tema 18. sintesis de amino, hemo y nucleótidos
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TEMA 17. Síntesis de amino, hemo y nucleótidos. Esquema de la biosíntesis de los aminoácidos no esenciales. Aminoácidos como precursorespde otras aminas biológicas. Síntesis y degradación del grupo hemo. Metabolismo del hierro. Porfirias. Síntesis de novo de los nucleótidos de purina. Glutamina-amido transferasas. Síntesis de AMP y GMP. Enzimasmultifuncionales Ruta de recuperación de nucleótidos de purina y multifuncionales. Ruta de recuperación de nucleótidos de purina y patologías asociadas. Síntesis de novo de nucleótidos de pirimidinas. Recuperación de pirimidinas. Ribonucleótido reductasa. Timidilato sintasa. Degradación de purinas y gota. El metabolismo de nucleótidos como diana de g p y gfármacos antibióticos, antitumorales y antivirales.
José C Rodríguez ReyDepartamento de Biología Molecular
2009-2010009 0 0
1
Aminoácidos esenciales
Aromáticos: Fenilalanina, Triptófano
Alifáticos ramificados: Valina, Leucina, Isoleucina
Con azufre: Metionina
Alcohol: TreoninaAlcohol: Treonina
Básicos: Histidina, Lisina
“Esenciales condicionales”:Arginina, Glutamina, Cisteina, Glicina, Prolina, Tirosina
2
Biosíntesis de aminoácidos no esenciales
Glucosa Glicina HCO3- + NH4
+
Asparragina3-Fosfoglicerato
Piruvato
Serina CisteínaMetionina
p g
Glut min
Glu
AlaninaOAA AcetilCoAAspartatoGlutamina
Citrato
IsocitratoCiclo
Alfa- cetoglutarato Glutamato
GlutaminaKrebs
Fenilalanina Tirosina
g
Glutamato semialdehido
Prolina 3
Biosíntesis de aminoácidos no esenciales
P lPRECURSOR RUTA AMINOACIDO
Piruvato transaminasa Alaα-Cetoglutarato transaminasa GluGlu Gln sintetasa GlnGlu (4 pasos) ProGlu (4 pasos) ProOAA transaminasa AspAsp Asn sintetasa AsnPhe Phe hidroxilasa Tyr3 f f li (3 ) S3-fosfoglicerato (3 pasos) SerMet + Ser (3 pasos) CysSer Serhidroximetiltransferasa GlyHCO3
- + NH4+ Gly sintasa GlyHCO3 NH4 Gly sintasa Gly
(Asp + Orn) Arg-succinato liasa Arg)
4
Síntesis de Gly y Ser
COO-||
H2N— CH |CH2—OH
Ser
Serina hidroximetiltransferasa
THF
N5N10 il
PLP
COO-|
CH2|
Gly
N5N10 metilen-tetrahidrofolato
THFNAD+
Glicina sintasa
|NH3+
NH
N5,N10-metilén-tetrahidrofolato
HCO3- + NH4
+N5,N10-metilen-h d f l
NADH + H+ CH2
H
NH
CH2
N
N
tetrahidrofolato
5
El glutamato como precursor de prolina y ornitina
CH2
CH2
COO-
ATPNADH+ H+
Ciclo urea
P li i
H3N+
CH
H2N - CH - COO-
Glutamato
NADH+ H+Poliaminas
COOH N+CH2
CH2
CH2
H2N CH COO-
Glutamatosemialdehido
Aminotransferasa CH
CH2
CH2
H3N
HC = O
OrnitinaH
H2C CH2
HC CHN
COO-
H2C CH2
H2C CHNH
COO-Reductasa (NADPH)
Pr lin1Pirrolina-5- Carboxilato Prolina
6
Síntesis de cisteína: Adomet como donadora de átomos de azufre:
COO N H 2COO
CH
CH2
CH2
H3N+
N
N
N
N
N H 2
Metionina adenosil
COO
CH
CH2
CH2
H3N
+S
+N
N
N
N
N H 2
CHMetil
COO
CHH3N+
CH2+SCH3
N
O
OH OH
CH2
ATP PP+Pi
transferasa S
O
OH OH
CH2transferasasCH2
CH2
SCH3
OH OH
S-Adenosil metionina (AdoMet, SAM) S-Adenosil homocisteína
Adenosilhomocisteína
H2O
d
Metionina
COOCOO
COO
CH
CH2
H3N+
hidrolasa AdenosinaCH
CH2OH
H3N+CH
CH2
CH2
H3N
S
+
CH2
SerinaCOO
CHH3N+
H2O
CH2
CH2
SH
HomocisteínaCistationina liasa(PLP)
NH4+
H2O
S CH2
β-CistationinaCistationina βsintasa
(PLP)
Homocistinuria Metionina Sintasa(Metil-Cobalamina)
COO-
CH
CH2
H3N+
SH
COO-
C
CH2
O
(PLP)
7
Metionina(No hay síntesis neta,
se recicla)
SH
CisteínaCH3
Alfa cetobutirato
Enfermedades del metabolismo de aminoácidos
Enfermedad Incidencia Enzima defectiva EfectosEnfermedad Incidencia(por 105 nac.)
Enzima defectiva Efectos
Fenilcetonuria 8 Phe hidroxilasa Retraso mental
Albi i 3 Ti i N i ióAlbinismo 3 Tirosinasa No pigmentación
Alcaptonuria 0,4 Homogentísico oxigenasa Orina oscura
Orina en jarabe de arce 0.4 Complejo deshidrogenasa de α- Retraso mental, convulsiones, j p j gcetoácidos ramificados
, ,muerte temprana
Homocistinuria 1 Cistationina sintasa Retraso mental
Acidemia metilmalónica 0.5 Metilmalonil-CoA mutasa Retraso mental, convulsiones, muerte temprana
Hartnup 7 Transportador de Val, Leu, Ile, Tyr, Trp, Phe
Fotosensibilidad, ataxia, seudo-pelagra
Hiperamonemia tipo I 0.5 Carbamilfosfato sintetasa I (ciclo de Letargia, convulsiones, Hiperamonemia tipo I 0.5 Carbamilfosfato sintetasa I (ciclo de la urea)
Letargia, convulsiones, muerte prematura
8
Los aminoácidos son precursores de otras moléculas importantes en la fisología
Glutamato GABA, poliaminas (putrescina, espermidina)
Triptofano Niacina, serotonina
Histidina Histamina
Tirosina Dopamina, adrenalina, melanina, hormona tiroidea
Li i C itiLisina Carnitina
Serina Etanolamina, colina
Arginina Creatina, creatinina, oxido nítrico
Glicina Porfirinas creatina glutationGlicina Porfirinas, creatina, glutation
9
El Trp es precursor de serotonina y niacina
Triptófano
COO-NH 3
+Cofactor de otraenzimaimportante queya hemos visto
HN
Trp hidroxilasa = O2COO- Trp monooxigenasa(Tetrahidrobiopterina)
NH3+
COO-
N
Niacina (Nicotinato)
NH
OH COO-
5-hidroxi-triptófanoNAD+ , NADP+
DOPA Descarboxilasa = Decarboxilasa de AA
aromáticos(PLP)
H
CO2
(PLP)
5- hidroxitriptamina
NH3+
OH
10
5 hidroxitriptamina(Serotonina)N
H
La histidina es precursora de histamina
CH2-CH-NH3+
COO-
CO2 CH2-CH2 -NH3+
N NH
2 3
Histamina
2
PLPHis N NH
CH2 CH2 NH3
11
La tirosina es precursora de catecolaminas
OH
CH2
CH
O
NH3+
O
Tirosina
Tyr Hiroxilasa(Tetrahidrobiopterina)
CH CH2
OH02
OH
CH2
CH
NH3+
O
O(Tetrahidrobiopterina)
OHNH
OH
CH3
AdrenalinaMelaninasOH
L-DOPA(L-3,4-dihidroxi-
Fenilalanina)DOPA Descarboxilasa
FeniletanolaminaN-metiltransferasa
OH
CH2
CH2
NH3+
) Descarboxilasa
CH C H
O H
DopaminaHidroxilasa
N metiltransferasa(S-Adenosil metionina)
OH
OH
DopaminaOH
H C H 2
N H 3 +
O H
Nor adrenalinaNor-adrenalina
12
Terbutalina (“Terbasmin”) Salbutamol (“Ventolín”)
Agonistas de receptores β2-adrenérgicos
Adrenalina
13
β2-adrenergic receptor agonist,
El glutamato como precursor de otras moléculas
Glutamina Dador de NH2 a otros cetoácidosen reaccines de transaminación
GlutamatoAlfa-cetoglutarato GABA
Glutamato P li
H3N+
CH2 Glutamatosemialdehido
Prolina
OrnitinaPoliaminasPutrescina espermidina
2
CH2
CH2
CH2
HN Putrescina, espermidinaHNCH2
CH2
CH2
H N
CO2COO-
H3N+
Espermidina
CH2
CH2
H2N CH2
COOH
Gamma-aminobutirato(GABA)
CO2
PLP
CH2
CH2
H2N - CH - COO-
COO
2 2Glutamato
14
La lisina es precursora de carnitina
Lys CH CH CH CH NH +
Lys unida a proteínaLys -CH2-CH2-CH2-CH2-NH3
+
Ascorbato
-OOC-CH2-CH-CH2-NCH3+CH3
OH
L-Carnitina
CH3
15
La arginina es precursora del oxido nítrico
COO
CH
CH2
H3N+
CH
COO
CH
CH2
H3N+
CH
2 NADPH2 O2
+ NO
2 NADP+
2 H2O
CH2
CH2
N
NH +H NC
CH2
CH2
N
O2HNC
+ ·NONO sintasa
NH2H2N 2
CitrulinaArginina
16
COO COO-
Biosíntesis del hemo (1)
(MITOCONDRIA)
CH2
CH2
COO
+CH2
CH2
C SCoAO
CH2— NH2|COO-
CH2
CH2
C O
CH2CO2
(MITOCONDRIA)-ALA Sintasa
+ PLP
C
CH2|NH2
+
δ Ala
O
Succinil CoA Glicina |NH2
- Aminolevulinato( δ-ALA)
CoA-SH-
• Inhibición alostérica
δ-Ala dehidratasa=Porfobilinógeno
sintasa (Zn)(CITOSOLICA)H2O
δ-Ala
• Inhibición alostérica• Represión de la expresión génica CH2
COO CH2
CH2
COO
N H
N
NH
CH3CH3
CH=CH2CH3
5 pasos (4 en CITOSOL)4 NH4
+
Fe2+
CH2|NH2
NH
PorfobilinógenoCH=CH2
NH
N
CH3CH2
CH2
COO-
CH2
CH2
5 pasos (4 en CITOSOL)
4 Porfobilinógenos
Ferroquelatasa(MITOCONDRIA)
NCH3
CH=CH2CH3
Protoporfirina IXCOO-
N H
N
NH
N
Fe2+
3CH3
CH=CH2
CHCOO
CH2
CH2
Sitios de síntesis1) Hemoglobina (40-50 mg/día) en eritroblastos de médula ósea ( 80% del hemo)2) Mioglobina en músculo
Hemo
CH3
COO-
CH2
CH2
COO-2) Mioglobina en músculo3) Citocromos a, b, c en todos los tejidos4) P450 en hígado5) Peroxidasa y catalasa en casi todos los tejidos 17
Defectos en la ruta de biosíntesis de Porfirinas = Porfirias
δ-ALA sintasa (MITOCONDRIA)
Gly + Succinil-CoA
δ ALA PLP
Porfobilinógenoδ-ALA dehidratasa
δ-Ala deaminasa Porfiria aguda intermitente
δ-Ala
4NH4+
(CITOSOL) Pbδ-ALA
Uroporfirinógeno III
δ Ala deaminasa
UroporfirinógenoCosintasa
Porfiria aguda intermitente
Porfiria congénita eritropoyética
4NH4
Uroporfirinógeno I
Coproporfirinógeno III
Uroporfirinógeno IIIDecarboxilasa
Oxidasa Pb
Porfiria cutánea tardía
Coproprofiria hereditaria
4CO2
2CO2
Protoporfirinogeno IX
Protoporfirina IXOxidasa
Coproprofiria hereditaria
Porfiria variegada
O2
MITO-CONDRIA
Hemo
Ferroquelatasa PbFe++ Protoporfiria eritropoyética
18
La locura del rey Jorge III de Inglaterra (1738-1820) = Porfiria aguda intermitente?
“El tratamiento de los médicos del Rey consistió en la administración de tártaro cons st ó en la adm n strac ón de tártaro emético y digtal, aplicación de vesicantes en las piernas (con la aparición de pústulas se pretendía sacarle los malos humores) y aceite de castor para el estreñimiento. El ac t castor para str ñ m nto. E estado de agitación era controlado colocándole camisa de fuerza o sujetándolo con correas en su cama o en una silla metálica”.
19
m
F iti Hb
Catabolismo del hemo
HBiliverdinaBiliverdín N H
N
NHFe2+
CH3CH3
CH=CH2CH3
Fe3+ + CO + NADP+
NADPH+ O2
Ferritin Hb
Hemooxigenasa
BiliverdinaBiliverdínReductasa N
CH=CH2
CH3COO-
CH2
CH2
CH=CH2 CH=CH2CH3CH3CH3
COO-
CH2
CH2
COO-
CH2
CH2CH3
ERITROCITOS
Bilirrubina
N O HNH
NH
NOH MACROFAGOS,Células del SRE, BAZO
2 H23
Bilirrubina transportada con albúmina
SANGRE Si está en exceso se acumula en sangre= ICTERICIA (prehepática)
Deficiencia transitoria de la transferasa en recién nacidosHIGADO 2 UDP-glucuronato
2 UDPTransferasa
Expresión baja congénita de la
BILIS
Bilirrrubin-diglucurónido (B. conjugada)
ICTERICIASi no drena
Expres ón baja congén ta de la transferasa = síndrome de Gilbert
Bilirrrubin-diglucurónidoSi no drena bien la vesícula 20
PAPEL DE LOS NUCLEOTIDOS
1. Constituyentes de los ácidos nucleicos2. Participan en el metabolismo energético3. Implicados en señalizaciónp4. Forman parte de intermediarios activadas
21
Agentes antivirales análogos de bases o nucleótidos
OO
NH
N
O
O
CH3
La DNA polimerasa (transcriptasa inversa) del
NH
N
O
O
CH3
OH H
HH
HOCH2
( p )virus VIH es 100 veces más sensible al AZT-trifosfato que la DNA polimerasa celular
O
H HHH
HOCH2
N3 H
AZT (3’ azido 2’ desoxitimidina)
OH H
Timidina
22
Agentes antivirales análogos de bases o nucleótidosg g
NH N
N
O
Acicloguanosina = N NNH2
OCH2OH
Acicloguanosina = aciclovir(anti Herpes simplex)
Vribudin(anti Varizela-Zoster)
simplex)
23
Análogos de bases como antimetabolitos antitumorales
NH2 SHN
N
2
N
N
AdeninaH
6-Mercapto
SHN
N N
N
Adenina 6-Mercapto purina
NH
N
O
O
NH
NH
OF
O
UraciloH
5- FluorouraciloH
24
Estructura de los nucleótidos
N N
NH27
16 O HHOCH2
5’
1’
H
N
N N8
3
1
2 9 RibosaH H
OH OH
OHH1
3’ 2’
BASE (Adenina)
N
NH2NH2
NucleóSido(Adenosina)
NucleóTido
(AdenosinaMono-
N
N N
N
HOCH2
N
N N
N
OOCH2P
Mono-Di-
Tri-fosfato)
Adenosinao Desoxiadenosina
H H
OH OH
H H
OH H
OH OH
H HPP
PP
P
O
H
25
N
N N
NANILLO DE LAS PURINAS
N
N NH
N
NH2
NH
N NH
N
O
NH
N NH
N
O
NH2
N H
BASE : ADENINA HIPOXANTINA GUANINA
NUCLEÓSIDO ADENOSINA INOSINA GUANOSINA
RibosaNUCLEÓSIDO : ADENOSINA INOSINA GUANOSINA
N E
N
N
ANILLO DE LAS PIRIMIDINAS
N H 2 O O
N
NH
O
NH
NH
O
NH
NH
O
C H 3
B E BASE : CITOSINA URACILO TIMINA
Ribosa
26
NUCLEÓSIDO: CITIDINA URIDINA TIMIDINA
Biosíntesis de nucleótidos de purinas y pirimidinas
1) No hay reservas de nucleótidos (sólo 1% disponible) y la absorción
Biosíntesis de nucleótidos de purinas y pirimidinas
1) No hay reservas de nucleótidos (sólo 1% disponible) y la absorción intestinal de bases es mínima (un 5% de lo presente en la dieta) se han de sintetizar según se necesiten para sintetizar ADN y ARN
2) Hay rutas de biosíntesis de novo y de recuperación. Las de biosíntesis de novo son rutas idénticas en todos los seres vivos
3) Hay polipéptidos multienzimáticos en estas rutas en eucariotas
4) Las rutas de biosintesis son bastante diferentes para los nucleótidos de purina y primidinas, pero hay moléculas comunes en la biosíntesis : PRPP y Gln (como dador de N)
27
El PRPP es molécula clave en el metabolismo de nucleótidos
OH H
H
OHH
—OCH2
Ribosa 5-P
PRuta de las Pentosas-fosfato
OH
OHH
Adenosina-P-P-P (ATP)
entosas fosfatoOH
AMP
PRPP sintetasa = R5P pirofosfoquinasa
AMP
OH H
H—OCH2
5 f f ib il 1 i f f t
P
H H
OH OH
O—H5-fosforribosil-1-pirofosfato(PRPP)
P P
NUCLEOSIDOS NUCLEOSIDOS NUCLEOSIDOSDE PURINAS(IMP)
NUCLEOSIDOS DE PIRIMIDINAS(UMP) 28
Síntesis de novo de nucleótidos de purina: origen de los átomos del anillo
Gli iCO3H-Amino del
Glicina
Formil-THF
Aspartato
N NC C
C
Formil-THF N NHC C
Amida de la Glutamina
• Los nucleósidos de purina NO se forman mediante la unión de la base (adenina o guanina) a la ribosa, sino que se sintetiza primero un mononucleótido (IMP) a partir de PRPP y otros precursores: Gly, formil-THF, Asp, Gln y CO2
• A partir de IMP se sintetizan AMP y GMP
29
Síntesis de nucleótidos de purina (1)
OH H
OH OH
H
O—P-PH
P—OCH2O
H H
OH OH
NH2
H
P—OCH2
H
Glutamina Glu + PPi
Glutamina PRPP amidoTransferasa
PRPP
H CNH2
+ Glicina+ATPADP+Pi
GAR
5-fosfo-β-ribosilamina
C—HH2CN
O
H H
NHP—OCH2
O C
H2C GAR Sintetasa
N10Formil-THF P—OCH2
OO C
O
H H
OH OH
NH
H H
THF(5-fosforibosil) OP
OH OHH H
Glicinamida Ribonucleótido
(GAR) Glutamina + ATP
OH OHFormil Glicinamida
Ribonucleótido (FGAR)
GAR Transformilasa
( ) m
Glu+ ADP
+ PiFGAR amidotransferasa
N
NHHN C
H2CNH
C—H
O ATP ADP+ Pi
FGAM Ciclasa
N
N
2HN
C
OP
30
NHOP 5-Amino Imidazol Ribonucleótido (AIR)
Síntesis de nucleótidos de purina (2)
-OOCHCO3-
H2N
OOC3
AIR Carboxilasa
l
NN
R
ATP
5-AminoImidazol
N
N
2HNOP
R 4-Carboxi-5-aminoimidazolRibonucleótido (CAIR)
Ribonucleótido (AIR)
OAsp + ATPSAICAR Sintetasa
O COO-| ¿Recuerda algo
R
DP Pi
C
O
H2NSAICAR Liasa
Fumarato NN
Asp ATP
H N
C
O
—HN
|CH2|
HC|COO N
N
¿Recuerda algovisto antes?
ADP+Pi
5-Aminoimidazol-4-Carboxamida Ribonucleótido
(AICAR)
H2NFumarato N
RH2NCOO-
N-Succinilo-5-Aminoimidazol 4-Carboxamida Ribonucleótido(SAICAR)
NR
N10Formil-THF
AICAR Transformilasa
C
O
H2N
THF
NIMP Si t s
NH
N N
N
O
HN
2
O= C—|
H
NOP
O
H H
OH OHH
P—OCH2
H
IMP Sintasa
H2O
N N
N-Formilaminoimidazol 4-carboxamidaRibonucleótido (FAICAR)
OH OHInosina Monofosfato,
Inosinato (IMP)31
Síntesis de purinas: enzimas multifuncionales (1)
O H—OCH2 Glutamina Glu + PPiPPO
H H
OH OH
H
O—PPH
PRPP
O
H H
OH OH
NH2
H
—OCH2
H
5-fosfo-β-ribosilamina
Glutamina PRPP amidoTransferasa
P
5-fosfo-β-ribosilamina
GAR Sintetasa
+ Glicina+ATP
H2CNH2
Enzima multifuncional= Proteína multienzimática H2C
NHC—H
O
H H
NH
H
P—OCH2
H
O Cmultienzimática
H
N10FormilTHF THFO
H H
NHP—OCH2
O C
H2 C H
O
OP
OH OHH H
Glicinamida Ribonucleótido
(GAR)
H
GAR Transformilasa OH OHH
Formil GlicinAmidaRibonucleótido
(FGAR)Glutamina + ATP
OP
(FGAR)Glutamina + ATP
Glu+ ADP
FGAR amidotransferasa
HN C
H2CNH
C—H
OFormil-GlicinAMidinaRibonucleótido (FGAM)
AIR ciclasa = FGAM Ciclasa
5-AminoImidazolN
N
2HN
32
NHHN CRibonucleótido (FGAM)
ATP ADP+ Pi5-AminoImidazolRibonucleótido (AIR)
2HNOP
OP
CO2 + ATP-OOC NN
Síntesis de purinas: enzimas multifuncionales (2)
CO2 ATP
CAIR Sintetasa H2N N
N
5 d l
N2HN
OPOP
4-Carboxi-5-aminoimidazolRibonucleótido (CAIR)
5-AminoImidazolRibonucleótido (AIR)
OSAICAR SintetasaO
COO-|
C
O
H2NSAICAR Liasa
Fumarato NN
Asp, ATP
H N
C—HN
CH2|
HC|COO- N
N
5 aminoimidazol 4-carboxamida Ribonucleótido
(AICAR)
H2NFumarato N
RH2NCOO
N-Succinilo-5-aminoimidazol4-carboxamida Ribonucleótido
(SAICAR)
N
N10Formil-THF
OP
(SAICAR)
C
O
H2N
THF AICAR Transformilasa
N NH NO
IMP SintasaHN
H2N
O= C—|
H
NN
O
H HH
P—OCH2
H
N N
OP
Inosina Monofosfato,Inosinato (IMP)
N-Formilaminoimidazol4-CarboxamidaRibonucleótido (FAICAR)
OH OHH
33
Síntesis de AMP y GMP a partir de IMP
NH NO
O
H HH
P —OCH2
H
NH
N N
OH OHH
Inosina 5’ monofosfato (IMP)
Aspartato+ GTP GDP Pi
Adenosil succinato SintasaIMP DH
NAD+ +O + GTP GDP + Pi
-OOC-CH2-CH-COO-
NHAdenilo-Succinato
NH NXantilato(XMP)
H2ONADH+ H+
NH
N
NNH
O
O
GMP Sintetasa = XMP-Gln amido
Glutamina + ATP
SuccinatoN N
OP
(XMP)OP
transferasa Glutamato+ AMP + PPi
NNH
OFumarato Adenilosuccinato
liasa
N
NH 2
O
H HH
P—OCH2
H
NNNH2
O
H H
P—OCH2
N
N N
N
[GTP+GDP+GMP] <<[ATP+ADP+AMP]
34
OH OH
Guanosina monofosfato, GMPAdenosina monofosfato, AMP
OH OHH H
[ ]
Regulación de la síntesis de nucleótidos de purina: inhibición por producto = retroinhibición y activación por PRPP
Ribosa-5-fosfatoPRPP sintetasa
--5-Fosforribosil-1-pirofosfato
sintetasa
Gln-PRPPamidotransferasa- +
5-Fosforribosilamina
l
-
IMP
Adenil-succinato. Sintetasa
IMP Dehidrogenasa --XMP
GMP AMP
IMP Dehidrogenasa
Adenilosuccinato
GMP
GDP
AMP
ADPAmidotransferasa
(inactiva)Amidotransferasa
(activa)GMP, AMP
PRPP
35
Interconversión de nucleótidos de purinaO
O
H HP—OCH2
NH
N N
N
Desaminación reductora
GMP reductasa IMP
H H
OH OHH H
AMP-desaminasa+
+NADP+
NH +
GTPAdenosilosuccinatoXMP
ATPNH4
+
+IMPDH AdSucc sintasa
NH4
NADPH AMPGMPATP
H2O
GDP
GTP
ADP
ATPO
N
NNH
O
NNH2
N
N
NH2
N
N
Ribosa-5-P P PRibosa-5-P P P
36
O O
Rutas de recuperación o salvamento de purinas
N H 2
NH
N NH
N NH
N NH
N
NH2
Hipoxantina Guanina
N
N NH
N
2
Adenina
OH H
H
O P PH
P—OCH2
Hipoxantina-Guanina
Hipoxantina Guanina
Adenosina
OH OH
O—P-PH
5-fosforribosil1-pirofosfato
pFosforribosil Transferasa
(HGPRT)fosforribosilTransferasa(APRT)
p
O O N H
Síndrome de Lesch-Nyhan
NH
N N
N
O
N
NNH
O
NNH2
P—OCH2OP—OCH
N
N N
N
N H 2
P OCHO
H H
OH OHH H
Inosina Monofosfato
O
H H
OH OHH
P—OCH2
H
Guanosina Monofosfato
O
H H
OH OHH
P—OCH2
H
Adenosina monofosfatoInosina Monofosfato(IMP)
Guanosina Monofosfato(GMP)
Adenosina monofosfato(AMP)
37
Síndrome de Lesch-Nyhan
• Descubierto por Lesch y Nyhan en 1964, gen aislado en 1985• Diversas mutaciones en el gen HGPRT, en el cromosoma X• 1/350.000 nacidos
R l• Retraso mental• Automutilación • Hiperuricemia disfunción renal grave
No hay consumo de PRPP por el enzima inactivo acúmulo de PRPP sobreactivación de la Gln-PRPP amidotransferasa exceso síntesis de AMP y GMP exceso de urico disfunción renal por depósitos de urato cálcico
38
Degradación de nucleótidos de purina
AMP
N
NH2
N
N
N
NNH
O
GMP
AMP N N
Ribosa5P
Pi 5’ nucleotidasaNNNH2
Ribosa 5P
P5’ nucleotidasa
Adenosina
NH4+
Adenosina deaminasa
GuanosinaPi
RibosaPurin nucleosido
Fosforilasa =Nucleosidasa O
Inosina
RibosaPurin nucleosidoFosforilasa =Nucleosidasa
NN
OHGuaninaNucleosidasa
XantinaOxidasa (Mo)
NH
N NH
N
O
Guaninad i
Xantina (forma enol)
NHNOH
O2
H2O2
Hipoxantina(forma ceto)
deaminasa
Xantina oxidasa (Mo)
N
OH
O2
H2O2
NN
O
O-Espontáneoa pH > 7
NH
NN
NOH
OH ACIDO URICONHN
URATOO
a pH > 7
39
DEFICIENCIA EN ADENOSINA DEAMINASA
40
La gota responde al tratamiento con alopurinolg p p
O O
NH
N NH
N
O
NH
N NH
N
NN
OHHipoxantinaAlopurinol
H H
Xantina oxidasaNH
N
NOH
OH
d úAcido úrico
41
Ribosa-5-P
PRPP
NH
N N
NORUTA DE
SINTESIS DE NOVODE PURINAS N
Ribosa-5-PIMP
DE
AMP GMP
DNA, RNAATP, etc
GMPAMPRUTA DERECUPERACIÓN
Xantina
IMP
Hipoxantina
RECUPERACIÓNDE PURINAS
42 UricoEXCRECION
Síntesis de novo de nucleótidos de pirimidina:origen de los átomos del anillo
A
AspartatoGlutamina
N
C
C
C
C
HCO3-
N1
6C
• Se sintetiza primero una base (orotato) y luego se le une la ribosa para dar un nucleósido monofosfato (OMP)
Glutamina + CO2 + 2ATP Carbamilfosfato Orotato OMP UMP CTP
43
Síntesis de novo de nucleótidos de pirimidina:Trabajo PersonalTrabajo Personal
• Escribir las estructuras y enzimas de la ruta de biosíntesis de novo de nucleótidos de i i idi d d C b il f f t CTPpirimidinas desde Carbamil-fosfato a CTP
Gln + HCO3- + 2 ATP Carbamil-fosfato 1 2 3 OMP UMP 7 8 CTP
• Indicar qué actividades enzimáticas residen en proteínas multienzimáticas en células humanashumanas
• Indicar la regulación alostérica más importantes de la ruta (dos enzimas reguladas)• Indicar qué enzima tiene el gen mutado en una enfermedad congénita de esta ruta, la
aciduria orótica
El trabajo es individual y voluntarioSe dibuja en dos hojas DINA4 unidas con adhesivoSi es correcto y está bien presentado supondrá 0.2 puntos de la notal final.Si tiene algún error leve o está incompleto o mal presentado, valdrá 0.1 puntosSi ti l dSi tiene errores, no vale nada
El plazo de entrega es hasta el viernes 22 de enero a las 13 h
44
Síntesis de timidilato (dTMP) a partir del dUMP
OO
NH
NO
O
OP—OCH2
CH3
P OCH
NH
NO
O
O
H H
OH HH
P OCH2
H
Desoxitimidina Monofosfato
O
H H
OH HH
P—OCH2
H
Deoxiuridina Monofosfato
UDP dUDP
Desoxitimidina MonofosfatodTMPTimidilato
Sintasa
Deoxiuridina MonofosfatodUMP
dUTP
CH2
H
NH
CH2
N
NH
CH2
NH
N
NH
DHF
NADPH + H+
GlicinaS i hid i til Dihidrofolato PLP
N5,N10-Metilen-THFH H
(Dihidrofolato)
NADP+Serina
Serina hidroximetiltransferasa
Dihidrofolato reductasa
PLP
NH
NH
CH2
H
N
5
10
COO-
HC NH3+
CH2OH
45
THF(Tetrahidrofolato)
HCH2OH
Dihidrofolato reductasa como diana antibacteriana y antitumoral
CH2CH2
H
HN
NHNADPH + H+
5N
NH
2
NH
NH
H10
Dihidrofolato TetrahidrofolatoDihidrofolatoreductasa
NADP*
10NH
COOH
5
Acido p-aminobenzoicoPABA
NH2SO2-
NH
NH2SO2
Sulfanilamida(ANTIBIOTICO)
Metotrexato, Ametopterina4-amino-10-metilfolato(ANTITUMORAL)
Trimetoprim(ANTIBIOTICO)
Dihidropteroatoi t t
10
N
NH
NH
NH2
NH NH
O
O
NH
COOH
COOH
sintetasa
Folato
Pteridina P- aminobenzoato Glutamato
O
Tetrahidrofolato
46
Folato
Rutas de recuperación o salvamento de pirimidinas
Citosina Uracilo
Pirimidina Rib 1 f f t
Timina
nucleosidofosoforilasa
Ribosa-1-fosfato
PidRibosa-1-fosfato
PiPirimidinanucleosido
f f ilCitidinaUridina Desoxi
timidina
fosoforilasa
Uridina-citidina
i Deoxitimidina
ATPADP
quinasaATP
ADP
Deoxitimidinaquinasa
dTMP
CMP UMP
ADP ADP
47
M UM
Degradación de nucleótidos de pirimidina
Citidina Desoxitimidina
NH
NO
OUridina
NH
NO
OCH3
NOH
Uracilo
NOH
Timina
NADP+ NADP+
CO2 + NH4+
H3N+-CH2β-Alanina β -Aminoisobutirato
CO2 + NH4+
H N+ CHH3N -CH2
CH2-COO-
β lan na
CO2
β Aminoisobutirato H3N+-CH2
CH3- CH2-COO-
ORINAAcetil -CoA
Metilmalonato
48
Síntesis de deoxiribonucleótidos
Ribonucleótido reductasa
ADPGDPCDP
dADPdGDPdCDP
NADPH NADP+
(Nucleósido-5’-difosfato.reductasa)
OOCH2BASEPP
OOCH2BASEPPHOH
UDP dUDP
O
H H
OH OHH H
O
H H
OH HH
2
H
PP
R1 SH R1SNDP dNDPR1 SH
SHR1
S
ND dNDP
Ribonucleótido reductasa
Tiorredoxina
Tiorredoxina Tiorredoxina SH
SH
S
S
NADP+
Tiorredoxina reductasa
NADPH + H+
49
Interconversión entre nucleótidos monofosfato y difosfato
ATP + AMP ADP+ ADP Adenilato quinasa
ATP + NMP Nucleósido monofosfato quinasas ( )
ADP + NDP(AMP quinasa, GMP quinasa, etc)
(específicas para la base, inespecíficas para el azúcar)ATP + dNMP ADP + dNDP
NTP NDP
Nucleósido difosfato (NDP) quinasa(inespecífica para base y azúcar)
NDP + NTPNTPD + NDPA NDPD + NTPA
UDP UTP
ATP ADP ATP ADP
UMP Q i s NDP Q i sUMP
Gln ADP + Pi
CTP
50
UMP Quinasa NDP QuinasaGlu