unidad i

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE NICARAGUAFACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS

CARRERA DE FARMACIADEPARTAMENTO DE FARMACIA INDUSTRIAL

UNIDAD I

INTRODUCCION A LA QUIMICA MEDICINAL

ELABORADO POR: MSc. GLORIA MARIA HERRERA

MARZO 2012



UNIDAD I



MARZO 2012



UNIDAD I



MARZO 2012

UNIDAD I

TEMA: INTRODUCCION A LA QUIMICA MEDICINAL

SUMARIO:

1. Conceptos Básicos en Química Medicinal1.1 Definiciones. ¿Qué es la Química Medicinal?, Origen de la Química medicinal, Fármacos o principiosactivos, drogas y medicamentos. Agentes Quimioterápicos y xenobióticos.1.2. Clasificación de fármacos. Criterios de clasificación de los fármacos, Fármacos específicos einespecíficos. Clasificación farmacológica y por su lugar de acción. (Trabajo extraclase)1.3. Farmacóforos y receptores. Fuerzas de unión fármaco-receptor. Clasificación de los receptores según lainteracción fármaco-receptor2. Variación estructural2.1 El diseño de fármacos. Variación estructural: Orígenes y fundamento.3. Relación Estructura Química - Actividad Biológica. Profármacos. Definición y aplicaciones. Tipos deprofármacos. Bioprecursores

1.1 Conceptos Básicos en Química MedicinalQuímica Medicinal:

1. La química medicinal surgió como especialidad durante las últimas décadas del siglo pasado yconcierne, según la definición oficial de la IUPAC, al "descubrimiento, desarrollo, identificacióne interpretación del modo de acción de un compuesto biológicamente activo al nivel molecular.El interés está puesto principalmente en la droga, aunque también concierne a la químicamedicinal el estudio, identificación y síntesis de productos metabólicos de drogas y compuestosrelacionados".

2. Es el estudio químico de los fármacos, tratando de elucidar la relación existente entre suestructura, sus propiedades químicas y su respuesta biológica, con el fin último deproporcionar los conocimientos necesarios para la creación de nuevos fármacos.

3. Es una disciplina basada en la química en la que participan aspectos y conceptos de las cienciasbiológicas, médicas y farmacéuticas. Se centra en la invención, descubrimiento, diseño,identificación y de compuestos bioactivos, también en el estudio del metabolismo, lainterpretación molecular, su modo de acción y la creación de relaciones entre estructura químicay actividad biológica presentada.

La relación de la Química Medicinal con otras disciplinas se indica en el siguiente diagrama:

"Dado que la mayor parte de los fármacos son de naturaleza orgánica, la Química Medicinal sefundamenta principalmente en el conocimiento de la Química Orgánica, si bien requiere un fuerteenfoque biológico concretado en una solida base Bioquímica. Por otra parte la Química Medicinal senutre también de otras materias, como son la Farmacognosia, que estudia los productos naturales comofuente de nuevos principios activos, la Farmacología, que permite establecer modelos experimentalespara la evaluación de nuevos compuestos activos, y la Farmacología Molecular, que trata de explicar los

UNIDAD I


SUMARIO:








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fenómenos biológicos a escala molecular, interpretando los fenómenos relacionados con la asociaciónentre un fármaco y las biomoléculas que desencadenan su acción, todo ello desde el punto de vista de laspropiedades estructurales y fisicoquímicas. Finalmente, otras fuentes de información para la QuímicaMedicinal son la Microbiología, tanto en lo referente a la acción de los fármacos que combaten a losmicroorganismos como en el descubrimiento de4 nuevos compuestos de origen fermentativo, y latoxicología, en lo referente al estudio de las transformaciones metabólicas de los fármacos y al estudiode sus efectos farmacológicos". (Delgado, A; Minguillón, C; Joglar,. (2003). Introducción a la QuímicaTerapéutica)

Fines de la Química Medicinal: Caracterización y obtención de compuestos con actividad biológica Diseño y desarrollo de nuevos fármacos Estudio de las relaciones entre la estructura química de un compuesto y su actividad biológica

(REA)



(REA)



(REA)

Bases químicas de los mecanismos de acción de los fármacos

Fármaco o Principio Activo:Son sustancias puras, químicamente definidas, con un efecto farmacológico, extraídas de fuentesnaturales o sintetizadas en el laboratorio, sustancias biológicamente activa capaces de modificar el metabolismo delas células sobre las que hace efecto por las que son utilizadas para prevenir, aliviar o curarenfermedades, lo cual no significa que pueda ser siempre utilizada con fines terapéuticos

El ácido acetilsalicílico es una sustancia química sintetizada en 1897 por un joven químico alemán,Félix Hoffman. Su origen se encuentra en el reino vegetal, ya que diferentes especies vegetales, como elsauce blanco (Salix alba) y la reina de los prados (Spirea ulmaria), contienen un compuesto natural quees la base del actual ácido acetilsalicílico. Desde el punto de vista médico, el ácido acetilsalicílico es unfármaco que baja la fiebre, reduce la inflamación y alivia el dolor. Posteriormente, se descubrió sucapacidad antiagregante. La Aspirina, cuyo principio activo es el ácido acetilsalicílico, presenta lassiguientes indicaciones: alivio sintomático de los dolores ocasionales leves o moderados, como doloresde cabeza, dolores dentales, dolores menstruales y dolores musculares, y estados febriles.

Ejemplo: Plantas como la caléndula contienen principios activos que poseen un efecto antiinflamatorio ycicatrizante.

Otro ejemplo: la Quina que está presente en las plantas de quinaquina es usada para combatirenfermedades tropicales como las fiebres palúdicas.

La existencia de plantas con propiedades medicinales motivó que los investigadores se abocarán aidentificar cuáles de las sustancias que contenían eran capaces de curar enfermedades; a dichassustancias los investigadores las denominan principios activos.

El ácido salicílico (o ácido 2-hidroxibenzóico) recibe su nombre de Salix, la denominación latina delsauce de cuya corteza fue aislado por primera vez. Se trata de un sólido incoloro que suele cristalizar enforma de agujas. Tiene una buena solubilidad en etanol y éter.

Droga:De la palabra holandesa “Droog”: Seco. La definición estricta sería la de un medicamento tal como loofrece la naturaleza o sujeto solamente a sencillas operaciones de preparación; sin embargo, esta palabrapodría considerarse como sinónimo de fármaco De manera coloquial, este término se utiliza paradescribir una sustancia de abuso o de uso ilícito, generalmente asociada a un riesgo más o menos grandede dependencia.

Medicamento:Es un principio activo o conjunto de ellos, que son elaborados por la técnica farmacéutica para usomedicinal, presentan las siguientes características: Se presentan como forma farmacéutica (comprimido,

http://www.ferato.com/wiki/index.php/Dolor_de_Cabeza

http://www.ferato.com/wiki/index.php/Dolor_de_Cabeza

http://www.ferato.com/wiki/index.php/Caries

http://es.wikipedia.org/wiki/Salix

http://es.wikipedia.org/wiki/Lat%C3%ADn

http://es.wikipedia.org/wiki/Sauce

http://es.wikipedia.org/wiki/S%C3%B3lido

http://es.wikipedia.org/wiki/Etanol

http://es.wikipedia.org/wiki/%C3%89ter_(qu%C3%ADmica)

inyectable, jarabe, etc.), contiene uno o varios principios activos, generalmente contienen uno o variosexcipientes aprobados oficialmente para su comercialización y consumo que pasan por controlesanalíticos, microbiológicos, farmacológicos y toxicológicos.

Agentes Quimioterápicos:Son agentes químicos que se utilizan en el tratamiento de enfermedades producidas por agentes externoscomo bacterias, hongos, virus etc. Son compuestos capaces de destruir microorganismos invasoresmicroorganismos invasores sin destruir al huésped. Son fármacos capaces de destruir o eliminar célulaso microorganismos patógenos con efectos mínimos en el organismo.

La farmacodinámica o farmacodinamia:Es el estudio de los efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos y de sus mecanismos de acción yla relación entre la concentración del fármaco y el efecto de éste sobre un organismo. Dicho de otramanera: el estudio de lo que le sucede al organismo por la acción de un fármaco. Desde este punto devista es opuesto a lo que implica la farmacocinética: lo que le sucede al fármaco por la acción delorganismo.La farmacodinámica puede ser estudiada a diferentes niveles, es decir, sub-molecular, molecular,celular, a nivel de tejidos y órganos y a nivel del cuerpo entero, usando técnicas in vivo, post-mortem oin vitro

Agente xenobiótico.Originalmente se denominaba compuestos xenobióticos (“xeno” extraño, “bio” vida), a los compuestossintetizados en los laboratorios y que no se encontraban en la naturaleza. Estos compuestos en generalmuy estables y apolares, tienden a acumularse en los tejidos de los seres vivos. Tardan largo tiempo endegradarse en los sistemas naturales y pueden actuar como contaminantes.

Actualmente se designa xenobióticos a los compuestos tanto los naturales como los sintéticos, a los queestamos expuestos y que nuestro organismo metaboliza y acumula, pudiendo ser sus efectos muypeligrosos para la salud. Los xenobióticos son utilizados en química orgánica, generalmente en laindustria, en plásticos, pinturas, alimentos, medicamentos, combustibles, cosméticos, cigarrillos,envases, etc. Es decir, estamos constantemente expuestos a ellos.

1.2 Clasificación y nomenclatura de los fármacos

Cuando un fármaco tiene una actividad biológica útil desde el punto de vista terapéutico hace necesariosu desarrollo hasta dar con un medicamento. Un medicamento se presenta en una forma farmacéutica(inyectables, comprimidos, etc.) constituido por uno o varios principios activos, debidamenteacondicionado y que ha sido aprobado oficialmente para su comercialización.

http://es.wikipedia.org/wiki/Bioqu%C3%ADmica

http://es.wikipedia.org/wiki/Fisiolog%C3%ADa

http://es.wikipedia.org/wiki/F%C3%A1rmacos

http://es.wikipedia.org/wiki/Ser_vivo

http://es.wikipedia.org/wiki/Farmacocin%C3%A9tica

http://es.wikipedia.org/wiki/Mol%C3%A9cula

http://es.wikipedia.org/wiki/C%C3%A9lula

Criterios de clasificación de los fármacos Estructural: estructura química Farmacológico: acción farmacológica Mecanismo de acción a nivel molecular Fármacos estructuralmente inespecíficos y fármacos estructuralmente específicos Agentes quimioterápicos y farmacodinámicos

Clasificación estructural de los fármacos1. Estructuralmente inespecíficos Fármacos cuya acción no está directamente relacionada con su estructura, o bien esta relación

no se conoce. Generalmente actúan modificando las propiedades fisicoquímicas de un medio biológico, por

ejemplo una membrana.

CH3N

+CH3

CH3

CH3 Cl-

Cloruro de cetiltrimetilamonio (antibacteriano)

OH OH

CH3

Hexilresorcinol (antibacteriano)

Estructuras muy diversas pueden ejercer lamisma acción





CH3N

+CH3

CH3

CH3 Cl-


OH OH

CH3







CH3N

+CH3

CH3

CH3 Cl-


OH OH

CH3



2. Estructuralmente específicos Fármacos en los que una mínima modificación estructural puede llevar a un compuesto inactivo

o con una actividad biológica totalmente diferente, a menudo inesperada.

Concepto de Farmacóforo:

Este término fue introducido por Ehrlich y esta dado por un esqueleto molecular que transporta (phoros)los elementos esenciales responsables de que un compuesto tenga una actividad biológica determinada(pharmacon), expresado de otra manera es la Ordenación tridimensional de elementos que confierenunas características tales a la molécula que se pueden relacionar objetivamente con su actividad.

También puede definirse FARMACOFORO: Elemento estructural de un fármaco, llámese grupo ogrupos funcionales, que le permite a la molécula ejercer la actividad biológica deseada sobre un receptorespecífico, la remoción de este elemento conduce a la pérdida de la actividad biológica.

Un PROFÁRMACO es un compuesto que es en sí inactivo, pero que se transforma mediante unareacción metabólica en una especie activa.

Características que debe de reunir un farmacóforo ideal

1- La unión del fármaco con el grupo modulador debe ser covalente2- La unión debe escindirse in vivo

SNH2 NH

O

ON

Sulfatiazol (Antibacteriano)

CH3 NH

O

S

N N

SO2NH2

Acetazolamida (diurético)

Estructuras parecidas ejercen diferente acción









SNH2 NH

O

ON


CH3 NH

O

S

N N

SO2NH2











SNH2 NH

O

ON


CH3 NH

O

S

N N

SO2NH2



3- El profármaco debe ser inactivo (menos activo que el principio activo)4- Su bioactivación debe ser más rápida que otras posibles reacciones metabólicas y que su eliminación5- Ni el profármaco ni el grupo modulador, una vez liberados deben ser tóxicos ni dar lugar ametabolitos tóxicos.

Tipos:a) Profármacos propiamente dichos:Son compuestos donde el fragmento activo está unido a un grupo transportador y la bioactivación esnormalmente hidrolítica (Ej: Dipivaloiladrenalina (inactivo) y adrenalina (activo)).





b) Bioprecursores:Compuestos que tienen una estructura diferente a la del fármaco activo, que no queda al descubierto trasuna hidrólisis sino que necesita una reacción metabólica más compleja (Cloroguanida (bioprecursor) ycicloguanilo (activo)).

Es decir que Provienen de la modificación química del principio activo. El compuesto resultante (conestructura química diferente) es transformado metabólicamente, en general por procesos no hidrolíticos,para producir el fármaco activo.

Especie ActivaDiana farmacológica: Moléculas que NO median la acción de mediadores endógenos pero con lasque el fármaco interacciona modificando la actividad celular.Estas pueden ser:

1. Enzimas: Numerosos fármacos deben su poderosa y eficaz actividad a su capacidad de inhibirreacciones enzimáticas críticas para la función celular, al actuar sobre las enzimas queintervienen en la transformación de los productos endógenos (bien del propio organismo o de unmicroorganismo patógeno invasor, ejemplo bacterias).

Los procesos de inhibición enzimática pueden ser reversibles (ejemplo, inhibición de la enzimaacetilcolinesterasa por la neostigmina) o irreversibles (ejemplo, inhibición de la enzima ciclooxigenasapor la aspirina). Los inhibidores reversibles pueden ser competitivos o no competitivos, según su punto

C l

NH

N H

NH N H

N H C l

NH

N H

NH N H

N H

O H

C l

N N H

NH

N H

N HC l

N N

N N H 2

N H 2

o x i d a c i ó nm e t a b ó l i c a

- H 2 O

C l o r o g u a n i d a

C i c l o g u a n i l o






C l

NH

N H

NH N H

N H C l

NH

N H

NH N H

N H

O H

C l

N N H

NH

N H

N HC l

N N

N N H 2

N H 2


- H 2 O








C l

NH

N H

NH N H

N H C l

NH

N H

NH N H

N H

O H

C l

N N H

NH

N H

N HC l

N N

N N H 2

N H 2


- H 2 O



de entrada en el esquema de la reacción enzima-sustrato. La mayoría de los inhibidores reversiblesutilizados como fármacos son competitivos, debido a que su diseño está basado fundamentalmente en suparecido estructural con el sustrato endógeno, lo que posibilita que ambos se unan a un mismo sitio de laenzima.

Inhibición: Ej. El Captopril inhibidor del ECA (enzima conversor de la angiotensina) y sirvepara tratar la HTA; El Sindenafil inhibidor de la fosfodiesterasa, para tratar la disfunción eréctil.Inducción enzimática: Ej. Fenobarbital, inductor de la glucuronoconjugación, para tratardéficits en el sistema de glucuronoconjugación, sobretodo en niños que lo puedan tenerinmaduro.

2. Receptores: los fármacos pueden aumentar o disminuir su actividad.Aumento actividad (Agonismo): Ej. Salbutamol, agonista Beta2 adrenérgico, para tratar elasma.Disminución actividad (Antagonismo): Ej. Atenolol, antagonista Beta1 adrenérgico, para tratarla HTA; el Haloperidol, antagonista receptor dopaminérgico tipo 2 (D2), para tratar la manía enpacientes bipolares o las crisis psicóticas en esquizofrénicos.

3. Sistemas de transporte:Permiten el movimiento de iones y de moléculas orgánicas pequeñas (aminoácidos, azúcares,etc.) a través de las membranas celulares. Las proteínas transportadoras poseen sitios dereconocimiento con los cuales se combina el ligando endógeno que va a ser transportado. Adiferencia de las proteínas canales, los transportadores solo pueden fijar una o unas pocasmoléculas al mismo tiempo. La unión con el ligando ocasiona que la conformación deltransportador se modifique y transfiera las moléculas al otro lado de la membrana; pero estoexige que la velocidad de transporte (102-104 iones/s) sea mucho más lenta que la del canal.

Se puede inhibir el transporte o invertirlo.Inhibición: Ej. Fluoxetina, un antidepresivo, es inhibidora del transporte de serotonina, haciendoque ésta se acumule en la sinapsis.Inversión del transporte: Ej. Las anfetaminas, que provocan la inversión del transportadorpresináptico de DA (Dopamina) (que normalmente recupera DA de la sinapsis), haciendo queesta se libere masivamente, activando posteriormente los receptores postsinápticos.

4. Canales iónicos: Transportan agua e iones específicos (Na+, K+, Ca2+, etc.) a favor de ungradiente de concentración y de potencial eléctrico (gradiente electroquímico). El canal iónico esuna proteína transmembrana constituida por varias subunidades, cuyo modo de asociaciónconforma en su interior la estructura (conducto o canal) que permite el paso de un gran númerode iones (hasta 108 iones/s).

Los canales iónicos pueden encontrarse en uno de los siguientes estados:a) Cerrado y disponible para ser activado (reposo).b) Abierto (activo).c) Cerrado, pero sin poder ser activado (inactivo o refractario).La activación y apertura de los canales iónicos pueden ser por un proceso de despolarización previa(canales voltaje-dependientes) o por la interacción de un ligando endógeno con una pequeña zonaespecial del canal que constituye el sitio receptor del ligando fisiológico (canales receptor-dependientes). Tenga o no el canal una zona receptora para aceptar ligandos fisiológicos, puedepresentar también otras superficies (sitios accesorios o moduladores) con estructuras molecularescapaces de asociarse a diversas moléculas farmacológicas.Ej. Nifedipina, bloquea canales del Ca++; Procaínamida, bloquea canales de Na+.

1. Inespecíficos: Ej. Poligelina, es una sustancia osmótica, aumenta la osmolaridad, sirve paratratar el shock hipovolémico, ya que capta agua hacia los vasos, aumentando la TA (tensiónarterial). La diana es inespecífica, simplemente capta agua.

Receptor farmacologico Los receptores farmacológicos son moléculas con que los fármacos son capaces de interactuar

selectivamente, generándose como consecuencia de ello una modificación constante y específicaen la función celular.

Son estructuralmente macromoléculas proteicas, las que pueden tener grupos lipídicos ohidrocarbonados.

El receptor es una macromolécula celular con la cual se liga un fármaco para iniciar sus efectos; esdecir; Son elementos celulares que integran el sistema de comunicación del organismo para hormonas,transmisores y otros mediadores.

Son el lugar de acción de muchos fármacos. Un grupo importante de estos receptores está compuestopor proteínas que normalmente actúan como receptores para ligandos endógenos corrientes (hormonas,factores de crecimiento, neurotransmisores y autacoides).

COMPLEJO FÁRMACO- RECEPTOR

Para que un fármaco estimule o inhiba los procesos celulares en el órgano o tejido blanco, debe enprimer lugar poder asociarse a moléculas celulares con las cuales pueda generar enlaces químicos, casisiempre de tipo reversible.

Un receptor farmacológico debe interactuar con afinidad y específicidad y el complejo químicofármaco-receptor resultante de la unión de ambos genera una modificación en la dinámica celular.

afinidad capacidad de formación del complejo fármaco-receptor a concentraciones muy bajasdel fármaco

especificidad del receptor farmacológico o actividad intrinseca se refiere a la capacidad deéste para discriminar entre una molécula de ligando de otra pese a que éstas puedan ser muysimilares

La capacidad del fármaco para modificar al receptor farmacológico e iniciar una acción celularse define como actividad intrínseca (o alfa), la que toma valores entre 0 y 1.

Si un fármaco es capaz de inducir una respuesta celular máxima, entonces se habla de un fármacoagonista con actividad intrínseca igual a 1; por el contrario, si el fármaco pese a formar el complejofármaco-receptor no es capaz de inducir respuesta celular alguna, estamos en presencia de un fármacoantagonista, con alfa = 0.















Fuerzas de unión de un fármaco con su receptor

Las fuerzas que gobiernan la interacción entre los átomos y entre las moléculas son la base de lasinteracciones entre los fármacos y sus receptores.Se describe cuatro tipos de enlace:

Fuerzas de Van der WallsSon fuerzas débiles de enlace, presentes en innumerables compuestos y que actúan entre todos losátomos que están en cercanía mutuamente. La fuerza de atracción de estas uniones es inversamenteproporcional a la sétima potencia de la distancia de separación entre átomos o moléculas. Cuando elfármaco y su receptor pueden estar en estado común, esas fuerzas adquieren enorme importancia.Cuanto más específica es la molécula, mayor es la contribución de estas fuerzas.

Uniones de hidrógenoMuchos átomos de hidrógeno poseen una carga positiva parcial en la superficie, y forman enlaces conátomos de oxígeno y de nitrógeno cargados negativamente. Al actuar a mayores distancias que lasfuerzas de Van der Walls no es importante un acercamiento de las moléculas para lograr su efecto. Estos

enlaces junto con las fuerzas de Van der Walls, constituyen la masa de casi todas las interacciones entrefármaco y receptor.

Uniones iónicasLos enlaces de este tipo se forman entre iones con carga opuesta, por ejemplo acetilcolina positivo ycloruro negativo. Su importancia puede apreciarse claramente en el caso de los agentes bloqueadoresneuromusculares de enlaces iónicos que actúan a una velocidad muy grande. Estos tipos de enlace sedisocian reversiblemente a temperatura del cuerpo.

Uniones covalentesEstos enlaces se forman cuando un mismo par de electrones es compartido por átomos adyacentes y deellos depende la cohesión de las moléculas orgánicas. No son comunes en farmacología. Debido a sufuerza y a la dificultad de reversión o de ruptura que los caracteriza, los fármacos con este tipo demecanismos poseen efecto prolongado. La cloroquina, la dibencilina, los anticolinesterásicos,organofosforados, son ejemplos de sustancias que forman estos enlaces. Estos compuestos tienden a sertóxicos.

Clasificación molecular de receptores

Los receptores de los fármacos han sido identificados y clasificados tradicionalmente sobre la base delefecto y la potencia relativa de agonistas y antagonistas selectivos, en la relación estructura-actividad.Los receptores están agrupados en distintas familias como son:

1. Receptores directamente acoplados a canales iónicosLa acción del fármaco con el receptor va a producir una acción directa de abrir o cerrar dicho canal consu concomitante efecto en el potencial de membrana celular.En este grupo tenemos: Receptor nicotínico Receptor de GABA tipo A Receptor para ácido glutámico (NMDA) Receptor de glicina Receptor de glutamato Receptor de aspartato

2. Receptores acoplados a proteína G reguladora Receptores adrenérgicos beta 1,2 y 3 Receptores de substancia K Receptores visuales de opsina Receptores de dopamina D-2

3. Receptores catalíticos que funcionan como proteinquinasasVan a actuar como enzimas de acción directa que catalizan reacciones de fosforilación o generación desegún dos mensajeros. En este grupo tenemos: Receptores de insulina Receptores del factor de crecimiento epidermal Receptores de ciertas linfoquinas

4. Receptores que regulan la transcripción del ADNLa realizan por la interacción con receptores nucleares. Dentro de este grupo tenemos: Receptor de hormonas esteroides Receptor de hormona tiroidea Receptor de vitamina D Receptor de retinoides

Por cada sustancia activa sobre la célula existe al menos un receptor específico al que se une por suselementos de reconocimiento para producir la respuesta y para muchas sustancias, existe más de unreceptor definiéndose farmacológica y biológicamente en las características de su unión, las unidades deque se componen los mensajeros utilizados que diferencian los tipos y subtipos de receptores.

2. Variación Estructural

2.1 Diseño de fármacos:La historia del medicamento se remonta a los orígenes de la sociedad humana. Desde los primerostiempos el hombre ha acudido a la naturaleza para obtener sustancias que le ayudaran a paliar su dolor,los síntomas de sus enfermedades, o bien le facilitaran la obtención del alimento (veneno para la caza),sus relaciones sociales y religiosas (estimulantes y alucinógenos) etc. Esta circunstancia ha permitidodisponer de una amplia información, que sometida a la observación atenta y estudio crítico, ha dadolugar al planteamiento de ideas que, debidamente desarrolladas, han llevado a la obtención de nuevosmedicamentos, de sustancias líderes. Esta historia previa es la causa de que en la actualidad el modelode aproximadamente la mitad de los productos de que se dispone sea de origen natural. Modelos que,obtenidos a partir de un organismo vivo, han sufrido diferentes modificaciones en el laboratorio,encaminadas a obtener moléculas más potentes y menos tóxicas que las originales, las cuales en realidadno habían sido diseñadas para un tratamiento específico.

El descubrimiento de un nuevo medicamento y desarrollo posterior del mismo, son dos fases, quecondicionan lograr un nuevo producto que sea útil en la terapéutica. El descubrimiento debe serdiferenciado del desarrollo. Se ha acordado de manera general que el descubrimiento comprende toda lafase para que podamos asegurar que el compuesto tiene un perfil deseable de actividad; comprendedesde la síntesis, el aislamiento de la fuente natural, o la obtención biotecnológica y toda la fasepreclínica, incluida la toxicología; de manera tal que nos confirmen que el compuesto es aceptable encuanto eficacia y seguridad para su ensayo en seres humanos. Comprende en un sentido más amplio, ungran conjunto de actos que culminan en la utilización terapéutica de un nuevo medicamento.

Esta fase de descubrimiento, o sea desde la obtención hasta la primera aplicación en humanos, se estimaque dure aproximadamente 42,6 meses (3,55 años) como promedio, en aquellos países y transnacionalesfarmacéuticas con una amplia infraestructura investigativa. En países con un nivel menor de desarrolloesta fase alcanza aproximadamente unos 5-6 años.

La fase de desarrollo comprende la de los estudios clínicos y la del registro farmacéutico, y se estimaque duren entre 68.6 meses y 30.3 meses respectivamente. Todo este largo proceso, desde su obtenciónhasta su registro comprende un total de 11.8 años de investigación, con un costo promedio de 231millones de dólares por cada nuevo medicamento que salga al mercado.

Lo más alarmante es que sólo una de cada 10 000 moléculas ensayadas pasa a la fase de desarrollo, unade cada 100 000 supera los ensayos clínicos y logra registrarse y sólo 3 de cada 10 nuevos

medicamentos registrados recupera su inversión inicial. Esto genera una triste realidad, por cada millónde moléculas que se inician en esta larga cadena para la obtención de un nuevo medicamento, sólo tresrecuperan la inversión inicial. Por tal motivo el diseño racional de fármacos, constituye una herramientacasi indispensable en el desarrollo actual de nuevos medicamentos, contribuyendo a un aumento de lasposibilidades de éxitos y a un decrecimiento de los costos.

Diseño de fármacos. Métodos tradicionalesEl desarrollo de medicamentos cada vez más seguros, adecuados, específicos y efectivos en eltratamiento de enfermedades, es una tarea que requiere del esfuerzo coordinado e inteligente de unelevado números de profesionales de distinta formación y dedicación, en la que la capacidad dededucción, la institución y en muchos casos, la suerte, han jugado un papel fundamental.

Reconociendo la importante contribución del azar en el resultado positivo de este esfuerzo, es precisomatizar que su base está sólidamente anclada en un diseño inteligente y racional ya que si sólo se acudeal azar, es poco probable obtener medicamentos eficaces y seguros.

Si se conoce la base biológica de una enfermedad o de un desarreglo metabólico, es posible diseñar unmedicamento utilizando un mecanismo de aproximación al proceso patológico. Cuando se conoce esteproceso en su base molecular y se pueden definir las moléculas implicadas en el mismo, es posiblediseñar medicamentos que interactúen con la molécula responsable, de tal forma que la modifique y semodifique así mismo la patología.

Fases necesarias para la generación de un nuevo medicamento.

Para conocer a profundidad el proceso fisiológico, es necesario conocer la estructura tridimensional dela(s) molécula(s) objetivo. Esto es posible pocas veces, sobre todo por la dificultad de obtener los

receptores en estado cristalino. Los métodos más utilizados en este sentido son la Resonancia MagnéticaNuclear, la cristalografía de rayos X y los cálculos teóricos de las fuerzas que mantienen laconfiguración de un sistema, ya sea por mecánica molecular o mecánica cuántica.

Variaciones EstructuralesEn este punto consideraremos de forma breve, la metodología de este enfoque, las circunstancias ycadenas de hechos que llevan al descubrimiento de nuevos compuestos considerados como líderes ocabezas de serie y su posterior desarrollo, la aplicación en definitiva, de las técnicas que de formageneral se conocen como .Variaciones estructurales.

Búsqueda de la cabeza de serie o compuesto líder.Es un método, conocido tradicionalmente como VARIACION ESTRUCTURAL DISYUNTIVA, que seaplica fundamentalmente a productos naturales de estructura compleja. En algunos casos lasimplificación de la estructura supone la pérdida de la actividad biológica.

Criterios para la modificación de cabezas de serie.1. Simplificación del cabeza de serie o variación estructural disyuntiva.2. Asociación de dos moléculas (fármacos gemelos o híbridos).3. Replicación moduladora o modificación de un grupo, cadena o anillo.

1. Simplificación del cabeza de serie o variación estructural disyuntiva: Se ha aplicado a productosnaturales de estructura compleja. Morfina. Si se suprime el anillo E: Morfinanos. Si se suprimen los anillos C y E: Benzomorfanos. Si se suprimen los anillos B, C y E: Grupo de las Fenilpiperidinas. Si se suprimen los anillos B, C, D y E: Grupo de las Difenilpropilaminas o grupo de la

metadona (grupo farmacóforo).

Se representan, en la figura, cuatro familias de hipnoanalgésicos (analgésicos narcóticos) que puedenconsiderarse análogos simplificados de la morfina

De la comparación de las estructuras de estos compuestos puede deducirse que la actividad analgésicade la morfina está asociada a la presencia de un anillo bencénico unido a un carbono cuaternario y éste auna amina terciaria a través de una cadena de dos carbonos; este fragmento es el Farmacóforos delgrupo de los hipnoanalgésicos.

En casos esporádicos, el proceso es el inverso y la estructura del prototipo, en vez de simplificarse, sehace más compleja.

Esto ocurre por ejemplo, con la ETORFINA, otro hipnoanalgésico análogo a la morfina que posee unciclo adicional. Estos análogos se obtienen partiendo de tebaína a través de reacciones Diels – Alder

2. Asociación de dos moléculas: A veces se asocian dos o más fármacos, a través de enlacescovalentes para formar una nueva estructura que potencie la acción de ambos fármacos (Fármacosgemelos o híbridos). Dicho de otra manera se unen dos cabezas de series para potenciar la accióndel compuesto.

Por ejemplo, el analgésico benorilato procede de la unión covalente de la Aspirina y el paracetamol

En ocasiones, se busca reunir en una misma estructura dos fragmentos cuyas acciones seancomplementarias, como sucede con el compuesto representado

3. Modificación de un grupo, cadena o anillo. Diseño de análogos: Las modificaciones no se hacen alazar se suelen usar reglas que vienen de la experiencia.

Consiste en la modificación sistemática de determinados grupos o porciones estructurales de laestructura modelo.

Normalmente, la actividad farmacológica del prototipo se mantiene, pero en algunos casos se descubreen un análogo un nuevo perfil farmacológico

Criterios clásicos para la modificación sistemática de unidades estructurales.

3.1 Homología y ramificaciones de cadena:Un homólogo de un determinado compuesto es el análogo a éste que resulta de la adición (o sustracción)de un carbono a una cadena o anillo. Un cambio de este tipo suele ir acompañado de un aumento (odisminución de la lipofilia.

Aunque no siempre es posible detectar regularidades en la actividad biológica de compuestos de unaserie homóloga, algunos de los comportamientos más comunes son los siguientes:a. Cuando se homologa una cadena o un anillo en un prototipo, puede suceder que la actividad

farmacológica crezca, al aumentar el número de carbonos, hasta alcanzar un máximo a partir delcual vuelve a disminuir (la actividad está ligada a la lipofilia), como en el caso de ciertos fármacos

estructuralmente inespecíficos. Un ejemplo lo tenemos en la relación entre la actividad bactericidade los alcoholes saturados y el número de átomos de carbono. En estos compuestos, la actividadcrece gradualmente hasta alcanzar un máximo en un punto que depende del microorganismoestudiado, pero que en general suele corresponder al octanol, y luego desciende bruscamente.

b. En el caso de los fármacos que se unen a una diana específica, la homologación tiene éxitoúnicamente si el cambio de dimensiones de la molécula no afecta a la distancia entre dos gruposesenciales para la unión al receptor. Por ejemplo, tanto la meperidina como su homólogo, laetoheptazina, son analgésicos

Por el contrario, la actividad se pierde en caso de verse afectada por una distancia crítica.

A veces se observa un comportamiento intermedio, en el que la actividad aumenta hasta llegar a unameseta, manteniéndose más o menos constante para varios términos de la serie y descendiendo después.

Esto ocurre, por ejemplo, en los bloqueantes ganglionares con estructura de bis-amonio cuaternario(antihipertensores). Su actividad es máxima cuando los nitrógenos catiónicos están separados por 4, 5 ó6 carbonos, distancia que permite el acoplamiento óptimo con el receptor nicotínico de la acetilcolinaque es la diana en la que actúan. Este comportamiento se puede atribuir a la necesidad de que se formendos enlaces entre el fármaco y su receptor, con la participación de los dos grupos amonio.

c. A veces, sucede que se encuentra una nueva actividad si la homologación permite por casualidad lainteracción con otro tipo de diana farmacológica.

Así cuando se homologó la cadena de dos carbonos que separa el nitrógeno heterocíclico y la aminaterciaria en los antihistamínicos H1 derivados de la fenotiazina, se encontraron compuestos, como laclorpromazina, que son fundamentalmente antagonistas de los receptores dopaminérgicos y se empleancomo neurolépticos

La homologación también puede ser de gran trascendencia en la interacción con la diana farmacológica,ya que la introducción de un grupo metilo restringe la libre rotación de un enlace sencillo próximo a él.

Además, un grupo metilo puede interactuar con in bolsillo lipófílo de la diana farmacológica. Estoocurrió en el diseño del captopril, un inhibidor de la enzima conversora de Angiostensina (ECA), apartir de una serie de mercaptoalcanoilprolinas. El captopril es diez veces más activo que su análogodesmetilado.

3.2. Introducción de grupos aromáticos en la búsqueda de antagonistas: La introducción de unsistema aromático extenso es una estructura capaz de provocar una respuesta por unión a undeterminado receptor puede conducir a un antagonista de dicho receptor.

Este tipo de sustituyentes proporcionan un aumento en las interacciones hidrófobas con los receptores,resultando complejos fármaco – receptor más estable que los formados con agonistas que solointeractúan con el centro activo.

Esto es lo que ocurre, por ejemplo cuando el grupo acetilo de la acetilcolina (agonista colinérgico) semodifica introduciendo un sistema de dibenzopirano para dar la propantelina

3.2 Apertura o cierre de anillos. Restricción de la libertad conformacional: La apertura de un anilloes una modificación habitual en la simplificación de un prototipo.

Por ejemplo, la Pentazocina, puede considerarse un análogo de los benzomorfanos en el que se haabierto el anillo C.

También es habitual la modificación contraria, es decir, el cierre de una cadena para formar un anillo.Por ejemplo, en la figura se observa la relación de este tipo entre dos fenotiazinas, la Trimeprazina y laMetdilazina

3.3 Introducción de enlaces múltiples. Vinilogía: La sustitución de un enlace sencillo, en la moléculade un fármaco, por uno doble o triple, conduce a una alteración de la geometría molecular ygeneralmente, aun aumento de la rigidez.

La presencia de dobles enlaces determina la existencia de isómeros geométricos, que con frecuenciapresentan diferencias en sus interacciones con los receptores.Por ejemplo, el trans-dietilestilbestrol es muy semejante al estradiol en cuanto a forma ydimensiones moleculares, lo que explica que ambos sean agonistas del receptor de estrógenos, untipo de hormonas sexuales femeninas. En cabio el cis-dietilestilbestrol no satisface losrequerimientos del receptor y es inactivo.

Relación Estructura Química – Actividad Biològica

Desde que se sospechó, en la segunda mitad del siglo XIX, que la actividad bloqueanteneuromuscular del curare podía deberse a su carácter de derivado del amonio cuatemario y que laactividad hipnótica de los alcoholes alifáticos estaba relacionada con su peso molecular, se hizoevidente que el efecto fisiológico de una molécula está en función de su estructura. Esta relación sedenomina SAR (Structure-Activity Relationship), si es cualitativa, y QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationship), si es cuantitativa.

La modificación estructural de un prototipo tiene por objeto optimizar su actividad farmacológicaprincipal, a fin de disponer de fármacos más selectivos y menos tóxicos, con mejor farmacocinéticao sin problemas de formulación farmacéutica debido a una solubilidad o estabilidad inadecuada. Esteproceso es prácticamente indispensable en el desarrollo de cualquier fármaco

Si no llegan a conseguirse análogos de gran actividad las correlaciones cuantitativas y cualitativasque pueden establecerse entre las modificaciones estructurales realizadas y los datos de la actividadbiológica son de gran utilidad para avanzar en el conocimiento del grupo farmacóforo.

Farmacóforo: Porción de la estructura de un fármaco que interactúa con su diana farmacológica y,por tanto, explica la acción biológica a nivel molécular.

Las interacciones de los fármacos con sus receptores son muy específicas por lo que es frecuente quesolo una pequeña parte de la estructura del fármaco este implicada en la interacción. La definiciónde los distintos grupos Farmacóforos es esencial para el diseño de fármacos, y constituye uno de losprincipales objetivos de la Química Medicinal.

Grupos Farmacóforos de algunas familias de fármacos.

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