FUNDAMENTOS NEURALES DE LA ADICCIÓN:

UNA AFECCIÓN DE LA MOTIVACIÓN Y DE LA

ÓCAPACIDAD DE ELECCIÓN.

Am J Psychiatry (Ed Esp) 8:10, Noviembre-Diciembre 2005

Peter W. Kalivas, Ph.D.

Nora D. Volkow, M.D.

INTRODUCCIÓN

• Las principales características de la toxicomanía son:• Las principales características de la toxicomanía son:– El deseo recurrente de consumir drogas

– Capacidad atenuada de los toxicómanos de inhibir el ansia de encontrar droga.

– La persistente vulnerabilidad a las recaídasLa persistente vulnerabilidad a las recaídas.

• Para elaborar farmacoterapias racionales es necesario comprender los

funcionamientos neurobiológicos de:El craving– El craving

– La recaída

– La motivación y la capacidad de elección de recompensas tanto:-biológicas: comida o el sexog

-cognitivas y basadas en la experiencia: amistad, familia.

– La capacidad de control

• La predisposición a las recaídas después de varios años de abstinenciaLa predisposición a las recaídas después de varios años de abstinencia

la adicción se debe a cambios persistentes del funcionamiento cerebral,

causados por una agresión farmacológica. Por lo tanto:

• El conocimiento de los fundamentos de la adicción requiere un conocimiento de

los mecanismos fisiológicos de una neuroplasticidad duradera.

NEUROBIOLOGÍA DEL COMPORTAMIENTO ADAPTATIVO

El t i t b d l ti ió i liEl comportamiento basado en la motivación implica:

1. Una activación del organismo por estímulos ambientales o interoceptivos.

2. Una manifestación conductual destinada a un objetivo concreto.

La búsqueda neurobiológica de los antecedentes de la conducta basada en la moti-

vación implica definir los sustratos neurales que:

- Conceden suficiente importancia a un estímulo integrado de que la conducta estáCo cede su c e e po a c a a u es u o eg ado de que a co duc a es á

“activada”.

- “Dirigen” este estado de activación hacia una respuesta comportamental determinada.

ACTIVACIÓN DE LA CONDUCTAACTIVACIÓN DE LA CONDUCTA

• Los estudios de la activación comportamental se han centrado en tres

regiones cerebrales:

1. La amígdala: Se ha demostrado su participación en las conductas motivadas por el

miedo.

2. El núcleo accumbens: Relacionado con las conductas basadas en recompensas.

3. La corteza prefrontal: Regula el alcance motivacional general y determina la

intensidad de la respuesta comportamental.

• Estudios recientes revelaron uncircuito neuronal formado porinterconexiones glutaminérgicasentre la amígdala el núcleoentre la amígdala, el núcleoaccumbens y la corteza prefrontal,junto con aferentesdopaminérgicos hacia estas tresregiones.

Dopamina y el área tegmental anterior

L i t d l á t t l t i lib d i l• Las proyecciones que parten del área tegmental anterior liberan dopamina a lo

largo del circuito como respuesta a un acontecimiento que reviste especial

interés motivacional.

• La liberación de dopamina es una señal para que el circuito ponga en marcha

respuestas comportamentales adaptativas al acontecimiento.

• De esta manera se producen cambio celulares que establecen lasp q

asociaciones que se han aprendido con el acontecimiento.

• A medida que un acontecimiento motivacional empieza a ser conocido, gracias

a la exposición repetida ya no provoca la liberación de dopaminaa la exposición repetida, ya no provoca la liberación de dopamina

Esto no ocurre en la administración reiterada de droga.

• La dopamina cumple 2 funciones en este circuito, avisar al organismo de:

1. La aparición de estímulos nuevos, relevantes, favoreciendo así la neuroplasticidad.

2. La próxima aparición de un acontecimiento conocido, de gran carga motivacional,

basándose en asociaciones memorizadas, establecidas con estímulos ambientales

i l t i i tque anuncian el acontecimiento.

Amígdala• Estructura clave en la formación de asociaciones memorizadas entre

acontecimientos relevantes desde el punto de vista motivacional, que seconvierten en factores pronósticos de dichos acontecimientos.

• Amígdala basolateral proyecciones glutaminérgicas Corteza prefrontalú l bnúcleo accumbens

• Estas proyecciones son necesarias para que las asociaciones aprendidasmodifiquen respuestas comportamentales más complejas.

Corteza prefrontalCorteza prefrontalEs requerida por:

- Acontecimientos altamente motivacionales- Estímulos que pronostican dichos acontecimientos- Determina si se emite respuesta comportamental y la intensidad de ésta.

Núcleo accumbens• Dos compartimientos funcionalmente distintos:• Capa externa: - Regulación de la intensidad motivacional

- Establece asociaciones memorizadas entre los acontecimientosmotivacionales y las percepciones ambientales concurrentes.

C ti i t t l M di l ió d l d t i d• Compartimiento central: Media la expresión de las conductas memorizadas enrespuesta a los estímulos que vaticinan los acontecimientos que revisten interésmotivacional.

TENDENCIA DE LA CONDUCTATENDENCIA DE LA CONDUCTA

• La activación de la corteza prefrontal precede a la conducta.

• Los eferentes glutaminérgicos de la corteza estimulan la producción comportamental

accediendo al circuito accumbens-talamocorticalaccediendo al circuito accumbens-talamocortical.

• Subgrupos de neuronas del núcleo accumbens respondían de forma diferente a

señales asociadas a estímulos de gran carga motivacional.

La intensidad y calidad de la respuesta están fuertemente influidas por la aportación• La intensidad y calidad de la respuesta están fuertemente influidas por la aportación

dopaminérgica y glutamatérgica al núcleo accumbens.

ADICCIÓN: DESREGULACIÓN DEL CIRCUITO MOTOR

• El consumo reiterado de sustancias adictivas produce una reorganización del circuito

que se presenta en la figura 1, para establecer conductas características de la adicción.

• La figura 2 muestra las conexiones del circuito que tienen un papel destacado en elLa figura 2 muestra las conexiones del circuito que tienen un papel destacado en el

craving y en la necesidad imperiosa de encontrar la droga.

• Del circuito de la figura 2 se pueden

deducir 3 principios generales:

- Vía final compartida: La proyección- Vía final compartida: La proyección

glutaminérgica constituye una vía final

compartida para iniciar la búsqueda de

drogadroga

- Diferentes tipos de estímulos que

desencadenan la necesidad de droga

involucran componentes diferentes del

circuito.

- Las tres modalidades de estímulos que

desencadenan la búsqueda de droga

dependen del la transmisión

dopaminérgica.p g

FASES DE LA ADICCIÓN

Los estudios analizados describen la adicción del siguiente modo:

• Comienzo de la adicción: liberación de dopamina en el núcleo accumbens

Estado de euforia desencadenado por la drogaEstado de euforia desencadenado por la droga

2. Consumo reiterado de droga: Utilización progresiva de la corteza prefrontal y de

sus eferentes glutaminérgicos por parte del núcleo accumbens.

Tres fases en la adicción que se suceden

temporalmente:

• Los efectos inmediatos de la drogaLos efectos inmediatos de la droga

• El paso del consumo recreativo a unos patrones

de consumo característicos de la adicción.

• La fase final de la adicción que se caracteriza

por:

- Deseo imperioso de obtener droga

- Menor capacidad para controlar su búsqueda

-Menor placer proporcionado por las recompensas

biológicas.

Fase 1: Efectos farmacológicos inmediatos• Efectos de recompensa inmediatos: una liberación suprafisiológica de dopaminap p g p

en todo el circuito motor que producen cambios en la señalización celular.• Cambios neuroplásticos en respuesta a la inyección de droga persisten horas o

días desde la administración.Fase 2: Transición hacia la adicción• Se acompaña de cambios en el funcionamiento neuronal que aumentan con la

administración repetida o disminuyen a lo largo de días o semanas después desuspender el consumo de la sustanciasuspender el consumo de la sustancia

• Alteraciones en cuanto a contenido y funciones de diversas proteínasimplicadas directamente en la transmisión de dopamina, que persisten algunosdías después de suspender la administración de droga.

• Los cambios de transmisión dopaminérgica podrían tener caráctercompensatorio y no mediar directamente el paso a la adicción.

Fase 3: Fase final de la adicción• La predisposición a la recaída en la fase final de la adicción persiste durante

años y se debe a cambios celulares igualmente persistentes.• Cambios temporales en la expresión proteica (característicos de la fase de

transición) pueden producir cambios en la expresión de las proteínas quetransición) pueden producir cambios en la expresión de las proteínas queconviertan la predisposición temporal, reversible, a la recaída en unacaracterística permanente de la adicción.

ADAPTACIONES CELULARES EN LAS PROYECCIONES GLUTAMINÉRGICASDE LA CORTEZA PREFRONTAL AL NÚCLEO ACCUMBENS

QUE MEDIAN LA BUSQUEDA DE DROGA.• La proyección glutaminérgica (de la corteza prefrontal al centro del núcleo accumbens)

constituye la vía final Inicio búsqueda de drogas.

• Cambio en esta proyección Posibles mediadores del deseo incontrolable deconsumir drogas.

Corteza prefrontal• El abandono de la administración reiterada de psicoestimulantes u opioides genera

dismorfias en el árbol dendrítico de las células piramidales de la corteza prefrontal.

• La plasticidad morfológica provocada por las drogas refleja alteraciones prolongadas deneurotransmisores.

• Un nivel alto de AGS3 aumenta la actividad de las proyecciones glutaminérgicasprefrontales hacia el núcleo accumbens.

• La normalización del nivel de AGS3 (en ratas adictas a la cocaína) previene larestitución de la búsqueda de droga.

• El bloqueo del receptor D1 en la corteza prefrontal impide la restauración de labú d d dbúsqueda de droga.

• El abandono de la administración reiterada de anfetaminas aumenta la excitabilidad delas células piramidales.

Núcleo accumbens

1 Ad t i i á ti1. Adaptaciones presinápticas

Se producen dos tipos de adaptaciones en la transmisión glutaminérgica:

– Las que estimulan la liberación presináptica de glutamato

– Las que alteran la respuesta postsináptica a la liberación de glutamato.

• Después de suspender el consumo de cocaína se observa una reducción de

glutamato basal extracelular en el núcleo accumbens.g

• La activación del intercambio entre cistina y glutamato por parte de sustancias

procisteícas impide la restitución de la búsqueda de droga al restaurar el glutamato

extrasináptico y estimular el mGlu2/3 presináptico inhibidorextrasináptico y estimular el mGlu2/3 presináptico inhibidor.

2. Adaptaciones postsinápticas

• Las respuestas postsinápticas al glutamato en el núcleo accumbens de animales

privados de cocaína revelan:

– Una adaptación persistente a las proteínas asociadas al receptor postsináptico

que pueden alterar:

La señalización y el tránsito del receptor glutamatérgico hacia la membrana.

NUEVOS OBJETIVOS POTENCIALES PARA MEJORARLA FARMACOTERAPIA DE LA ADICCIÓN

Objetivos terapéuticos de la drogodependencia:1. Los cambios persistentes en las proteínas reguladoras de la transmisión excitadora

en la proyección que va de la corteza prefrontal a la parte central del núcleobaccumbens.

2. Componentes del circuito (figura 2) que corresponden de forma selectiva a lasrecaídas provocadas por estrés o las señales anticipatorios.

- Fármacos que:q• Disminuyen la carga motivacional de la droga• Aumentan la importancia y la carga motivacional de reforzadores diferentes a la droga• Inhiben las respuestas condicionadas a los estímulos que pronostican la disponibilidad de

drogadroga.

3. Los cambios en las proteínas postsinápticas, provocados por la retirada de lacocaína.

N-acetilcisteínaUtilizada enclítica para:• Estimular el intercambio entre cistina y glutamato• Restituir el glutatión después de una sobredosis• En ratas privadas de autoadministración de cocaína:

– Restituye el tono glutaminérgico en los receptores presinápticos inhibidores mGluR2/3– Elimina la restitución de la necesidad de droga provocada por la cocaína.

RESUMEN• El rasgo conductual distintivo de las toxicomanías es la continua vulnerabilidad a las• El rasgo conductual distintivo de las toxicomanías es la continua vulnerabilidad a las

recaídas después de años de abstinencia. Esta predisposición tiene su origen en:

– Un deseo irrefrenable de la sustancia

– Menor capacidad de control de dicho deseo.

– Finalidad de la proyección glutaminérgica de la corteza prefrontal al núcleo

accumbens Suscitar la necesidad de droga.g

• Mediadores celulares de la afección de la proyección glutaminérgica:

1. Alteraciones en la señalización de la proteína G en la corteza prefrontal, que

t l it bilid d d l t h i l ú laumenta la excitabilidad de las neuronas que se proyectan hacia el núcleo

accumbens.

2. Aumento de la liberación presináptica de glutamato en el núcleo accumbens

debido a menor regulación presináptica inhibidora y a la mayor capacidad

liberadora por parte de las vesículas sinápticas.

3. Alteraciones en las proteínas psotsinápticas que conducen a una morfología y

una señalización dendríticas rígidas.

• Cuando se presenta estímulos que pronostican la disponibilidad de droga, se

observa una intensa activación de la corteza prefrontal y una transmisión

glutaminérgica hacia el núcleo accumbens.

• Los agentes farmacoterapéuticos que regulan la transmisión glutamatérgicaLos agentes farmacoterapéuticos que regulan la transmisión glutamatérgica

prefrontal hacia el núcleo accumbens tienen capacidad de mejorar:

– La excesiva importancia motivacional atribuida a los estímulos que

ti i l di ibilid d d dvaticinan la disponibilidad de droga.

– La menor capacidad de los adictos a frenar el consumo de droga.