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Infeccin por el VIH (I)F. Lozano de Len-NaranjoUnidad Clnica de Enfermedades Infecciosas y Microbiologa. Hospital Universitario Virgen de Valme. Sevilla. Espaa.

Resumen Pese a que el mayor acceso al tratamiento antirretroviral ha propiciado una disminucin global

del nmero de nuevas infecciones, la pandemia por el VIH contina siendo un gravsimo problema mundial de salud pblica. En Espaa la transmisin del VIH es ms frecuente entre hombres que mantienen relaciones sexuales con hombres y el 46 % de los nuevos diagnsticos son efectuados de forma tarda. El VIH se caracteriza por infectar muy activamente a los linfocitos T CD4+, provo-cando una importante reduccin de su nmero, a consecuencia de la cual se producen las infec-ciones y tumores oportunistas que definen al sida. Asimismo, ocasiona una constante activacin inmunitaria y un estado inflamatorio crnico que, adems de contribuir notablemente a la deple-cin de linfocitos CD4+, originan el proceso de envejecimiento prematuro, el dao multiorgnico y las neoplasias no definitorias de sida que ocurren en esta enfermedad y que no revierten por com-pleto con el tratamiento antirretroviral.

AbstractHIV infection (I)

The access to antiretroviral treatment has contributed to a global decrease in the number of new HIV infections, although the HIV pandemia continues to be a global challenge. In Spain, HIV transmission is mainly attributed to sexual relations among men. A 46 % of the new diagnoses has made lately. HIV infects CD4+ T lymphocytes, inducing an important reduction of the number of these cells, favoring the opportunistic and neoplastic entities defining AIDS. Likewise, HIV infection induces a persistent immune activation and a chronic inflammatory state, both implicated in the decrease of CD4+ T cells number, premature aging, multiorganic damage and non-AIDS defining neoplasias. The antiretroviral therapy has a limited activity against these immune and inflammatory activation-related diseases.

Palabras Clave:

- VIH- Sida

- Activacin inmunitaria

- Inflamacin crnica

- Comorbilidades

Keywords:

- HIV

- AIDS

- Immune activation

- Chronic inflammation

- Comorbilities

ACTUALIZACIN

Epidemiologa

El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el agente causal del sndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida), se transmite por tres vas: sexual, parenteral y vertical (durante el embarazo, el parto o a travs de la lactancia). Existen dos tipos de VIH: el VIH-1, de amplia distribucin mundial, y el VIH-2, mucho menos prevalente y circunscrito casi exclusi-vamente a algunos pases del frica Occidental, por lo que, en adelante, con la denominacin de VIH nos referiremos al VIH-1. Segn los ltimos datos publicados por UNAIDS1, a

finales de 2011 haba en el mundo 34 [31,4-35,9] millones de personas infectadas por el VIH, el 69 % de las cuales viva en el frica Subsahariana, regin en la que la prevalencia del VIH entre los adultos de 15-49 aos era del 4,9 % frente al 0,8 % a nivel global. Se estima que en ese ao hubo 2,5 [2,2-2,8] millones de nuevas infecciones, un 20 % menos que una dcada antes, pero tal descenso no fue generalizado, pues mientras que en el Caribe y en el frica Subsahariana dismi-nuyeron un 42 % y un 25 %, respectivamente, en Europa del Este, Asia Central y frica del Norte aumentaron de modo considerable. La antedicha reduccin de nuevas infecciones

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EnfErmEdadEs InfECCIOsas (I)

se debi fundamentalmente al mayor nmero de personas que tuvieron acceso al tratamiento antirretroviral (TAR) en los pases con escasos recursos econmicos1, pues el TAR es muy eficaz en la prevencin de la infeccin por el VIH2. Por el mismo motivo, el nmero global de muertes por sida en 2011 (1,7 [1,5-1,9] millones) fue un 24 % menor que en 2005, estimndose que el TAR haba salvado 14 millones de vidas en los pases ms desfavorecidos, 9 millones de las cuales correspondan al frica Subsahariana1. No obstante, pese a la inflexin negativa de ambos parmetros, la pande-mia por el VIH contina siendo un gravsimo problema de salud pblica a nivel mundial.

En Europa, el nmero total de nuevas infecciones sigui aumentando en 2011, aunque su tendencia y su patrn de transmisin fueron heterogneos, pues mientras que en la zona occidental aquellas decrecieron y predominaron entre los hombres que mantienen relaciones sexuales con hombres (HSH), en la zona central permanecieron estables y en la oriental aumentaron a expensas de los usuarios de drogas in-yectadas (UDI)3. Ese mismo ao se notificaron en Espaa 2.763 nuevos diagnsticos de infeccin por el VIH (84,1 ca-sos/milln de habitantes), el 83 % de los cuales correspon-dieron a varones y el 37 % a personas originarias de otros pases. La transmisin fue ms frecuente entre HSH (54 %), seguida de la que ocurri entre personas heterosexuales (31 %) y entre UDI (5 %), confirmndose, pues, su tendencia ascendente en los HSH (109,4 casos/milln en 2011 frente a 93,1 en 2007), su estabilizacin en los heterosexuales y su descenso persistente entre los UDI4. Hay que destacar que el 46 % de los nuevos diagnsticos fueron tardos4 (coinciden-tes con cifras de linfocitos CD4+ inferiores a 350 clulas/ml y/o eventos oportunistas definitorios de sida)5, lo cual tiene una gran trascendencia clnica y epidemiolgica, ya que el retraso diagnstico implica una menor supervivencia indivi-dual y un mayor riesgo de transmisin en la poblacin del VIH6-8. Por ello, en nuestro pas, donde mayoritariamente se comporta como una infeccin de transmisin sexual, las es-trategias frente a la infeccin por el VIH deben ir fundamen-talmente dirigidas a prevenir este tipo de transmisin, en particular entre los HSH, y a evitar el diagnstico tardo. A este respecto, es necesario ampliar la oferta y el acceso a la pruebas de cribado del VIH en todos los niveles del sistema sanitario8, muy especialmente en Atencin Primaria9, cuyo papel es esencial.

Etiopatogenia

Estructura y componentes del VIH

El VIH es un retrovirus de forma esfrica y 100-120 nm de dimetro que est formado por un ncleo o core, un citoplas-ma y una membrana externa o envuelta. El core, constituido a su vez por una matriz y una membrana que la envuelve (nucleocpside), contiene dos cadenas de ARN, nueve genes (gag, pol, env, tat, rev, nef, vif, vpr y vpu) que regulan la repli-cacin viral y tres enzimas (transcriptasa inversa, integrasa y proteasa) esenciales para el ciclo vital del VIH. Tres de los mencionados genes codifican la formacin de protenas es-

tructurales: gag la de las protenas de la cpside (la p24 entre ellas) y de la matriz nucleares, pol la de las tres enzimas ante-dichas, y env la de la envuelta exterior. Los otros seis genes codifican otras tantas protenas de igual denominacin que desempean importantes funciones reguladoras en el ciclo biolgico del VIH10.

La envoltura del VIH, que deriva de la membrana celular humana, a partir de la cual se forma durante el proceso de gemacin de nuevas partculas, est integrada por una bicapa lipdica y una estructura proteica en forma de espcula (spikes), denominada Env, la cual est compuesta, a su vez, por la gli-coprotena 41 (gp41), mediante la que se ancla a aquella, y la glicoprotena 120 (gp120) que se ubica en la zona externa de la gp41. Env es la encargada de interaccionar con el receptor CD4 y con los correceptores de quimiocinas CCR5 y CRCX4 de las clulas humanas, por lo que es esencial para la entrada en estas, y determina el tropismo celular del VIH. Adems, es la responsable de que an no exista una vacuna protectora frente a la infeccin por el VIH-1, ya que: a) la zona ms externa de la gp120 tiene cinco regiones altamente variables; b) los azcares que forman gran parte de su masa constituyen una malla exterior (escudo de glicanos) que im-pide la unin de los anticuerpos al VIH y c) el sitio donde se une con los correceptores CCR5 y CRCX4, su zona ms vul-nerable a la neutralizacin por anticuerpos, no existe real-mente hasta que no se produce el cambio en la conformacin de la gp120 inducido por la interaccin con el receptor CD4 (enmascaramiento conformacional)10,11.

Ciclo biolgico del VIH

Consta de diversos pasos (fig. 1)10,11 que constituyen dianas para la accin de los antirretrovirales. El primero de ellos es la entrada, que, a su vez, se compone de varios procesos se-cuenciales: a) acoplamiento de la gp120 al receptor celular CD4, tras el que se produce un cambio conformacional en aquella, consistente en la exposicin de elementos estructu-rales de su asa o bucle V3 que hasta entonces estaban ocultos; b) unin a los receptores de quimiocinas CCR5 o CXCR4 que induce a su vez otra reorganizacin estructural que habi-lita la insercin de la regin N-terminal de la gp41 (pptido de fusin) en la membrana celular y c) fusin de las membra-nas vrica y celular que se produce tras el cierre en crema-llera del componente HR2 de la primera y propicia la entra-da a la clula del core. A ello sigue la decapsidacin de este, merced a la cual se liberan las dos cadenas de ARN y las en-zimas contenidas en l. Para que ello ocurra debe eludirse la accin de la protena celular TRIM5a, lo que el VIH ha con-seguido merced a la generacin de variantes de la nucleocp-side. El tercer paso consiste en la retrotranscripcin, proceso por el cual la transcriptasa inversa fabrica una cadena doble de ADN a partir de las dos cadenas simples de ARN viral. Esta enzima tiene una alta tasa de error (uno por cada 103-104 nuclesidos), que contribuye a la gran variabilidad gen-tica del VIH. A este paso sigue la integracin en el ncleo celular del ADN viral por accin de la enzima integrasa. Este proceso consta, a su vez, de varias fases: a) unin del ADN vrico con diversos componentes celulares y vricos forman-

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do el denominado complejo pre-integracin; b) procesa-miento 3-terminal de este; c) identificacin del lugar de unin al ADN del hospedador y d) escisin del ADN del VIH y transferencia de sus cadenas al ADN del hospedador. De este modo, el ADN vrico queda integrado en el ADN del hospedador, constituyendo la forma provrica del VIH. En esta forma de ADN provrica el VIH puede permanecer la-tente, replicarse de forma controlada o experimentar una replicacin masiva que conlleva a la muerte celular. El paso ulterior, cuya puesta en marcha solo ocurre en clulas previa-mente activadas y no depende del virus sino del factor celular NF-kB, consiste en la transcripcin del ADN integrado en ARN, al que sigue la elongacin de este en una cadena larga de ARN-mensajero (ARN-m), todo lo cual es activado por la protena Tat. A continuacin se produce la translacin de di-cha cadena de ARN-m desde el ncleo al citoplasma, su pro-cesamiento en ARN de distinto tamao y el acoplamiento del mismo a los ribosomas, en los que tiene lugar la sntesis de las protenas vricas, funciones todas ellas reguladas por Rev. El siguiente paso, efectuado por la enzima proteasa y regulado por Vif, consiste en el procesamiento de las poli-protenas gag y pol, que son cortadas en cada uno de sus componentes por separado, y en el ensamblaje correcto de

estos para formar partculas vricas. Vif impide asimismo la incorporacin a los virones de la protena APOBEC3G, cuya funcin es obstaculizar la retro-transcripcin en la siguiente hornada de clulas infectadas. Finalmente se produce la ma-duracin definitiva de los virones durante el proceso de gema-cin a travs de la membrana celular. La gemacin es activa-da por la protena Vpu, que inhibe la tetherina, una defensa de la clula que impide la salida de virones a travs de su membrana, con lo cual estos son liberados y pueden comen-zar el ciclo del VIH en otras clulas CD4+10,11.

Patogenia y fisiopatologa

La fisiopatologa de la infeccin por el VIH/sida es un pro-ceso sumamente complejo en el que estn involucrados nu-merosos mecanismos del virus y del hospedador11-13. La se-cuencia de la misma se inicia, tras atravesar el VIH la barrera mucosa, con el atrapamiento de este por las clulas dendrti-cas, las cuales lo transportan por los conductos linfticos afe-rentes hasta los ganglios linfticos regionales. En ellos, entre el segundo y tercer da tras de la infeccin, tiene lugar la presentacin del VIH a los linfocitos CD4+ y la infeccin

Fig. 1. Ciclo biolgico del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Tomada de Alcam J, et al.11.

Entrada

Transcriptasainversa

gp120/gp41 CD4

CXCR

4/CCR

5

ARN vrico

ADN retrotranscritototal o parcialmente

Complejo depreintegracin

Gemacin

ARN genmico

Vpr

IntegrasaPoro nuclearcomplex (NPC)

NF-B, Sp1, NF-AT

Provirus

Tat

RevADN celular

ADN no integrado

Membrananuclear

Decapsidacin

Retrotranscripcin

Transcripcin

Elongacin

Procesamientodel ARNm

Latencia

Sntesis deprotenas

Ensamblaje

Maduracin

Integracin

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ulterior de los mismos. Una semana despus de la infeccin se produce la diseminacin hematgena del VIH a todos los rganos, la activacin de los linfocitos CD4+, que al pasar del estado de latencia al activado se vuelven mucho ms suscep-tibles a la infeccin por el VIH, y una rpida y masiva repli-cacin de este, la cual, a su vez, provoca una gran destruccin de linfocitos CD4+. Esta es especialmente intensa (60-80 %) en el tejido linfoide intestinal (lmina propia de la mucosa y placas de Peyer), que constituye la diana principal del VIH, a consecuencia de la cual este resulta profundamente devas-tado11,12,14. Ya en esta fase inicial de la infeccin, el VIH se integra y acantona en sus reservorios celulares (principal-mente linfocitos CD4+ en estado de reposo).

Entre las semanas 12 y 16 se establece una respuesta in-munitaria celular y humoral, con lo que se inicia la fase cr-nica de la infeccin. No obstante, dicha respuesta inmunita-ria resulta insuficiente, ya que, aunque logra reducir la replicacin vrica, tanto la actividad citotxica de los linfoci-tos T CD8+ y de las clulas NK (natural killer) como la capa-cidad neutralizante de los anticuerpos especficos frente al VIH son incapaces de controlar la infeccin. Ello se debe a que este utiliza diversos mecanismos de escape, tales como: latencia en reservorios celulares, en los que est a salvo de las clulas CD8+, inhibicin por Nef de la expresin de CD4 y HLA, gran variabilidad estructural de la envuelta, enmasca-ramiento de los eptopos de neutralizacin, evolucin de va-riantes con mutaciones en los sitios cruciales para la interac-cin con HLA del hospedador, etc., que lo protegen de la accin de los anticuerpos13.

Como consecuencia de la deplecin de linfocitos CD4+ en el tejido linfoide intestinal se produce un paso continuo de bacterias y otros microorganismos (translocacin microbiana) a travs de la mucosa intestinal. Esta translocacin microbiana origina una hiperactiva-cin persistente del sistema inmunita-rio15, la cual es responsable de una ma-yor activacin de los linfocitos CD4+, y esta, a su vez, de un incremento de la replicacin vrica y de la destruccin de los propios linfocitos CD4+, espe-cialmente de los del tejido linfoide in-testinal, que se encuentran activados por la gran sobrecarga antignica a la que constantemente estn expuestos. De esta forma se cierra el crculo vicio-so que lleva a la debacle al sistema in-munitario16. Hay que resaltar que esta destruccin afecta esencialmente a los linfocitos de fenotipo memoria (es-pecializados en el reconocimiento de antgenos extraos), pues para adquirir esta funcin deben estar activados, y sobre todo a los especficos frente al VIH, con lo cual este aniquila de forma preferente los linfocitos encargados de reconocerlo, aumentando as el escape a la respuesta inmunitaria11,12,17. No obstante, la activacin inmunitaria no

solo propicia la destruccin de los linfocitos CD4+ especfi-cos, sino tambin de los linfocitos T restringidos contra otros antgenos, de los linfocitos B y de las clulas NK y presentadoras de antgenos12.

Adems de esta destruccin celular debida a un efecto citoptico directo y a la apoptosis inducida por protenas vri-cas (gp120, Tat, Vpr, etc.) as como a la propia respuesta in-munitaria (linfocitos CD8+, etc.), la deplecin progresiva de clulas CD4+ obedece tambin a otros mecanismos no des-tructivos, entre los que cabe destacar: a) el bloqueo de la pro-duccin y maduracin de sus precursores en el timo y la m-dula sea; b) su secuestro en los ganglios linfticos y el bazo; c) la senescencia y el agotamiento del sistema inmunitario provocados por la translocacin microbiana intestinal, la re-plicacin de virus herpes endgenos y el elevado nmero de ciclos de divisin celular que incesantemente han de efectuar-se para intentar mantener el pool de linfocitos CD4+ (cada da se produce 1 billn de virones y se destruyen 108-109 billones de estas clulas18) as como la fibrosis del tejido linfoide11,12. En la etapa inicial de la infeccin predomina la destruccin directa y secundaria a apoptosis, mientras que cuando ya se ha establecido la respuesta inmunitaria intervienen tambin los otros mecanismos antedichos, los cuales llegan a ser los pre-ponderantes en las fases avanzadas de la enfermedad.

Por ltimo, la inflamacin crnica resultante de la activa-cin inmunitaria, a travs de la secrecin de citoquinas pro-inflamatorias (interleucina 6 [IL6], factor de necrosis tumo-ral alfa [TNFa], etc.) y factores procoagulantes, origina dao endotelial y tisular sistmico, los cuales, a su vez, causan ar-teriosclerosis y diversas enfermedades no definitorias de sida (fig. 2)13. El papel central de la activacin inmunitaria en la

Fig. 2. Patogenia de la infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y papel de la activacin inmunitaria crnica en el mismo. CMV: citomegalovirus; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana. Adap-tada de Klatt NR, et al.31.

Enfermedades (neoplasias, envejecimiento) no asociadas a SIDA

Disminucin de funcin tmicaDisfuncin linfocitaria T y B

Fibrosis ganglionarDeplecin CD4

InamacinLesin tisularCoagulopata

Mal control de patgenos

Mal control de patgenos

Enfermedades oportunistasasociadas a SIDA

ACTIVACIN INMUNE

Traslocacin bacteriana

Alteracin de la barrera intestinal

VIH

Deplecin CD4 Deplecin CD4Lesin mucosa

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patognesis de la infeccin por el VIH es corroborado por la estrecha relacin existente entre esta y la progresin de la enfermedad19,20 y porque su ausencia es la principal caracte-rstica diferencial de la infeccin por el VIH-1 respecto a la infeccin no patognica producida por el virus de la inmuno-deficiencia del simio Sooty mangabey (SIVsm), en la que s exis-te tambin una elevada replicacin viral21. Del mismo modo, la menor capacidad patognica de la infeccin por el VIH-2 se debe a la menor activacin inmunitaria que se produce en sta.

Historia natural

La infeccin por el VIH consta de dos etapas: a) aguda o primaria, de 12-24 semanas de duracin y b) crnica, de 7-10 aos de promedio. Desde un punto de vista clnico, esta lti-ma puede subdividirse, a su vez, en una fase silente y otra sintomtica, cuya parte ms avanzada es el sida.

Infeccin aguda

A partir de la primera semana ya puede detectarse la presen-cia de una carga vrica elevada, la cual refleja la intensa repli-cacin del VIH que ocurre en ese momento debido a la inexistencia de una respuesta inmunitaria especfica. Por ello, y pese a la alta concentracin de virus que existe, no se detec-tan anticuerpos especficos frente al VIH durante un lapso de 4-12 semanas (periodo ventana o de eclipse), hecho de gran relevancia diagnstica. Debido a la elevada viremia, el riesgo de transmisin del VIH es muy alto durante esta fase de la infeccin22,23, lo que tiene importantes implicaciones epide-miolgicas. Asimismo, se detecta una deplecin ms o menos cuantiosa de linfocitos CD4+ en sangre perifrica, resultado de la destruccin de los mismos por el propio VIH, que es mucho ms intensa en el tejido linfoide intestinal (fig. 3).

Entre las semanas 12 y 16 aparece la respuesta inmunita-ria especfica, la cual, pese a ser deficiente, logra reducir la

Fig. 3. Evolucin virolgica e inmunolgica de la infeccin por el VIH. Tomada de Simon V, et al.24.

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Fase aguda Fase asintomtica aunque progresiva Sida

Riesgo de transmisin

Diversidad viral

Anticuerpos del VIH

CD8+ citotxicoClulas T

CD4 + clulas T

CD4+ agotamiento en GALT

Semanas Aos

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replicacin del VIH hasta un punto de equilibrio dinmico entre produccin y aclaramiento (set point) que prefigura el nivel de carga vrica que habr durante buena parte de la fase crnica y constituye un marcador de la velocidad de progre-sin a sida25. De forma inversa, se produce una recuperacin del nmero de linfocitos CD4+ circulantes, la cual suele al-canzar su nivel ms alto tras el establecimiento del set point de la carga viral (fig. 3). En este momento finaliza la etapa aguda y comienza la crnica.

Infeccin crnica

Durante gran parte de ella la carga vrica se mantiene en niveles similares al del antedicho set point, aunque vuelve a aumentar cuando se llega a la fase de sida. Tras recuperarse parcialmente al final de la fase aguda, el nmero de linfocitos CD4+ en sangre perifrica inicia una cada paulatina (habi-tualmente de 50-60 clulas/ml/ao), que persiste durante todo el periodo de infeccin crnica, en la cual se mantiene la profunda deplecin de los mismos a nivel intestinal (fig. 3). Desde una perspectiva clnica, la fase silente de la infeccin crnica se caracteriza por la ausencia total de sntomas o, a lo sumo, por la presencia de pequeas adenomegalias en las ca-denas ganglionares cervicales. Transcurrido cierto tiempo, por lo general varios aos, y coincidiendo con que la cifra de linfocitos CD4+ desciende por debajo de 350-300 clulas/ml, suelen presentarse algunas enfermedades oportunistas me-nores. Ms tarde (promedio de 7-10 aos), cuando la cifra de linfocitos CD4+ cae por debajo de 200 clulas/mm3, apa-recen las enfermedades oportunistas definitorias de sida.

La duracin de esta etapa crnica vara considerablemen-te de unos pacientes a otros y depende del nivel de viremia existente durante la misma. Los factores que modifican la historia natural de la infeccin por el VIH, y por tanto su duracin, se clasifican en tres grupos, segn dependan del hospedador, del propio VIH o de la presencia de coinfeccio-nes. Entre los primeros destacan determinados haplotipos de HLA, estrechamente correlacionados con la progresin o no progresin de la enfermedad, y diversas variantes genticas que alteran la expresin de los correceptores celulares CCR5 o CCR212. Entre los relativos al VIH cabe mencionar: la va-riabilidad antignica del mismo, la infeccin por virus con tropismo CXCR4, los cuales tienen la capacidad de formar sincitios y de ser ms citopticos, determinadas mutaciones o deleciones en sus genes, etc. Entre las coinfecciones merecen destacarse las producidas por el virus de la hepatitis C, la tuberculosis y el virus herpes simple tipo 2.

En funcin de la velocidad de progresin a sida, los pa-cientes pueden ser agrupados en tres categoras: a) progre-sores rpidos (5-10 %) que desarrollan sida en un lapso de 1-5 aos; b) progresores tpicos (80-85 %) que tardan 7-10 aos de promedio y c) progresores lentos (5-15 %), en los que la evolucin se demora ms tiempo. En el extremo ms favorable se hallan los denominados controladores de lite (menos del 1 %), individuos que se caracterizan por tener una mayor presencia de alelos HLA protectores y una vigorosa respuesta de clulas CD8+, y que, en ausencia de TAR, mantienen la carga vrica plasmtica por debajo de 50

copias/ml y niveles muy bajos de ADN proviral en los re-servorios26.

El mejor marcador de progresin de la infeccin por el VIH es la intensidad de la activacin inmunitaria19,20, aunque en la prctica clnica se utilizan con este fin el recuento de linfocitos CD4+ circulantes y la combinacin de este con la carga vrica plasmtica, cuya capacidad predictiva es superior a la de ambos parmetros por separado27. A este respecto, es muy grfico el smil del tren del Dr. John Coffin, segn el cual el tiempo que un tren (paciente) que se dirige a un pre-cipicio (sida) tarda en caer en este depende de la distancia que lo separa en ese momento del abismo (cifra de linfocitos CD4+) y de la velocidad a la que va el tren (carga vrica plas-mtica).

Adems de la inmunodeficiencia celular y de las enferme-dades oportunistas derivadas directamente de ella, la infec-cin por el VIH tiene otras consecuencias no menos impor-tantes que dependen de la hiperactivacin inmunitaria constante y de la inflamacin crnica que ella misma provo-ca. Entre estas consecuencias cabe destacar un envejecimien-to prematuro, determinadas comorbilidades, tales como en-fermedad cardiovascular y cerebrovascular aterosclerticas, trastornos neuro-cognitivos, osteopenia/osteoporosis, etc., y mltiples neoplasias no definitorias de sida13,16,28-30. Por todo ello, actualmente se considera que el VIH provoca una enfermedad esencialmente inmunolgica12 cuyas consecuencias no slo son infec-ciosas sino tambin inflamatorias13,16,28. Dichas comorbilidades cobran cada vez ms importancia, pues al coincidir con las que ocurren durante el proceso natural de envejecimiento y las provocadas por algunos efectos txicos del TAR y por otros factores asociados al estilo de vida de los pacientes (ta-baquismo, etc.), cabe esperar un incremento de su incidencia y, por tanto, de su morbimortalidad, a medida que aumente la edad de estos29,30.

El TAR modifica la evolucin natural de la infeccin por el VIH suprimiendo la replicacin de este y, consecuente-mente, frenando la deplecin progresiva de linfocitos CD4+ y recuperando en mayor o menor medida la cuanta de los mismos. No obstante, y pese a estos importantsimos benefi-cios virolgicos, inmunolgicos y clnicos, el TAR no supri-me por completo la translocacin microbiana intestinal, la hiperactivacin inmunitaria ni el estado inflamatorio que esta induce13,15,16,28,31,32. Por ello, es capital diagnosticar pre-cozmente la infeccin por el VIH e iniciar de forma tempra-na el TAR, antes de que el dao del sistema inmunolgico sea considerable y las consecuencias del mismo irreversibles.

Estadios de la infeccin

Tradicionalmente se clasificaba a la infeccin por el VIH en tres estadios clnicos, segn que la persona infectada se ha-llase en la fase de infeccin aguda, estuviese asintomtica o mostrase adenomegalias (estadio A), presentase eventos re-lacionados con la infeccin por el VIH pero no definitorios de sida (estadio B), o bien enfermedades oportunistas defi-nitorias de sida (estadio C o sida). De forma simultnea, se catalogaba en tres categoras inmunolgicas (I, II y III), segn que el recuento de linfocitos CD4+ fuese mayor de

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500 clulas/ml, estuviese comprendido entre 201 y 499 c-lulas/ml o fuese menor de 200 clulas/ml, respectivamente. Pero en 2008 los Centers for Diseases Control (CDC) revisa-ron la clasificacin de la infeccin por el VIH y la combi-naron con la definicin de caso y de sida33. La nueva clasi-ficacin para adultos y adolescentes mayores de 13 aos (tabla 1) exige un diagnstico de laboratorio confirmado y comprende cuatro estadios, tres de ellos (1, 2 y 3) correla-tivos en funcin de la situacin inmunolgica y clnica y otro denominado desconocido que engloba a los pacien-tes carentes de informacin respecto al nmero y porcenta-je de linfocitos CD4+ y la existencia de enfermedades defi-nitorias de sida (tabla 2)33.

Diagnstico de la infeccin por el VIH

Los mtodos diagnsticos de laboratorio para la infeccin por el VIH pueden ser directos o indirectos, segn manifies-ten la presencia del virus o algunos de sus componentes (ci-dos nucleicos o protenas) o bien la respuesta inmunitaria humoral del hospedador frente a aquel (anticuerpos). Actual-mente, y salvo en circunstancias especiales, el diagnstico se realiza por tcnicas indirectas o serolgicas, las cuales, segn el propsito con el que se usen, pueden clasificarse, a su vez, en pruebas de cribado y confirmatorias.

Las tcnicas ms utilizadas para el cribado de anticuerpos especficos frente al VIH, y por tanto para el diagnstico de la infeccin causada por este, son las de enzimoinmunoan-lisis (EIA o ELISA), que progresivamente han ido hacindo-se ms sensibles y especficas y han ido acortando la duracin del periodo ventana a medida que han ido ganando en capa-cidad de deteccin. As, las de tercera generacin, que utili-zan protenas recombinantes y pptidos sintticos del VIH-1 y VIH-2, pueden detectar no solo anticuerpos de tipo IgG sino tambin IgM e IgA, lo que les confiere una mayor sen-sibilidad para el diagnstico de infeccin aguda y peditrica, respectivamente34. Las tcnicas de cuarta generacin que de-tectan simultneamente anticuerpos y antgeno p24 alcanzan una sensibilidad y una especificidad del 99,9 y 99,5 %, res-pectivamente, y reducen el perodo ventana a 13-15 das35. Por tanto, estas pruebas excluyen virtualmente la posibilidad de falsos negativos y minimizan la de falsos positivos, aun-

que, para descartar estos por completo, todo resultado posi-tivo debe ser ratificado mediante una prueba confirmatoria35.

Para poder efectuar el diagnstico en lugares donde no es posible hacerlo con las tcnicas habituales de cribado o en situaciones en las que urge saber si una persona est infecta-da o no, pueden realizarse pruebas serolgicas de deteccin rpida (dot-blot, aglutinacin, etc.) que no necesitan aparatos y mantienen una buena sensibilidad y especificidad diagns-ticas. Con el mismo fin, se ha desarrollado una prueba de deteccin rpida en saliva (OralQuick), aunque es preciso tener en cuenta que todo resultado positivo de la misma debe ser confirmado con las tcnicas diagnsticas habituales34.

En lo que respecta a las pruebas confirmatorias, la ms utilizada es el Western blot (WB), que detecta anticuerpos frente a las glicoprotenas de la envoltura gp160, gp120 y gp41, a las codificadas por el gen gag p55, p24 y p17 y a las protenas enzimticas p66, p51 y p311. Dichas protenas se separan mediante electroforesis y se transfieren a una mem-brana de nitrocelulosa sobre la que se aade el suero del pa-ciente. Si este posee anticuerpos frente a una determinada protena, se origina una banda en el sitio correspondiente35. El resultado de la prueba de WB puede ser: positivo (presen-

TABLA 2Enfermedades definitorias de sida segn la definicin de los Centers for Diseases Control de EE. UU.

Infecciones bacterianas, mltiples o recurrentesa

Candidiasis de los bronquios, trquea o pulmones

Candidiasis esofgicab

Cncer cervical uterino invasorc

Coccidioidomicosis diseminada o extrapulmonar

Criptococosis extrapulmonar

Criptosporidiosis intestinal crnica (> 1 mes de duracin)

Enfermedad por citomegalovirus (excepto de localizacin heptica, esplnica o ganglionar) con comienzo a edad > 1 mes

Retinitis por citomegalovirus (con prdida de visin)b

Encefalopata por el VIH

Herpes simple: lceras crnicas (> 1 mes de duracin) o bronquitis, neumonitis o esofagitis (comienzo a edad > 1 mes)

Histoplasmosis diseminada o extrapulmonar

Isosporiasis intestinal crnica (> 1 mes de duracin)

Sarcoma de Kaposib

Neumona intersticial linfoide o hiperplasia pulmonar linfoidea,b

Linfoma de Burkitt (o terminologa equivalente)

Linfoma immunoblstico (o terminologa equivalente)

Linfoma cerebral primario

Enfermedad diseminada o extrapulmonar por Mycobacterium avium complex or Mycobacterium kansasii b

Tuberculosis de cualquier localizacin (pulmonarb,c diseminadab o extrapulmonarb)

Enfermedad diseminadab o extrapulmonarb por cualquier otra especie o una especie no identificada de Mycobacterium

Neumona por Pneumocystis jirovecii b

Neumona recurrenteb,c

Leucoencefalopata multifocal progresiva

Sepsis por Salmonella recurrente

Toxoplasmosis cerebral de comienzo a edad > 1 mesb

Caquexia (wasting sndrome) atribuida al VIHaSolo para nios menores de 13 aos.bEntidades que pueden ser diagnosticadas presuntamente.cSolo para adultos y adolescentes 13 aos.Tomada de: Schneider E, et al33.

TABLA 1Clasificacin de la infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y definicin de sida para adultos y adolescentes mayores de 13 aos de los Centers for Diseases Control de EE. UU. (2008)

Diagnstico Linfocitos CD4+a

Estadioa de laboratorio N clulas/l % EDSbc

1 + > 500 > 29 Ausente

2 + 200-499 14-28 Ausente

3 (sida) + < 200 < 14 Presente ( 1)

Desconocido + SD SD SD

EDS: enfermedad definitoria de sida; SD: sin datos. aEn caso de discordancia entre el nmero y el porcentaje prima el peor de ambos. bVer la tabla 2.cSu presencia prevalece sobre el nmero y el porcentaje de linfocitos CD4+.Fuente: Schneider E, et al33.

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cia de al menos dos bandas de protenas de la envoltura [OMS -Organizacin Mundial de la Salud] o dos bandas co-rrespondientes a las protenas p24, gp41, gp120 o gp160 [CDC]); negativo (ausencia total de bandas de reactividad);o indeterminado34,35. Las causas ms frecuentes de resultados indeterminados son: infeccin por el VIH-2, infeccin agu-da, fases muy avanzadas de sida, nios recin nacidos de ma-dres con infeccin por el VIH, individuos de raza africana y reactividad inespecfica34.

No obstante, en determinadas situaciones, como el pe-riodo ventana de la infeccin aguda y tras el parto en nios recin nacidos de madres con infeccin por el VIH, el diag-nstico de infeccin por el VIH se realiza mediante la deter-minacin de cidos nucleicos vricos (ARN o ADN provri-co), pues, al no haberse desarrollado aun anticuerpos en ellas, el diagnstico serolgico no es factible. Asimismo, este es el mtodo diagnstico de eleccin para los individuos con WB indeterminado34,35. En todos estos casos, por su mayor facili-dad y amplia estandarizacin, se usan preferentemente tcni-cas de ARN (sobre todo las de reaccin en cadena de la po-limerasa [PCR])35. Las dems pruebas directas apenas si se utilizan en la prctica clnica con fines diagnsticos, si se excepta la incorporacin del antgeno p24 al EIA de cuarta generacin. El antgeno p24 suele detectarse tanto en la eta-pa de infeccin aguda como en la de sida, pero con mucha menor frecuencia (10-20 %) durante la fase asintomtica de infeccin crnica. Por ello, por su aparicin ms tarda du-rante la fase aguda (una semana despus) y por su menor sensibilidad, la antigenemia p24 ha sido ampliamente supe-rada por las pruebas de deteccin de cidos nucleicos, en particular por la PCR34,35. El cultivo vrico con fines diagns-ticos queda restringido a circunstancias excepcionales y a contados laboratorios.

Los criterios de laboratorio actualmente recomendados por los CDC para el diagnstico de infeccin por el VIH son: a) un resultado positivo de una prueba de cribado para la deteccin de anticuerpos del VIH (EIA) confirmado por un resultado positivo de una prueba complementaria (WB) o b) un resultado positivo o una cantidad detectable con cual-quiera de las siguientes pruebas virolgicas (no basadas en anticuerpos): deteccin de ARN o ADN provrico, del ant-geno p24 o aislamiento del VIH mediante cultivo34. Una prueba de cribado positiva en una ocasin debe ser repetida en la misma muestra antes de ser valorada como tal. Todas las pruebas de cribado repetidamente positivas deben ser anali-zadas mediante una prueba confirmatoria, preferentemente el WB. Ante un resultado indeterminado del WB es obligado repetirlo en una muestra diferente o realizar otra prueba confirmatoria (inmunofluorescencia indirecta [IFI], inmu-noensayo en lnea [LIA], radioinmunoprecipitacin [RIPA], etc.) o una prueba de deteccin de ARN mediante PCR34,35.

Formas agudas de la infeccin

La infeccin aguda por el VIH es asintomtica en una terce-ra parte de los casos, pero, incluso en la mayora de los dos tercios restantes, los sntomas suelen ser discretos e inespec-ficos, por lo que muy a menudo estos se reconocen de forma

retrospectiva. Los sntomas ms habituales son: fiebre o fe-brcula (60-75 %), astenia (30-68 %), mialgias (18-49 %), exantema (8-48 %), cefalea (47 %), odinofagia (16-40 %), adenomegalias (6-39 %), artralgias (30 %), sudoracin noc-turna (28 %), diarrea (17-27 %) y vmitos (20 %)36-38 que, combinados entre s, conforman tres sndromes principales: pseudogripal, mononuclesico y febril-exantemtico. Las manifestaciones clnicas suelen aparecer entre la primera y la cuarta semana tras la infeccin, coincidiendo con la fase de viremia elevada, y generalmente duran unos pocos das. Con mucha menor frecuencia cursa con complicaciones neuro- lgicas (meningoencefalitis, mielitis, polirradiculoneuritis, etc.), y ms raramente an con infecciones oportunistas gra-ves (neumona por Pneumocystis jiroveci, candidiasis esofgica, retinitis por citomegalovirus, etc.) debidas a una linfopenia CD4+ muy profunda. Los sntomas clnicos pueden acompa-arse de anomalas inespecficas de laboratorio tales como trombopenia, leucopenia, elevacin de las transaminasas, etc.

Tanto la mayor intensidad como un mayor nmero de sntomas durante la infeccin aguda se asocian con un set point de carga vrica ms elevado al final de la misma y con una progresin ms rpida a sida16,37,39. Pese a la trascenden-cia que la deteccin de la primoinfeccin tiene para la pre-vencin de la transmisin del VIH22,23 y de la progresin de la enfermedad37,39, en la mayora de los casos, dada la inespe-cificidad y trivialidad de su cuadro clnico, el diagnstico de la misma no llega a efectuarse. Para evitar esta circunstancia es preciso tener siempre un alto ndice de sospecha. A este respecto, la presencia de un sndrome vrico en adultos, bien sea pseudogripal, mononuclesico o exantemtico, debe ha-cer considerar la posibilidad de una primoinfeccin por el VIH, especialmente en individuos que hayan tenido exposi-ciones de riesgo para la transmisin de este. El mtodo diag-nstico ms sensible de primoinfeccin por el VIH es la de-teccin de cidos nucleicos vricos, puesto que las pruebas serolgicas son negativas hasta que no se desarrollen anti-cuerpos especficos, lo que generalmente ocurre varias sema-nas ms tarde (periodo ventana).

Por ltimo, en lo que respecta a la terapia de la infeccin aguda, el inicio generalizado del TAR en esta fase es an controvertido, pues sus potenciales beneficios clnico-inmu-nolgicos a largo plazo son desconocidos. No obstante, por todo lo antedicho, se recomienda iniciarlo en pacientes sin-tomticos cuyas manifestaciones clnicas duren ms de una semana, presenten afectacin neurolgica o de cualquier otro rgano, o bien sufran enfermedades oportunistas rela-cionadas con la inmunodeficiencia celular40. Asimismo, tanto en pacientes con sntomas como sin ellos, se recomienda ini-ciar el TAR cuando el recuento de linfocitos CD4+ sea infe-rior a 350/ml o el tropismo vrico sea no-R5 (R4 o dual), as como en las mujeres embarazadas cuya infeccin ocurra du-rante la gestacin y en todas las dems circunstancias que, con independencia de la cifra de linfocitos CD4+, constitu-yen indicaciones para el inicio del TAR durante la infeccin crnica40. Cuando se inicia el TAR, se recomienda hacerlo siempre tras haber efectuado sendas pruebas genotpicas de resistencia y de tropismo vrico, con los mismos regmenes que en la infeccin crnica y tambin, al igual que en esta, administrarlo por tiempo indefinido40.

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Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Bibliografa

Importante Muy importante Metaanlisis Artculo de revisin Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica Epidemiologa

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