cuadro bÁsico 531.328 - Óxido nítrico para inhalación

LITERATURA EXCLUSIVA DEL REPRESENTANTE MEDICO

El uso temprano de óxido nítrico inhalado ayuda a evitar elevados niveles de oxígeno suplementario

y previene potencialmente la progresión a IRH severa.

¿Cuándo detener la cascada?

En neonatos de término y pretérminocon Insuficiencia Respiratoria Hipóxica (IRH)

CUADRO BÁSICO 531.328.0236


Más que solo iNo...

CONTENIDO

INSUFICIENCIA RESPIRATORIA HIPÓXICA (IRH) EN NEONATOS

•Definición

•Epidemiología

•EvidenciaClínica

•Etiología

•Fisiopatología

•Oxigenaciónóptima

•Tratamiento

INOMAX®: ÓXIDO NÍTRICO INHALADO

•Mecanismodeacción

•Vasodilatadorselectivo

•Análisisdeevidencias

•Dosisyadministración

•Informacióndeseguridad

•Sistemasdesuministro

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3


¿Cuándo detener la cascada?En neonatos con IRH...

INSUFICIENCIA RESPIRATORIA HIPÓXICA

(IRH) EN NEONATOS



IRH: DEFINICIÓN

•Deficienciarelativadeoxígenoenlasangrearterialamenudoasociadaconunaventilacióninsuficiente.1

•Esta deficiencia puede ser ocasionada por una acidosis respiratoriaprogresivaymetabólicaysiguerepresentandoundesafíoenelmanejodealgunosreciénnacidos.2,3

1.WilliamsLJ,ShafferTH,GreenspanJS,etal.Inhalednitricoxidetherapyinnear-termortermneonatewithhypoxicrespiratoryfailure.NeonatalNetw.2004;23(1):5-13.2.LakshminrusimhaS.Thepulmonarycirculationinneonatalrespiratoryfailure.ClinPerinatol.2012;39(3):655-683.3.RudolphAM,YuanS.ResponseofthepulmonaryvasculaturetohypoxiaandH+ionconcentrationchanges.JClinInvest.1966;45(3):399-411.

® Shutterstock

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5



IRH: EPIDEMIOLOGÍA

1.AngusDC,Linde-ZwirbleWT,ClermontG,etal.EpidemiologyofneonatalrespiratoryfailureintheUnitedStates.AmJRespirCritCareMed.2001;164:1154-1160.

AdaptadoconpermisodeAngusDC,etal.AmJRespirCritCareMed.2001;164:1154-1160.

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ón (P

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vivo

s)

Peso al nacer (gramos)

Porcentaje de admisiones

en ventilación mecánica

Porcentajedel total de nacimientos

Tasa deventilación

Porcentaje de admisiones

en ventilación mecánica yde todos los nacimientos

Mientras el foco de IRH se encuentra típicamente en neonatos de pretérmino, parece que existetambiénproblema con los neonatos de término y cerca de término, como lo indica la gráfica delestudiodeAngus.MientraslaincidenciadeIRH,medidaporlanecesidaddeventilaciónmecánica,fuemayoreninfantesdepesobajoymuybajoalnacimientoenelestudioAngus,unatercerapartedelosbebésconIRHteníapesonormal(>2500g).DeahíquelaIRHnopuedeservistacomounproblemaexclusivodebebésprematurostempranos.1



>2 EVENTOS DE DESATURACIÓN EN 12 HORAS

EVIDENCIA CLÍNICA DE HIPERTENSIÓN PULMONAR PRESISTENTE EN EL NEONATO (HPPN)

*El médico tratante debe atribuir los eventos de la desaturación a la Hipertensión Pulmonar Persistente del Neonato (HPPN) y no a los cambios en las enfermedades pulmonares o a la estrategia de ventilación.

1. INOMAX,Hampton,NJ:Ikaria,Inc.;2010.2.ClarkRH,KueserTJ,WalkerMW,etal;theClinicalInhaledNitricOxideResearchGroup.Low-dosenitricoxidetherapyforpersistentpulmonaryhypertensionofthenewborn.NEnglJMed.2000;342(7):469-474.

Unainestabilidadclínicamarcadaenlaoxigenaciónapesardeltratamientooptimizadodelaenfermedadpulmonardelneonato.Inestabilidadclínicamarcadasedefinecomomásde2desaturaciones(SaO2<85%)ocurriendoenunperiodode12horas*2

Laoxigenacióndiferencialenáreaspreductalesypostductales(diferenciade5%ensaturacionespreductalesypostductalesporoximetríadepulsoogasesdesangrearterial)1

OXIGENACIÓN DIFERENCIALA

B

postductal

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1.ClarkRH;TheNear-TermRespiratoryFailureResearchGroup.Theepidemiologyofrespiratoryfailureinneonatesbornatanestimatedgestationalageof34weeksormore.JPerinatol.2005;25(4):251-257.2.WirbelauerJ,SpeerCP.Theroleofsurfactanttreatmentinpreterminfantsandtermnewbornswithacuterespiratorydistresssyndrome.JPerinatol.2009;29(suppl2):S18-S22.3. LakshminrusimhaS.Thepulmonarycirculationinneonatalrespiratoryfailure.ClinPerinatol.2012;39(3):655-683.

IRH: ETIOLOGÍA

HPPRNIdiopático1

Síndrome de Dificultad Respiratoria2

Síndrome de Aspiración de Meconio2

Neumonía/Sepsis2,3

Taquipnea Transitoria en el Neonato1

•Sinenfermedadpulmonarsubyacente

•Dañopulmonaragudo

•Deficienciaoinactivacióndesurfactante

•Edemapulmonar,pérdidadevolumen

•Obstruccióndevíasrespiratoriasconatrapamientodegas

•Inactivacióndesurfactante

•Neumonitis

•Infiltradosirregularesy/oaparienciadevidrioesmerilado

•Hipoxemiaehipotensiónsistémica•EstreptococosGrupoBuorganismosGram-negativos

•Pulmonesentreveradosconfluidoenlafisuramenor

•Levehipoxemia•Ocasionalmente,hipoxemiaprofunday/oprolongada

ImágnenescorteseiadeJonhP.Kinsella,MD,andStevenH.Abman,MD



1.KinsellaJP.EarlyHumDev.2008:84:709-716.2.KinsellaJP,AbmanSH.JPediatr.1995;126:853-864.

IRH: FISIOPATOLOGÍA, LA TRÍADA CARDIOPULMONAR1,2

INTERACCIONES CARDIOPULMONARES2

Enfermedad pulmonar•Volumentidalaltoybajo•Atrapamientoaéreoohiperinflación

Enfermedad cardiaca•Disfunciónventricularizquierda•Aumentodelaposcargadelventrículoderecho

Enfermedad vascular pulmonar•Incrementoenlareactividaddeltonovascular•Disminucióndeldesarrollovascular(hipoplasiapulmonar)•Remodelaciónvascularhipertensiva

Cualquieraquesealaenfermedadespecífica,laIRHpuedeinvolucrarlassiguientes3areasdistintasperosuperpuestas:

8

Resistencia Vascular Pulmonar

Resistencia Vascular del Sistema

Shunt derecha a izquierda en PDA o FO

Hipoxia, Hipercapnia, Acidosis•Altotonovascular•Reactividadalterada•Enfermedadestructural

•Hipovolemia

•SobrecargadepresiónenelVentrículoDerecho

•DisfuncióndelVentrículoIzquierdoVolúmenpulmonar

Comfort

DesviaciónIntrapulmonar

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Shunt intrapulmonar: Lasangrearterialpulmonarllegaalladopulmonarvenososinpasaratravésdelasáreasventiladasdelpulmón.

Shunt extrapulmonar: Elcambiodevíadederechaaizquierdadelasangreeludeelpulmónatravésdecanalesfetales(ductus arteriosusy/oforamen ovale).

Desbalance ventilación-perfusión (V/Q): Desbalance entre la ventilación y perfusión; hipoxia alveolar, mayor ventilación deespaciomuerto.

IRH: PATOFISIOLOGÍA1

1.KinnsellaJP.Inhalednitricoxideinthetermnewborn.EarlyHumDev.2008;84(11):709-716.

Ventrículo Derecho

AtrioDerecho

VentrículoIzquierdo

AtrioIzquierdo

RBC [Oxigenadas]

AtrioIzquierdo

AtrioIzquierdo

A los pulmones A los pulmones

Flujo de Sangre al Cuerpo

RBC [Desoxigenadas]

Foramen Oval

Ductus Arterius:Algo de sangre circunda los pulmones

Algo de sangre circunda los pulmones

RBC=Célularojadesangre.

AdaptadodeAschnerJL,FikeCD.NewDevelopmentsinthePathogenesisandManagementofNeonatalPulmonaryHypertension.In:BancalariE,PolinRA,eds.TheNewbornLungNeonatologyQuestionsandControversies.Philadelphia;Saunders:2008:242,Figura12-1.PropiedaddeIkaria,Inc.

SHUNT EXTRAPULMONAR



1.CarloWA,DiFioreJM.Assessmentofpulmonaryfunction.In:MartinRJ,FanaroffAA,WalshMC,eds.FanaroffandMartin’sNeonatal-PerinatalMedicine:DiseasesoftheFetusandInfant.Philadelphia,PA:MosbyElsevier;2006:1087-1097.2.KinsellaJP.Inhalednitricoxideinthetermnewborn.EarlyHumDev.2008;84(11):709-716.

LA OXIGENACIÓN ÓPTIMA REQUIERE UNA VENTILACIÓN Y PERFUSIÓN BALANCEADA (V/Q)1,2

DESBALANCEADASubventilación con perfusión normal

•Pocaventilaciónapesardequelaperfusiónproducehipoxemia

•Derivaciónintrapulmonar

•Aunqueelpulmónestéperfundido,lahipoxemiapersistedebidoalabajaperfusión

DESBALANCEADASobreventilacióncon perfusión baja

•Laoxigenaciónseoptimizaconventilaciónyperfusiónadecuadas

•OcurreunbalanceV/Q

BALANCEADAVentilación/Perfusión (V/Q ~1)

Lahipoxemia puede resultar de unShunt Intrapulmonar, el cual puede sercausadoporperfusióncontinuadelpulmónconáreasnoventiladasoporundesequilibrioV⁄Q.

Eloxígenosuplementariopuedeamenudosuperarlahipoxemia-comoocurrecuandolaV⁄Qdecrece-perocuandoeldesequilibrioV⁄Qaumenta-comoocurreenlasobreventilación-laPaO2soloaumentalevemente.

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Presión

Volumen

Zona deSobredistensión

Zona de Desreclutamiento y Atelectasia

La sobredistención pulmonar resulta

en volutrauma

La hipoventilación pulmonar rompe las

superficies adhesivas

RECLUTAMIENTO PULMONAR ADECUADO: OPTIMIZAR EL VOLUMEN PULMONAR ES EL PRIMER PASOLa sobredistensión e inflado insuficiente contribuyen a una alta Resistencia Vascular Pulmonar (RVP)

Aunque optimizar el volumen pulmonar es el primer paso al reclutar el pulmón, se deben tomarprecauciones para lograr invertir la atelectasia sin causar sobredistensión. Los extremos de unasobredistenciónohipoventilacióndebenserevitados,dadoquealteraneltonoautonómicoeincrementanlaRVP.LosincrementosenlaRVPylapresiónarterialpulmonarasociadosconhiperinflaciónimpidenlaexpulsiónventricularderecha.Ademáspuedenocurrirlesionespulmonaresenlazonadesobredistensióncomoresultadodeedemaporacumulacióndefluidos,degradacióndesurfactante,altaexposiciónaloxígeno,ydesorganizaciónmecánica.Lareduccióndelvolumenpulmonarprecipitalahipoxiayestimulaelincrementodeltonovasomotorpor vasoconstricción pulmonar hipóxica. Además puede causar lesiones pulmonares, resultado deltraumadirectoalcerraryreexpandirrepetidamentelasvíasrespiratoriasylosalveolos,estimulacióndelarespuestainflamatoriapulmonar,inhibicióndesurfactante,asícomoefectosdehipoxemialocalysobreexpansióncompensatoriadelrestodelpulmónmientraséstese“encoge”.

1. FroeseAHigh-frecuencyocillatoryventilationforadultrespiratorydistresssyndrome:let’sgeitrightthistime!CritCareMed.1997;25(6):906-908.

FigurareimpresadeFroeseAB.CritCareMed.1997;25:906-908.Copyright2009,conpermisodeSocietyofCriticalCareMedicine.



IRH: TRATAMIENTO1,2

Hay3componentesfisiopatológicosque jueganunpapel importanteenel desarrollo de la IRH: patolgías pulmonares, patologías de corazóny patologías vascular pulmonares, por lo que el tratamiento debe serapuntadoacorregireldesordensubyacente:

PULMÓN• Optimizarvolumenpulmonaryventilación

CORAZÓN• Aumentarlafuncióncardiacaypresiónsanguíneasistémica

ENFERMEDAD VASCULAR PULMONAR• BajarlaRVP• Mejorardesajusteventilación-perfusiónredirigiendosangrederegionespulmonaresmalventiladasoenfermasaespaciosdeairedistalesmejorventilados.

1.FroeseA.High-frequencyoscillatoryventiliationforadultrespiratorydistresssyndrome:let’sgetitrightthistime!CritCareMed.1997;25(6):906-908.2.KinsellaJP.Inhalednitricoxideinthetermnewborn.EarlyHumDev.2008:84:709-716.

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INOMAX® (ÓXIDO NÍTRICO PARA INHALACIÓN)

EN EL TRATAMIENTO DE LA IRH NEONATAL



INDICACIÓNINOMAX®esunvasodilatadorque, juntoconapoyoventilatorioyotrosagentes adecuados, está indicado para el tratamiento de neonatos atérminoycasia término (>34semanasdegestación)con insuficienciarespiratoriahipóxicaconevidenciaclínicaoecográficadehipertensiónpulmonar,endondemejora laoxigenación y reduce lanecesidadparaoxigenacióndemembranaextracorpórea.

CONTRAINDICACIÓNINOMAX®nosedebeutilizareneltratamientodeneonatosquesesabedependendelcortocircuitodederechaaizquierdadelasangre.

1.INOMAX(packageinsert).Hampton,NJ:Ikaria,Inc;2013

INOMAX® EN EL TRATAMIENTO DE LA IRH NEONATAL

ES IMPORTANTE UTILIZAR TERAPIAS ADICIONALES , INCLUYENDO SISTEMAS DE VENTILACIÓN VALIDADOS CON EL

EQUIPO DE SUMINISTRO PARA INOMAX®.

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EliNOentraenelalveoloenconjuntoconoxígenoinspirado.LasmoléculasdeNOsedifundenenelmúsculolisovascularadyacentealasarteriolaspulmonaresdondeactivanGuanilatoCiclasasoluble(sGC).DebidoaquelosefectosvasodilatadoresdelNOselimitanalaarteriolasadyacentesalosalveolosdondehapenetrado,esunvasodilatadorpulmonarselectivosinelriesgodehipotensiónsistémica.

EL ÓXIDO NÍTRICO INHALADO DILATA DE FORMA SELECTIVA LA VASCULATURA PULMONAR

MECANISMO DE ACCIÓN DE INOMAX® 1,2

1.WesselDL,AdatiaI.Clinicalapplicationsofinhalednitricoxideinchildrenwithpulmonaryhypertension.In:IgnarroL,MuradF,eds.AdvancesinPharmacology:NitricOxide:Biochemistry,MolecularBiology,andTherapeuticImplications.Vol34.NewYork,NY:AcademicPress;1995:425-498.2.INOMAX.Hampton,NJ:Ikaria,Inc.;2010.



INOMAX® DISMINUYE EL DESAJUSTE V/Q REDUCIENDO LA RVP1-3

1. RossaintR,FalkeKJ,LopezF,etal.Inhalednitricoxidefortheadultrespiratorydistresssyndrome.NEnglJMed.1993;328(6):399-405.2.GerlachH,RossaintR,PappertD,etal.Time-courseanddose-responseofnitricoxideinhalationforsystemicoxygenationandpulmonaryhypertensioninpatientswithadultrespiratorydistresssyndrome.EurJClinInvest.1993;23(8):499-502.3.AbmanSH,GriebelJL,ParkerDK,SchmidtJM,SwantonD,KinsellaJP.Acuteeffectsofinhalednitricoxideinchildrenwithseverehypoxemicrespiratoryfailure.JPediatr.1994;124(6):881-888.

INOMAX® DILATA DE FORMA SELECTIVA LA VASCULATURA PULMONAR

•Disminuyelapresiónpulmonar

•AumentaelflujodePaO2ysangreenregionesmejorventiladas

•Mejoralaoxigenación

•LaMejoralarelaciónV/QenIRHneonatal

UN INFLADO INSUFICIENTE CREA DESAJUSTE V/Q1

Porción subventilada del pulmón

•DisminucióndelaPaO2

•Incrementoenlapresiónarterialpulmonarydisminucióndelflujosanguíneo

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INOMAX®, VASODILATADOR SELECTIVO

LA INHALACIÓN DE INOMAX® OFRECE ACTIVIDAD SELECTIVA

• ElúnicofármacoaprobadoporlaFDAquedilatadeformaselectivalavasculaturapulmonar1

• Entregadirigidaalacamapulmonar

LA INHALACIÓN DE INOMAX® OFRECE UN INICIO RÁPIDO

• Respuestasclínicasobservadasen30minutos1

LA INHALACIÓN DE INOMAX® OFRECE UNA ELIMINACIÓN RÁPIDA

• Lainactivaciónrápidaporhemoglobinaminimizalosefectossistémicos1,2

• Elnitrato,elmetabolitopredominantedeóxidonítrico,seeliminarápidamenorlosriñones1

1.INOMAX.Hampton,NJ:Ikaria,Inc.;2010.2.SteudelW,HurfordWE,ZapolWM.Inhalednitricoxide:Basicbiologyandclinicalapplications. Anesthesiology. 1999;91(4):1090-1121.



IRH(INSUFICIENCIA

RESPIRATORIA HIPÓXICA)MEDICIÓN DE GRAVEDAD

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IRH: MEDICIÓN DE GRAVEDAD: INDICE DE OXIGENACIÓN1,2

ElÍndicedeOxigenacíon(I0)esunindicadorconfiableparaevaluarlagravedaddelaenfermedadenneonatosdetérminoypretérminoconIRH.

Comparaelniveldelsoporteventilatorio(FiO2)ylaPresiónMediadelasVíasRespiratorias(MAP)conlosnivelesresultantesdeloxígenoarterialsistémico.

LaseveridaddelaIRHpuedesercatalogadaen4gruposbásicos:LEVE, MODERADA, SEVERA Y MUY SEVERA.3

FiO2xMAPx100

PaO2postductalIO =

Ejemplo: IO = (0.60x15x100)/50= 18

1.TrachselD,McCrindleBW,NakagawaS,etal.Oxygenationindexpredictsoutcomeinchildrenwithacutehypoxemicrespiratoryfailure.AmJRespirCritCareMed.2005;172(2):206-211.2.INOMAX[packageinsert].Hampton,NJ:Ikaria,Inc.;2013.3.GolombekSG,YoungJN.Efficacyofinhalednitricoxideforhypoxicrespiratoryfailureintermandlatepreterminfantsbybaselineseverityofillness:apooledanalysisofthreeclinicaltrials.ClinTher.2010;32(5):939-948.

NIVELES DE GRAVEDAD DE IRH POR INDICE DE OXIGENACIÓN (IO)

0 15 25 40(IO)

LEVE MODERADA SEVERA MUY SEVERA



•El grupo de infantes con IRHMUY SEVERA (≥40) ha sido tradicionalmentecandidato para oxigenación con membrana extracorpórea (ECMO); sinembargo, los infantes con 10≤25 se pueden beneficiar con el inicio de unaterapiatempranaconiNOyevitareventossubsecuentesasícomoterapiaconECMO1,2

•La intervencióny tratamiento tempranode lahipertensiónpulmonarpuedeayudaraprevenirlaHipoxiaSevera3,4

•LaintervencióntempranaconiNOayudaaevitarelevadosnivelesdeoxígenoyprevienepotencialmentelaprogresiónaIRHsevera2

¿CUÁL ES EL “MOMENTO CORRECTO” PARA INICIAR LA TEREPIA CON INOMAX®?

0 15 25 40


INICIO DE TERAPIA TEMPRANA = BENEFICIO PARA EL PACIENTE

DETENGA LA CASCADA...INICIANDO TERAPIA TEMPRANA CON INOMAX® UNA VEZ CONFIRMADA HIPERTENSION PULMONAR

1.GolombekSG,YoungJN.Efficacyofinhalednitricoxideforhypoxicrespiratoryfailureintermandlatepreterminfantsbybaselineseverityofillness:apooledanalysisofthreeclinicaltrials.ClinTher.2010;32(5):939-948.2. GonzálezA,FabresJ,D’ApremontI,etal.Randomizedcontrolledtrialofearlycomparedwithdelayeduseofinhalednitricoxideinnewbornswithamoderaterespiratoryfailureandpulmonaryhypertension.JPerinatol.2010;30:420-424.3.PuthiyachirakkalM,MhannaMJ.Pathophysiology,management,andoutcomeofpersistentpulmonaryhypertensionofthenewborn;aclinicalreview.FronPediatr.2013;1(23):1-6.4.KeszlerM,AbubakarKM.RespiratorySystem.In:ElzoukiAY,HarfiHA,NazerHM,etal,eds,TextbookofClinicalPediatrics.2nded.NewYork,NY:Springer-VerlagBerlinHeidelberg;2012”195-216.

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ANÁLISIS DE EVIDENCIA CLÍNICA



ESTUDIOS FASE III DE INOMAX® PARA IRH NEONATAL

CINRGI1,2 NINOS2,3 I-NO/PPHN2,4

Objetivo ReducirlanecesidaddeECMO

Reducirmortandady/olanecesidaddeECMO

Reducirlaincidenciademuerte,ECMO,lesiónneurológica,odisplasiabroncopulmonar(BPD)

Diseño 186infantesatérmino/cercadetérmino(>34semanas)conHRFyPPHN

235infantesatérmino/cercadetérmino(≥34semanas)conHRFyPPHN

155infantesatérmino*(≥37semanas)conHRFyPPHN

*Pruebadetenidadebidoareclutamientolento

Dosis de iNO

20ppm,destetadosa5ppm

5,20,u80ppm

1.ClarkRH,etal.NEnglJMed.2000;342:469-474.2.INOMAX[packageinsert].Hampton,NJ:Ikaria,Inc.;2013.3.TheNeonatalInhaledNitricOxideStudyGroup.NEnglJMed.1997;336:597-604.4.DavidsonD,etal.Pediatrics.1998;101:325-334.

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1. INOMAX[packageinsert].Hampton,NJ:Ikaria,Inc.;2010.

CINRGI: RESULTADOS DE EFICACIA1

60

50

40

30

20

10

0

Even

tos

(%)

Muerte y/o ECMO

Muerte ECMOa

58

33p<0.001

N=186 57

31

63

0

-10

-20

-30

-40

-50

-60-59.5

-23

Cam

bio

a lo

s 30

min

utos

desd

e la

líne

a ba

se

PAO2 - PAO2 (A-a gradiente)

N=168

INOMAX®Placebo

RESULTADO PRIMARIO: REDUCCIÓN SIGNIFICATIVA EN LA MORTALIDAD Y⁄O ECMO

EninfantestratadosconINOMAX®hubounareducciónsignificativaenECMOcomparadoconlosinfantesdelgrupodecontrol(31%vs57%,P<0.001).

RESULTADO SECUNDARIO: MEJORA SIGNIFICATIVA EN LA OXIGENACIÓN

DespuésdelaadministracióndeINOMAX®,hubounadisminuciónsigificativamentemayorenelgradientedeoxigenaciónalveolar⁄arterialcomparadoconinfantesenelgrupodecontrol(P<0.001).

a Resultado primario.



1.INOMAX,Hampton,NJ:Ikaria,Inc.;2010.

CINRGI: ANÁLISIS RETROSPECTIVO

EltiempoenterapiadeoxígenomostradoenunanálisisKaplan-MeierdedatosretrospectivosdelestudioCINRGIfaseIII.Lamediadetiempoconoxígenosedefinecomoeldíaendondeel50%delospacientesdejaronlaterapiaconoxígeno.Lospacientesquemurieronorecibieronoxigenacióndemembranaextracorpórea fueronexcluídos.La longitudtotalde laestanciaenelhospitalnofuediferenteentregruposdeestudio.CINRGInotuvolapotenciasuficienteparamostrarsignificanciaenelpuntofinal.

INOMAX® ACORTA LA MEDIA DE TIEMPO EN TERAPIA DE OXÍGENO (17 VS 34 DÍAS)1

Ventilación + INOMAX® (n=110)Ventilación (n=102)

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1.INOMAX[packageinsert].Hampton,NJ:Ikaria,Inc.;2010. 2. TheNeonatalInhaledNitricOxideStudyGroup.NEnglJMed.1997;336(9):597-604.

NINOS: RESULTADOS DE EFICACIA1,2

80

60

40

20

0

Even

tos

(%)

Muerte y/o ECMOa

Muerte ECMO

64

46

p=0.014

N=235

55

39

17 14

p=0.60

p=0.006

PAO2 - PAO2 (A-a gradiente)

RESULTADO PRIMARIO:REDUCCIÓN SIGNIFICANTE EN LA MORTALIDAD Y⁄O ECMO

EnNINOS,hubounareducciónsignificativaenmuertey/oECMOeninfantestratadosconINOMAX®,comparadoconinfantescontrolados(46%vs64%,P=0.006).EstasignificanciafuemanejadamediantelareduccióndeECMO.LaincidenciadesolomuertefuemenorenlospacientesINOMAX®,peronorepresentósignificaciaestadística.1

Cam

bios

a lo

s 30

min

utos

de

sde

la L

ínea

Bas

al

0

-10

-20

-30

-40

-50

-60

-60

-6.7

p<0.001 RESULTADO SECUNDARIO: MEJORA SIGNIFICATIVA EN LA OXIGENACIÓN

DespuésdelaadministracióndeINOMAX®,hubounadisminuciónnotablementemayorenlagradientedeoxigenaciónalveolar/arterial,comparadoconlosinfantesenelgrupodecontrol(P<0.001).2

INOMAX®Placebo



I-NO/PPHN: RESULTADOS DE EFICACIA

RESULTADO PRIMARIO:

1.DavidsonD,BarefieldES,KattwinkelJ,etal.Inhalednitricoxidefortheearlytreatmentofpersistentpulmonaryhypertensionofthetermnewborn:arandomized,double-masked,placebo-controlled,dose-response,multicenterstudy.Pediatrics.1998;101(3):325-334.

Laincidenciademuertey/oECMOfuemenorparalasdosisdeNO(29%)comparadoconelgrupodecontrol(39%),peroestadiferencianofueestadísticamentesignificativa(P=0.25).

40

35

30

25

20

15

10

5

0

Even

tos

(%)

Muerte <28 días

ECMO Muerte y/oECMO

2

8

2

N=155 39

29

34

22

(NS)

(NS)(NS)

INOMAX®Placebo

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RESULTADOS DE SEGURIDAD DE ESTUDIOS FASE III1-4

•Mortalidadcombinadaenlosestudiosagrupados: placebo(11%);INOMAX®(9%)

•Enel estudioNINOS, losgruposde tratamiento fueronsimilaresconrespecto a la incidencia y gravedad de hemorragia intracraneal,hemorragia Grado IV, leucomalacia periventricular, infarto cerebral,ataques requiriendo terapia anticonvulsiva y hemorragia pulmonar ogastrointestinal

•EnelestudioCINRGI,losíndicesdeevento>5%ylosíndicesdeeventomayoresaplaceboincluyeronhipotensión,retiro,atelectasis,hematuria,hiperglicemia, sepsis, infección, estridor y celulitis. Ninguno fueestadísticamentesignificativo

•Enelestudio I-NO/PPHNcon laexcepcióndemetahemoglobinemiayniveleselevadosdeNO2inhalado,laincidenciadeeventosadversosfuesimilarentrelosgruposdecontrolyNO2

•Seguimientode6mesesenlosestudiosagrupados:INOMAX®(n=278);control(n=212)

•Nohaydiferenciasenladisminuciónpulmonarosecuelasneurológicas,oenlanecesidadderehospitalizaciónoserviciosmédicosespeciales

1.INOMAX.Hampton,NJ:Ikaria,Inc;2013.2.DavidsonD,BarefieldES,KattwinkelJ,etal.Inhalednitricoxidefortheearlytreatmentofpersistentpulmonary hypertension of the term newborn: a randomized, double-masked, placebo-controlled, dose-response,multicenter study. Pediatrics.1998;101(3):325-334.3. TheNeonatal InhaledNitricOxideStudyGroup. Inhalednitricoxide in full-termandnearly full-term infantswithhypoxicrespiratoryfailure.NEnglJMed.1997;336(9):597-604.4.ClarkRH,KueserTJ,WalkerMW,etal.Low-dosenitricoxidetherapyforpersistentpulmonaryhypertensionofthenewborn.NEnglJMed.2000;342(7):469-474.




ESTUDIOS ADICIONALES PARA ABORDAR EL USO TEMPRANO DE

iNO EN NEONATOS CON IRH

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ESTUDIOS ADICIONALES PARA ABORDAR EL USO TEMPRANO DE iNO EN NEONATOS CON IRH

•Konduri GG, Solimano A, Sokol GM, et al.Unensayocontroladode terapia temprana versus terapia estándar de óxido nítricoinhaladoen infantesneonatosde términoycercade términocon InsuficienciaRespiratoriaHipóxica.Pediatrics.2004;113(3pt1):559-564.

•Golombek SG, Young JN. Eficacia del óxido nítrico inhaladoInsuficiencia Respiratoria Hipóxica en infantes de términoy pretérmino tardío por gravedad basal de la enfermedad:un análisis agrupado de tres ensayos clínicos. Clin Ther.2010;32(5):939-948.

•González A, Fabres J, D’Apremont I, et al. EnsayoaleatorizadocontroladodelusotempranocomparadoconelusoretardadodeÓxidoNítrico inhalado en reciénnacidos son InsuficienciaRespiratoriaModeradaeHipertensiónPulmonar. JPerinatol.2010;30(6):420-424.



1.KonduriGG,etal.Pediatrics.2004;113(3pt1):559-564.

KONDURI, ET AL 2004: DISEÑO DEL ESTUDIO1

KONDURI ET AL 2004

Objetivo DeterminarsilaadministracióntempranadeiNOresultaenreducciónadicionaldelaincidenciadeECMOomuerte

Diseño Pruebaprospectiva,aleatoria,controlada,dobleciego,multicéntrico

Pacientes 299infantes(≥34semanasdegestación)confallarespiratoriaquenecesitabanventilaciónasistida

–IO≥15and<25(severidadleveamoderada)enFiO2≥0.80

Dosis iNOiniciadoadosisde5ppmodosissimulada–Dosisincrementadaa20ppmsielincrementoenPaO2erade≤20mmHg–LosinfantesdecualquieradelosgruposfueroncambiadosaiNOestándarsiIOseincrementabaa≥25

30

31



KONDURI, ET AL 2004: RESULTADO PRIMARIO1


Laincidenciaderesultadoprimarioobservadaenelgrupodecontrol(19.5%)esaproximadamentelamitaddelaincidenciaprevistaconbaseennuestrosdatospilotode1997.LamediadelIOalmomentodelreclutamientodelosinfantesdeestudiofuecercanoa20,yunafaltadeseparaciónclaraentrelosgruposdeiNOtempranosyestándarpuedehabercontribuidoalafaltadeefectodeltratamientoennuestroestudio.EliNOmejoralaoxigenaciónperonoreducelaincidenciadeECMO/mortalidadcuandoseiniciaenunIOde15a25comparadoconlainiciacióna>25enneonatosatérminoycasiatérminoconfallorespiratorio.

25

20

15

10

5

0

Porc

enta

je d

e Pa

cien

tes

n=149

19.5%(29/149)

16.7%(25/150)

n=150

P=0.53

LíneaBase

INOMAX® TempranoControl

RESULTADO PRIMARIO:Muerteparaeldía120oECMO.




KONDURI, ET AL 2004: RESULTADOS ADICIONALES1

•MásinfantesenelgrupodeiNOtempranotuvieronunincrementode>20mmHgenlaPaO2enrespuestaaliniciodelgasdeestudiocomparadoconelgrupodecontrol(P<0.001)

–73%deinfantesiNOtempranos

SELECCIONAR RESULTADOS SECUNDARIOS

Variable Grupo iNO Temprano (n=150)

Grupo Control (n=149) Valor P

Duracióndeadministracióndelgasdeestudio* 57±48horas 39±38horas <0.003

IniciodeterapiaestándardeiNO(IO≥25) 61(41%) 81(54%) <0.02

ProgresióndeIO>40 11(7%) 21(14%) 0.056

*Media±desviaciónestándar

KONDURI, ET AL 2004: SEGURIDAD1

•NingunodelosinfantesdeestudiofuedestetadoodescontinuadodeliNOdebidoanivelesdemetahemoglobinaoNO2elevados

• Un infante de iNO y 2 infantes de control desarrollaron hemorragiaintraventricularsevera(grado3-4)yleucomalaciaperiventricular

•Ocurrieronconvulsionesen14infantesiNO(9.4%)y11infantesdecontrol(7.4%)(P=0.68)

32

33



1.Kondurietal.JournPerinatol.2013;1-6.

KONDURI, ET AL 2013: DISEÑO DEL ESTUDIO1

KONDURI ET AL 2013

Objetivo Llevaracaboanálisisdedatosdesubgrupospost-hocdesdeelINORCTtempranoparaidentificarfactoresderiesgoparaECMO/muerteparalacohortedeestudio

Diseño Pruebaprospectiva,aleatoria,controlada,dedobleciego,multicéntrico

Pacientes 299infantes(≥34semanasdegestación)confallarespiratoriaquenecesitabanventilaciónasistida

–IO≥15and<25(severidadleveamoderada)enFiO2≥0.80

Dosis iNOiniciadoadosisde5ppmodosissimulada–Dosisincrementadaa20ppmsielincrementoenPaO2erade≤20mmHg–LosinfantesdecualquieradelosgruposfueroncambiadosaiNOestándarsiIOseincrementabaa≥25



1.KonduriGG,SokolGM,VanMeursKP,etal.Impactofearlysurfactantandinhalednitricoxidetherapiesonoutcomesinterm/latepretermneonateswithmoderatehypoxicrespiratoryfailure.JPerinatol.2013;33(12):944-949.

KONDURI, ET AL 2013: RIESGO DE ECMO/MUERTE POR IO AL MOMENTO DE REGISTRO1*

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

10.2%

n=88

n=62

*Análisis de subgrupos Post-hoc de los datos obtenidos prospectivamente de la prueba clínica aleatoria (RCT) de iNO temprano para identificar los factores asociados con ECMO/muerte y progresión de IRH.

Por

cent

aje

de R

iesg

o pa

ra E

CMO

o M

uert

e

25.8%

Elanálisisdesubgrupospost-hocde losdatosobtenidosprospectivamentefuellevadoacabodelapruebacontroladaaleatoria“TerapiadeÓxidoNítricoInhaladoTempranavsEstándar”identificóasociacionespertinentesalmanejodeIRHmoderadaenneonatosconIRHatérmino/casiatérmino(≥34semanasdegestación).Paraserinscritos,losneonatosnecesitabanunIOde≥15y<25endosgasesde sangrearterial (ABGs) cualesquiera. Losdosbrazosdel estudio original fueron “GrupoiNOtemprano”y“Grupocontrol”.GrupoiNOtemprano”delos150neonatosenestegrupo,todosrecibieron iNOal inscribirse.Parapropósitosdeestesegundoestudio,estegrupofuesubdivididoposteriormenteendosentidades:a)neonatosinscritosaunIO<20yb)neonatosinscritosaunIO≥20.LosinfantesdelgrupoaleatorizadodeiNOtempranoquerecibieroniNOaunIOde15a<20(9/88,10.2%)experimentaronunareducciónrelativade60%enECMO/muertecomparadosconinfantesiNOtempranoquerecibieroniNOaunIOde20-25(16/62,25.8%),P=0.02.1

REDUCCIÓN RELATIVA DE 60% EN ECMO/MUERTE

P= 0.02

INOMAX® Temprano IO=15 a <20 INOMAX® Temprano IO=20 a 25

34

35



1.KonduriGG,SokolGM,VanMeursKP,etal.Impactofearlysurfactantandinhalednitricoxidetherapiesonoutcomesinterm/latepretermneonateswithmoderatehypoxicrespiratoryfailure.JPerinatol.2013;33(12):944-949.

KONDURI, ET AL 2013: RIESGO DE ECMO/MUERTE POR ASIGNACIÓN DE TRATAMIENTO Y AL MOMENTO DE REGISTRO1*

0%

5%

10%

15%

20%

n=88

n=92

Rie

sgo

Por

cent

ual d

e EC

MO

o M

uert

e

P=0.16

10.2%

17.4%

*Análisis de subgrupos post-hoc de datos obtenidos prospectivamente del RCT de iNO temprano para identificar factores asociados con ECMO/muerte y progresión de IRH.

El grupo control era elegible para recibir iNO si la IRH progresaba a IO≥25.

ParainfantesinscritosconunIOde15a<20,larazóndeECMO/MuerteparaaquellosenelgrupoiNOtemprano(10.2%)fue41%másbajaqueparaloscontroles(17.4%);sinembargo,ladiferencianofueestadísticamentesignificativa(P=0.16).

REDUCCIÓN RELATIVA DE 41% EN ECMO/MUERTE

Control : IO=15 a <20 INOMAX® Temprano IO=15 a <20



1.KonduriGG,SokolGM,VanMeursKP,etal.Impactofearlysurfactantandinhalednitricoxidetherapiesonoutcomesinterm/latepretermneonateswithmoderatehypoxicrespiratoryfailure.JPerinatol.2013;33(12):944-949.2.GonzálezA,FabresJ,D’ApremontI,etal.Randomizedcontrolledtrialofearlycomparedwithdelayeduseofinhalednitricoxideinnewbornswithamoderaterespiratoryfailureandpulmonaryhypertension.JPerinatol.2010;30(6):420-424.

KONDURI, ET AL 2013: PROGRESIÓN DE IRH A UN IO DE >30*1,2

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

n=150

n=149 P=0.002

16.7%

32.2%

Rie

sgo

Por

cent

ual p

ara

Pro

gres

ión

a 1≥

30

*Análisis de subgrupos post-hoc de datos obtenidos prospectivamente del RCT de iNO temprano para identificar factores asociados con ECMO/muerte y progresión de HRF.

El grupo control era elegible para recibir iNO si HRF progresaba a IO≥25.

La gráfica compara el número de pacientes que progresaron a IO ≥30.Para todos los infantestratadosconiNOtempranoaIO15a25,laprogresióndeHRFaIO≥30ocurrióconmenorfrecuenciaqueen infantesdecontrol (iNO temprano,16.7%vscontrol,32.2%,P=0.002).Esta tendenciaessimilaraaquella vistaenelestudioGonzálezetalde2009,quemostrósignificativamentequemenosneonatosenelgrupoiNOtemprano(IO10a30),progresaronaunIOde40comparadosconelgrupodecontrol2.Además,elresultadocompuestodeIO≥30y/oECMO/muerte(iNOtemprano,25%vscontrol,38%,P=0.02)ocurrióconmenorfrecuenciaenelgrupoiNOtempranocomparadoconlosinfantesdecontrol.

REDUCCIÓN RELATIVA DE 48% EN PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD

Control INOMAX® Temprano IO=15 a 20

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37



1.GolombekSG,YoungJN.Efficacyofinhalednitricoxideforhypoxicrespiratoryfailureintermandlatepreterminfantsbybaselineseverityofillness:apooledanalysisofthreeclinicaltrials.ClinTher.2010;32(5):939-948.

GOLOMBEK, ET AL: DISEÑO DEL ESTUDIO1

GOLOMBEK ET AL

Objetivo AnalizarlosefectosdeINOMAX®:

• Enmedidasdeoxigenación

• Alolargodeunrangodeestratosdegravedaddelaenfermedad

• Enladuracióndeventilaciónmecánica

Métodos • Unanálisisagrupadoretrospectivodetodoslossujetosrecibiendo20ppmdeóxidonítricoinhaladoenlosEstudiosFaseIIICINRGI,NINOS,eI-NO/PPHN

• Nohubocensurabasadosendiagnósticosubyacenteoencaracterísticasbasales



GOLOMBEK, ET AL: RESULTADOS DE OXIGENACIÓN1

INOMAX® MEJORA RÁPIDAMENTE LA OXIGENACIÓN (A LOS 30 MINUTOS)


80

60

40

20

0

Cam

bios

en

la P

aO2 a

los

30

min

utos

mm

/ H

g

NINOS(n=227)

CINRGI(n=191)

INOT 01/02(n=75)

Todos los estudios(n=493)

8.9

60.3

18.014.2

38.6

54.9

19.1

54.6

p<0.001

p<0.046

p<0.001 p<0.001

LineaBase

Almejorarlaperfusión,INOMAX® ofreceunarespuestarápidaysostenidadelaoxigenación.Lasbarrasazulesrepresentanlaventilaciónmecánicasolamientrasquelasbarrasrojasrepresentanlaventilaciónmecánica+INOMAX®.

Encadaunodeestos3estudiosNDA-presentados,INOMAX®mejorósignificativamentelaPaO2alos30minutosvslaventilaciónmecánicasola.

Ventilación + INOMAX®Ventilación

38

39



GOLOMBEK, ET AL: RESULTADOS DE OXIGENACIÓN1



80

60

40

20

0

-20

-40

Cam

bio

en la

PaO

2 a lo

s 30

min

utos

sobr

e Li

nea

Bas

e de

IO, m

m H

g

≤15(n=40)

>15 to ≤25(n=91)

>25 to ≤40(n=170)

>40(n=186)

14.018.7

62.1

52.962.4

-23

18.3

45.2

p<0.001p=0.003p<0.001

p=0.004

LineaBaseIO

EsinteresanteelobservarqueexisteunbeneficiosimilarcuandoelanálisisincluyóreciénnacidosconIRHdeleveamoderada(IO≤25).EstosdatosindicanqueINOMAX®mejoralaoxigenaciónentodoslosnivelesdeseveridad(incluyendoleveymoderada)versussoloventilación.

INOMAX® MEJORA LA OXIGENACIÓN AUN EN NIVELES DE IRH LEVE A MODERADA

Ventilación + INOMAX®Ventilación



11Días 14Días

P=0.003

GOLOMBEK, ET AL: RESULTADO DE TIEMPO1

INOMAX® REDUCE LA MEDIA DE TIEMPO EN VENTILACIÓN MECÁNICA (11 vs 14 DÍAS)


AquísemuestraunanálisisKaplan-Meier(ej.laprobabilidaddeserventiladoporsobretiempo)dedatosretrospectivosdetresestudioscontrolados:NINOS,CINRGIeI-NO/PPHN.AdicionandoINOMAX®seredujolamediadetiempoenventilación.Conestosdatosretrospectivos,alpuntodonde50%delospacientesfuerondadosdealtadelaterapia,lospacientesquerecibieronINOMAX®evitaron3díasdeventilación(11vs14días)(P=0.003).Los pacientes que murieron o recibieron oxigenación de membrana extracorpórea fueronexcluídosdelanálisis,comolainclusiónpodríamostrarsesgadofalsamentelosdatosafavordeplacebo.

Días en Ventilación Mecánica

Pro

porc

ión

de P

acie

ntes

con

Re

quer

imie

nto

de V

enti

laci

ón M

ecán

ica

INOMAX® a 20 ppmPlacebo

40

41



1.GonzálezA,FabresJ,D’ApremontI,etal.Ensayoaleatorizadocontroladodelusotempranocomparadoconelusoretardadodeóxidonítricoinhaladoenreciénnacidossoninsuficienciarespiratoriamoderadaehipertensiónpulmonar.JPerinatol.2010;30(6):420-424.

GONZÁLEZ, ET AL: DISEÑO DEL ESTUDIO1

GONZÁLEZ ET AL

Objetivo EvaluarsiuntratamientotempranoconINOMAX®puedepreveniralosinfantesconinsuficienciarespiratoriamoderadadedesarrollarIRHsevera(IO≥40)

Diseño Estudioindependiente,prospectivo,aleatorizado,controlado,deetiquetaabierta

Pacientes 56infantesatérminoycasitérminoconIRHyPPHN(≥35semanasdegestación)–IOentre10y30(gravedadleveamoderada)

Dosis iNOiniciadoadosisde20ppm,destetadosa5ppm



EL USO TEMPRANO DE INOMAX® DISMINUYÓ DE FORMA SIGNIFICATIVA LA PROBABILIDAD DE DESARROLLAR ENFERMEDAD SEVERA COMO SE MUESTRA EN EL PUNTO FINAL PRIMARIO, FALLA DE TRATAMIETO.• ElpuntofinalprimariofuelaFalladeTratamiento,definidocomounempeoramientoenelestatus

respiratoriodurantelasprimeras48horasbasadoenunincrementoenelIOde>40.• 17delos28(61%)infantescontroladosvs7delos28(25%)infantesrecibiendotratamientotemprano

deiNO(IOde10a30)desarrollaronunIO>40dentrode48horas(P<0.05).• LosinfantescontroladosquefallaronfueroncambiadosaiNOcuandoalcanzaronunIO>40.Seisde

estos17infantescontroladosfuerontratadosexitosamenteconiNO.• AquellosquenorespondieroniNOencualquieradelosgruposfueroncambiadosaiNOmásVentilación

OscilatoriadeAltaFrecuencia(HFOV).

GONZÁLEZ, ET AL: RESULTADOS DE FALLA DE TRATAMIENTO1

1. GonzálezA,FabresJ,D’ApremontI,etal.Randomizedcontrolledtrialofearlycomparedwithdelayeduseofinhalednitricoxideinnewbornswithamoderaterespiratoryfailureandpulmonaryhypertension.JPerinatol.2010;30(6):420-424.

INOMAX®Placebo

0

10

20

30

40

50

60

70

P< 0 . 0 5 2 5 %

6 1 %

n = 2 8

Placebo

iNOn = 2 8

Falla de Tratamiento (IO >40 en 48 horas)

Prc

enta

je d

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ntes

Exp

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enta

ndo

Fall

a de

Tra

tam

ient

o

42

43



GONZÁLEZ, ET AL: RESULTADOS EN INDICE DE OXIGENACIÓN IO1

1. GonzálezA,FabresJ,D’Apremont I,etal.Randomizedcontrolledtrialofearlycomparedwithdelayeduseof inhalednitricoxide innewbornswithamoderaterespiratoryfailureandpulmonaryhypertension.JPerinatol.2010;30(6):420-424.

LosinfantesquerecibierontratamientotempranoconINOMAX®tuvieronunaumentosignificativoenlaPaO2desdelalíneadebase(datosnoproporcionadoseneldocumento).EstocondujoaunadisminuciónsignificativaenIO.ElIOdisminuyóde22.2delalínebasea19.0alas4horas(P<0.05)ycontinuódisminuyendoeneltiempo.ElIOenlosniñosdelgrupocontrolsemantuvosignificativamentearribaduranteelperíododeestudio48horas(P<0.01).Como este estudio se realizó en lactantes con IRH de leve a moderada, los resultados sonconsistentesconel análisis retrospectivode losEstudiosFase III de INOMAX® realizadosporGolombeketal.

17 de los 28 infantes en control alcanzaron un io >40 y fueron cambiados a INOMAX®

Indi

ce d

e O

xige

naci

ón

LA TERAPIA TEMPRANA CON INOMAX® REDUJO SIGNIFICATIVAMENTE EL IO DE SOBRE TIEMPO EN INFANTES CON IRH DE LEVE A MODERADA

INOMAX® TempranoControl

Tiempo (horas)



Los infantesquerecibieron tratamiento tempranocon INOMAX®estuvieronsignificativamentemenostiempoenterapiaconoxígeno:mediade11.5díasvs18díasparalosinfantesdelgrupodecontrol(P<0.03).Estofueconfirmadomedianteelanálisisdesupervivienciaconnecesidaddeterapiaconoxígeno,elcualfuesignificativamentedemayortiempoenelgrupodecontrol.

GONZÁLEZ, ET AL: DÍAS EN TERAPIA DE OXÍGENO1

1.GonzálezA,FabresJ,D’ApremontI,etal.Randomizedcontrolledtrialofearlycomparedwithdelayeduseofinhalednitricoxideinnewbornswithamoderaterespiratoryfailureandpulmonaryhypertension.JPerinatol.2010;30(6):420-424.

LA TERAPIA TEMPRANA CON INOMAX® REDUJO SIGNIFICATIVAMENTE LA MEDIA DE TIEMPO MEDIO EN TERAPIA CON OXÍGENO (11.5 DÍAS VS 18 DÍAS, P<0.03)

Grupo de INOMAX® TempranoGrupo Control

Grupo de INO tempranoGrupo de control

Días después del reclutamientoTramadesupervivienciarelativaalaprobabilidadderequerimientodeterapia

conoxígenodespuésdelreclutamientoenelestudio.

Adaptadaconpermisode:GonzálezA,etal.JPerinatol.2010;30(6):420-424.

Pro

babi

lidad

de

Req

ueri

mie

nto

de O

xíge

no

44

45



•LospacientestratadosconINOMAX®nopresentaronnivelessangúineoselevadosdemetahemoglobinaoniveleselevadosdeNO2enelcircuitoventilatorio

•Laincidenciadeotrascomplicacionesneonatalescomotrastornosdesangrado y/o coagulación, hipotensión o infecciones no fue diferenteentrelosgrupos

GONZÁLEZ, ET AL: SEGURIDAD1

1.GonzálezA,FabresJ,D’ApremontI,etal.Randomizedcontrolledtrialofearlycomparedwithdelayeduseofinhalednitricoxideinnewbornswithamoderaterespiratoryfailureandpulmonaryhypertension.JPerinatol.2010;30(6):420-424.2.INOMAX.Hampton,NJ:Ikaria,Inc;2010.3.GolombekSG,YoungJN.Efficacyofinhalednitricoxideforhypoxicrespiratoryfailureintermandlatepreterminfantsbybaselineseverityofillness:apooledanalysisofthreeclinicaltrials.ClinTher.2010;32(5):939-948.

EL USO TEMPRANO DE INOMAX® MEJORA LA OXIGENACIÓN•Agregandoperfusiónalaventilaciónaumentalaoxigenación2,3

•INOMAX®elevasignificativamentePaO2en30minutos2,3

BENEFICIA A LOS PACIENTES CON IRH LEVE A MODERADA•INOMAX®mejoralaoxigenaciónindependientedeIObasal*3

•INOMAX®acortaeltiempoenventilaciónmecánica3

COMPLEMENTA LAS ESTRATEGIAS DE VENTILACIÓN•LossistemasdeentregaINOMAX®soncompatiblesconlasestrategiasrespiratoriasdeventilaciónmecánicainvasivaynoinvasiva

INOMAX® EN ETAPAS TEMPRANAS DE IRH,CONCLUSIONES



INOMAX®

PUNTOS IMPORTANTES

46

47



•Dosisdeiniciorecomendada=20partespormillón(ppm)

•Reducirladosisa5ppmdentrodelasprimeras4a24horasdel iniciodeltratamiento,siemprequelaoxígenaciónarterialseaadecuadaaestadosisreducida

•CuandolaFiO2sea<0.60yPaO2sea>60,sepuedesuspendereltratamientodeformasegurasinohayunincrementoenlaFiO2>15%

•iNO debe sermantenido hasta 14 días o hasta que la desaturación deoxígeno subyacente haya sido resuelta y el neonato esté listo para serdestetadodelaterapiadeiNO

•LadesconecciónabruptadeiNOpuedellevaraHPderebote,aincrementarla presión arterial pulmonar y/o empeorar la oxigenación incluso enneonatossinrespuestaaparentealONporinhalación

•Para destetar iNO se debe reducir la concentración en varios pasos,deteniéndosevariashorasencadapasoparamonitorearporhipoxemia

•SiHPdereboteocurre,reinstaurarterapiaconiNOinmediatamente

INOMAX®: DOSIS Y ADMINISTRACIÓN1

INOMAX®: GUÍA PARA DESTETAR PACIENTES1

1.Dataonfile.Hampton,NJ:Ikaria,Inc.;2013.



CONTRAINDICACION:

INOMAX® no debe emplearse en el tratamiento de neonatos dependientes de corto circuito derecha a izquierda de la sangre.1

• Lametahemoglobinemiaesunefectocolateraldosis-dependientedeltratamientoconóxidonítricoinhalado.porlotanto,lasconcentracionesdemetahemoglobinadebenmonitorearsedurantelaadministracióndeINOMAX®.sedebetenerprecaucióncuandoseadministraINOMAX®conotrosfármacosquepuedenproducirmetahemoglobinemiasinimportarsuvíadeadministración1,2

• Eldióxidodenitrógeno(NO2)setransformarápidamenteenmezclasdegasesquecontienenóxidonítricoyoxígeno.ElNO2formadoporestavíapuedeproducirinflamaciónydañoenlasvíasaéreas1,2

• La suspensión abrupta de tratamiento con INOMAX® puede llevar aldeterioro de la PaO2 y aumentar la presión arterial pulmonar (PAP).TambiénpuedeocurrirdeteriorodelaoxigenaciónyelevacióndelaPAPenniñossinrespuestaaparentealóxidonítricoinhalado1,2

• SiocurreunefectoderebotesedebereinstalarlaterapiaconINOMAX®inmediatamente1

INOMAX®: INFORMACIÓN IMPORTANTE DE SEGURIDAD

48

49



1.InformaciónparapreescribirampliaINOMAXMÉXICO;20122.INOMAX®PrescribingInformation.Clinton,NJ:iNOTerappeutix;2013.

• Enpacientescondisfunciónventricularizquierdapreexistente,elóxidonítrico inhaladopuedeaumentar lapresióncapilarpulmonarencuña,producientoedemapulmonar1,2

• EltratamientoconINOMAX®deberámantenersedurante14díasohastaqueladesaturacióndeoxígenosubyacentesearesueltayelneonatoestélistoparaserdestetadodelaterapiaconINOMAX®2

• INOMAX®sedebeadministrarpormediodeunsistemaquenoproduzcaunageneraciónexcesivadeNO2yque monitoreeelNO,NO2yFiO2

1,2

• ElsuministrodeINOMAX®conlossistemasINOVENT®oINOMAX DSIR®debeserrevisadosolamenteporpersonalcapacitado1,2



INOMAX®: NIVELES DE METAHEMOGLOBINA

Durante la prueba INOT 01/02, los niveles de metahemoglobina en la línea base y durante laadministracióndeiNOfuerondeterminadosporhasta2díaseninfantesatérminoconPPHN.

Metahemoglobinemia(>7%)ocurrióen13pacientes,todosloscualeshabíanrecibidoiNOa80ppm;nohuboindicacióndemetahemoglobinemiaenpacientesalosqueselesadministróiNOa20ppmo5ppm.Cuandoesteniveldemetahemoglobinafuealcanzado,eltratamientofuedescontinuadooreducidopor20%hastaquelosnivelesdemetahemoglobinaestuvieronbajo7%.

En la prueba CINRGI, 2 pacientes (2%) fueron retirados del NO inhalado debido a niveles demetahemoglobina>4%adosisde20ppm.

Niv

eles

de

Met

ahem

oglo

bina

(%)

Horas

1. INOMAX. Hampton, NJ: Ikaria, Inc.; 2010.

50

51



INOMAX®: SISTEMAS DE SUMINISTRO

• Los equipos de suministro INOVENT® e INOMAX DSIR® inyectan unacantidad proporcional de óxido nítrico basado en el flujo del ventilador,asegurandolaentregadeunaconcentraciónconstantedeóxidonítricoatravésdelainspiracióndelpaciente.1

• Equipos confiables y seguros, desarrollados con tecnología de punta.LimitanlaproduccióndeNO2ymonitoreanefectivamenteNO,NO2yFiO2.

2

• Compatiblesconmétodosdeventilaciónmecánicainvasivayestrategiasrespiratoriasnoinvasivas,incluyendoCPAPycánulanasal.1

• Másde50sistemasdeventilaciónvalidadosporlaFDAparaelusoconlosequiposdesuministrodeINOMAX®.3

1.DiBlasiRMRRT-NPSFAARC,MyersTRRRT-NPS,HessDRPhDRRTFAARC.Evidence-BasedClinicalPtracticeGuideline:Inhalednitricoxideinfull-terminfantswithhypoxic,respiratoryfailure.RespirCare.2010;55)12):1717-1745.2.INOMAX®PrescribingInformation.Clinton,NJ:iNOTerappeutix;2013.3. Dataonfile(NANN)AudienceResponseSystemReport).Hampton,NJ:Ikaria,INC.;2011.

INOVENT® INOMAX DSIR®


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