Óxido nítrico y respuesta en diferentes poblaciones de ......pulmonares implicados en el...
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Óxido Nítrico y respuesta en diferentes poblaciones de recién
nacidos prematurosAna Rodríguez Sánchez de la Blanca
HGU Gregorio Marañón
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Introducción
Estudios en animales sugieren que el uso de NO inhalado puede prevenir algunos de los cambios pulmonares implicados en el desarrollo de la DBP en el recién nacido inmaduro:
• Disminución de la resistencia vascular pulmonar• Disminución de la inflamación• Mejoría de la complianza pulmonar• Protección contra el daño por hiperoxia• Efecto beneficioso en el crecimiento pulmonar, angiogénesis y alveolarización
Estudios en recién nacidos pretérminos con resultados dispares
Resultados beneficiosos en estudios con dosis elevadas y determinados subgrupos
28/1/19 Hot Topics 19 3Ballard et al. NEJM 2006; 355:343-353
Schreiber NOCLD trial < 34 semanas
Ventilación mecánica + surfactanteCriterios de inclusión < 32 semanas
< 1250 grs con VMI a los 7 ddv< 800 grs con CPAPn
< 72 horas Inicio 7-21 días
10 ppm (1 día)5 ppm (6 días)
Dosis 20 ppm (72-96 horas)Descenso semanal (10, 5, 2 ppm)
7 días Duración total 24 días
Muerte o DBP Outcome principal Supervivencia libre de DBP a las 36 semanas de EPM
207Intervención 105/ Control 102
Pacientes incluidos 582Intervención 294/ Control 288
Schreiber et al. NEJM 2003; 39:2099-2107
Menor incidencia de DBP o muerte y menor incidencia de HIV severa en el grupo de
intervención
Mayor incidencia libre DBP en el grupo de intervención
NNT: 14
Interacción raza70% raza negra(P 0,05)
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Meta-análisis con datos de pacientes individualizados
Centralización de datos y reanálisis individualizado de cada uno de los pacientes randomizados
en los estudios incluidos
Permite:
• Unificar las características de los pacientes y definir subgrupos adecuadamente
• Información de evolución a largo plazo
• Análisis por intención de tratar
Muy apropiados cuando los estudios estándar o los meta-análisis sugieren la existencia de beneficio o daño
en un subgrupo determinado
28/1/19 Hot Topics 19 5Askie et al. BMC Pediatrics 2011; 128:729-739
MAPPiNO trial
11 trials3298 pacientes
OUTCOME PRINCIPAL:Supervivencia libre de DBP y/o daños neurológicos severos
9/1/19 Hot Topics 19 5Askie et al. BMC Pediatrics 2011; 128:729-739
MAPPiNO trial
11 trials3298 pacientes
OUTCOME PRINCIPAL:Supervivencia libre de DBP y/o daños neurológicos severos
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MAPPiNO trial
CONCLUSIONES:
• No recomendación del NO inhalado de forma
rutinaria en pretérminos
• Necesidad de estudios con dosis más altas de
exposición (>5ppm) y protocolo unificado
• Posible rol de la raza en la respuesta al
tratamiento --- necesidad de más estudios
Ballard presentation. Hot Topics 2018 (Washington)
)
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NEWNO trial
Hasan et al. JAMA Pediatr 2017; 71:1081-1089
Criterios de inclusión < 30 semanas< 1250 grs con VMI < 800 grs con CPAPn
Inicio 5-14 días
Dosis 20 ppm (72 horas)10 ppm (1 semana)5 ppm (2 semanas)
Duración total 24 días
Outcome principal Supervivencia libre de DBP
Pacientes incluidos 451Intervención 229/ Control 222
No diferencias en la supervivencia libre de DBPNo diferencias en la situación respiratoria ni el neurodesarrollo al alta, 12 ni 24 meses EPM
Supervivencia libre de DBP
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Race iNO PlaceboWhite 36/120 (30%) 27/85 (32%)
Black/AA 25/55 (46%) 22/62 (36%)Hispanic 13/40 (33%) 17/48 (35%)
NEWNO
Race iNO PlaceboWhite 95/290 (33%) 77/230 (34%)
Black/AA 68/131 (52%) 54/152 (36%)Hispanic 34/72 (47%) 34/91 (37%)
NEWNO + NOCLD
Ballard presentation. Hot Topics 2018 (Washington)
RiNOP trial (Race and inhaled nitric oxide in preterms)
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IPD META-ANÁLISISAnalizar respuesta de pacientes de raza negra frente a otras razas al tratamiento con NOi con dosis de inicio
> 5ppm durante al menos 7 días para prevención de DBP
CRITERIOS DE INCLUSIÓN Estudios randomizados NOi/placebo
Muestra: al menos 50 pacientes
Raza: ≥ 15% afroamericanos
Dosis de inicio: > 5ppm
Duración: ≥ 7 días
Askie et al. J Pediatr 2018; 193:34-39
NEWNO
SchreiberNOCLD
RiNOP trial
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NNT 7
En el grupo placebo no se encontraron diferencias significativas en mortalidad o supervivencia libre de DBP influidas por la raza
Askie et al. J Pediatr 2018; 193:34-39
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NOi y Raza
• Asociación independiente con hipertensión pulmonar persistente del recién nacido de la raza negra y asiática frente a los caucásicos
• RAZA NEGRA: • Menor biodisponibilidad del NOi, mediada por un aumento de oxidación• Menor liberación de NO de las células endoteliales del cordón umbilical• Niveles de metabolitos del NO urinarios menores
• Incidencia de HTA y enfermedad cardiovascular más elevada en adultos de raza negra
Askie et al. J Pediatr 2018; 193:34-39
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TOLSURF y GenéticaCriterios de inclusión < 28 semanas
VMI entre 7-14 días
Protocolo SurfactanteNOi (NOCLD)
Outcome principal Supervivencia libre de DBP
NO DIFERENCIAS SIGNIFICATIVAS(31,3% vs 31,7%) OR 0,98 (0,75-1,28) P 0,89
Ballard presentation. Hot Topics 2018 (Washington)
ESTUDIO DNA(muestras de aspirado traqueal)
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Genética y DBP
• Pretérminos incluidos en estudio TOLSURF. Estudio genético (GWAS)
• Genes implicados en el desarrollo pulmonar, metabolismo farmacológico y respuesta inmune
estarían implicados en la respuesta al tratamiento con NOi en prematuros de alto riesgo de
desarrollo de DBP
• La ascendencia genómica africana es protectora para DBP
• Una variante del gen NBL1 (rs 372271081) puede estar relacionada con la DBP a través de una
actividad diferente de la vía TGF- !/BMP y de la producción/metabolismo del NO.
• Variaciones en genes relacionados con la respuesta inmune (CCL18) como contribuyentes de las
diferencias en la evolución respiratoria de recién nacidos pretérminos
Torgerson et al. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2018 (Epub ahead of print)
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Conclusiones
• Evidencia de que la raza se asocia con mejor evolución pulmonar en pacientes de alto riesgo tratados con altas dosis de NO inhalado.
• Potenciales bases biológicas en estudios del metabolismo del NOi para la respuesta positiva en pacientes de raza negra a esta terapia.
• Desigualdades raciales - efectos epigenéticos
• Considerar de alguna manera la raza en la investigación biomédica
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