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Women for Positive Action is supported by a grant from Abbott

Involucrar a las mujeres en los

ensayos clínicos sobre VIH

2

Índice

Introducción

Generalidades sobre las mujeres y el VIH

Respuestas a la terapia: diferencias entre hombres y mujeres

Las mujeres en los ensayos clínicos

La importancia de las mujeres en los ensayos clínicos

Inscribir y retener a las mujeres en los ensayos clínicos

Alternativas a los ensayos clínicos estándar

Estudio de casos

3

IntroducciónEn 2007, ~33 millones de personas vivían con

VIH en el mundo, de las que aproximadamente la

mitad eran mujeres

Se calcula que en el año 2007, 550.000 mujeres vivían con VIH en América Latina

La mayoría de las mujeres con VIH están en edad fértil

Los ensayos clínicos sobre VIH han tendido a extrapolar hallazgos en hombres a las mujeres

Las mujeres presentan distintos factores biológicos, sociales y conductuales que pueden provocar un impacto en su VIH

Muchos ensayos clínicos presentan barreras significativas a la participación de las mujeres

4

Prevalencia del VIH entre mujeres jóvenes en América Latina

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

1.4

1.6

1.8

2.0

Argen

tina

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Brasil

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• Belice, Guatemala, Guyana y Surinam tienen la mayor prevalencia de VIH entre mujeres jóvenes de 15 a 24 años

Pre

vale

ncia

(%

) en

mu

jere

s

jóven

es d

e 1

5 a

24 a

ños

Informe sobre la epidemia mundial de VIH/SIDA 2008, ONUSIDA


Generalidades sobre las mujeres

y el VIH

6

Diferencias biológicas entre hombres y mujeres: efecto en el VIH• Los factores biológicos son responsables de que las mujeres

sean de 2 a 4 veces más vulnerables que los hombres a la infección por VIH1-3

• Las mujeres tienden a recibir el diagnóstico de VIH más tarde que los hombres1,2

• Las cargas virales tienden a ser más bajas en las mujeres, especialmente cuando el recuento de CD4 es elevado4

• El índice de disminución en el recuento de CD4 en mujeres puede ser más rápido a pesar de su carga viral generalmente menor5,6

• Además de las mayorías de las manifestaciones que también se observan en hombres, en las mujeres se pueden observar candidiasis vaginal recurrente, EIP severa y un riesgo incrementado de sufrir cambios precancerosos en el cuello del útero 4. Ghandi M et al. Clinical Infectious Diseases,

20025. Hubert JB et al. XIV Int AIDS Conf Abstract,

20026. Patterson K et al. HIV, Medicine 2007

1. WHO. www.who.int/gender/hiv_aids/en/. 2. Stratton & Watstein SB, Encyclopedia of HIV and AIDS,

20033. Pan American Health Organization.

www.paho.org/English/AD/GE/HIV.htm

7

Impacto de las creencias

religiosas y culturales en las

mujeres

Puede venir de comunidades de ‘difícil acceso’

El manejo simultáneo de medicamentos, trabajos, familias y

otros problemas médicos y

ginecológicos es un desafío

Las migrantes, en particular, a menudo se encuentran

aisladas y no cuentan con apoyo

social

Acceso reducido a la atención de

salud, educación y los recursos económicos

Los obstáculos de idioma o culturales sumarse a la falta

de apoyo

Alcance más limitado para negociar la

frecuencia y la naturaleza de las

interacciones sexuales

La violencia puede aumentar la

vulnerabilidad de la mujer al VIH

Capacidad o control más

limitado para tener comportamientos sexuales de bajo

riesgo

Las diferencias sociales y culturales afectan la forma en que las mujeres manejan el VIH


Respuesta a la terapia:

diferencias entre hombres y

mujeres

9

Diferencias de sexo para las intervenciones terapéuticas

Hay diferencias de sexo en medicina,

debido a una serie de factores

Farmacodinámica y farmacocinética

Diferencias biológicas en la forma en que los medicamentos afectan al organismo y la forma

en que éste procesa los medicamentos

Eventos adversos

Adherencia

Motivos sociales para demorar el

inicio de tratamiento

Actitudes y comportamient

o

10

Factores farmacocinéticos en mujeres

• Menor peso corporal

• Distribución de la grasa

• Volúmenes de plasma fluctuantes

• Menor flujo sanguineo en órganos

• El estrógeno tiene efectos en la unión a proteínas plasmáticas

• Se observan diferencias en AUC con algunos ART

• Secreción disminuida de ácido y vaciamiento gástrico más lento con anticonceptivos orales y embarazo

• Diferencias en la dieta

• No hay diferencias significativas en CYP intestinal o p-gp

Biodisponibilidad Distribución

• In vitro: tendencia F>M

• La progesterona aumenta la actividad de CYP2A4

• g-gp hepática M>F

Metabolismo

• Órganos más pequeños

• Hep C y estado del hígado

Eliminación

• Se encuentran diferencias de genero en la medicina, basándose en una serie de factores, incluso en diferencias en el metabolismo de fármacos y en eventos adversos

• Sin embargo, no hay diferencias claras entre generos con respecto a la evolución clínica del VIH

• Las diferencias psicosociales, conductuales y actitudinales tales como el acceso al tratamiento o las demoras en el inicio de la terapia parecen respaldar la mayoría de las diferencias entre hombres y mujeres con VIH


Las mujeres en los ensayos

clínicos

12

Nuestro conocimiento es limitado

Se sabe poco sobre la forma en que el sexo afecta a las complicaciones tales como la lipoatrofia y la densidad ósea y si esos cambios se deben a los tratamientos o a la enfermedad

Hay resultados conflictivos que comparan las respuestas virológicas, inmunológicas y clínicas a la HAART en hombres y mujeres, AÚN ASÍ, las pautas para iniciar y cambiar la ART se

aplican de la misma manera a hombres y mujeres

Generalmente las mujeres están sub-representadas en los ensayos clínicos

Muchos ensayos clínicos no han tenido la potencia suficiente para detectar diferencias de sexo

Las diferencias basadas en el género o el sexo en las características farmacológicas de los agentes ARV han recibido un

estudio poco riguroso

13

Relativamente pocos estudios y pocas mujeres inscritas en ensayos de VIH

0

2

4

6

8

10

12

14

16

<10% 10-19% 20-29% 30-39% 40-49% 50%+

% de mujeres en el ensayo

Una serie de artículos que evalúan el impacto de las

diferencias de HAART específicas de sexo

sobre los parámetros clínicos y

viroinmunológicos durante la HAART

(Mar 02-Feb 07)

Nicastri et al, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2007

Relativamente pocos estudios con más del 50% de mujeres: ejemplos recientes

Estudio Región Diseño ResultadoDART 2006(n=300)

África Estudio prospectivo de cohorte

Respuesta virológica en 12 meses

Calmy 2006(n=6861)

África, Asia, América Central

Estudio prospectivo multicéntrico de cohorte

Muerte en 12 meses

Geddes 2006(n=14)

África Serie de casosReacciones adversas a la HAART

Van Leth 2005(n=1216)

Europa, EE.UU., África, Asia, América del Norte y del Sur

Análisis post-hoc

Reacción adversa de respuesta inmunovirológica a la HAART en 12 meses

Nicastri et al, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2007

15

Diferencias entre hombres y mujeres: inicio de la HAART

• El tiempo medio para el inicio de la HAART fue más prolongado en mujeres que en hombres; 28 frente a 17 semanas (de la fecha de inscripción en el estudio)1

• Las mujeres tenían el doble de probabilidad de presentar dificultades para tomar los medicamentos de forma abierta en su casa que los hombres homo o bisexuales2

~ Las mujeres con dificultades para tomar el medicamento en su casa tenían una probabilidad significativamente más baja de estar en HAART2

• El sexo femenino es un factor de predicción independiente de no recibir HAART3,4

1. Murri R et al., JAIDS, 20032. Sayles JN, Wong MD, Cunningham WE,

Journal of Women’s Health, 20063. McNaghten AD et al.. JAIDS 20034. Giordano TP et al., JAIDS, 2003

16

Diferencias entre hombres y mujeres: adherencia a la HAART y suspensión del tratamiento

• Los hallazgos sobre la adherencia son poco claros y algunas revisiones no han mostrado diferencias entre sexos1

• Sin embargo, algunos estudios han descubierto que las mujeres tienen menos adherencia que los hombres (18% vs 25%)2

• Las mujeres tienen más probabilidades de que se les diagnostique depresión que los hombres (34% vs 29%)2

• Las mujeres tienen más probabilidades que los hombres en el mismo grupo de exposición de interrumpir el tratamiento ~ 35,8% vs 24,4% entre usuarios de drogas~ 22,1% vs 13,3% entre heterosexuales31. Ammassari A et al., JAIDS, 2002

2. Turner BJ et al., Journal of General Internal Medicine, 20033. Touloumi et al., Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2007

17

Diferencias entre hombres y mujeres: eventos adversos durante la HAART

Existe evidencia conflictiva en la literatura sobre la diferencia en la incidencia de eventos adversos entre hombres y mujeres durante la

HAART

Las mujeres tienen un riesgo significativamente más elevado que los

hombres de desarrollar acidosis láctica1,2

Los fármacos nucléosidos están asociados con una serie de eventos adversos que son

mayores en las mujeres que en los hombres.

1. Geddes R et al., South African Medical Journal, 20062. Boulassel MR et al., Journals of Medical Virology 2006


La importancia de las mujeres en los

ensayos clínicos

19

Equilibrio de sexo en términos de uso de

fármacos

Las mujeres usan más recursos farmacéuticos, pero están sub-representadas en los ensayos clínicos

0

0Equilibrio de sexo en

términos de inclusión en los ensayos clínicos sobre

fármacos

20

Las mujeres están sub-representadas en los ensayos clínicos sobre nuevos ART• Las mujeres están sub-representadas• Los estudios tienen poca potencia para una comparación de

sexos• El embarazo es un criterio de exclusión o un motivo para

sacarla del estudio

Tomado de una diapositiva de John Bartlett, CROI 2006

Ensayo n=

2NN 1216

GS-903 602

Abbott M98-863

653

ACTG5095 1147

ACTG384 980

GS-934 509

DMP-006 450

0%

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100%

2NN

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ACTG50

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DM

P-00

6

Mujeres

Hombres

37% 26% 20% 19% 18% 14% 14% % mujeres

22

La importancia de las mujeres en los ensayos clínicos

• El 50% de la población con VIH son mujeres

• Comprender y abordar los obstáculos para la inclusión

• Asegurar que las mujeres tengan el mismo acceso a un tratamiento exitoso

• El 50% de la población con VIH son mujeres

• Diferencias biológicas y hormonales según el sexo

• Diferencias en el peso corporal y la distribución de la grasa y sus efectos sobre la absorción, la distribución, el metabolismo y la excreción de fármacos

• Los fármacos se deberán probar en poblaciones que reflejen a los usuarios finales (incluyendo edad, sexo y origen étnico)

Fundamentos científicos

contundentes

Fundamentos sociales

contundentes

23

Muchas mujeres, con o sin VIH, no planifican sus embarazos

Más de un tercio de las mujeres en América Latina queda embarazada antes de los 20 años y hasta la mitad de los embarazos en adolescentes no son planificados 4,5

El embarazo ahora es un hecho de vida para las mujeres con VIH

Se deberán minimizar las preocupaciones por dañar al feto y se las deberá equilibrar con las necesidades de incluir a las mujeres en los

ensayos clínicos

Los ensayos clínicos deben adaptarse

La mayoría de las mujeres con VIH están en edad fértil y, con planificación, la paternidad es una opción para las mujeres con VIH1

Índice de alrededor de 2% en la transmisión de madre a hijo Aumento de la expectativa de vida en pacientes tratados con

HAART

1. Stratton SE and Watstein SB, The encyclopedia of HIV and AIDS, 2003

2. Finer LB et al., Perspectives on Sexual and Reproductive Health, 2006

3. Koenig LJ et al., American Journal of Obstetrics and Gynecology, 2007

4. Revista Panamericana de Salud Pública, 20025. UNICEF. Fast facts on adolescents and youth in

Latin America and the Caribbean, 2008

24

Una proporción significativa de embarazos en mujeres con VIH no son planificados• De 334 mujeres que recibían ART, menos de la mitad informó

que su embarazo era planificado• El régimen de ART durante la concepción generalmente sólo es

apto para mujeres que no están embarazadas• Se recetaron muchos regímenes diferentes a mujeres en edad

fértil, que incluyen:~ Regímenes a partir de ddI+d4T (9,6%)~ Regímenes a partir de EFV (13,5%)

• Cuando quedaron embarazadas, las pacientes que recibían EFV o ddI a menudo debieron cambiar de ART

~ (O 13,2 P<0,001; 1,8 P=0,033, respectivamente)

• Los médicos deberían considerar la capacidad reproductiva de este grupo de pacientes cuando inicia la ART

Floridia M et al., Antiviral Therapy, 2006

42%

58%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Planificado No planificado


Inscribir y retener a las mujeres en

los ensayos clínicos

26

Los factores sociales, logísticos y científicos afectan a la participación de las mujeres en ensayos

Los obstáculos no se entienden ni se definen bien

Floridia M et al. Antiviral Therapy 2006; 11:941-946

• La política de exclusión prohíbe la participación de mujeres potencialmente embarazadas por miedo al daño fetal

• Extracción de sangre, especialmente en mujeres que ya pierden sangre por la menstruación

• Papel paralelo como cuidadora principal de la familia, es posible que las mujeres no se pongan ellas ‘primero’

• Relativa falta de autonomía en la toma de decisiones

• Estigma con respecto a divulgar el estado

• Nivel de educación requerido para los formularios de consentimiento y los materiales para pacientes

• Tiempo dedicado a las visitas a la clínica y la duración del ensayo

• Los criterios del protocolo de estudio, por ej. insistir en el uso de dos formas de anticoncepción de barrera sin brindarlas, colocando una carga adicional sobre la paciente

• Miedo de causarle daño al feto en crecimiento

• Criterios de exclusión para embarazo y lactancia en vista de la presión social de tener hijos

• El uso de anticonceptivos puede entrar en conflicto con las creencias

• Preocupación sobre interacciones medicamentosas con los anticonceptivos orales

Obstáculos a la anticoncepción y la

concepciónOtros obstáculos

27

Equilibrar las repercusiones éticasLa exposición en el primer trimestre de embarazo despierta una serie de

consideraciones éticas

Riesgo para el niño por

nacer

Riesgo para generaciones futuras de mujeres que no recibirán

el tratamiento adecuado

Se debe capacitar a las mujeres para que hagan elecciones informadas

sobre si permanecerán en un ensayo

Los estudios pueden investigar fármacos que se podrían recetar en la práctica durante el embarazo, pero aún requieren

que la mujer se retire del ensayo si queda embarazada

28

Entender las motivaciones y los obstáculos para la participación en ensayos

Las pacientes se

sienten motivadas

por muchos factores

Beneficio o ganancia personal

Ganancia social más

amplia

Facilidad de

participación/

seguridad

Algunos de los factores

más influyentes pueden serBeneficios

específicos del centro tal como

provisión de instalaciones para el cuidado de niños

o costos de transporte

Una oportunidad de analizar

su condición

Ayudar a acumular datos sobre un

tratamiento que podría ayudar a

otros en su situación

Compensación

Para informar plenamente a las mujeres sobre el estudio, se deberá adaptar la comunicación para que refleje los puntos específicos de un ensayo y las exclusivas motivaciones y desafíos a los que se enfrentan

las mujeres

Las personas que toman decisiones completamente informadas sobre la participación en estudios tienen más probabilidades de demostrar

compromiso y cumplimiento en un ensayo

Llamado a actuar

Beneficios para su vida

diaria

29

Informar a las mujeres y anticipar obstáculos y motivaciones para la participación en un ensayo

¿Cuáles son los motivos personales que las

pacientes pueden tener para involucrarse en un estudio?

Por ej. la posibilidad de acceder al medicamento

experimental

¿Cuáles son los beneficios sociales más amplios de

la participación de una paciente en un ensayo

clínico? Por ej. ayudar en el avance del tratamiento para

otros

¿Qué tan fácil es participar para las mujeres? Por ej. los

criterios de inclusión y exclusión, el cuidado infantil,

las restricciones a la concepción

¿Existe un claro llamado a actuar? Por ej. por qué

deberían involucrarse las mujeres y cómo pueden marcar una diferencia

Actuarsegún el interés de todas las pacientes en todo momento

Conocerlos desafíos y obstáculos que enfrentan

Pensar desde la perspectiva de una mujer

30

¿Se puede hacer que los protocolos de estudio sean más aptos para mujeres?

• Modificar requisitos de anticoncepción

• Incluir una fase abierta / de seguimiento para mujeres que quedan embarazadas

• Evitar el lenguaje ‘prejuicioso’, por ej. las mujeres no ‘abandonan’ debido al embarazo, pasan a otra fase del protocolo

• Desarrollar redes de centros que atiendan a grandes cantidades de mujeres

31

¿Se puede hacer que los protocolos de estudio sean más aptos para mujeres?

• Darles a derivadores, centros e investigadores pautas sobre cómo hacer las visitas y los estudios más accesibles y aptos para las mujeres~ Cuidado infantil

~ Costos de transporte

~ Confidencialidad

~ Compensación de pérdida de ganancias

• Comunicar hallazgos a las participantes de forma adecuada para promover un mayor compromiso con los ensayos clínicos

32

¿Qué sucede si una mujer queda embarazada mientras participa en un ensayo clínico?

¿Abandono?

Capacitar a las mujeres para que tomen decisiones informadas

• Permanecer en el ensayo si el protocolo lo permite

• Pasar a un tratamiento abierto• Opciones de tratamiento si dejan el estudio• Mantenerse en contacto, visitas de seguimiento


Alternativas a los ensayos clínicos

estándar

34

Ensayos controlados aleatorizados

• Los ensayos controlados aleatorizados brindan el nivel más alto de evidencia cuando se busca una respuesta a preguntas clínicas específicas con significación estadística

• Tienen sus limitaciones:~ generalmente inscriben a una población menos

diversa de participantes que lo que se ve normalmente en la práctica clínica diaria (ej. menos mujeres, pacientes menos complicados)

~ no siempre reflejan el entorno clínico común en el que muchas personas reciben tratamiento

~ a menudo son caros y consumen tiempo~ es bueno para responder preguntas específicas

pero no para generar nuevas hipótesis ni explorar preguntas amplias

35

Alternativas a los ensayos controlados aleatorizados

Registros

Estudios observacionales

Estudios de control de casos

Análisis post-hoc

Estudios retrospectivos

Revisión de gráficos

36

Registros de pacientes

Registros

Los registros permiten la

recopilación de datos a gran escala y durante un largo

período, generalmente a un costo más bajo que el de los estudios

tradicionales

Existen distintos tipos de registro, por ej.

• Prospectivo• Retrospectivo• Observacional

• Agrupar datos• Comprender la historia natural• Evaluar la seguridad y la efectividad diarias• Experiencia del médico• Resultados informados por pacientes:

satisfacción, cumplimiento y carga de la enfermedad

• Calidad y rentabilidad de la atención

Los registros típicamente

incluyen a un grupo más amplio y más

diverso de pacientes que

aquellos estudiados en

ensayos controlados

aleatorizados

Los registros juegan un papel creciente en

el suministro de información a

pagadores y quienes toman las decisiones

para validar la seguridad y la eficacia

de las intervenciones informadas en

ensayos clínicos de fase III Los registros se pueden usar

para medir una serie de resultados:

37

Registros de VIH en mujeres

• Ejemplo: Registro de uso de antirretrovirales en el embarazo (APR, por sus siglas en inglés) ~ www.apregistry.com~ Estudio de registro de exposición, prospectivo,

internacional establecido en 1989~ Recopila datos sobre los resultados en el nacimiento,

principalmente defectos congénitos, después de la exposición a la terapia antirretroviral durante el embarazo

• Los registros son beneficiosos, especialmente cuando hay grandes cantidades de pacientes

• Existen varias limitaciones para los registros, por ej.: • El informe pasivo puede representar anomalías en

exceso• Puede ser difícil determinar cuál de los fármacos es la

raíz del problema cuando se receta una combinación


Estudio de casos

39

Estudio de caso No. 1: una candidata potencial para inscripción en un ensayo clínico

• Información estándar sobre lo que incluye un ensayo clínico para que la mujer tome una decisión completamente informada

• Información sobre el cuidado infantil, qué hacer si no puede hacer una visita a la clínica, etc

• Criterios de inclusión de anticoncepción, qué significa esto y qué podría hacer ella si queda embarazada~ Repercusiones para el niño por nacer~ Repercusiones para ella~ Repercusiones para el ensayo clínico

• Detalles donde pueda obtener más información y consejos según los requiera

¿Qué problemas e información podría analizar un investigador con una mujer potencialmente elegible para participar

en un estudio?

40

Estudio de caso No. 2: potencial abandono de un ensayo clínico

• Sus necesidades y problemas específicos evitando toda impresión de culpa o decepción por el abandono

• Explorar si el centro o el patrocinador pueden brindar apoyo para ayudarle a hacer las visitas a la clínica

• Brindar información y apoyo usando un lenguaje relevante para la mujer y sus necesidades

• Analizar sus opciones de tratamiento continuo si tuviera que dejar el estudio

• El consuelo de que muchas pacientes no completan todo un estudio pero que su participación aún es valiosa

¿Qué problemas y opciones podría un investigador analizar con una mujer que está a punto de abandonar un estudio

porque le resulta demasiado difícil hacer las visitas a la clínica?

41

Estudio de caso No. 3: embarazo durante un ensayo clínico

• Responder a las preguntas sobre todos los efectos que el fármaco en estudio podría tener sobre su embarazo

• Analizar las opciones de continuar en el ensayo, por ej. pasarse a una fase abierta del protocolo si se permite

• Seguimiento durante y después del embarazo• Opciones de continuidad del tratamiento• Evitar cualquier impresión de culpa o decepción por el

abandono• El consuelo de que las pacientes a menudo no completan

todo un estudio pero que su participación aún es valiosa

¿Qué tipo de conversaciones podría tener un investigador con una mujer que queda embarazada durante un estudio?


Gracias por su atención

¿Preguntas?

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