Curso Aspectos bsicos de fisiologa perinatal

Unidad: Crecimiento fetal normalDocente: Dr. Gustavo Izbizky

TABLA DE CONTENIDOSTabla de contenidos .................................................................................... - 1 Introduccin................................................................................................ - 2 Las etapas del crecimiento.......................................................................... - 3 Los factores genticos................................................................................. - 4 Una revisin de la literatura.............................................................................- 4 Los factores genticos y el peso al nacer ..........................................................- 5 Los factores maternos endocrinolgicos..................................................... - 8 Distincin entre peso y crecimiento ..................................................................- 8 El medio ambiente hormonal materno-feto-placentario.................................... - 11 El desarrollo del potencial gentico fetal..................................................- 17 Las formas de restriccin materna ................................................................. - 17 Dieta materna y nutricin fetal .................................................................- 21 Diferenciar el crecimiento fetal de la nutricin materna ................................... - 22 El equilibrio entre macronutrientes y micronutrientes ...................................... - 26 Restriccin materna dependiente de la demanda ............................................ - 28 Algunos conceptos sobre la restriccin materna al crecimiento fetal ......- 30 A modo de cierre .......................................................................................- 32 Bibliografa ................................................................................................- 33 -

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INTRODUCCINEn esta unidad vamos a recorrer los aspectos ms relevantes que contribuyen al crecimiento de un organismo en desarrollo. Para comprender la magnitud de este fenmeno, baste recordar que el crecimiento fetal es un proceso dinmico que comienza con el huevo fertilizado, una clula nica de 200 de dimetro, para finalizar con un recin nacido de 3,5 kg de peso y 50 cm de longitud, aproximadamente. Esta increble transformacin comprende alrededor de 44 divisiones celulares, desde el vulo hasta el recin nacido de trmino. El principal estmulo para el crecimiento fetal es, sin duda, su constitucin gentica, mientras que el principal regulador es el aporte de nutrientes. En organismos complejos como el humano, con una placentacin de tipo hemocorial, el aporte de la materia prima nutricional depende, por un lado, de la capacidad materna para proveerlos y, por el otro, de la placenta que los entrega a la circulacin fetal. El peso al nacimiento, utilizado como parmetro para evaluar el crecimiento fetal, es determinado entonces por la interaccin compleja de factores genticos y medioambientales, y se desconoce con certeza cul es la contribucin proporcional de cada una de estas influencias. Veremos, a lo largo de esta unidad, que el crecimiento fetal resulta de un equilibrio entre fuerzas que permiten el despliegue del programa de crecimiento y desarrollo codificado en los genes, y mecanismos fisiolgicos y patolgicos que tienden a limitarlo o disminuirlo. Comencemos, entonces, revisando cules son las etapas del crecimiento fetal.

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LAS ETAPAS DEL CRECIMIENTO

El proceso de crecimiento se despliega en tres etapas. Cada una de ellas involucra diferentes mecanismos biolgicos del desarrollo que se activan en forma secuencial o simultnea: replicacin, diferenciacin, formacin de la histoarquitectura (organognesis), hipertrofia celular y maduracin funcional.

La primera etapa de crecimiento, que abarca las primeras 16 semanas del desarrollo, se caracteriza por la hiperplasia celular, en la que el mecanismo predominante es el incremento del nmero de clulas.

Durante la segunda etapa de crecimiento, que transcurre entre la semana 16 y la semana 32, predominan en forma concomitante: la hiperplasia, y la hipertrofia celular.

Esto se traduce en una desaceleracin en la velocidad de incremento del nmero de clulas y un aumento de su tamao.

La tercera etapa es la de hipertrofia celular, que transcurre desde la semana 32 hasta el trmino, durante la cual el tamao celular es el mecanismo predominante.

Cmo se ponen de manifiesto clnicamente estas diferentes etapas? Pues bien, al comienzo se observa un crecimiento lineal, durante el cual se advierte un incremento del contenido de ADN (expresin de la cantidad de clulas). Luego se estabiliza y llega a una meseta (alrededor de las 32 semanas), como paso previo al aumento del tamao de los diferentes rganos (ganancia de peso). Ya revisadas las etapas, analizaremos a continuacin cules son los determinantes del crecimiento fetal.

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Es importante que tengan presente algo que mencionamos previamente en la Introduccin, esto es, que el crecimiento fetal es el resultado de la interaccin entre el genoma fetal y su medio ambiente.

Existen claramente muchos factores genticos que pueden influir en el crecimiento del feto y el funcionamiento placentario; de ellos nos ocuparemos en primer lugar.

LOS FACTORES GENTICOSDurante muchos aos se ha reconocido la influencia gentica en el crecimiento, pero slo recientemente la experimentacin en biologa del desarrollo permiti identificar ciertas regiones cromosmicas y algunos genes especficos relacionados con el crecimiento. Veamos entonces cul es la evidencia que demuestra que los genes influyen en el crecimiento revisando brevemente qu nos aporta la literatura al respecto.

Una revisin de la literatura

Los estudios epidemiolgicos estiman que las influencias genticas explican entre el 30% y el 80% de la variacin del peso al nacer. En los seres humanos, la evidencia proviene, en primer lugar, de los estudios que correlacionan los pesos al nacimiento de los diferentes individuos dentro de las familias.

Estas investigaciones muestran que existe una correlacin significativa entre el peso al nacimiento de padres e hijos, mientras que la correlacin entre -4-

hermanos es de slo 0.4 (lo que explica la variacin gentica). En otras palabras, se estima que el 60% de la variacin de peso al nacimiento es el resultado de influencias del medio ambiente intrauterino.

En familias con hijos pequeos para la edad gestacional (PEG o SGA, por su sigla en ingls) los pesos de nacimiento de los progenitores fueron significativamente ms bajos comparados con familias sin nios SGA (OR 1.74 y 2.49).

La correlacin de los pesos al nacimiento es significativamente ms importante por va materna (r = 0.135) que por va paterna (r = 0.015), lo que hace pensar en una mayor influencia materna en la determinacin del tamao al nacimiento.

Es importante que recordemos que no se puede considerar a ningn individuo fuera del contexto de su ambiente; en este sentido, el genoma no est exento de sus influencias. El fenmeno de imprinting (impronta) es un claro ejemplo de ello. Durante la impronta, el ambiente gonadal en cada progenitor determina que algunos genes se apaguen y otros se enciendan de manera selectiva. Por ejemplo, la impronta paterna parece apagar genes especficamente relacionados con el crecimiento fetal, mientras que la impronta materna inhibe la expresin de genes relacionados con el crecimiento de los tejidos extraembrionarios. Analicemos qu factores genticos influyen en el peso al nacimiento.

Los factores genticos y el peso al nacer

Para clarificar este tema, podemos distinguir tres tipos de influencia gentica sobre el crecimiento fetal, que esquematizamos en la figura 1:

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Influencia de los genes parentales

Influencia de los genes placentarios

Influencia de los genes fetales

Figura 1. Tipos de influencia gentica sobre el crecimiento fetal

Los genes parentalesAunque no se comprende an cules son exactamente los genes involucrados, es probable que las influencias genticas parentales acten de manera polignica. La glucoquinasa proporciona un ejemplo elegante del efecto de una variante gentica parental y tambin permite evidenciar la interaccin entre los genotipos parentales y fetales. Las mutaciones en este gen causan una variante de diabetes tipo 2 de inicio en la juventud (MODY).

La mutacin materna se manifiesta a travs de un aumento promedio de 600 g en el peso del recin nacido, equivalente a un cambio desde el percentilo de peso 50 al 85, como resultado de la hiperglucemia materna.

Si, en cambio, es el feto el que hereda la mutacin, el peso de nacimiento se ve disminuido en alrededor de 530 g, equivalente a una cada desde el percentilo de peso 50 al 25.

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Los genes placentariosPara comprender el rol de los genes placentarios debemos recordar que la placenta es el rgano de soporte vital del feto en desarrollo. En la mayora de los casos, tiene exactamente la misma constitucin gentica que el feto, pero en el 1% al 2% de las concepciones existen mosaicismos confinados a la placenta (es decir, anomalas citogenticas que se descubren en la placenta y no en el feto). No se conocen muy bien ni el cmo ni el porqu, pero estas anomalas cromosmicas placentarias afectan el crecimiento fetal. Los mosaicismos placentarios se han encontrado hasta en el 20% de los recin nacidos SGA.

Los genes fetalesPara concluir, la evidencia sobre el papel de los genes fetales involucrados en el crecimiento del ser humano proviene de estudios realizados en fetos con patologas del crecimiento, as como tambin de la fisiologa fetal animal. En particular, los estudios en ratones transgnicos han mostrado claramente que los factores de crecimiento smil insulina (IGF), sus receptores y la insulina son crticos para el crecimiento fetal normal. En humanos, el primer defecto gnico en un nio SGA de baja talla se describi en el gen del IGF-I, donde se hall una delecin homocigota en los exones 4 y 5, que result en niveles sricos indetectables de IGF-I, con un retraso de crecimiento intrauterino extremo, fracaso severo del crecimiento posnatal, sordera y dficit de aprendizaje moderado. Otros ejemplos son los estudios realizados sobre anomalas del gen de la insulina y su influencia en el crecimiento fetal, as como los realizados en nios con el sndrome de Silver-Russell y otros sndromes donde se observa disoma uniparental (ambos cromosomas de un par, por lo tanto, sus genes provienen del mismo progenitor). Hasta aqu exploramos los determinantes genticos del crecimiento que, sabemos, no son los nicos. Continuemos entonces revisando otros aspectos, como son el endocrinolgico y el ambiental.

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LOS FACTORES MATERNOS ENDOCRINOLGICOSEn el crecimiento y desarrollo del feto influyen mltiples factores. Nos vamos a referir ahora a los que se relacionan con los mecanismos hormonales, tanto fetales como placentarios y maternos. Previamente, y para que comprendan mejor este tema, vamos a repasar algunos aspectos de la restriccin del crecimiento intrauterino, y la distincin entre los conceptos de tamao y crecimiento

Distincin entre peso y crecimiento

Chiswick defini la restriccin del crecimiento intrauterino (RCIU) como un fracaso del feto en alcanzar su potencial de crecimiento, entendiendo que estos fetos representan un heterogneo grupo con respecto a la naturaleza, comienzo y duracin del insulto que restringe el crecimiento. Da cuenta tambin de que el peso al nacimiento es solamente un ndice de la falla de crecimiento. Aunque la definicin esbozada por Chiswick es correcta desde una perspectiva terica, en la prctica clnica se han utilizado diferentes criterios, poco precisos en su mayora, para evaluar el crecimiento. Algunos de los criterios son medidas absolutas de tamao, por ejemplo, el peso al nacimiento, sobre las que se han establecido lmites: bajo peso < 2500 g muy bajo peso < 1500 g. Otros criterios se basan en medidas relativas de tamao (pequeo para la edad gestacional), donde el lmite es impuesto de acuerdo con un criterio frecuentista: menor del percentilo 10, 5, 3; o 2 desviaciones estndar de la media.

El tamao al nacer y el crecimiento fetalLa distincin entre tamao y crecimiento es crtica. El crecimiento no puede estimarse con menos de dos mediciones y, si bien la medicin fetal al comienzo del

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embarazo puede ser til clnicamente para estimar su duracin, carece de utilidad al final de la gestacin. La mayor parte de las llamadas curvas de crecimiento fetal no son otra cosa que curvas de tamao, construidas a partir de la medicin transversal de un nmero determinado de parmetros fetales. En este sentido, pueden distinguirse tres usos principales de este tipo de curvas:

para comparar el tamao fetal medido en una ocasin contra una medida de referencia; para estimar la edad gestacional; y para comparar el crecimiento de un feto entre dos ocasiones contra datos de referencia.

Sin embargo, se necesitan mediciones longitudinales de cada feto para cuantificar la variacin en el crecimiento. La pregunta clnica: Un feto de un tamao determinado de una edad gestacional estipulada ha crecido lentamente? no puede contestarse con las clsicas tablas de tamao. Para hacerlo se necesita la construccin de referencias adecuadas de crecimiento. La distincin entre crecimiento fetal y peso al nacer es difcil de establecer en el embarazo humano; en cambio, es ms fcil en animales, ya que en ellos se pueden realizar mediciones longitudinales con mayor facilidad. Es importante que tengan presente que uno de los problemas relacionados con las medidas de tamao es que recin nacidos de similar peso al nacimiento pueden haber llegado a ese punto de su curva de crecimiento a travs de trayectorias muy diferentes. Esto lo pueden observar graficado en la figura 2.

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P 90

Tamao

xB P 10

A C

Edad gestacional

EL FETO PUEDE LLEGAR A UN PESO DETERMINADO SIGUIENDO UNA DE VARIAS VAS POSIBLES DE TRAYECTORIAS DE CRECIMIENTO. A REPRESENTA UN CRECIMIENTO NORMAL; B, UNA RESTRICCIN DE CRECIMIENTO TARDA Y C, UNA RESTRICCIN DE CRECIMIENTO TEMPRANA CON RECUPERACIN POSTERIOR.

Figura 2. Diferentes modelos de crecimiento fetal

Veamos un ejemplo observado en animales. En una oveja, la restriccin alimentaria durante 10 das provoca una disminucin en la tasa de crecimiento del feto; pero si la oveja es realimentada, estos fetos tienen el mismo peso y talla de nacimiento que los fetos de ovejas bien alimentadas. Se preguntarn si esta restriccin de alimentos no tiene consecuencias. En ese sentido, podemos decir que, si bien esas consecuencias no se manifiestan en el peso al nacer, los fetos restringidos muestran un aumento del tamao cardaco, del renal y tambin de su presin sangunea. En este caso, el tamao fetal (peso al nacimiento) no refleja la relacin causal directa entre la nutricin fetal, el crecimiento fetal y una alteracin de la fisiologa.

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LAS PROPORCIONES CORPORALESDado que el peso de nacimiento puede ser un reflejo pobre del crecimiento fetal, se ha postulado que las proporciones corporales seran ms informativas. Aunque sta parece una hiptesis razonable, hay pocos datos que la confirmen. Una suposicin comn es que las proporciones corporales brindan informacin sobre la etapa cronolgica en la que los insultos afectan el crecimiento fetal. Por ejemplo, clsicamente se afirma que un beb que es proporcionalmente pequeo en peso, talla y circunferencia ceflica ha padecido una limitacin de su crecimiento desde el embarazo temprano, mientras que de un beb con peso al nacimiento bajo pero que es relativamente largo se presume que ha sufrido una limitacin en el embarazo tardo. Estos dos modelos se han dado en llamar restriccin de crecimiento simtrico y asimtrico, respectivamente, y la literatura clnica los describe extensamente adjudicndoles etiologas diferentes.

El medio ambiente hormonal materno-feto-placentario

La regulacin endocrina del crecimiento fetal est determinada por hormonas que influyen, por un lado, en la forma en que la madre, la placenta y el feto se reparten los nutrientes y, por el otro, en el modo como el feto realiza la captacin de esos nutrientes y la somatognesis.

Factores de crecimiento smil insulina (IGF) e insulinaEl sistema de factores smil insulina (IGF, por su sigla en ingls) es el determinante endocrino ms importante del crecimiento fetal. Estos factores aparecen muy temprano en los tejidos fetales y en la placenta. Hay evidencias fuertes de que los IGF actan, tanto en la circulacin fetal como materna, en la distribucin de nutrientes entre la placenta, la madre y el feto, proveyendo una coordinacin orientada hacia el anabolismo fetal y el crecimiento placentario.

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FACTORES IGF-I E IGF-IILos IGF-I y el IGF-II son dos pptidos monomricos, con homologa estructural con la insulina, la relaxina y con el factor de crecimiento nervioso beta. Los IGF circulan unidos a varias protenas transportadoras denominadas IGF-BP, que actan como reservorios prolongando su vida media biolgica. Las IGF-BP ejercen efectos directos sobre la superficie celular al favorecer o inhibir la respuesta celular a los IGF; por ejemplo, la IGF-BP 1 puede ser un inhibidor primario del crecimiento fetal.

El perfil de IGF-BP en suero fetal difiere respecto del posnatal; las concentraciones de IGF-BP 1 y 2 son ms altas en el feto y las de IGF-BP 3, ms bajas; la presencia de restriccin de crecimiento exacerba este perfil observado en el feto (descenso de IGF-BP 3 y aumento de IGF-BP 1 y 2). Es por eso que el nivel srico de IGF-BP 1 es el indicador ms sensible del estado de nutricin fetal, tanto en el corto como en el largo plazo. Hay una correlacin inversa entre las concentraciones fetales de IGFBP 1, la concentracin de insulina y el peso al nacimiento, desde tan temprano como las 16 semanas de gestacin, lo que sugiere que la hipoinsulinemia podra ser responsable del aumento de las concentraciones de IGF-BP 1 en el RCIU. Aunque los niveles de IGF-II en sangre del cordn no son mayores que en el adulto, ste constituye el IGF dominante. Se ha sugerido que tambin tiene un papel distintivo en el crecimiento fetal pero en etapas tempranas del embarazo, fenmeno observado en roedores.

FUNCIONES FISIOLGICAS DE LOS IGFSDesde el punto de vista fisiolgico, los IGFs y la insulina actan recprocamente para promover el crecimiento fetal lineal y la deposicin de protenas. La insulina tambin es directamente adipognica. Tanto la secrecin fetal de IGF como de insulina fetal son reguladas por el aporte transplacentario de nutrientes. Tambin hay evidencia de que los IGFs pueden influir en la funcin placentaria y su crecimiento. Ambos factores y las protenas transportadoras de IGF son liberados por la placenta y actan sobre ella desempeando algn papel en su desarrollo.

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La importancia del sistema de IGF en el crecimiento fetal ha sido demostrada por una serie de experimentos, en los que los genes que codifican estos pptidos y sus receptores fueron delecionados especficamente. Se observ en esos experimentos que los ratones IGF-I y II null nacen con el 60% del tamao del tipo salvaje; por otro lado, la inactivacin del receptor de IGF-I produce el trastorno de crecimiento ms severo (el 45% del peso de nacimiento normal), debido a la prdida de la accin de los factores IGF-I y II.

El regulador ms importante de la concentracin fetal de IGF-I es la disponibilidad de glucosa a travs de la placenta. La glucosa aumenta las concentraciones de IGFI a travs de un aumento en la secrecin de insulina que, a su vez, regula la secrecin fetal de IGF-I. La inanicin materna reduce las concentraciones fetales de IGF-I notablemente, pero stos pueden ser restaurados por la infusin fetal de glucosa o insulina. Durante mucho tiempo se pens que el principal regulador endocrino (y probablemente paracrino) del crecimiento fetal era la insulina, aunque, como vimos en el prrafo anterior, el efecto de la insulina puede ser ms bien permisivo, afectando la captacin de nutrientes por el feto y liberando los verdaderos factores de crecimiento (IGF). El papel regulador de la insulina en el crecimiento y el hipercrecimiento fetales y su mecanismo de accin completo an permanecen sin aclarar. La insulina aparece en el tejido pancretico fetal hacia la semana 8 de gestacin y se mide en el plasma hacia la semana 12. El pncreas es la principal fuente de insulina fetal y, a partir de la semana 20 de gestacin, ste secreta insulina como respuesta a los niveles de glucosa en la sangre fetal. En el feto se pueden demostrar receptores de insulina en las membranas celulares en el hgado, los eritrocitos, los monocitos, el tejido nervioso y la placenta. Los receptores insulnicos placentarios sufren una regulacin descendente con la hiperglucemia materna leve. En gestaciones con retraso del crecimiento, el nmero de receptores insulnicos placentarios puede estar disminuido. La insulina se asocia con un aumento del consumo fetal de glucosa y oxgeno y con lipognesis. La captacin de aminocidos no parece modificarse por la insulina. - 13 -

Eje somatotrpico materno y fetalQu otros factores endocrinos maternos tambin influencian el suministro de nutrientes?

Veamos. As como los esteroides maternos y las hormonas cardiovasculares tienen un papel primordial en asegurar la expansin del volumen de sangre y la circulacin tero-placentaria, la resistencia a la insulina inducida por la hormona de crecimiento placentaria (GHP, por su sigla en ingls) y la lactgeno placentaria (hPL, por su sigla en ingls) parecen ser los mecanismos ms importantes para asegurar la disponibilidad placentaria de glucosa.

Como saben, la placenta no es un rgano inerte, y participa activamente en la regulacin del metabolismo placentario, que puede ser importante en la determinacin del aporte neto de nutrientes disponibles para el crecimiento y metabolismo fetal. Hay evidencias de que ambos ejes somatotrficos, el materno y el fetal, pueden influenciar el metabolismo placentario.

Estos sistemas han evolucionado de manera tal que dan una prioridad relativa a la madre por encima del feto. Si lo ponemos en trminos evolutivos, el feto puede verse como reemplazable, mientras que la madre debe sobrevivir para que sus genes pasen a las futuras generaciones. El hecho de que los fetos con deficiencia de hormona del crecimiento (GH) no presenten disminucin de su tamao hasta varios meses despus del nacimiento prontamente desvi la atencin del eje somatotrpico como determinante importante del crecimiento fetal. Aunque existen receptores para la GH en los tejidos fetales, su concentracin es baja, lo cual explicara los escasos efectos sobre el crecimiento intrauterino. Recientemente, algunos investigadores han postulado un papel para una variante del gen de la GH (GH-V, GH-2) durante el embarazo. Esta GH placentaria humana difiere de la GH en 13 aminocidos, se puede detectar en la sangre materna hacia la mitad del embarazo y su concentracin aumenta al aproximarse el trmino. Esta molcula posee una actividad somatotropa completa y estara asociada con los niveles maternos de factores de crecimiento de tipo insulina I (ICF-I).

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Otros factores de crecimiento endocrinos y paracrinos

Las hormonas tiroideas pareceran tener poco efecto sobre el peso y la talla del neonato pero bastante influencia sobre la maduracin esqueltica. La tiroxina tiene, adems, una importancia crtica en el crecimiento y el desarrollo de la funcin del cerebro fetal y tambin interviene en la maduracin de los pulmones.

El papel del lactgeno placentario humano (hPL) es incierto tanto en la madre como en el feto. Por su relacin evolutiva con la GH, se le atribuy alguna relacin con el crecimiento fetal; sin embargo, no se ha elucidado si existe un receptor especfico para esta hormona o si acta a travs de los receptores de la GH o de la prolactina.

Los factores de crecimiento son pptidos de produccin paracrina, aunque tambin pueden ejercer su accin en sitios distantes. Estos pptidos tienen efectos mitticos y pleiotrficos sobre los rganos especficos. El factor de crecimiento epidrmico (EGF, por su sigla en ingls) es un mitgeno de las clulas epidrmicas y de ciertos tejidos con abundantes fibroblastos. La experimentacin muestra que el EGF estimula la proliferacin de los tejidos epiteliales del feto, particularmente el del pulmn, y tambin estimula la diferenciacin celular alveolar sin mayor efecto generalizado en el desarrollo fetal global. El factor de crecimiento nervioso (NGF, por su sigla en ingls) es una protena compleja de 140.000 daltons de peso molecular. Parecera que este factor es importante para la maduracin de las neuronas adrenrgicas y del sistema nervioso simptico. El NGF est presente en el tejido cerebral, y la administracin de tiroxina aumenta su concentracin en varios rganos fetales. Como los efectos del NGF sobre la regeneracin axonal cerebral son similares a los observados con las hormonas tiroideas, se sugiere que la accin

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de estas ltimas sobre el desarrollo del cerebro fetal podra estar mediada por el NGF. Recapitulando lo anterior, hasta este momento nos ocupamos de cules son las fuerzas que guan y estimulan el crecimiento fetal. En la tabla 1 observamos la participacin de los factores genticos y ambientales en la variacin del peso al nacer.

FactorFactores genticos Genotipo materno Genotipo fetal Sexo fetal Factores ambientales Ambiente materno general Ambiente materno inmediato Edad materna y paridad Influencias ambientales desconocidas

Contribucin porcentual (%)38 20 16 2 62 18 6 8 30

Adaptado de James DK, Stephenson et al. Fetal nutrition and growth.

Tabla 1. Contribucin porcentual de los factores genticos y ambientales a la variacin de peso al nacimiento

A partir de ahora recorreremos aquellos factores que ejercen una accin opuesta, es decir, los que tienden a limitar el crecimiento. Les proponemos partir de una pregunta clave: por qu un feto no puede desarrollar todo su potencial de crecimiento? Para responderla, nos ocuparemos a continuacin de explicar los diversos aspectos relacionados con la restriccin materna.

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EL DESARROLLO DEL POTENCIAL GENTICO FETALEl trmino restriccin materna se utiliza para describir el juego de influencias de origen no gentico y de influencias fisiolgicas a travs de las cuales la madre limita el crecimiento fetal. stas son un reflejo de la limitacin absoluta de la capacidad de la madre y la placenta para proporcionar nutrientes al feto en forma irrestricta. Queremos destacar que esta restriccin materna opera en mayor o menor medida en todos los embarazos, y slo debe ser considerada en el contexto de la restriccin del crecimiento intrauterino (RCIU), o fetal, de origen patolgico. Como es considerada un fenmeno fisiolgico, la restriccin materna fue

relativamente menos atendida en comparacin con la fisiopatologa del crecimiento fetal, por ejemplo, las enfermedades maternas o los trastornos placentarios. Sin embargo, el reciente reconocimiento de que algunos cambios dentro del rango normal de desarrollo fetal pueden tener consecuencias a largo plazo sobre el riesgo de desarrollar enfermedades hizo que se le brindara mayor atencin. Detengmonos en algunos aspectos de este tema.

Las formas de restriccin materna

La restriccin materna refleja un aporte inadecuado de nutrientes al feto, y esto puede deberse tanto a un suministro reducido como a un aumento de la demanda. Algunos conceptos actuales sobre el crecimiento fetal sugieren que cualquier unidad tero-placentaria tiene una capacidad limitada de proporcionar nutrientes al feto; en ese sentido, todos los embarazos tienen una restriccin. Sin embargo, hay situaciones en las que el grado de restriccin se ve incrementado. Veamos cules seran.

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En ausencia de patologa, las causas que mayor influencia tendran sobre el aporte fetal de nutrientes seran:

el tamao materno, la paridad, la edad, el embarazo mltiple, que lleva a una restriccin por demanda fetal aumentada.

Los mecanismos que subyacen a la restriccin materna no son necesariamente iguales para cada forma del fenmeno restrictivo. Por eso, ahora vamos a analizar cules son en cada una de las tres primeras causas. Ms adelante en esta unidad nos dedicaremos a la restriccin materna dependiente de la demanda.

El tamao maternoEl clsico estudio de Walton y Hammond The maternal effects on growth and conformation in Shire horses Shetland pony crosses, del ao 1938, introdujo el concepto de que el tamao materno era el primer determinante del tamao al nacimiento, ms que el genotipo fetal. El trabajo original involucr un pequeo nmero de cras, resultado de las cruzas entre caballos Shire y ponies Shetland. Esencialmente, el tamao al nacimiento del resultado de estas cruzas estaba en relacin con el tamao de la yegua. Ms recientemente, este experimento clsico ha sido replicado en otras especies con resultados similares.

Segn un reciente anlisis sobre ovodonaciones y vientres subrogantes en humanos, el tamao al nacimiento estuvo relacionado con el tamao de la receptora y no de la donante. Esta observacin tambin permite, en cierta forma, eliminar las hiptesis sobre el ADN mitocondrial (que se transmite puramente a travs de la lnea materna) como una explicacin primaria para los efectos maternos. En nuestra especie, la relacin entre el tamao materno y el tamao del neonato est bien documentada y sabemos que, de alguna manera, una madre ms pequea tiene una capacidad ms limitada de proporcionar nutrientes al feto. Las

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hiptesis que se manejan para explicar este fenmeno se relacionan, por un lado, con que es probable que un tamao somtico pequeo est asociado con una vasculatura pelviana reducida y, de ese modo, con una menor capacidad absoluta de los vasos tero-placentarios. Por otro lado, un tero ms pequeo est asociado con patrones de crecimiento alterados, menor tamao esqueltico y, tambin, con una menor capacidad de desarrollo de la placenta lo que implica, por ende, un aporte de nutrientes reducido. Estas caractersticas se observaron en adolescentes con un tamao uterino pequeo. En ese sentido, Haig fue el primero en introducir el concepto de conflicto materno-fetal, segn el cual el impulso fetal para crecer est limitado por influencias restrictivas maternas. El ejemplo mejor documentado involucra un par de genes con impronta: el gen IGF-2 paterno expresado en el feto promueve el crecimiento embrionario y de la placenta, mientras que el gen materno del receptor de IGF-2 se expresa particularmente en la placenta y acta de manera preponderante en el aclaramiento del IGF-2, ms que como sealizador del crecimiento. Por lo tanto, el impulso embrionario para crecer es mediado a travs del IGF-2 (gen paterno) y la inhibicin materna de tal impulso se produce mediante el aclaramiento de la molcula a travs de su receptor (gen del R-IGF-2). Otros experimentos han mostrado que la placenta aclara el IGF-1 de la circulacin fetal. Mientras que el IGF-1 es el factor ms importante en crecimiento fetal tardo, es notable que la infusin de IGF-1 por encima de los niveles fisiolgicos no logra inducir un crecimiento fetal excesivo, lo que sugiere que existen algunos factores, como el aclaramiento placentario, que actan como mecanismos limitantes.

En trminos evolutivos, podemos comprender la restriccin fisiolgica al crecimiento porque es esencial que el crecimiento fetal sea acorde con el tamao materno. Si esto no fuera as, la unin de un macho grande con una hembra pequea, fenmeno muy comn en muchas de las especies sexualmente dimrficas, llevara a un feto grande con un alto riesgo de parto obstruido, muerte materna y fetal,

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con la consecuente extincin del genoma. La importancia relativa de la restriccin materna al crecimiento fetal vara entre especies, dependiendo de su historia evolutiva. El tipo y grado de restriccin es un reflejo de las distintas estrategias reproductivas. Por ejemplo, algunos animales regulan la longitud del embarazo y el parto prematuro es visto aqu como una alternativa a la reduccin del crecimiento fetal; otros, tienen mayor capacidad de ejercer alguna influencia sobre los factores medioambientales; otras especies tienen gestaciones mltiples, etctera.

La paridadLa literatura reconoce que el primer hijo es ms pequeo que los subsiguientes, y esta reduccin en el tamao al nacimiento es de aproximadamente 200 g. Sin embargo, no sabemos si hay efectos posnatales de la restriccin fisiolgica al crecimiento debida a la nuliparidad. El mecanismo del efecto de la paridad (independiente del efecto de edad materna) no ha sido suficientemente investigado. Observen que tambin en esta cuestin la explicacin ms esgrimida es la respuesta de la vasculatura tero-placentaria al embarazo: la capacidad de las arterias espiraladas para dilatarse al mximo o ser invadidas por el trofoblasto puede diferir entre el primer embarazo y los subsecuentes. Evolutivamente, una madre debe limitar la inversin que realiza en su primer hijo; si invierte mucho en l, existe un riesgo mayor de que esa madre no sobreviva para nutrir a ese nio o para tener otros hijos. Es esencial, entonces, en trminos de la historia de vida, que una mujer tenga un hijo que sobreviva para que sus genes sean transmitidos a la prxima generacin y se conserve la variacin genotpica en el conjunto de genes de la especie.

La edad maternaComo ya mencionamos antes, los animales jvenes, incluidos los humanos, dan nacimiento a nios ms pequeos. La causa probable de esto es la distribucin diferencial de los nutrientes, aunque tambin se sostiene que el efecto de la

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juventud es, simplemente, una manifestacin del menor tamao materno y de la paridad.

Una interpretacin de la muy limitada evidencia disponible sugiere que en una madre madura puede haber una resistencia relativa a los efectos anablicos de las hormonas somatognicas (GHP y hPL) de la placenta. Esto permite cierto grado de resistencia a la insulina y la disponibilidad de glucosa al feto. En cambio, en el embarazo de la adolescente, los efectos anablicos de la hormonas GHP y hPL, persisten con el objetivo de retener nutrientes para el crecimiento somtico propio.

Nos referiremos ahora a la relacin entre la nutricin y dieta materna y la nutricin y crecimiento del feto. Este es un tema de real importancia, con mltiples controversias y varias creencias que an persisten, aunque no estn sustentadas en evidencias slidas.

DIETA MATERNA Y NUTRICIN FETALGeneralmente, solemos aceptar que una nutricin materna adecuada es un prerrequisito para la reproduccin y el crecimiento fetal normal. La mayora de los estudios encuentran una asociacin positiva entre el peso materno antes del embarazo y la ganancia ponderal, y el peso del recin nacido. Ahora bien, el aumento de peso ideal durante el embarazo es motivo de una interminable controversia. Seguramente conocen las recomendaciones actuales, que indican que una mujer sin restricciones dietticas aumenta entre 11 y 12 kg de peso corporal durante la gestacin. Este incremento de peso no es uniforme, sino que se espera que en el primer trimestre sea mnimo, mientras que durante el segundo y el tercer trimestres haya un incremento de 0,4 kg por semana. Sin embargo, aunque el aumento de peso materno parece cumplir alguna funcin en la determinacin del peso al nacer, esta influencia vara segn el estado

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ponderal previo al embarazo y tiene su repercusin ms importante en el grupo de madres con bajo peso. Pueden ya darse cuenta de que estas enseanzas tradicionales sobre el papel central de la nutricin en la regulacin del crecimiento fetal parecen, a primera vista, difciles de conciliar con aquellas observaciones que indican que la dieta de la mujer tiene poco que ver con el tamao al nacimiento. Dediquemos un momento a esta cuestin. Un metaanlisis de estudios aleatorizados sobre el efecto de los suplementos nutricionales maternos en el embarazo mostr un efecto relativamente pequeo sobre el peso fetal (diferencia media de peso +32 g). Incluso, en mujeres desnutridas, el incremento en el peso al nacimiento fue muy pequeo (diferencia media ponderada +24 g). En forma similar, en mujeres previamente bien nutridas sometidas a deprivacin nutricional durante el embarazo, tal como se observ durante la hambruna holandesa en la Segunda guerra mundial, tal deprivacin caus solamente una reduccin pequea en el peso al nacimiento. Esta clara paradoja se resuelve rpidamente si se realiza una cuidadosa distincin entre la nutricin materna y la fetal.

Entendemos la nocin de nutricin fetal como el suministro neto de sustratos metablicos al feto.

Diferenciar el crecimiento fetal de la nutricin materna

Los fetos de mamfero crecen al final de una larga, y a veces incierta, lnea de suministros que une la dieta materna en un extremo y la captacin de nutrientes por parte de los tejidos fetales en el otro. Esta lnea incluye la captacin materna

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de nutrientes, el metabolismo, el flujo sanguneo tero-placentario, el flujo umbilical, la transferencia de sustancias y el metabolismo placentario, entre otros. Por lo tanto, cambios relativamente grandes en la dieta materna pueden tener un impacto muy pequeo en la nutricin fetal si la capacidad de la lnea de suministro fetal tiene un margen importante de seguridad para el crecimiento. En cambio, causas comunes que alteran el crecimiento fetal, como la hipertensin o los infartos placentarios, pueden limitar el suministro de nutrientes fetales severamente, sin un cambio correspondiente en el estado nutricional materno. Gran parte de nuestro conocimiento sobre nutricin fetal proviene de estudios realizados en la oveja y, aunque hay importantes diferencias entre las especies, existen tambin similitudes notables en la fisiologa fetal de distintas especies. En este sentido, la dieta fetal en el embarazo avanzado es notablemente consistente entre distintos fetos de mamfero, y comprende glucosa, lactato y aminocidos, como combustibles mayores para el metabolismo oxidativo. Sin embargo, las proporciones relativas de estos combustibles varan entre las especies y con el tiempo de gestacin. Por ejemplo, el feto humano es muy dependiente de la glucosa como sustrato para el metabolismo oxidativo, mientras que el feto de la oveja deriva una proporcin creciente de sus requisitos de carbono a partir del lactato.

Funcin de la placenta en la nutricin del fetoEn esta la lnea de suministro fetal, la placenta cumple mltiples funciones y contribuye a la disociacin entre la nutricin materna y la fetal. Podemos pensar que quiz la funcin ms evidente de la placenta en la nutricin fetal sea su capacidad de transportar nutrientes desde la circulacin materna a la circulacin fetal. Esta capacidad de transporte se ve influida por factores tales como la superficie placentaria, la disponibilidad de transportadores especficos en las membranas y las caractersticas qumicas de las molculas.

Otro papel central de la placenta que influye en la nutricin fetal es su actividad metablica. La placenta convierte la glucosa en lactato, el que es liberado a la circulacin fetal. Del mismo modo, virtualmente todos los requerimientos fetales de

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glicina son cubiertos por la sntesis en la placenta, en lugar de ser aportados por la circulacin materna, en la oveja y probablemente en el embarazo humano tambin. La demanda metablica de la placenta consume alrededor del 60% de la glucosa y del oxgeno de la circulacin uterina en la gestacin tarda (en la oveja). Si el suministro de glucosa uterino disminuye, la placenta consumir una cantidad creciente de la glucosa de la circulacin fetal para mantener sus propias demandas metablicas. De esa forma, la placenta compite directamente con el feto por los nutrientes disponibles. Incluso, el feto exporta aminocidos a la placenta cuando el suministro es limitado. Finalmente, la placenta interviene en la nutricin fetal porque produce hormonas que a su vez pueden influir en el suministro nutritivo fetal y materno. La hormona lactgeno placentaria (hPL) y la hormona de crecimiento (GHP) son producidas por la placenta en grandes cantidades, contribuyendo como se mencion previamente, a la resistencia a la insulina observada en la embarazada, creando un ambiente materno con disponibilidad aumentada de glucosa y otros metabolitos para ser transferidos al feto. Estos principios que gobiernan la nutricin y el aporte de suministros al feto, que esbozamos hasta aqu, se aplican a todas las especies de mamfero estudiadas hasta la actualidad. Sin embargo, entre ellas hay importantes diferencias, particularmente en el metabolismo materno y en la estructura y funcin placentarias, que determinarn el impacto en el feto de un insulto nutritivo en la madre. Comparemos algunos aspectos. En el animal ms estudiado, la oveja, la glucosa sangunea es producida en forma endgena en el hgado materno a travs de la gluconeognesis, en lugar de provenir directamente de la digestin de productos en el intestino. La disminucin del consumo diettico materno lleva a la produccin disminuida de sustratos gluconeognicos del rumen (principalmente, cidos grasos de cadena corta y aminocidos), que a su vez provoca una cada importante y rpida de la glucemia materna. Por el contrario, en los humanos, la glucemia materna se mantiene mucho mejor durante la nutricin inadecuada. Por ejemplo, una noche de ayuno en mujeres

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embarazadas saludables slo causa una disminucin de aproximadamente el 10% de la glucemia, y la inanicin completa por 3 o 4 das reduce la concentracin de glucosa materna el 30%. En la oveja, dadas las caractersticas del suministro de glucosa fetal, una nutricin materna inadecuada lleva directamente a la desnutricin fetal; sin embargo, esto es menos probable que ocurra en el embarazo humano, ya que la nutricin materna provoca cambios relativamente pequeos en la glucemia materna y el suministro fetal de glucosa. Las diferencias entre especies tambin se notan en la estructura y funcin de la placenta. Las especies que tienen mayor proporcin de grasa al nacimiento tienen placentas relativamente ms permeables a los cidos grasos y molculas relacionadas en etapas tardas de la gestacin. El ayuno prolongado en las mujeres aumenta la liplisis, los cidos grasos y los cuerpos cetnicos circulantes. Los cidos grasos constituyen un componente pequeo pero importante de la dieta al final de la gestacin en estas especies. La placenta humana es permeable a los cuerpos cetnicos y cidos grasos y los tejidos fetales pueden oxidar cuerpos cetnicos directamente como un sustituto de la glucosa, particularmente en rganos como el cerebro y el corazn, a diferencia de los que ocurre en la oveja. Vemos, entonces, que el ayuno materno puede tener efectos muy diferentes en la nutricin fetal en las dos especies. En la mujer embarazada, el ayuno lleva a un mantenimiento relativo del suministro de glucosa fetal y aumenta la provisin de cuerpos cetnicos y cidos grasos; en cambio, en la oveja, el ayuno materno reduce el suministro de glucosa fetal pero se mantiene la provisin de lactato. Estos ejemplos nos sirven para ilustrarles cmo la nutricin fetal puede ser crtica en la regulacin de su crecimiento, mientras la nutricin materna puede tener efectos muy inconstantes que dependen de factores como diferencias en el metabolismo, la composicin corporal, la tasa de crecimiento y la funcin de la placenta.

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El equilibrio entre macronutrientes y micronutrientes

Una buena parte de la discusin acerca de la importancia de la nutricin se focaliz, en trminos generales, en el suministro global de macronutrientes. Sin embargo, existe nueva evidencia de que el equilibrio entre macro y micronutrientes que llegan al feto, y el momento en que lo hacen, son determinantes importantes en el crecimiento fetal y la programacin de su fisiologa. Los ensayos aleatorizados controlados sobre la dieta materna muestran poco efecto de los suplementos nutricionales sobre el peso al nacimiento; ms an, se observaron ciertos efectos paradojales: suplementos con una elevada proporcin de protenas resultan en un peso neonatal reducido.

Aunque no conocemos los mecanismos de este efecto, se cree que est involucrado el transporte de aminocidos por la placenta a travs de varios transportadores. La disponibilidad aumentada de algunos aminocidos puede producir competencia a nivel de los transportadores, y reducir entonces la disponibilidad de otros aminocidos que potencialmente pueden limitar el crecimiento. Planteemos un ejemplo extremo, la fenilcetonuria materna. En ese caso, las altas concentraciones circulantes maternas de fenilalanina pueden ser directamente txicas al feto en vas de desarrollo, as como tambin pueden limitar el suministro fetal de tirosina y triptofano, que compiten por el mismo transportador placentario de aminocidos. Existen pocos trabajos experimentales que exploran los efectos del equilibrio de nutrientes especficos sobre el crecimiento fetal, donde los aminocidos individuales tambin pueden tener papeles crticos. Por ejemplo, las ratas alimentadas con dietas isocalricas bajas en protenas tienen cras cuyas clulas pancreticas tienen afectada la liberacin de insulina. Sin embargo, la suplementacin materna con protenas (fundamentalmente, con contenido de taurina) restaura la secrecin de insulina. Parecera que ciertos aminocidos especficos son importantes en fases particulares del desarrollo de diferentes tejidos. Por ejemplo, la glicina aparece como un - 26 -

aminocido esencial que condiciona varios procesos metablicos importantes, como la sntesis de cidos nuclicos, colgeno y keratina. Sin embargo, existen deficiencias marginales de glicina en mujeres con dietas adecuadas, situacin que puede exacerbarse si se le agrega metionina a la dieta, ya que la poca glicina que existe se consume en la detoxificacin del exceso de metionina.

De estos ejemplos podemos concluir que el equilibrio entre el contenido proteico, de hidratos de carbono y de diferentes aminocidos en la dieta puede tener alguna importancia crtica en el crecimiento fetal, que todava debe ser explorado.

Otro aspecto que deben tener en cuenta es que las fluctuaciones en el suministro de nutrientes tambin pueden tener importante efectos en el crecimiento fetal. En la diabetes materna hay un aumento de la disponibilidad de glucosa que produce un incremento de la funcin pancretica fetal y aumento de la tasa de crecimiento. Sin embargo, no es el suministro total de glucosa al feto sino el modelo de ese suministro lo que parece determinar la magnitud este efecto. Por ejemplo, en las ovejas, la hiperglucemia materna continua en el embarazo tardo disminuy la secrecin fetal de insulina, mientras que cantidades equivalentes de glucosa administradas en forma intermitente generaron hiperinsulinemia fetal. Asimismo, creemos necesario sealar que la intervencin de una variedad de micronutrientes en la regulacin del crecimiento fetal merece ser explorado todava en detalle. Se ha encontrado una asociacin entre el aumento de homocisteina y una variedad de complicaciones del embarazo, incluida la restriccin del crecimiento intrauterino y la preeclampsia. Con respecto al folato, que es un importante micronutriente, una parte de su papel se explica por su participacin en la donacin de grupos metilo que pueden usarse para la generacin de nucletidos y fosfolpidos esenciales para la divisin de la clula y la formacin de membranas celulares. As, la disponibilidad de folato puede ser crtica en el crecimiento fetal y de la placenta. Retomamos a continuacin los aspectos de la restriccin materna relacionados con el embarazo mltiple, que antes dejamos pendiente. - 27 -

Restriccin materna dependiente de la demanda

La relacin inversa entre el nmero de fetos y el tamao al nacimiento est bien descripta en especies con mltiples cras as como en humanos. Esto, presumiblemente, puede estar reflejando una competencia por la vascularizacin placentaria o bien limitaciones absolutas en el suministro de nutrientes cuanto mayor es el nmero de fetos. Muchos nutrientes, en particular los aminocidos como la glicina, potencialmente pueden limitar el crecimiento fetal debido a que la demanda supera la disponibilidad de tales nutrientes. Es interesante notar que la masa combinada de los gemelos excede a menudo la masa absoluta de un embarazo nico, aunque el peso fetal est reducido. Esto podra sugerir que los factores responsables de la restriccin impuesta por el suministro son, aunque ms no sea parcialmente, distintos los que tienen que ver con la restriccin relacionada con la demanda.

Crecimiento fetal en los embarazos mltiplesEl peso al nacimiento y la edad gestacional al parto exhiben una relacin inversa con el nmero de fetos. Un estudio realizado en humanos observ que el peso promedio al nacimiento fue de alrededor de 3300, 2300 y 1700 g para bebes de embarazos simples, gemelos y triples respectivamente, mientras la edad gestacional promedio al momento del parto fue de 39, 36 y 32 semanas, respectivamente. Lo anterior nos sugiere que, para los humanos, la interrelacin materno-fetal (la unidad feto-materno-placentaria) establece lmites al crecimiento potencial del feto individual en un embarazo mltiple. Las mujeres que llevan un embarazo mltiple sufren cambios fisiolgicos notables durante la gestacin para poder proporcionar as una nutricin suficiente para un feto extra y hacer frente al parto. Para apreciar de manera simple los cambios metablicos increbles que suceden en un embarazo mltiple, tomemos como referencia una gestacin simple (un solo feto) de 40 semanas, en la que el peso - 28 -

medio de nacimiento es de alrededor de 3300 g. Este peso es alcanzado por un par de gemelos (peso conjunto) a las 31 semanas, y a las 28 semanas en los triples. Otro modo como pueden apreciar el exceso fetal en un embarazo mltiple es comparar el peso de nacimiento de aquellos bebes ms grandes de un embarazo simple con la masa total de bebes de embarazos mltiples. Veremos que entre las 28 y 30 semanas de gestacin, la masa fetal total de gemelos y triples excede a la de un embarazo nico con un bebe grande (macrosmico). Esta observacin muestra que a las 30 a 32 semanas, el medio ambiente uterino probablemente est trabajando a su mxima capacidad. La observacin de que los mellizos son ms pequeos que los bebes de embarazos simples se basa en la premisa de que el entorno uterino mantiene el crecimiento fetal eficazmente hasta alcanzar cierta edad gestacional, momento en el cual la velocidad de crecimiento exhibe un patrn de restriccin de crecimiento. Este modelo de crecimiento desacelerado aparece en algn momento entre las 30 y las 33 semanas de gestacin para los dobles y aun antes para los triples. Los investigadores que estudiaron el crecimiento fetal en embarazos mltiples no encuentran ninguna diferencia hasta la semana 27. Sin embargo, alrededor de las 28 semanas el peso al nacimiento de gemelos y de triples empieza a retrasarse con respecto al de los simples. La diferencia es pequea entre los gemelos y los triples hasta las 32 semanas. Despus de ese momento, se evidencia una marcada diferencia entre los nicos, los gemelos y los triples. Hasta aqu revisamos algunos aspectos fundamentales de la restriccin materna. Preguntmonos ahora cul es la importancia biolgica y evolutiva de la restriccin materna fisiolgica en humanos, y veamos algunos conceptos al respecto.

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ALGUNOS CONCEPTOS SOBRE LA RESTRICCIN MATERNA AL CRECIMIENTO FETALCada modalidad de restriccin materna al crecimiento puede tener consecuencias ms all del nacimiento y, por consiguiente, podra actuar como un gatillo para la programacin. (Les aclaramos en este punto que entendemos la programacin como aquellos cambios persistentes en la estructura o la funcin causados por estmulos ambientales.) Esto explica, en parte, por qu existe una relacin continua entre el tamao al nacimiento y los riesgos de enfermedad en la vida adulta. Actualmente estamos en presencia del aumento de una serie de factores relacionados con la restriccin materna al crecimiento fetal:

una proporcin cada vez mayor de nios familias;

de

todo el mundo

son

primognitos, debido a la reduccin del nmero de integrantes de las

el nmero de embarazos mltiples est creciendo como resultado del uso de tecnologas de reproduccin asistida; y aparece, conjuntamente, el embarazo adolescente como un desafo global.

Todava no se conoce qu repercusin puedan tener estos factores, por su posible efecto en la programacin del riesgo para enfermedades en la vida adulta, en el mbito de la salud pblica. Pero s podemos pensar en el sentido ms amplio que, desde el punto de vista de la evolucin de la especie humana, puede tener una restriccin al crecimiento fetal que explica la carga cambiante de enfermedad que enfrentamos hoy en da. Pensemos que el gnero Homo evolucion hace ms de cuatro millones de aos en un ambiente de nutricin incierta, y slo con el desarrollo de la agricultura la nutricin se volvi ms cierta y predecible. Y, pasando a tiempos ms recientes, vemos que los cambios sociales, culturales, econmicos y tecnolgicos han provocado que la restriccin materna tenga sus consecuencias porque hubo un grosero cambio en la ingesta de alimentos por parte de la poblacin humana.

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Algunos investigadores proponen que las diferentes formas de restriccin al suministro de nutrientes que operaron a lo largo de nuestra historia evolutiva indujeron un fenotipo posnatal evolutivamente ventajoso. Qu quiere decir esto? Que el feto adopt pautas metablicas predefinidas teniendo en cuenta que de alguna manera en su desarrollo posterior en el ambiente posnatal imperara cierta limitacin nutricional Este fenotipo de supervivencia asegurara, entonces, que el feto desarrolle una fisiologa diseada para el estilo de vida incierto del cazador-recolector, independiente del estado nutricional materno. Claro que, en general, esto no tena ninguna consecuencia para nuestros antepasados, porque el estilo de vida cazadorrecolector era la norma y porque la expectativa de vida no se extenda mucho ms all de la reproduccin. Es decir que la respuesta adaptativa inducida de esta forma lleva a una fisiologa posnatal diseada para depositar grasa visceral, desarrollar cierta resistencia a la insulina, reducir la masa del msculo de esqueleto y reducir el nmero de nefrones y la densidad del capilar. Todos esos cambios estaban destinados a lograr la supervivencia en perodos de nutricin pobre, as como tambin la competencia reproductiva a expensas de un tamao posnatal ms pequeo. Sin embargo, los humanos ya no vivimos como cazadores-recolectores... Actualmente, una parte de la sociedad humana est expuesta, en forma continua, a un medio nutricional rico, y se tiende a perder relativamente poca energa para obtener esos nutrientes. Tambin, el ser humano vive ms all de la edad reproductiva, en una etapa de la vida en la que no se puede deseleccionar los efectos deletreos de las estrategias adaptativas de las etapas tempranas. La consecuencia ms evidente de esta conjuncin de factores es la reciente explosin de enfermedades relacionadas con el estilo de vida. La restriccin materna limita la habilidad del ambiente intrauterino para cambiar rpidamente, adems de que el tamao materno slo puede cambiar en forma lenta entre las generaciones. Probablemente, los mecanismos de esa restriccin hayan evolucionado para poner un lmite absoluto al crecimiento fetal con el objeto

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de prevenir la distocia. Este punto habra sido crtico al momento de la adopcin de la postura erecta, con las consecuentes limitaciones en el tamao pelviano. En contraste, el ambiente posnatal puede cambiar muy rpidamente. Y esta desigualdad entre la velocidad del cambio de los ambientes pre y post natales limita la capacidad de una poblacin para adaptarse perfectamente a una rpida transicin nutritiva, en especial con respecto a las enfermedades que ocurren en la etapa tarda de la vida. Es obvio, sin embargo, que un enfoque que intente reducir los impactos de la restriccin materna podra tener beneficios a largo plazo a nivel de una poblacin, y debera acompaarse con medidas que intentaran cambiar el ambiente posnatal. Desde otra perspectiva, en aquellos fetos sobre los cuales operan no slo los mecanismos de restriccin fisiolgica sino tambin los de restriccin patolgica, los cambios epigenticos que podran explicar la programacin metablica y nutricional ponen el acento sobre el enfoque que se le da al perodo perinatal. Las estrategias de recuperacin de estos fetos pueden tener consecuencias a largo plazo sobre el riesgo de enfermedades del adulto.

A MODO DE CIERREEl crecimiento del feto, sabemos, es uno de los aspectos ms trascendentes de su desarrollo, no slo por las implicancias inmediatas o prximas en el perodo perinatal, sino tambin por las de largo plazo, incluso hasta en la adultez. Mltiples y complejos son los mecanismos fisiolgicos implicados en este proceso y, sin duda, el adecuado conocimiento de ellos nos permitir una mejor comprensin de muchos eventos perinatales y aun de aquellos que puedan ocurrir varios aos despus del nacimiento. En esta unidad hemos enfatizado slo los puntos ms relevantes del tema y, asimismo, hemos sealado aquellos aspectos que an no estn bien definidos y por

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lo tanto son motivo de controversias. Seguramente, en los prximos aos muchos de ellos se dilucidarn, ya que la investigacin en este terreno avanza raudamente.

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