Tratamiento con Tratamiento con antipsicóticos antipsicóticos

atípicosatípicos

Trastorno bipolar

Antipsicóticos atípicosAntipsicóticos atípicos Aprobados para el tratamiento de la EZQAprobados para el tratamiento de la EZQ Probada eficacia en manía.Probada eficacia en manía.

Eficaces en los síntomas nucleares no Eficaces en los síntomas nucleares no psicóticospsicóticos

de la maníade la manía Eficaces para evitar la recurrencia Eficaces para evitar la recurrencia

maníacamaníaca

Efectivos de DP y en la prevención de Efectivos de DP y en la prevención de recurrencias depresivasrecurrencias depresivas

Por qué mecanismos los AA pueden comportarse como estabilizadores de ánimo?

• Lo hacen por el mismo mecanismo que los define como antipsicóticos?

•El mecanismo por el que actúan en la manía es el mismo por el que actúan en la depresión bipolar?

Menor potencia dopaminérgica?

Disociación rápida del receptor?

Afinidad por receptores 5HT2A?

Las acciones antiglutamato de los AA están en consonancia con los llamadosEstabilizadores.

Circuitos disfuncionales con Circuitos disfuncionales con actividad desafinada y caótica, actividad desafinada y caótica, más que actividad “demasiado más que actividad “demasiado alta en manía” o “demasiado alta en manía” o “demasiado baja en depresión”.baja en depresión”.

Los síntomas asociados a la hiperactividad glutamatérgica, podrían ser tanto maníacos como depresivos, dependiendo de los circuitos involucrados.

Esta acción también podría explicar el mayor

beneficio terapéutico observado en general con la combinación de ambos agentes

(estabilizadores y antipsicóticos )

Asociado hipotéticamente a un proceso deficiente de la información en Amígdala, Cortex PFVM y Cortex OF, todos inervados por proyecciones 5HT, DA y NA

Los síntomas asociados podrían deberse a un

procesamiento deficientede la información en N.

Accumbens, Cortex Orbito-Frontal, Cortex

Prefrontal-Dorsolateral yCortex Prefrontal –

Ventro-Medial

Asociado a un procesamiento deficiente de la información en Amigdala y el Cortex Frontal-Ventro- Medial

Últimos estudiosÚltimos estudios

Sugieren:Sugieren: Alteraciones en la transducción Alteraciones en la transducción

intracelular de señalesintracelular de señales Alteraciones en la expresión genética Alteraciones en la expresión genética

neuronalneuronal

Posible daño neuronal crónicoPosible daño neuronal crónico

A nivel de los dos primeros items A nivel de los dos primeros items actúa el Liactúa el Li

En general la bipolaridad se asocia a:

• Disminución de la neuroplasticidad

•Disminución de la resiliencia celular

•Anomalías en el sistema de transmisión de señales de múltiples circuitos ( CRH/glucocorticoides, glutamatérgico, gabaérgico, neurotrófico)

PETPET

Múltiples anomalías del flujo sanguíneo y Múltiples anomalías del flujo sanguíneo y elel

metabolismo de la glucosa en:metabolismo de la glucosa en:

Amigdala, CPFVM , COF, Tálamo y Amigdala, CPFVM , COF, Tálamo y EstriadoEstriado..

Es decir circuitos límbico-tálamo-corticales y Es decir circuitos límbico-tálamo-corticales y circuitos límbico-córtico-estriato-pálido-circuitos límbico-córtico-estriato-pálido-talámicostalámicos

Otros hallazgosOtros hallazgos

En las mismas zonas volúmenes En las mismas zonas volúmenes reducidos de materia gris.reducidos de materia gris.

También a nivel del Hipocampo También a nivel del Hipocampo

Comparados con sujetos sanosComparados con sujetos sanos

Neuropatología Neuropatología postmortenpostmorten

Las reducciones de las áreas Las reducciones de las áreas corticales involucradas coinciden corticales involucradas coinciden con disminución de la cantidad y el con disminución de la cantidad y el tamaño de células gliales y tamaño de células gliales y neuronalesneuronales

Vulnerabilidad y/o secuela?Vulnerabilidad y/o secuela?

Celulas glialesCelulas gliales

La glía (astrocitos) desempeña un rol La glía (astrocitos) desempeña un rol primordial en:primordial en:

La regulación de las concentraciones La regulación de las concentraciones de Glutamato y del GABA en las sinapsis de Glutamato y del GABA en las sinapsis ( metabolismo y depuración) ( metabolismo y depuración)

En la liberación de factores tróficosEn la liberación de factores tróficos En la regulación homeostática del SNCEn la regulación homeostática del SNC

Patología de espinas Patología de espinas dendríticasdendríticas

El número de espinas dendríticas y la El número de espinas dendríticas y la longitud de las dendritas están longitud de las dendritas están notablemente disminuídas en la notablemente disminuídas en la enfermedad bipolar, especialmente enfermedad bipolar, especialmente en Corteza-frontal-dorso-lateralen Corteza-frontal-dorso-lateral

Asociado éste hallazgo a disfunción Asociado éste hallazgo a disfunción del receptor NMDAdel receptor NMDA

Konopaske et al. Jama Psichiatry, 2014Konopaske et al. Jama Psichiatry, 2014

GLUTAMINA

GLUTAMINASA AC-GLUTAMICO-DECARBOXILASA

GLUTAMATO GABA

En los procesos depresivos en general, se ha detectado disminución en la producción de E oxidativa en las neuronas glutamatérgicasEsto involucra la actividad mitocondrial (ciclo del acido tricarboxílico) ..

Abdallah C,, Jiang L, Sanacoa G et al. Glutamate Metabolism in major Depressive DisorderAm J of Psichiatry 171 (12):1320-1327, Dec 2014

Disfunción mitocondrial

Alteración de la actividad glutamatérgica

Alteración metabólica del acoplamiento neurona-astroglía

Disminución en la producción de E oxidativa

Abdallah C, Jiang L, Samacona G et al :. Glutamate Metabolism in Depressive Disorders Am J Psychiatry 171 (12): 1320-1327. Dec 2014.

Las alteraciones en la concentración del Glutamato comprometen entonces:

• la conectividad e integridad estructural

• la muerte celular programada • la proliferación celular •la capacidad adaptativa al medio ambiente

Promoviendo deficiente respuesta a diversos estresores fisiológicos

DiferenciasDiferencias

Cada AA tiene un perfil diferente de Cada AA tiene un perfil diferente de eficacia ATDeficacia ATD

RSP, OLZ, QTP. ZPS y ARP han demostrado RSP, OLZ, QTP. ZPS y ARP han demostrado eficacia en fase maníaca eficacia en fase maníaca ( Yildiz et al, 2011)( Yildiz et al, 2011)

ARP, RSP y OLZ han sido eficaces en las ARP, RSP y OLZ han sido eficaces en las recurrencias maníacas recurrencias maníacas ( Baldessarini, 2013)( Baldessarini, 2013)

QTP, OLZ y LRS son eficaces en el QTP, OLZ y LRS son eficaces en el tratamiento de la DBP tratamiento de la DBP ( De Fruyt et al, ( De Fruyt et al, 2012)2012)

FDA: tratamientos FDA: tratamientos aprobados para la DBaprobados para la DB

Olanzapina-Fluoxetina (2003)Olanzapina-Fluoxetina (2003) Quetiapina (2007)Quetiapina (2007) Lurasidona (2013)Lurasidona (2013)

Teorias acerca de la DB y su Teorias acerca de la DB y su

tratamientotratamiento Yatham et al, 2005Yatham et al, 2005: pone el acento en la : pone el acento en la

acción sobre el receptor 5HT-1A.acción sobre el receptor 5HT-1A. Brugue y Vieta, 2007Brugue y Vieta, 2007: jerarquizan la : jerarquizan la

actividad dopaminérgica.actividad dopaminérgica. Jensen et al, 2008Jensen et al, 2008: proponen la recaptación : proponen la recaptación

de NA, además de la acción sobre 5HT-1A de NA, además de la acción sobre 5HT-1A ( sobre( sobre

todo en estudios con QTP)todo en estudios con QTP) Cruz et al, 2010. Vieta et al, 2010: agonismo

5HT-1A, antagonismo alfa1NA y 5HT2A

Probablemente la acción se deba a múltiples mecanismos: • La recaptación de NA y/o el agonismo 5HT-1A son centrales.• El bloqueo 5HT-2A.• También interviene el posible disbalance de Ach que incrementa los valores de NA( posibilita el switch), siendo el bloqueo D2 y D3 mecanismos protectores.•El bloqueo alfa-1 incrementa NA

En general:En general: Se utilizan en más de las ¾ de los pacientes Se utilizan en más de las ¾ de los pacientes

con un primer episodio maníacocon un primer episodio maníaco La mitad sigue tratamiento de La mitad sigue tratamiento de

mantenimientomantenimiento Podrían favorecer la plasticidad neuronalPodrían favorecer la plasticidad neuronal Podrían ser útiles en pacientes refractarios Podrían ser útiles en pacientes refractarios

a tratamientos convencionalesa tratamientos convencionales Las nuevas guías de la APA y de la Las nuevas guías de la APA y de la

Asociación Canadiense apoyan la adición de Asociación Canadiense apoyan la adición de un AA al tratamiento de la manía de un AA al tratamiento de la manía de moderada a gravemoderada a grave

Manía aguda: ARP, OLZ, RSP

Am J Psychiatry, 2003; 160:1651-1658•Keck PE jr, Marcus R, Tourkodimitris S, et al.. Aripiprazol in patients with acute biplar mania•Tohen M, Sanger TM, McElroy SL, et al.Olanzapine vs placebo inj the treatment os acute mania. Am J Psychiatry, 1999; 156: 702-709•Khanna S, Vieta E, Lyons B et al.Risperidone in the treatment of acute mania. Br J Psychiatry, 2005;187:229-234

CLOZAPINA

Suppes T, Webb A, Paul B, et al. Clinical outcome in randomized 1-year trial of Clozapine vs Treatment as usual for patients with treatmnet-resistant illness and history of mania. Am J Psychiatry, 1999; 156: 1164-1169

Indicada cicladores rápidos, ezquizoafectivos, pacientes refractarios y en estados mixtos . En cicladores rápidos parece tener menor efectividad.

Efectiva aún en dosis bajas: 250 mg o menos.

Olanzapina: depresión bipolar

Tohen M, Vieta E, Calabrese J et al.Efficacy of olanzapine and olanzapine-fluoxetine combination in the treatment of bipolar I depression. Arch Gen Psychiatry, 2003; 60: 1079-1088

Tohen M, Greil W, Calabrese JR, et al.Olanzapine vs Lithium in the maintenance treatment ofBipolar disorder: a 12 month, randomized, double blind, controlled clinical trial. Am J Psychiatry,2005;162:1281-1290

OlanzapinaOlanzapina

Util en manía aguda, episodios mixtos y Util en manía aguda, episodios mixtos y depresivos, pero con mayor incidencia depresivos, pero con mayor incidencia de peso, apetito y somnolenciade peso, apetito y somnolencia

Comparada con Haloperidol, similar Comparada con Haloperidol, similar efecto en manía aguda, con menor efecto en manía aguda, con menor incidencia de depresión.incidencia de depresión.

Efectiva en cicladores rápidos y/o Efectiva en cicladores rápidos y/o resistentes al Li y a los antiepilépticos.resistentes al Li y a los antiepilépticos.

Efectiva en DP, mucho más efectiva asociada a FXT, con bajo riesgo de viraje a la manía.

QuetiapinaQuetiapina

Vieta E, Parramon G, Padrell E, et al. Quetiapine in the treatmente of rapid cycling bipolarDisorder. Bipolar Disorder ,2002; 4:355-340

M E Thase, W Macfadden, RH Weisler, W Chang, B Paulsson, A Khan, and JR Calabrese.Efficacy of quetiapine monotherapy in bipolar I and II depression: a double-blind, placeboControlled study ( the BOLDER II study) J of Clin Psychopharmacology, vol 26, nro6: 600-09, 2006

Sachs G, Chengappa KN, Suppes T, etal. Quetiapine with lithium or divalproex for the treatment of bipolar manía: a randomized, double-blind, placebo controlled study. Bipolar Dosord,2004; 6: 213-223

QuetiapinaQuetiapina Eficaz en fase aguda de manía, depresión Eficaz en fase aguda de manía, depresión

bipolar y episodios mixtos, tanto en bipolar y episodios mixtos, tanto en monoterapia como administrada monoterapia como administrada conjuntamente con Li o con Ac. Valproico.conjuntamente con Li o con Ac. Valproico.

También en fase de mantenimientoTambién en fase de mantenimiento Aprobada por la FDA para el tratamiento Aprobada por la FDA para el tratamiento

de de todas las fases de la depresión bipolartodas las fases de la depresión bipolar Es en general bien tolerada. Los efectos Es en general bien tolerada. Los efectos

adversos más comunes son: aumento de adversos más comunes son: aumento de peso, dislipemia e hiperglucemia peso, dislipemia e hiperglucemia

Pharmacotherapy of Bipolar Disorder with Quetiapìne : A Recent Literature ReviewAnd an Update. Clin Psychopharmacology and Neuroscience 2015; 13 (1):25-35

RisperidonaRisperidona

Eficacia antimaníacaEficacia antimaníaca

Mayor riesgo de extrapiramidalismo Mayor riesgo de extrapiramidalismo e hiperprolactinemiae hiperprolactinemia

No es tan clara su efectividad en la No es tan clara su efectividad en la prevención de episodios depresivosprevención de episodios depresivos

Vieta E, Nieto E, Autet A, et al. A long term prospective study on the outcome of bipolar patients treated with long –acting inyectable risperidone . World J Biol Psychiatry.

ZiprasidonaZiprasidona Efectiva en manía aguda en dosis de Efectiva en manía aguda en dosis de

80-160 mg80-160 mg

Keck PE, jr, Versiani M, Potkin S, et al. Ziprasidone in the treatment of acute bipolar mania: a three week, placebo-controlled, double blind, randomized trial . Am J Psychiatry, 2003; 160: 741-748

AsenapinaAsenapina Aprobada desde Agosto/2009 por la FDA para:Aprobada desde Agosto/2009 por la FDA para: Tratamiento de la EZQ., período agudo.Tratamiento de la EZQ., período agudo. Tratamiento de la manía del TB I.Tratamiento de la manía del TB I. Tratamiento de los episodios mixtos del TB I.Tratamiento de los episodios mixtos del TB I.

A partir del 2011 se aprobó para:A partir del 2011 se aprobó para: Tratamiento de mantenimiento de la EZQ.Tratamiento de mantenimiento de la EZQ. Combinación con Li en el TB ICombinación con Li en el TB I Combinación con Valproato en el TB ICombinación con Valproato en el TB I Dra Emilia E. Dra Emilia E.

SuárezSuárez

FundopsiFundopsi

CONCLUSIONESCONCLUSIONES Eficaz en EZQ, manía aguda y episodios Eficaz en EZQ, manía aguda y episodios

mixtosmixtos Eficaz en prevención de recaídas (EZQ y TB)Eficaz en prevención de recaídas (EZQ y TB) Perfil favorable en aumento de peso, lípidos y Perfil favorable en aumento de peso, lípidos y

glucemiaglucemia No aumenta significativamente prolactinaNo aumenta significativamente prolactina Las tasas de SEP son bajasLas tasas de SEP son bajas Pueden ser necesarias varias semanas (4-16) Pueden ser necesarias varias semanas (4-16)

para conseguir un efecto mayor, para conseguir un efecto mayor, especialmente a nivel de la cognición.especialmente a nivel de la cognición.

En general disminuye los síntomas positivos En general disminuye los síntomas positivos pero no los eliminapero no los elimina

Poca experiencia en niños y adolescentesPoca experiencia en niños y adolescentes En embarazo: se la clasifica clase CEn embarazo: se la clasifica clase C

Dra Emilia E Suárez Fundopsi

LURASIDONALURASIDONAEl último de los antipsicóticos atípicos, aprobado en El último de los antipsicóticos atípicos, aprobado en

octubre del 2010 por la FDA para el tratamiento de la octubre del 2010 por la FDA para el tratamiento de la EZQ.EZQ.

Aprobada posteriormente para el tratamiento de la DB Aprobada posteriormente para el tratamiento de la DB I, en monoterapia o conjuntamente con Li o Valproato.I, en monoterapia o conjuntamente con Li o Valproato.

Bloquea receptores D2Bloquea receptores D2 Bloquea receptores 5HT2A( mejoría síntomas afectivos Bloquea receptores 5HT2A( mejoría síntomas afectivos

y cognitivos)y cognitivos) Bloquea potentemente receptores 5HT7( sueño, Bloquea potentemente receptores 5HT7( sueño,

síntomas cognitivos y negativos)síntomas cognitivos y negativos) Agonista parcial de 5HT1A y alfa 2C( cognición, humor Agonista parcial de 5HT1A y alfa 2C( cognición, humor

y ansiedad)y ansiedad) Carece de acciones potentes a nivel de D1, M1 e Carece de acciones potentes a nivel de D1, M1 e

H1(menor aumento de peso)H1(menor aumento de peso) Antagonista alfa 1Antagonista alfa 1 Dra Emilia E Suárez

Fundopsi

ConclusionesConclusiones En general se tolera bien. En general se tolera bien. Eficaz y aprobada por la FDA para el Eficaz y aprobada por la FDA para el

tratamiento de la DB I ya sea en tratamiento de la DB I ya sea en monoterapia o junto a Li o Valproato.monoterapia o junto a Li o Valproato.

Categoría B para embarazo.Categoría B para embarazo. No parece alterar significativamente el No parece alterar significativamente el

QTcQTc Pocos efectos extrapiramidalesPocos efectos extrapiramidales Efecto neutro en cuanto a aumento de Efecto neutro en cuanto a aumento de

peso, lípidos o glucemiapeso, lípidos o glucemiaDra Emilia E Suárez Fundopsi

Bloqueo H1

Bloqueo D1

Agonismo 5HT-1ARecap

NA

Bloqueo 5HT-2A

Bloqueo MBloqueo

alfa1

Bloqueo D2/D3

Antimania

Antidepresión

Balance Ach/D

Balance Ach/NA

Balance5HT/NA

Fountoulakis et al,.: The pharmacodynamic properties of Lurasidona and their role in itsantidepressant efficacy in bipolar disorder.European Neuropsychopharmacology (2015) 25, 335-342

Fountoulakis Konstantinos Fountoulakis Konstantinos N, Maria Gazouli, Jhon N, Maria Gazouli, Jhon Kelsoe, Hagop AkiskalKelsoe, Hagop Akiskal

Los fármacos utilizados en la DP Los fármacos utilizados en la DP debieran lograr una eficacia debieran lograr una eficacia tripolar:tripolar:

Acción antidepresiva: eje 5HT Acción antidepresiva: eje 5HT Acción anticíclica : eje NA-Acción anticíclica : eje NA-

DopaminaDopamina Ación antiirritable : eje Ach-Na Ación antiirritable : eje Ach-Na

Valores bajos de 5HT y NA en locus Valores bajos de 5HT y NA en locus ceruleous de pacientes bipolares ceruleous de pacientes bipolares suicidados.(suicidados.(Wiste et alWiste et al 2008)2008)

Quetiapina: inhibe recaptación de Quetiapina: inhibe recaptación de NA y tiene agonismo 5HT1A ( NA y tiene agonismo 5HT1A ( Jensen Jensen et al 2008)et al 2008)

Propiedades farmacodinámicas de los AA utilizados en el tratamiento de la DBP

OFC Quetiapina

Lurasidona

Recap de 5HT

+ - -

5 HT1A A A Ap

5 HT2A B B B

Alfa 1 B B B

Muscarinicos

B B B

D1

B B B

D2

B B B

D3 B B B

Otros Otros

IloperidonaIloperidona: antagonismo 5HT2A /D2: antagonismo 5HT2A /D2

Aumento de peso moderadoAumento de peso moderado

Bajo nivel de dislipemia.Bajo nivel de dislipemia.

Hipotensor ( acción sobre alfa-1)Hipotensor ( acción sobre alfa-1)

Alargamiento del QTc dosis Alargamiento del QTc dosis dependientedependiente

Aún no suficientes estudios en Aún no suficientes estudios en bipolaresbipolares

Cariprazina: en etapa de evaluación, escasos datos.

Bexpiprazol: en desarrollo para EZQ, con posibleefecto antidepresivo coadyuvante.

Zicronaprina: en fase III. No hay trabajos publicados

Bitopertin: inhibidor del transportador de glicina. Enfase III. Podría mejorar la deficiencia funcional de losNMDA. Parece promisorio.

Pregunta 1Pregunta 1

En general, que resulta ser más efectivo en En general, que resulta ser más efectivo en el tratamiento de mantenimiento del TB?el tratamiento de mantenimiento del TB?

a)a) El uso de Antirrecurrenciales en El uso de Antirrecurrenciales en monoterapiamonoterapia

b)b) El uso combinado de dos o más El uso combinado de dos o más AntirrecurrencialesAntirrecurrenciales

c)c) El uso de AA en monoterapiaEl uso de AA en monoterapia

d)d) El uso de varios AA en forma conjuntaEl uso de varios AA en forma conjunta

e)e) La combinación Antirrecurrencial-AA La combinación Antirrecurrencial-AA

Pregunta 2Pregunta 2

De las siguientes opciones, que De las siguientes opciones, que usaría buscando la remisión de usaría buscando la remisión de síntomas maníacos o síntomas maníacos o hipomaníacos?hipomaníacos?

a)a) OLZ+ FXT?OLZ+ FXT?

b)b) RisperidonaRisperidona

c)c) AripiprazolAripiprazol

d)d) b y cb y c

Muchas Gracias!!!!