carcinoma localmente avanzado y tratamiento conservador de ... · las pacientes menores de 39 años...

* Médico de planta.** Jefe del Servicio de Patología Mamaria.

*** Médico oncólogo.**** Médico de planta del Hospital Piñero.

***** Médico de planta del Hospital Fernández.Hospital Municipal de Oncología María Curie. Servicio de Patología Mamaria.Correo electrónico para la Dra. Graciela S. Horton: [email protected]

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Revista Argentina de Mastología 2011; 30(106): 37-52

CARCINOMA LOCALMENTE AVANZADO

Y TRATAMIENTO CONSERVADOR DE LA MAMA

POSQUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE

Graciela S. Horton,* Carlos Garbovesky,** Miguel A. Yaniuk,****Darío G. Fusari,***** Claudia Arias,* Diego Flaks,* Rubén Kisman,*

María Del Carmen Vieytes,* Guillermo Lerzo ***

RESUMEN

Objetivos

Este estudio fue realizado para evaluar las recidivas locales y regionales, su

relación con la respuesta completa patológica y la sobrevida de las pacientes con

carcinoma localmente avanzado tratadas con quimioterapia neoadyuvante y tra-

tamiento conservador de la mama.

Materiales y métodos

Estudio retrospectivo no randomizado, donde se evaluaron 35 pacientes con

tumores de 5 cm o mayores, con axila positiva clínica en el 77%, que realizaron

quimioterapia neoadyuvante (estadios IIB-IIIA-IIIB-IIIC) en el período entre 05/2003

y 12/2005 con una edad promedio de 52,68 (25-76), y un seguimiento medio de

42 meses (18-84). Todas realizaron cuadrantectomía y vaciamiento axilar.

Conclusiones

El 20% de las pacientes presentó recidivas locales y regionales, que apare-

cieron al año del tratamiento. Se observaron un 8,57% de recidivas locales y re-

gionales solas, en pacientes jóvenes con muy buena respuesta patológica. Las

restantes recidivas se presentaron sincrónicamente con metástasis.

Las pacientes menores de 39 años presentaron una sobrevida libre de enfer-

medad de 34%.

La sobrevida libre de enfermedad fue de 54,83%, sobrevida global de 70,96%.

La respuesta patológica completa fue del 9,00%, y la respuesta clínica comple-

ta del 34,28%.

No se observó mayor beneficio en las pacientes que presentaron respuesta

completa patológica, sí leve mejoría en aquellas con respuesta anatomopatológi-

ca mayor del 95%, con p no significativa.

Palabras clave

Quimioterapia neoadyuvante. Tratamiento conservador.

38 GRACIELA S. HORTON, CARLOS GARBOVESKY, MIGUEL A. YANIUK, DARÍO G. FUSARI, ...

Rev Arg Mastol 2011; 30(106): 37-52

SUMMARY

Objectives

This study was conducted to assess local and regional recurrence, its rela-

tionship with pathological complete response and survival of patients with locally

advanced carcinoma treated with neoadjuvant chemotherapy and breast conser-

vation therapy.

Materials and methods

Retrospective nonrandomized study, which evaluated 35 patients with tumors

5 cm or greater, with clinically positive node in 77% who performed neoadjuvant

chemotherapy (stages IIB-IIIA-IIIB-IIIC) in the period 05/2003 and 12/2005 with a

mean age of 52.68 and a mean of 42 months (18-84). All quadrantectomy and

axillary dissection performed.

Conclusions

The 20% of patients had local and regional recurrence, which appeared a year

of treatment. The 8.57% were observed for local and regional recurrence alone, in

young patients with good pathological response. The remaining relapses were

presented synchronously with metastasis.

Patients under 39 years showed a disease-free survival of 34%.

Disease-free survival was 54.83%, 70.96% overall survival.

The pathological complete response was 9.00% and complete clinical re-

sponse of 34.28%.

There was no greater benefit in patients with pathological complete response,

if slight improvement in those with response >95% pathological, with p not sig-

nificant.

Key words

Neoadjuvant chemotherapy. Breast conservation therapy.

INTRODUCCIÓN

En EE.UU. la incidencia de carcinoma local-mente avanzado es aproximadamente 6-10%,siendo un grupo heterogéneo de tumores, conpresentaciones clínicas y comportamientos bioló-gicos diferentes.

Actualmente se considera que es una enfer-medad sistémica en el momento del diagnóstico;como consecuencia de esto el enfoque terapéu-tico debe ser multidisciplinario, pero sistémicoprimariamente, ya que el mayor problema sonlas recidivas a distancia y no el tratamiento local.

El tratamiento conservador del cáncer demama ha mantenido una tendencia en creci-miento, a pesar del auge de la cirugía recons-tructiva y del aumento de las indicaciones de es-ta última hace más de una década.

La conservación mamaria en pacientes contumores mayores de 5 cm y T4b, es difícil deaceptar, a pesar de realizar tratamiento neoad-yuvante para reducir masa tumoral, y especial-mente cuando tenemos posibilidades de recons-trucción posterior a una mastectomía.

Probablemente se deba al temor de todoslos mastólogos a la recidiva local y a la difícilevaluación clínica posterior de la paciente queha recibido quimioterapia previa a su tratamien-to quirúrgico.

La mayoría de los tumores desciende de es-tadio con la quimioterapia un 70%, siendo mu-chas veces posible la conservación de la mamaentre 10-40%.

Hortobagyi observó en 174 pacientes y qui-mioterapia primaria, 16,7% de respuesta com-pleta con una sobrevida de 84% en estadio IIIA

CARCINOMA LOCALMENTE AVANZADO Y TRATAMIENTO CONSERVADOR DE LA MAMA ... 39

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y 44% en IIIB a 5 años.3

El mismo autor en un trabajo anterior con52 pacientes en estadios IIIA-IIIB-IIIC, encontróque las recidivas locales en pacientes tratadascon mastectomía, previo 3 ciclos de FAC, era de21% a los 5 años. 13,14

MATERIALES Y MÉTODOS

Se realizó el análisis de las pacientes que rea-lizaron quimioterapia neoadyuvante durante elperíodo 01/03/2003 al 30/12/2005 en el Hospitalde Oncología María Curie de la Ciudad Autóno-ma de Buenos Aires, que tenían indicación demastectomía por la relación volumen mamario-tumor, y que posterior a la quimioterapia se rea-lizó tratamiento conservador de la mama.

Durante ese período, se realizaron 237 tu-morectomías y/o cuadrantectomías con vacia-miento axilar, 68 tumorectomías más gangliocentinela, 220 Madden y 8 reconstrucciones in-mediatas (5 NSM y 3 SSM).

Se evaluó la progresión local y a distancia,forma de presentación postratamiento quirúrgi-co, respuesta a la quimioterapia, con un segui-miento medio de 42 meses (18-84). Edad pro-medio 52,68 años (25-76).

Del total de mastectomías realizadas, el 75%(163) tuvo quimioterapia de inducción.

A aquellas pacientes con buena respuestaclínica pero con tumores multicéntricos, múlti-ples microcalcificaciones, compromiso importan-te de la piel o contraindicación de conservaciónmamaria previo al tratamiento de quimioterapia,

se les realizó mastectomía.Nuestro hospital se caracteriza por recibir pa-

cientes de todo el país y países limítrofes, que notienen cobertura médica, clases sociales bajas omedia baja, y quizás por esta razón la forma depresentación es en el 35-40% con carcinomaslocalmente avanzados.

Se analizaron 35 pacientes durante ese pe-ríodo que realizaron quimioterapia previo a sutratamiento quirúrgico con cuadrantectomía yvaciamiento axilar (4 pacientes se descartaronpor falta de datos).

Los esquemas de quimioterapia realizadosprevio a la cirugía se observan en la Figura 1. Veintitrés (23) de las pacientes recibieron6 ciclos de AC (doxorrubicina 60 mg más ciclo-fosfamida 600 mg/m ) cada 21 días (66%).2

Cinco (5) de ellas recibieron 6 ciclos de AD(doxorrubicina 50 mg más docetaxel 75 mg/m )2

cada 21 días (14%), una paciente realiza 4 ciclosy suspende los restantes por toxicidad.

Siete (7) realizaron AC×4 cada 15 días (confactor estimulante de colonias de granulocitos)más 12 semanas de paclitaxel semanal: P (dosisdensa) de las cuales una (1) era Herb2 +++ yrealizó trastuzumab por 1 año (20%) (Figura 2).

Todas las pacientes que realizan quimiotera-pia neoadyuvante son evaluadas al 3-4 ciclo, sino hay respuesta clínica se cambia el esquema.

A las pacientes que presentaban un T4bo "piel de naranja" al inicio, se les realizó unabiopsia mediante punch en cada cuadrante paradescartar enfermedad antes de realizar la cirugía.

Las pacientes completaron todos sus ciclos

TERAPIA NEOADYUVANTE

AC×6 c/21 días AD×6 c/21 días AC×4 c/15 días más P×12 sem.

A los 30 días cirugía A los 30 días cirugía A los 30 días cirugía

Figura 1


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de quimioterapia previa a la cirugía, y se opera-ron a los 30 días de finalizado el último ciclo.

Durante el acto quirúrgico se realiza la con-gelación de los márgenes quirúrgicos, tratandode que éstos sean mayores a 1 cm; si hay dudasque la reducción tumoral es en forma fragmen-tada, se realiza además una ampliación de már-genes.

Todas las pacientes realizaron radioterapiapostratamiento quirúrgico, excepto una.

Las pacientes con receptores positivos rea-lizaron tamoxifeno por 5 años o hasta la pro-gresión.

Las edades de las pacientes se muestran enla Tabla I. La edad promedio fue 52,68 años(25-76).

Los tumores eran de 5 cm o mayores clíni-camente, y se los clasificó por estadios según elTNM clínico y la imaginología: 1 paciente IIA

(3%); 7 pacientes IIB (21%); 16 pacientes IIIA(47%); 9 pacientes IIIB (26%); 1 paciente IIIC(3%) (Figura 3).

Treinta y dos (32) tumores fueron carcino-mas ductales infiltrantes, 2 carcinomas lobulilla-res y 1 carcinoma medular.

Dos (2) pacientes presentaron carcinomasbilaterales sincrónicos.

Los grados histológicos de los tumores eran:el 31% indiferenciados; el 66% semidiferencia-dos; y sólo el 3% (1 paciente) GH1 (Figura 4).

Con respecto a los receptores hormonales yHer-2/neu, tuvimos el inconveniente que duran-te los años 2003 y 2004 no se realizaba el Herb2si no era pedido por el médico oncólogo, ya enel año 2005 se comenzó a realizar en toda pa-ciente junto con los receptores hormonales.

Por esta razón el porcentaje de pacientesHerb2+++ (1) es muy bajo comparado con elporcentaje que indica la literatura en general.

En el 43% de las pacientes no se evaluó elHerb2.

Triple negativos fueron 11 pacientes. RH ne-

Figura 2. Quimioterapia.

Edad n %

25-39 años40-49 años50-65 años>65 años

69

182

17,1425,7151,42

5,71

Tabla I. Edad de las pacientes.

Figura 3. Estadios prequimioterapia.


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gativo Herb2 desconocido 8 pacientes. RH+Herb2 negativo 8 pacientes. RH+ Herb2 desco-nocido 7 pacientes (Figura 5).

Si sólo tomamos las pacientes con recepto-res hormonales negativos, eran el 56% del total(Figura 6).

Se observó que 2 pacientes con receptores yHerb2 negativos (por core) previo a la quimio-terapia, presentaron receptores positivos en laanatomía patológica posterior a la cirugía.

Cuatro (4) pacientes en la recidiva o metás-tasis modificaron los receptores; 2 RH negativosviraron a positivos en la metástasis y 2 tuvieronel Herb2+++ (1 RH+ y 1 RH–, Herb2–).

RESULTADOS

Se pudo realizar el tratamiento conservadoren el 17% de las pacientes que realizaron trata-miento neoadyuvante. C De las 7 pacientes que realizaron dosis den-

sa, 2 tuvieron RCP y 3 presentaron focosmicroscópicos aislados de carcinoma ductalinfiltrante con axila negativa, 1 RCP en lamama y axila 1/16 (se la clasificó como ma-yor del 95%), 1 tuvo respuesta mayor del50% (RH+). Cuatro (4) de ellas continúanvivas y sin recidiva ni metástasis a la fecha(57%) (p=0,7915). Una está actualmenteviva, pero con progresión local del tumor,siendo éste irresecable por múltiplesmetástasis cutáneas. Dos fallecieron.

C Nueve (9) de las pacientes que realizaronAC×6 presentaron progresión de enferme-dad. Catorce (14) pacientes continúan li-bres de enfermedad (60,8%).

C De las 5 pacientes que realizaron DD×6sólo 2 se encuentran sin progresión (40%)(p=0,7218).

Figura 4. Grado histológico.

Figura 5. Receptores.

Figura 6. Receptores hormonales.


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Si bien la sobrevida libre de enfermedad enlos tres esquemas de quimioterapia presenta unap no significativa, impresiona ser menos eficaz elesquema concurrente de doxorrubicina-doce-taxel.

Respuesta anatomopatológica

El 9% tuvo respuesta completa patológica(sin lesión residual en mama y axila). El 26%respuesta patológica mayor del 95% (tumor res-tante en la mama de 0,1 a 0,7 mm; o respuestacompleta en la mama y 1 ganglio positivo) (Fi-gura 7).

Del total de estas pacientes (respuesta mayordel 95%), se encuentran vivas y sin recidiva nimetástasis a la fecha actual 5 de ellas (62,5%).

Las pacientes con RCP fueron 3 casos: C Estadio IIIC, triple negativo, fallecida. C Estadio IIIC, triple negativo, fallecida. C Estadio IIIA, 53 años, tumor de 10 cm de

ingreso, axila positiva, RH E-P+ 30%,Herb+++, hace dosis densa seguida detrastuzumab, RT volumen mamario y boost,presenta 6 años libre de enfermedad(33,3%).Ahora veamos si comparamos las que pre-

sentaron respuesta patológica mayor del 95%, lasobrevida libre de enfermedad fue de 62,5% y

en las pacientes con respuesta patológica mayordel 50% y menor del 25% fue de 55%, p=0,95(Tabla II).

Respuesta clínica versusrespuesta patológica

Muchas veces la respuesta clínica no se rela-ciona con la respuesta anatomopatológica, yaque la valoración de la paciente posquimiotera-pia es dificultosa, palpándose un aumento deconsistencia, sin tumor.

Tanto la ecografía como la mamografía tam-poco son certeras, ya que nos puede mostrarimágenes iguales o mayores, que posteriormenteen la anatomía patológica no son reflejo de ma-yor o igual tumor sino de esclerosis cicatrizal.

Inversamente también la imaginología puedemostrar respuesta completa que no se condiceposteriormente con la anatomía patológica.

Figura 7. Respuesta anatomopatológica.

Respuestapatológica n

Libres deenfermedad %

>95%>50% + <25%RCP

820

3

591

62,5055,0033,33

Tabla II

Figura 8. Respuesta clínica versus anatomía patológica.


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Encontramos que clínicamente impresionabarespuesta completa en 12 pacientes (34,28%) ymayor del 50% en las restantes, las respuestasanatomopatológicas completas no siempre serelacionaron a la respuesta completa clínica (Fi-gura 8).

La axila era positiva clínicamente prequimio-terapia en 27 pacientes (77,14%), en 8 de ellasnegativa. El resultado del vaciamiento axilar du-rante la cirugía fue de 17 pacientes con axila po-

sitiva (48,57%), 4 pacientes evaluadas como axi-la negativa fueron positivas en la cirugía.

Una paciente fue evaluada como buena res-puesta clínica, pero la tumorectomía por diferidoinforma lesión de 7×7 que comprometía todala pieza, con linfangitis carcinomatosa y márge-nes comprometidos, axila negativa, por lo que serealiza una mastectomía, al mes de la primer ci-rugía (Figuras 10 a 13).

Prequimioterapia: 10 cm (Figuras 10 y 11).Posquimioterapia: 1 cm (Figuras 10 y 12).Poscirugía: RCP (Figura 13).

Figura 9. Sobrevida libre de enfermedady sobrevida global.

Figura 10. Prequimioterapia (izquierda) yposquimioterapia (derecha):

Figura 11. Prequimioterapia (10 cm).

Figura 12. Posquimioterapia (1 cm).


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Recidivas y metástasis

Las recidivas locales y regionales se obser-varon sólo el primer año poscirugía (Tabla III).

Dos (2) pacientes presentaron recidiva local(RL) y 1 recidiva local y regional.

Dos (2) fallecieron a los 2 años posteriores ala cirugía (Tabla IV).

Cuatro (4) presentaron RL o regional sin-crónicamente con metástasis. Tres (3) fallecieron(Tabla V).

Las pacientes que presentaron sólo metás-tasis fueron 7 (4 fallecidas): 1 caso al año; 4 ca-sos a los 3 años; y 2 casos a los 5 años (Ta-bla VI).

La enfermedad residual se observó en el2,85% de las pacientes.

La recidiva local/regional sola fue el 8,57%.La recidiva local/regional sincrónica con me-

tástasis fue el 11,42%.

Del 20% de recidivas totales fallecieron el71% de las pacientes.

El 22,58% de las pacientes presentó metás-tasis sin recidivas locales o regionales.

Del total de pacientes progresadas falleció el64,28% (Tabla VII).

Del total de pacientes fallecidas (9): una fuepor IAM no debido a su patología de base. Lasrestantes 8 pacientes mueren por metástasismúltiples, una con tórax en coraza.

En los porcentajes indicados en la Tabla VIIse descartó una RL aparecida a los 4 años deltratamiento quirúrgico, ya que la paciente norealizó RT y además presentaba hacia 3 añosmetástasis óseas y hepáticas.

La sobreviva libre de enfermedad (SLF) fuedel 54,83%, del total de las pacientes analiza-das; y la sobrevida global (SG) fue de 70,96%(Figura 9).

DISCUSIÓN

En el NSABP B18 se observó una respuestapatológica completa del 13%, una respuesta clí-nica completa en el 35% de las pacientes perosólo el 17% de las pacientes con un tumor ma-yor de 5 cm tuvo una respuesta clínica comple-ta. En este mismo trabajo se demostró que larespuesta patológica completa era una predic-ción de mejor sobrevida libre de enfermedad ysobrevida global; esto se observó especialmenteen el grupo de las mujeres mayores de 50 años.No nos olvidemos que este trabajo tiene un altoporcentaje de tumores menores de 4 cm.6,7

El estudio GEPARDUO mostró diferenciasen las diferentes ramas del trabajo. Respuestaclínica: (AC-DOC 55,7% y en ADOC 31,2%)con un beneficio claro para el uso de tratamien-to de quimioterapia secuencial, tanto en la res-puesta clínica como patológica (AC-DOC 14% yADOC 7%). Aunque en este estudio sólo el 15%de las pacientes tenía un tumor mayor de 5 cm yel 40% axila positiva clínica.4

En el trabajo aquí expuesto, la única pacien-

Figura 13. Poscirugía.

Al año 3 años 5 años

RecidivasMetástasisRecidiva + metást.

314

4 2

Tabla III. Recidivas y metástasis.


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te que presentó RCP y que continúa viva y librede enfermedad después de 6 años de tratamien-to fue Herb2+++ y realizó trastuzumab.

Concuerda con el resultado observado en elNOAH con una disminución del 41% del riesgode recurrencia, progresión o muerte, en la ramade las pacientes que recibieron trastuzumab, con

una sobrevida libre de enfermedad a los 3 añosde 71% Her2+++ versus 56% sin trastuzumaby 67% en el grupo control Her2 negativo.11

La mayoría de los trabajos no considera im-portante para la sobrevida libre de enfermedadla respuesta casi completa patológica, se evalúacomo respuesta residual mínima entre 0,1 mm y1,3 cm. ¿Por qué tomar un rango tan amplio?¿No sería más útil tomar un rango menor, porejemplo 0,1 a 0,5 mm?

Aunque todavía está en discusión el valorque ésta podría tener, ya hay un trabajo retros-pectivo que muestra que la RCP más CDIS ten-dría igual impacto en la SLF y SG que la RCP.15

En nuestro trabajo las pacientes presentabanel 77,00% axila clínicamente positiva, y con tra-tamiento neoadyuvante descendió al 48,57%.

Edad Estadio GH QT Resp. AP Tiempo de proa RH RT

123

383940

IIIAIIIAIIIA

Lobulillar31

DDAD×6DD

>95%RCP>95%

Al año igual cuadranteAl año igual cuadranteAl año RL+axila+supra

Neg.Triple neg.Triple neg.

Vol.+boostVol.+boostVol.+boost+supra

DD: Dosis densa. AD: Doxorrubicina más docetaxel. RCP: Respuesta completa patológica. >95%: No fue mayor de 0,7 cm

Tabla IV. Recidivas locales y regionales.

Edad Estadio GH QT Resp. AP Tiempo a la proa RH RT

4567

42565925

IIBIIIAIIBIIIC

33

Lobulillar3

AC×6AC×6AD×6DD

<50%>50%>50%RCP

1 año RL+mtts ósea1 año R supra+mtts ósea1 año R axilar+mtts ósea1 año R supra+mtts pulm.

PositivosPositivos

Neg.Triple neg.

Vol.+boostVol.+boost+supraVol.+boost+supraVol.+boost+supra

DD: Dosis densa. AD: Doxorrubicina más docetaxel.

Tabla V. Recidivas con aparición sincrónica de metástasis.

Edad Estadio GH QT Resp. AP Tiempo a la proa RH RT

89

1011121314

54347661616253

IIIAIIIAIIIBIIIAIIIBIIIBIIIA

G3G3G2G2G2G2G3

AC×6AD×6AC×6AC×6AC×6AC×6AC×6

>50%>50%<50%<50%>50%>95%<25%

3 años mtts óseas1 año mtts ósea+hígado3 años mtts óseas3 años mtts óseas5 años mtts ósea5 años mtts ósea3 años mtts óseas

Neg.PositivosPositivos

Triple neg.Posit. Herb–

PositivosTriple neg.

Vol.+boostNo realizóVol.+boostVol.+boost bilat.Vol.+boostVol.+boost bilat.Vol.+boost+supra

Tabla VI. Metástasis.

n %

Enfermedad residualRecidiva local (RL)RL más metástasisMetástasisMuertesVivasLibres de enfermedadTOTAL

13479

231835

2,858,57

11,4222,5825,7170,9654,83

100,00

Tabla VII


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La respuesta axilar a la quimioterapia podría sermejor predicción de sobrevida libre, que la res-puesta del tumor primario.7

Las recidivas locales solas (descontando lasque aparecieron sincrónicamente con metásta-sis) fueron el 8,57% a 5 años, todas ellas apa-recieron al año del tratamiento quirúrgico, enpacientes jóvenes, en premenopausia, con bue-na respuesta clínica y patológica, y con recep-tores negativos.

Del grupo de pacientes menores de 40 años(6 pacientes), de las cuales 4 pacientes progre-saron y falleció el 50%, sólo el 34% se encuen-tra libre de enfermedad, lo cual habla de un sub-grupo a evaluar y tratar quizás en forma másagresiva que lo habitual.

¿Esto nos avala a pensar que en toda pa-ciente joven es mejor la mastectomía?

Se deben considerar varios factores: bioló-gicos, el estadio clínico previo al tratamiento, elsubtipo molecular, la edad de la paciente (lasjóvenes son una poderosa predicción de recidi-va local, después de cirugía conservadora).

Sin embargo, no hay evidencias de que unaoperación mayor (mastectomía), reduzca la re-cidiva local, si no hay una buena terapia sisté-mica.2,12

Actualmente se habla de la utilización de re-sonancia magnética para el monitoreo de qui-mioterapia neoadyuvante (muy difícil en un me-dio hospitalario como el nuestro).

Justamente en este tipo de pacientes, la re-sonancia tiene muchas limitaciones, con supra-y subestimaciones del 30%.1,5

Ahora, si tomamos todas las recidivas (20%)de nuestro trabajo (no se incluye la paciente queno realizó RT), se podría inferir que este porcen-taje de falla en el control local sería muy elevadocomo para considerarlo una alternativa de tra-tamiento quirúrgico postratamiento neoadyu-vante; sin embargo, no olvidemos que había un76% de pacientes con estadio III, y que todas laspacientes que presentaron una recidiva regionalhabían realizado radioterapia en volumen ma-

mario, boost y supraclavicular.Probablemente esto se deba a la progresión

natural de la enfermedad y no a falla del trata-miento conservador.

La recidiva regional es una predicción de en-fermedad metastásica; ya Fisher observa que só-lo el 27% estaba libre de enfermedad a distancia,a 5 años de tratamiento.12

Nosotros observamos que sólo el 29% de laspacientes con recidivas continuaba viva a 5 añosde tratamiento.

La recidiva local temprana en pacientes conaxila negativa, se considera insensibilidad a laquimioterapia adyuvante y radioterapia, condisminución de la sobrevida; sin embargo, en12

nuestro trabajo las que recidivaron temprana-mente son las que a su vez tuvieron las mejoresrespuestas patológicas, por lo que no se consi-deraría resistencia a la quimioterapia, y sí tumo-res con buenas respuestas, pero con una evolu-ción natural muy agresiva.

Con respecto a las pacientes con carcinomalobulillar observamos que los 2 casos (receptoreshormonales negativos) tuvieron buena respuestaa la quimioterapia, pero presentaron progresiónde la enfermedad local y a distancia.

Este tipo de tumores presenta una RCP del2% solamente, en comparación con el carcino-ma ductal infiltrante (RCP 15%); se cree que estose debe a que la respuesta va a ser mejor sola-mente en aquellos lobulillares pleomórficos y re-ceptores negativos (el 93% de los carcinomaslobulillares presenta receptores hormonales posi-tivos), pero no nos olvidemos que es una enti-dad diferente con biología y clínica diferente, porlo que no está claro si debiera tratarse igual alcarcinoma ductal, probablemente sólo respon-dan al tratamiento neoadyuvante un grupo muyreducido como los que presenten receptores ne-gativos y Herb2+++.8-10

El tratamiento conservador le brinda a la pa-ciente mejor calidad de vida, ya que disminuyeel estrés generado por el síndrome de gran trau-ma de los amputados (se equipara a la ampu-


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tación de un miembro desde el punto de vistapsicooncológico), disminuye los costos que sig-nifican las cirugías reconstructivas y el costo psi-cológico de someterla a éstas, por lo que consi-deramos que es un beneficio importante que lebrindamos a la paciente; a pesar que siemprenos genera la duda de “a quién sí y a quién no,¿le doy realmente un beneficio o la perjudico?”¿Vale la pena perder el pronóstico que nos brin-da una axila virgen de tratamiento? ¿Son segu-ros los márgenes?

¿Por qué no un tratamiento conservador conun resultado regular?, si actualmente podemosmejorarlo con tratamientos menos cruentos ycon buenos resultados estéticos como la lipo-transferencia o un dorsal, si la progresión de en-fermedad va a depender más de otros factoresque el tratamiento local/regional.

No hay un justificativo más que nuestra pro-pia inseguridad en el tratamiento brindado, yaque las recidivas y la progresión de la enferme-dad en estos estadios son probablemente produ-cidos por la biología tumoral.

La quimioterapia neoadyuvante es una granherramienta, no sólo para evaluar la posibilidadde conservar la mama, sino para quizás posibi-litar una mejor sobrevida en algunas pacientesmuy seleccionadas (que actualmente todavía nopodemos identificar claramente), individualizan-do el tratamiento con cada paciente, y no entu-siasmándonos con las buenas respondedorasal tratamiento local/regional (triple negativos,GH3), ya que éstas también suelen ser las depeor pronóstico y mala respuesta a largo plazo.

CONCLUSIONES

C La respuesta clínica fue completa en el34,28% de las pacientes.

C La respuesta completa patológica (RCP) fuedel 9%.

C No encontramos mejor sobrevida libre de

enfermedad en las pacientes con RCP(33,33%).

C Las pacientes que tuvieron respuesta pato-lógica mayor al 95%, tuvieron una leve me-joría en la sobrevida libre de enfermedad(62,5%), comparada con las restantes(55,0%), pero la p no es significativa(p=0,95).

C El 77% de las pacientes era axila clínica-mente positiva y descendió al 48,57% pos-tratamiento.

C Las pacientes que sólo tuvieron recidiva lo-cal y regional (8,57%) fueron pacientes jó-venes, en la premenopausia, con buenarespuesta clínica y patológica, y conreceptores negativos.

C Las pacientes que presentaron recidivas re-gionales/locales con metástasis sincrónicas(11,4%) fueron porcentajes similares entreRH positivos y negativos, con un alto por-centaje de grados histológicos indiferen-ciados.

C Todas las recidivas aparecieron al año deltratamiento quirúrgico.

C Del total de pacientes con recidivas fallecióel 71%.

C Sólo el 34% de pacientes menores de40 años se encuentra libre de enfermedad,lo cual habla de un subgrupo a evaluar ytratar quizás en forma más agresiva que lohabitual.

C La sobreviva libre de enfermedad del totalde las pacientes fue del 54,83% y sobrevidaglobal 70,96%

C No se observaron diferencias importantesen la sobrevida libre de enfermedad entrelas pacientes tratadas con los diferentes es-quemas de quimioterapia utilizados (p nosignificativa), aunque impresiona una ten-dencia a menor sobrevida en aquellas tra-tadas con doxorrubicina-docetaxel concu-rrente.


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REFERENCIAS

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DEBATE

Dr. Petrache: La primer pregunta es, ¿có-mo estadifican a las pacientes desde el punto devista local/regional y sistémico?, esto es si le ha-cen mamografía, ecografía; ¿cómo evalúan laaxila y si hacen habitualmente ganglio centinelapre- pos- y si vacían a todas las pacientes. La se-gunda pregunta es, ¿cómo estadifican sistémi-camente a las pacientes?, si las estadifican conplaca de tórax, ecografía y centello, o sabiendoque son localmente avanzadas y hay un porcen-taje que tienen riesgo de ser metastásicas le pi-den tomografía. La tercer pregunta es, ¿cómodefinieron la respuesta completa patológica?, sies solamente en la mama, en la mama y en laaxila; si definen en la axila también como la eva-luaron antes para definir que tiene respuestacompleta patológica.

Dra. Horton: Todas las pacientes se esta-dificaron como dije anteriormente, por clínica eimaginología; o sea, se hicieron por la clínica ypor la mamografía y ecografía. Todas las pacien-tes entran en tratamiento neoadyuvante; se lehace una core biopsy para tener el diagnóstico.La axila normalmente fue estadificada clínica-mente, no hicimos punción previa para evaluaresa axila y decir con certeza que era patológica,pero la realidad es que una paciente que tieneun tumor de 10 cm y una axila clínicamente pa-tológica, mucho no necesita. Si usted se fija en


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los resultados, nosotros en realidad subestadi-ficamos a algunas pacientes también, porquemostramos que el 77% tenía una axila positivaclínica y cuando fuimos al vaciamiento axilar,no me acuerdo el total, creo 4 de las 8 pacientesque supuestamente tenían una axila clínicamen-te negativa, terminaron teniendo una axila posi-tiva postratamiento neoadyuvante. Por lo tanto,probablemente, a pesar de que la estadificaciónfue clínica y por imaginología y la axila se eva-luó clínicamente, habría pacientes con estadiosmás avanzados de lo que realmente nosotrosestadificamos. Referente a cómo entraban, nor-malmente se las mandamos al oncólogo concentellograma óseo hecho, con la placa de tóraxy con una rutina. El oncólogo evalúa si quiereuna tomografía; por lo general, a menos quetengamos la sospecha de alguna metástasis yaclara, no le pedimos la tomografía de entrada.

Dr. Lerzo: No son preguntas, son algunasaclaraciones. Ganglio centinela en estas pacien-tes no se hace porque por el tamaño tumoral es-tá totalmente contraindicado. Generalmente, to-das las pacientes tienen estadificación para des-cartar patología metastásica con centellogramaóseo, tomografía computarizada, tórax, abdo-men y pelvis (si no tienen evidencia de compro-miso neurológico no se hace tomografía o reso-nancia de cerebro) y rutina de laboratorio, etc.Hay una película que se llama “Muerto al lle-gar”, y bien, estas pacientes cumplen con esascondiciones en un alto porcentaje. Muchas ve-ces hay una subestadificación, porque en to-das estas pacientes yo creo que si tuviéramos laoportunidad de hacer PET Scan a todas de ini-cio, el 70% tienen compromiso más allá de laaxila y la mama, Tuve oportunidad de partici-par en un estudio de tratamiento neoadyuvante,donde tuvimos oportunidad de hacerles PETScan basal y el 40% a 50% de las pacientes te-nían compromiso del mediastino, de la mamariainterna o a distancia; o sea, que muchas vecesse les está haciendo un tratamiento quirúrgicoa pacientes que posiblemente tengan enferme-

dad sistémica de inicio. En cuanto a los gan-glios, que había preguntado cómo estaba la res-puesta completa, la Doctora aclaró en un gráficocuáles eran con respuesta completa histopato-lógica en el tumor primario y cuáles tenían axilapositiva y respuesta completa en el tumor pri-mario.

Dra. Horton: Disculpe, le aclaro eso; meolvidé que lo había preguntado. Las que pusecon 9% de respuesta completa patológica, soncon respuesta completa axila y mama. Las queconsideré respuesta mayor del 95% son las queintroduje dentro de aquellas que tenían 0,1 a0,7 mm de respuesta en la mama o que teníanrespuesta completa en la mama y un ganglio po-sitivo en axila; ésas las clasifiqué como mayo-res del 95% como respuesta; no como respuestacompleta patológica. Que es la discusión en don-de se entra generalmente en los trabajos comoen NSABP 18, donde envuelven muchas vecestodo eso. Consideran que una axila positiva po-dría ser con la respuesta completa de la mama,la consideran respuesta completa patológica; eneste caso las discriminé. Incluso hablo de quemuchas veces lo que se considera como respues-ta residual mínima, que la catalogan como de0,1 a 1,35 es lo que se podría llegar a bajar yevaluar mejor a esas pacientes, que tuvieron unarespuesta muy buena, entre 0,1 y 0,5 mm, ¿porqué no? Porque no podría ser tan buena comoaquella que tiene el carcinoma ductal in situ co-mo el trabajo que muestra el MD Anderson, ésaes mi pregunta. Obviamente con las pacientesque tenemos no podemos decir con certeza si es-te porcentaje con una "p" no significativa tienevalor, que obviamente no lo tiene por el núme-ro, son muy pocas.

Dr. Müller: Yo he detectado claramenteque el espíritu de su trabajo fue volver a traer eltratamiento conservador postratamiento neo-adyuvante. Esto lo nombra Mónica Morrow. Entodo el mundo el objetivo del tratamiento neo-adyuvante es tratar de hacerle tratamiento con-servador. Yo recuerdo que el Hospital Fernández


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hizo un trabajo importante en tratamiento neo-adyuvante con este mismo espíritu que usted co-menta y creo que una de las conclusiones deltrabajo era que habían tenido un porcentaje ele-vadísimo de recidivas en un corto tiempo. Qui-siera saber qué cantidad de recidivas locales tu-vieron postratamiento conservador, posterior altratamiento neoadyuvante?

Dra. Horton: Si tomo todas las recidivas,locales, regionales, con sus metástasis sincróni-cas es el 20% de las pacientes. Ahora, si las di-vido como las subdividí, en pacientes que hicie-ron recidiva local o regional nada más, son el8,57%. Hay un caso que no incluyo, es una pa-ciente que tenía 3 años de metástasis ósea y he-pática, y hace una recidiva local, pero no teníaradioterapia hecha.

Dra. Margossian: Felicitaciones por el tra-bajo y justamente a propósito de la pregunta delDr. Müller, hay dos cosas que me llamaron laatención en este trabajo, una es el alto porcenta-je de receptores de estrógeno negativos, 56% detodas las pacientes, cosa que me parece muyalto. Un comentario con referencia a ese trabajodel Hospital Fernández que se presentó con elDr. Allemand y el Dr. Núñez De Pierro en 1997,donde tuvimos el mismo número de recidivaslocales, era entre el 20% y 21% postratamientoneoadyuvante, comparado con un 6% de reci-divas locales en tratamientos o estadios iniciales;con lo cual, concluíamos que era una tasa real-mente alta de recidivas locales y hay que pensarmuy seriamente qué hacer con la paciente. Por-que como usted bien dijo, ése es otro númeroque me llamó mucho la atención, de las que hi-cieron las recidivas locales el 70% murieron porcáncer de mama.

Hay otro tema que es la evaluación mamo-gráfica de las lesiones. Eso fue un tema que to-camos también en ese año, que realmente nosresultó muy difícil. Luego de la evaluación ex-haustiva mamográfica y ecográfica de la res-puesta de las pacientes, en la mamografía se se-guía viendo una imagen muy parecida al tumor

original y después encontrábamos respuestascompletas o patológicas completas en la histo-logía, que no condecía con la imagen mamo-gráfica. En la mamografía muchas veces se ventractos fibrosos y restos que parecen tumorales ydespués no lo son. Con lo cual es muy difícil laevaluación de la respuesta de estas pacientes.

Dra. Horton: Por eso mostré las imágenes,porque muchas veces uno cree que tienen res-puestas completas clínicas, uno cree que tienenrespuestas completas mamográficas y despuésen la anatomía patológica no es así; o a la inver-sa, creemos que realmente no respondieron y enrealidad sí respondieron. Es muy difícil evaluarla paciente que ha hecho tratamiento neoadyu-vante, clínica y mamográficamente solamente.Con la ecografía se comenta que podría habermejores posibilidades, realmente nosotros no lovemos así. No vemos que con la ecografía ten-gamos mejores resultados, ni con la mamografíani con la clínica. Un poco a veces depende dehacer una amplia tumorectomía. Si tengo dudasy toco que queda más lesión, ampliar más; a ve-ces obviamente se juega la estética que es lo queuno pretende conservar. Pero creo que a pesarque el trabajo es muy controvertido, obviamen-te, uno tiene que pensar que la paciente que ha-ce una recidiva regional, como mostré que era el11%, junto con una metástasis, esa paciente enrealidad iba a hacer igual la metástasis. Inclusolas pacientes que hicieron recidivas locales, lollamativo que mostré es que son pacientes me-nores de 39 años y lo que me mostraron esaspacientes es que recidivaron a los 6 meses. Seles hace la mastectomía, la quimioterapia, re-cidivan sobre el lecho de la mastectomía y semueren a los 2 años; o sea, tampoco son pa-cientes que hicieron primero la recidiva local yevolucionaron como uno esperaría en una pa-ciente de un estadio I, sino que evolucionan co-mo pacientes realmente estadios muy avanza-dos. Por lo tanto, seguramente ya tienen me-tástasis y seguramente son carcinomas que aun-que le hiciéramos una mastectomía van a evolu-


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cionar igual, es lo que pude sacar como conclu-sión. Creo que lo que dice de respuesta comple-ta patológica que tiene mejor sobrevida como elNSABP 18 o NSABP 27, no están identificadascuáles son realmente las que se benefician. Leestamos haciendo un montón de tratamientoneoadyuvante a pacientes que por ahí nos so-brevive una, como en este caso; o sea, realmen-te la que más se benefició de todas éstas es laque seguramente hizo trastuzumab que tenía untumor de 10 cm y tiene 6 años libre de enfer-medad. Habría que ver si haciendo tratamientoadyuvante, habría evolucionado también igual.Habría que verlo, no lo sabemos.

Dr. Müller: A modo de comentario está laexperiencia en el Hospital Piñero. En los últimos2 años prácticamente no hemos tenido nuncarespuesta completa del estudio histopatológico.También agregaría que nunca tuvimos respuestaclínica completa en el hospital. Es una realidadque hemos visto en los últimos 2 años de no ha-ber podido constatar ni respuesta clínica ni pato-lógica completa.

Dr. Allemand: Voy a hacer un comenta-rio con respecto a lo que decía la Doctora. Meparece que uno de los problemas que tenemoscuando queremos cotejar nuestros resultadoscon los resultados del MD Anderson u otras ins-tituciones, es que estamos comparando peras ymanzanas. Es decir, los carcinomas localmenteavanzados que vemos nosotros son los carcino-mas que comentó el Dr. Lerzo. Creo que estoscarcinomas no tienen nada que ver con los esta-dios iniciales que presenta la gente del MD An-derson, que tienen respuesta hasta del 50% o60%, no tienen nada que ver con nuestras pa-cientes, por lo que no son comparables. Feliz-mente lo comentó la Dra. Margossian y no locomento yo, porque parecería que quiero co-mentar el trabajo nuestro del hospital del cualparticipó la Dra. Margossian, la tasa nuestra pa-ra ese momento nos pareció inaceptable porquecuadriplicaba la tasa de cirugía conservadora deestadios iniciales. La discusión de si la enferme-

dad local y la enfermedad sistémica van de lamano, no lo sabemos, es una discusión que nosqueda a futuro a todos, a oncólogos, cirujanos,etc. En cambio sé (ya con un poco más añosque usted), que el control local de la enferme-dad no es un hecho menor y hay estudios deRichard Pitto del overview de Oxford donde elcontrol local a 20 años garantiza una mejor so-brevida. Yo creo que no lo podemos discutir es-to. Sé que estas pacientes tienen alta chance detener enfermedad sistémica de inicio, no demos-trable clínicamente, pero en un porcentaje muyalto. Creo que el control local "en ese caso" pue-de tener un peso diferente al que tiene una en-ferma con un estadio inicial. Creo que los proto-colos de quimioterapia neoadyuvante, por lomenos en la Argentina, no los podemos cotejarcontra resultados de lo que pasa en EE.UU. Talvez en la India y en África, pero no con EE.UU.

Dr. Lerzo: La casuística del MD Andersonson tumores de más de 2 cm, éstos son de másde 5 cm, ahí hay una pequeña diferencia. Igualla sugerencia internacional actualmente para lostratamientos neoadyuvantes son que por lo me-nos tiene que tener de 22 a 24 semanas de du-ración. Se recomienda no interrumpir el trata-miento sistémico para hacer la cirugía, sino ha-cerlo todo de inicio prequirúrgico, porque esohace que el ataque al tumor sea persistente. En-tonces, no podemos poner en la misma bolsa laquimioterapia neoadyuvante con densidad dedosis y secuencial que dura 24 semanas de tra-tamiento como mínimo, que al tradicional y vie-jo esquema clásico de AC×3, cirugía y AC×3; larespuesta no va a ser la misma. La referencia in-ternacional es en tumores de más de 2 cm y ladiscusión del tratamiento neoadyuvante para versi hacemos cirugía conservadora o no, es cuandouno tiene una paciente con un tumor de 3 cm,mama grande, para ver si lo podemos achicar.En esto la discusión no va.

Dr. Allemand: Acá, es ver si la podemosoperar.

Dr. Lerzo: Por eso, acá la mitad de las pa-


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cientes ni siquiera eran para mastectomía. Inclu-sive la recomendación actual es intensificar losestudios para hacer tratamiento prequirúrgicosistémico en tumores de más de 1 cm. Esto serelaciona con el primer trabajo de las core biop-sy, porque más allá de tener el diagnóstico ini-cial para ir a la cirugía con el diagnóstico, estáen tener el diagnóstico biomolecular del tumor

para hacer la terapia sistémica adecuada. Sabe-mos todos que no es lo mismo si es Her2 positi-vo que negativo, si es triple negativo, etc. Encuanto al hospital, tenemos el 30% de las pa-cientes aproximadamente triple negativo, es unaincidencia bastante alta, pero quizás tenga quever con el grupo étnico que tenemos, ya quemuchas pacientes son de países limítrofes.

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