127-48.

5. Pujol-Moix N, Muiz E, Besses C. Trombocitopenias y trombocitopatas. En: Sans Sabrafen J, Besses C, Vives Corrons JL, editores. Hematologa clnica. Barcelona: Elsevier; 2006. p. 683-724.

6. Cooper N, Bussel I. The pathogenesis of immune thrombocytopenic pur-pura. Br J Haematol. 2006;133:364-74.

7. Provan D, Stasi R, Newland AC, Blanchette VS, Bolton-Maggs P, Bussel JB, et al. International consensus report on the investiga-tion and management of primary immune thrombocytopenia. Blood. 2010;115:168-86.

8. Nurden AT, Viallard JF, Nurden P. New-generation drugs that stimulate platelet production in chronic immune thrombocytopenic purpura. Lan-cet. 2009;373:1562-9.

9. Kuter DJ, Rummel M, Boccia R, Macik BG, Pabinger I, Selleslag D, et al. Romiplostim or standard of care in patients with immune thrombocytopenia. N Engl J Med. 2010;363:1889-99.

10. Cheng G, Saleh MN, Marcher C, Vasey S, Mayer B, Aivado M, et al. El-trombopag for management of chronic immune thrombocytopenia (RAISE): a 6-month, randomised, phase 3 study. Lancet. 2011;377:393-402.

11. Nurden P, Nurden AT. Congenital disorders associated with platelet dys-functions. Thromb Haemost. 2008;99:253-63.

12. Ramasamy I. Inherited bleeding disorders: disorders of platelet adhesion and aggregation. Crit Rev Oncol Hematol. 2004;49:1-35.

13. Bellucci S, Caen J. Molecular basis of Glanzmanns Thrombasthenia and current strategies in treatment. Blood Rev. 2002;16:193-202.

14. Solum NO. Procoagulant expression in platelets and defects leading to clinical disorders. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999;19:2841-6.

15. Notarangelo LD, Mori L. Wiskott-Aldrich syndrome: another piece in the puzzle. Clin Exp Immunol. 2005;139:173-5.

16. Balduini CL, Pecci A, Savoia A. Recent advances in the understanding and management of MYH9-related inherited thrombocytopenias. Br J Haematol. 2011;154:161-74.

17. Tripodi A, Mannucci PM. The coagulopathy of chronic liver disease. N Engl J Med. 2011;365:147-56.

18. Achneck HE, Sileshi B, Parikh A, Milano CA, Welsby IJ, Lawson JH. Pathophysiology of bleeding and clotting in the cardiac surgery patient: from vascular endothelium to circulatory assist device surface. Circula-tion. 2010;122:2068-77.

19. Rodeghiero F, Tosetto A, Abshire T, Arnold DM, Coller B, James P, et al; ISTH/SSC joint VWF and Perinatal/Pediatric Hemostasis Subcommit-tees Working Group. ISTH/SSC bleeding assessment tool: a standardi-zed questionnaire and a proposal for a new bleeding score for inherited bleeding disorders. J Thromb Haemost. 2010;8:2063-5.

20. Drachman JG. Inherited thrombocytopenia: when a low platelet count does not mean ITP. Blood. 2004;103:390-8.

21. White GC. Congenital and acquired platelet disorders: current dilemmas and treatment strategies. Semin Hematol. 2006;43Supl1: 537-41.

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