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Hot Topics 2014 - 2015

Displasia Broncopulmonar

Nuevos horizontes de un viejo problema

Dr Alejandro P. Muuzuri

Adjunto UCI Neonatal

Hospital Clnico Universitario Santiago

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Cmo tratara una displasia broncopulmonar?

1. Esteroides sistmicos.

2. Trasplante pulmonar de clulas madre.

3. Esteroides inhalados.

4. Las 3 posibilidades anteriores son correctas.

5. Ninguna de las anteriores.

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Enfermedad Pulmonar Crnica

Any pulmonary disease resulting from a neonatal respiratory disorder

Causas:

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New vs Old BPD

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Dao difuso de la va area, hipertrofia de la musculatura lisa, intensa

inflamacin y fibrosis.

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Alteracin de la vascularizacin y alveolizacin en etapas precoces del

desarrollo pulmonar.

Menos inflamacin y menos fibrosis.

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Antes del nacimiento: Esteroides antenatales: disminuyen el riesgo de distrs respiratorio pero

no modifican el riesgo de DBP.

Corioamnionitis: disminuye el riesgo de distrs respiratorio pero favorece

la aparicin de DBP probablemente relacionado con el aumento decitoquinas a nivel pulmonar.

Restriccin del crecimiento fetal.

Al nacimiento: Sexo varn.

Baja edad gestacional.

Bajo peso.

Factores predisponentes para DBP

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Factores predisponentes para DBP

Despus del nacimiento:

Necesidad de ventilacin mecnica.

Altas concentraciones de O2.

Sepsis. Infeccin por Ureaplasma urealyticum.

Persistencia del ductus arterioso.

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Factores protectores de la DBP

Resucitacin con la menor concentracin de O2 posible. Estrategias ventilatorias: ventilacin controlada por volumen y alta

frecuencia oscilatoria.

Surfactante precoz, extubacin y ventilacin CPAP.

Esteroides postnatales: mejor hidrocortisona que dexametasona.

Macrlidos: azitromicina y claritromicina por su papel antiinflamatorio.

En estudio.

Antioxidantes: vitamina E, perxido dismutasa.

Citrato de cafena.

Vitamina A.

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Podemos hacer algo ms?

Hot Topics. Washington. Diciembre 2014

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Human Stem Cell Therapies

Won Soon Park, MD, PhD

Korea

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Metodologa:

Modelo animal en ratas con lesin pulmonar inducida por

hiperoxia.

Trasplante intratraqueal o intraperitoneal de clulas madre

mesenquimales humanas.

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Normoxia

Hiperoxia

Normoxia

Hiperoxia

ControlClulas madre

intraperitonealesClulas madreintratraqueales

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Conclusiones:

Las clulas madre son ms fcilmente obtenidas de cordn umbilical y

se logra un rpido crecimiento en cultivos en comparacin con las

derivadas de la mdula sea.

Las clulas madre mesenquimales del cordn umbilical pueden

diferenciarse en diferentes tejidos.

Estas clulas madre pueden ser trasplantadas entre individuos HLA

incompatibles.

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Aunque la administracin intratraqueal requiri menos dosis que la

intraperitoneal (sistmica), se alcanz un mayor nmero de clulas

de donante en el pulmn.

La respuesta inflamatoria en el pulmn lesionado por la hiperoxia se

atenu de forma ms significativa con la administracin intratraqueal

que con la intraperitoneal.

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El efecto protector del trasplante de clulas madre

mesenquimales derivadas del cordn umbilical parece deberse

a su terica capacidad de diferenciacin en neumocitos tipo II y

en el marcado efecto antiinflamatorio.

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Hiptesis:

La secrecin de VEGF por parte de las clulas madre mesenquimales

trasplantadas juega un papel en la proteccin del dao pulmonar inducidopor hiperoxia en ratas.

Metodologa:

Modelo animal en ratas con lesin pulmonar inducida por hiperoxia.

Trasplante intratraqueal de clulas madre humanas obtenidas de cordn

umbilical. 3 lneas celulares: normales, con silenciamiento de la expresin

del gen VEGF o con desbloqueo del silenciamiento de la expresin del

gen VEGF.

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VEGF humano VEGF especfico de larata

Induccin de VEGF especfico de rata por VEGF humano de

clulas madre humanas trasplantadas

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Determinacin de la

angiognesis pulmonar en

los distintos grupos de

estudio mediante la

deteccin de la expresin

del factor de von

Willebrand pulmonar

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Histologa pulmonar en los distintos grupos de estudio

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Determinacin de clulas

TUNEL positivo (marcador

proapopttico)

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Efecto antiinflamatorio de

VEGF mediante la

determinacin de macrfagos

pulmonares ED-1 positivos

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Conclusiones:

El efecto protector del trasplante de clulas madre mesenquimales

umbilicales se debe a la accin paracrina del VEGF secretado.

El efecto antiapopttico y antiinflamatorio del VEGF contribuiran a

este efecto protector.

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Establecer el momento ptimo para el trasplante de clulas madre en

ratas con enfermedad pulmonar inducida por hiperoxia.

Comparacin de resultados segn el momento del trasplante: 3 da de

vida, 10 da de vida y 3 + 10 das de vida

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Evolucin de las citoquinas en el grupo de normoxia frente al de hiperoxia

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Clulas TUNEL positivo (marcador proapopttico)

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Efecto antiinflamatorio (macrfagos ED1 positivos y actividad

mieloperoxidasa) y antifibrtico (colgeno) segn el momento del trasplante

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Niveles de citoquinas

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Conclusiones:

El trasplante de clulas madres mesenquimales umbilicales muestra

un efecto protector contra la lesin pulmonar inducida por hiperoxia

slo si se realiza de forma precoz, en el 3 da de vida.

No existen efectos protectores si se realiza de forma tarda en el 10

da de vida.

No existen fenmenos de sinergismo con la repeticin del trasplante

en el 3 y 10 das de vida.

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Estudio en fase 1 sobre el trasplante de clulas madre umbilicales en

pacientes pretrmino con alto riesgo de desarrollar DBP (EG entre

23 y 29s, peso al nacimiento entre 500 y 1250 gr y necesidad de

soporte ventilatorio continuo que no se puede disminuir).

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Metodologa:

Inclusin de 3 nios prematuros con dosis baja de clulas madre (1 x 107

clulas/kg) y 6 con dosis alta (2 x 107clulas/kg). Administracin

intratraqueal con reparto en 2 fracciones para ambos pulmones.

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Caractersticas clnicas de los pacientes seleccionados en el estudio

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Estimacin del riesgo de DBP en los pacientes

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Evolucin de la puntuacin de severidad respiratoria tras el trasplante

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La extubacin se logr antes en el grupo de los trasplantados frente

al grupo control

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En los trasplantados se redujo la severidad de DBP, la disminucin

de la necesidad de esteroides postnatales y se logr ms

rpidamente la extubacin

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Disminucin de los niveles de citoquinas en lquido de aspirado traqueal

tras el trasplante

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Resultados a los 2 aos:

8 pacientes permanecen con vida. 1 falleci a los 6 meses de sepsis por

Enterobacter cloacae.

Ninguno de los pacientes fue diagnosticado de asma o requiri tratamiento

inhalador (esteroides/broncodilatadores) de manera continuada.

Hubo un total de 10 ingresos hospitalarios por problemas respiratorios.

No se apreci ninguna masa pulmonar en controles evolutivos

radiogrficos.

El catch up se produjo antes en el grupo trasplantado.

No se observ parlisis cerebral o retraso grave en los tratados.

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Conclusiones:

El trasplante de clulas madre en recin nacidos pretrmino con alto

riesgo de DBP es seguro, la va de administracin apropiada es la

intratraqueal, es suficiente la dosis de 1 x 107clulas/kg y el momento

ideal para realizarlo es la segunda semana de vida con dependencia

ventilatoria.

Disminuye la severidad de DBP.

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Inhaled

Steroids

Dirk Bassler, MD

Germany

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2012

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DBP a las 36s de EG

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Fallecimiento a las 36s de EG

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DBP o fallecimiento a las 36s de EG

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Actualmente, el uso de esteroides inhalados en el

paciente prematuro no debe ser recomendado de

forma sistemtica

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Cul es la situacin real del uso de esteroides inhalados?

Es un prctica ampliamente difundida tanto en Europa como en EEUU

para el tratamiento y profilaxis de la DBP.

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La afectacin del crecimiento suele

ocurrir ms entre los 3 y los 11

aos donde depende

exclusivamente de la GH. La talla

final no se ve repercutida al existir

un catch up en estos nios.

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El uso de corticoides inhalados

a una dosis adecuada es

efectivo y seguro. Los efectos

secundarios que pueden

aparecer en nios son leves o

espordicos.

El empleo de dosis altas de

esteroides inhalados no

siempre conlleva un mayor

control del proceso

(efecto plateau a altas dosis).

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Estudio NEUROSIS

Neonatal European Study of Inhaled Steroids

Criterios de inclusin:

EG entre 23+0 y 27+6 semanas.

Edad postnatal inferior a 12 horas.

Estn recibiendo cualquier tipo de soporte de presin positiva.

Criterios de exclusin:

No se considere viable.

Anomalas congnitas mayores.

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Mtodo de administracin del corticoide: inhalado por cmara.

Dosisbudesonida:

400 mcg c/12h (da 1 a 14)

200 mcg c/12h (da 15 al final del estudio)

Final del estudio: no necesidad de oxgeno o presin de soporte o a las 32

semanas de edad gestacional corregida con independencia del estado

ventilatorio.

Participan9 pases de Europa

Se reclutaronun total de 863 nios, de los cuales 437 recibieron budesonida y

419 placebo.

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Budesonida Placebo

Peso al nacimiento (gr) 798 193 803 189

EG 26 1 26 1

Varn 51% 51%

Esteroides antenatales 89% 91%

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Budesonida Placebo RR p

DBP o

fallecimiento

175 / 437

(40%)

194 / 419

(46,3%)

0,86

(0,75 1, IC 95%)0,05

DBP101 / 363

(27,8%)

138 / 363

(38%)

0,74

(0,6 0,91, IC 95%)0,004

Fallecimiento

74 / 437

(16,9%)

57 / 419

(13,6%)

1,24

(0,91 1,69, IC 95%) 0,17

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Budesonida Placebo p

Lesin cerebral 21,3% 17,1% 0,12

Ductus con tratamiento

farmacolgico43,2% 49,4% 0,07

Ductus con ligadura quirrgica 7,1% 12,9% 0,004

NEC 11,7% 10,5% 0,58

ROP con lser 7,6% 8,1% 0,75

Sepsis 33,9% 29,8% 0,2

Necesidad de reintubacin 5,3% 9,1% 0,03

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Conclusiones:

El uso de esteroides inhalados reduce la incidencia de DBP o

fallecimiento estudiados de forma conjunta.

La budesonida reduce la frecuencia de DBP, la necesidad de cierre

quirrgico del ductus y el nmero de nios que requieren reintubacin.

No hubo un incremento en otras morbilidades.

Pendiente valorar el desarrolloneurolgico a largo plazo.

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Conclusiones finales

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El trasplante de clulas madres mesenquimales de cordn umbilical se

abre como una alternativa de futuro en el tratamiento preventivo de la

displasia broncopulmonar.

La administracin precoz de esteroides inhalados parece ser una

adecuada alternativa en el tratamiento precoz de la displasia

broncopulmonar.

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Cmo tratara una displasia broncopulmonar?

1. Esteroides sistmicos.

2. Trasplante pulmonar de clulas madre.

3. Esteroides inhalados.

4. Las 3 posibilidades anteriores son correctas.

5. Ninguna de las anteriores.

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