TRATAMIENTOS BIOLOGICOS-2

Eutimizantes y antipsicóticos

Eutimizantes-generalidades

• Litio, anticonvulsivantes, BZD y bloqueadores de canales de calcio

• Acción aguda (manía, depresión) y profiláctica

• Otras acciones : impulsividad y agresividad

• Combinación frecuente con NL y AD

Cinética

• Absorción oral y excreción renal, en competencia con el sodio

• Niveles plasmáticos en una hora, VM 20 h

• Ventana terapéutica según niveles plasmáticos 0.5-1.2 mEq/L

Manejo

• Niveles plasmáticos

- fase aguda 1.0-1.5

- Mantenimiento 0.6-1.0

- 12 h tras última dosis

- Frecuencia según momento del tratamiento

Indicaciones

• Trastorno bipolar I - episodios maniacos

- Episodios depresivos

- Mantenimiento

• Trastorno esquizoafectivo, sobre todo cíclico y de + características afectivas

• Depresión mayor, potenciador

Efectos secundarios

• Temblor - fino vs grueso - Manejo: dosis, propanolol, reducción de

cafeína • Cognitivos: memoria, enlentecimiento • Tiroideos: hipotiroidismo benigno • Cardiacos: - aplanamiento T (benigno)

- ↓ marcapasos sinusal: CI en enf. del seno

• Piel: erupciones acneiformes, psoriasis

Toxicidad renal del litio

• Renales

- polidipsia y poliuria (antagonismo ADH)

- Más graves e infrecuentes: nefritis intersticial, IR

- Riesgo en intoxicación de daño renal

- Manejo: dosis mínima eficaz, diurético tiacídico

• hemograma

• ECG: intervalo PR

• T3, T4, TSH

• Creatinina, aclaramiento de creatinina

• Peso

Control basal y periódico

Toxicidad aguda del litio

Niveles >1.4 mEq/L (algunos más)

- temblor grueso

- confusión,

- Disartria

- ataxia

- Nefrotoxicidad, coma, convulsiones

en > 2.5

Interacciones: litio/diuréticos

• Del asa: ↔ litemia

• Osmóticos (manitol urea) ↑ aclaramiento, ↓ litemia

• Tiacidas: ↓aclaramiento, ↑litemia

• Ahorradores de K: pueden ↑ litemia

• IECA: ↓aclaramiento?, ↑litemia

• Antipsicóticos: seguros, encefalopatía raramente

• Anticonvulsivantes: Pueden elevarse los niveles con CBZ, AV y clonacepam;

• AD: seguro y efectivo

• AINE: Elevación de niveles (no AAS)

Aspectos especiales

• Teratogenia en primer trimestre (anomalía de Ebstein)

• Adolescencia

- Memoria

- Acné

- Peso

• Geriatría:

- no compromete la respuesta: seguro, eficaz

- dieta, interacciones, IR

- Niveles???: comenzar por < dosis

• Pacientes médicos

- interacciones y efectos somáticos

Anticonvulsivantes

• Carbamacepina, oxcarbacepina

• Valproato

• Topiramato

• Lamotrigina

• Clonacepam

• Gabapentina

Anticonvulsivantes: generalidades

• Potenciación GABAérgica

• Perfiles de efectos secundarios distintos

• Fase aguda y mantenimiento

• Mejor en ciclos rápidos, manía mixta y debida a enfermedad médica

• Pueden potenciar la respuesta antidepresiva

• Efecto anti-impulsivo

Valproato

• VM 8-15 h (excepto liberación retardada)

• Metabolismo hepático

• Buena tolerancia pero efectos raros graves

- Pancreatitis

- Hepatotoxicidad

• NI en embarazo ni lactancia: defectos del tubo neural

• Interacciones: CBZ; ↑ concentraciones de BZD y NL; warfarina

Carbamacepina/oxcarbacepina

• Oral

• Metabolismo hepático

• Efectos adversos comunes leves

• Efectos menos comunes dependientes de dosis: temblor, confusión, SIADH,

• Efectos idiosincráticos: hepatotoxicidad y agranulocitosis

• Inductor enzimático: Cyp450 A3 y A4

Otros anticonvulsivantes

• LMTG: T. Bipolar

• Episodios explosivos

• Topiramato anti-obesidad

• Interacciones mutuas con AV (↑ niv), CBZ (↓)

• Efectos adversos:

- LMTG: mareo, ataxia, 01-1% necrolisis y sd Stevens-Johnson

- Topiramato: litiasis renal (1,5%), mareo, ataxia

CBZ AV LMTG TOP

Heptotox + + - -

Teratog +/? ++ ? ?

Agranuloc + - - -

Litiasis - - - +

Stv-Johns - - + -

ANTIPSICOTICOS

• Familia con eficacia sobre síntomas positivos de las psicosis

• Efecto común de bloqueo de receptores D2

• Todos tienen otras acciones: 5HT, H, NA, GABA, GLU

• Clásicos y “atípicos” (segunda generación): bloqueo 5HT2

Ocupación D2 y respuesta clínica

Ocupación estriatal D2

<65% >65% Po

rcen

taje

de

resp

on

ded

ore

s

(IC

G)

0

20

40

60

80

100

No respondedores

Respondedores

Kapur et al., Am J Psychiatry, 2000.

La ocupación D2 predice la respuesta general (p < 0.001)

Predice cambios en síntomas positivos (p = 0.07)

*Dosis en mg/día Farde et al. Arch Gen Psychiatry. 1992;49:538

Ocupación receptores D2(%)

Haloperidol 6*

Haloperidol 6

Haloperidol decanoato 50 / 28 día

Haloperidol 6

Haloperidol 4

Haloperidol 12

Flupentixol decanoato 40 / 7 día

Zuclopentixol decanoato 200 / 24 día

Tioridazina 400

Pimozida 8

Clorpromacina 200

Sulpirida 800

Perfenacina enantato 100 / 7 día

Haloperidol 4

Trifluoperacina 10

Thioridazina 300

Haloperidol decanoato 70 / 28 día

Remoxiprida 400

Flupentixol 6

Melperona 250

Melperona 300

Flupentixol 6

SEP

Sin SEP

0 20 40 60 80 100

Parkinsonismo

Acatisia Parkinsonismo

Parkinsonismo Acatisia, Parkinsonismo Acatisia

Parkinsonismo Distonia

Acatisia

Acatisia

Parkinsonismo

Ocupación de receptores D2 producida por dosis clínicas de antipsicóticos

Antipsicóticos típicos

• “Neurolépticos”: perfil de efectos extrapiramidales

• Clasificación química - fenotiacinas: clorpormacina, trifluoperacina - Butirofenonas: haloperidol - Difenilbutilpiperidina: pimocida • Potencia: menos dosis, más efectos EP, menos

autonómicos

• Farmacocinética

- Absorción oral y parenteral (más rápida)

- Eliminación hepática, metabolizados por CyP450 2D6 y 3A

- Nivel estable tras 3-5 días, 3 meses en caso de los depot

Indicaciones

• Episodios agudos en esquizofrenia

• Mantenimiento en esquizofrenia

• Manía

• Depresión psicótica

• Trastorno delirante

• Gilles de la Tourette

• Episodios secundarios (patología médica, sustancias)

• Autismo

Efectos secundarios

• Motores:

- Parkinsonismo: temblor, rigidez

- Acatisia

- Distonías

- Discinesia tardía

• Endocrino

- de PRL: galactorrea, amenorrea, ginecomastia

- de GH

Efectos secundarios-2

• Cardiovasculares:

- hipotensión ortostática

• Digestivo:

- elevación enzimas

- Xerostomía

• Fotosensibilidad (CPZ)

• Embarazo: relativamente seguro

Efectos secundarios.3

• Síndrome neuroléptico maligno

- Hipertermina, inestabilidad autonómica, rigidez severa, oscilación de la conciencia

- CPK, leucocitosis, mioglobinuria, trasnsaminasemia elevada

- Medidas de apoyo, dantrolene, bromocriptina

Dosificación

• Aguda

- equivalentes CPZ: haloperidol 2=CPZ 100

- 300-1500 mg/d (haloperidol 5- 30/d)

• Mantenimiento

- 50-400 mg/d (haloperidol 1-5)

• Las dosis IM son menores

Antispsicóticos atípicos

• Bloqueo 5HT2 y otras acciones

• Mejor perfil de efectos motores y endocrinos

• Otros efectos secundarios

• Eficacia ~ típicos, excepto clozapina

• Similares indicaciones que los típicos

• Eficacia en síntomas negativos y cognitivos?

Bloqueo 5HT2 con antipsicóticos atípicos

Problemas metabólicos con atípicos

• Clozapina, olanzapina y risperidona

• Peso, ↑ TG, ↑ CHOL, ↑ GLU síndrome metabólico a veces

• riesgo CV, interactuando con tabaco y vida sedentaria

• Puede responder parcialmente a cambios en hábitos

Risperidona

• Absorción oral e IM (acción prolongada)

• Agudo: 6-9, mantenimiento 4 mg/d

• Tratamiento agudo y mantenimiento

• Frecuencia de reacciones extrapiramidales, acatisia

• peso, síndrome metabólico

Olanzapina

• Oral e IM (acción aguda)

• 10-30 mg/d en fase aguda

• Menor tasa de bloqueo D2

• Menor frecuencia de efectos EP

• Efectos metabólicos

• Bloqueo de efecto de PCP en animales

Clozapina

• Eficaz en psicosis resistentes

• Mayor evidencia de efectos positivos cognitivos y en síntomas negativos

• En abuso de sustancias y suicidio

• 200-900 fase aguda, 100-400 mto

Farmacodinámica de clozapina

• Tasa diferente D1/D2 respecto otros atípicos

• Eleva la DA cortical

• la función GABA

Efectos secundarios de clozapina

• Agranulocitosis (<1%)

• Somnolencia, mareo

• Sialorrea

• Efectos metabólicos

• Convulsiones

• Anticolinérgico: TC, parada GI

• Ausencia de riesgo de EPS y DT

Otros antipsicóticos

• Quetiapina

• Amisulpride

• Ziprasidona