síntesis y estudio de derivados del ácido 3-hidroxi-4

UNIVERSIDAD DE BUENOS AIRES

FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIacuteMICA

DEPARTAMENTO DE QUIacuteMICA ORGAacuteNICA

Tesis doctoral

Siacutentesis y estudio de derivados del aacutecido

3-hidroxi-4-quinolinona-2-carboxiacutelico con potencial

actividad bioloacutegica

Autor Farm Mariacutea Sol Shmidt

Director Prof Dra Mariacutea de las Mercedes Blanco

2013

I

AGRADECIMIENTOS

A la Universidad de Buenos Aires y al Consejo Nacional de Investigaciones

Cientiacuteficas y Teacutecnicas (CONICET) por las becas doctorales y por los subsidios otorgados a

las Dras Isabel A Perillo y M Mercedes Blanco

A la Facultad de Farmacia y Bioquiacutemica y al Departamento de Quiacutemica Orgaacutenica

donde desarrolleacute este trabajo doctoral

A las Dras Isabel A Perillo y M Mercedes Blanco que sucesivamente dirigieron

este trabajo y participaron activamente en mi formacioacuten Les agradezco especialmente toda

la paciencia y dedicacioacuten

A Pablo Gabian por estar conmigo siempre en todo e incondicionalmente y a Feacutelix

por llenarme de vida

A mi papaacute Carlos a mi mamaacute Ma del Carmen a mis hermanos Jimena Laura y

Lucas a la familia extendida por toda la ayuda y contencioacuten

A mis amigos y compantildeeros de trabajo de quienes siempre aprendo cosas nuevas

Julieta Loacutepez Silvina Simoacuten Natalia Lorenzatto Andrea Farreacute Diana Bekerman Cristina

Caterina Ma Ineacutes Abasolo Alejandra Salerno Ana Mariacutea Reverdito Ma Gabriela Lorenzo

Ma Amalia Figueroa Gustavo Levin Mariacutea A Ramiacuterez Lautaro Kremenchuzky Romina

Torres Gisela Ortiz Mercedes Isasmendi Escudero Alicia Camelli Agustina Fernaacutendez

Selva Alejandro Villanueva y todo el personal de la Caacutetedra de Quiacutemica Orgaacutenica l en

particular y del Departamento de Quiacutemica Orgaacutenica en general

A los Dres Carlos Stortz y Pau Arroyo Mantildeez por la buena predisposicioacuten y

colaboracioacuten en la realizacioacuten de una parte este trabajo

Al Dr Gabriel Gutkind Bioq Baacuterbara Gighlione Dr Hugo Cerecetto Dra Mercedes

Gonzaacutelez y Dra Carolina Carrillo por la realizacioacuten de los ensayos de actividad bioloacutegica

Al Dr Juan Manuel Laacutezaro Martiacutenez por la realizacioacuten de algunos espectros FT-IR

II

IacuteNDICE GENERAL

Agradecimientos I

Iacutendice general II

Iacutendice de tablas V

Iacutendice de esquemas VII

Iacutendice de figuras X

Resumen XIII

Abreviaturas XVI

ANTECEDENTES GENERALES

Isatina y derivados como precursores de compuestos con actividad bioloacutegica 1

1- Reactividad del nuacutecleo isatiacutenico 4

A) Reacciones de sustitucioacuten electrofiacutelica aromaacutetica 4

B) Reacciones en carbonilos 2 y 3 4

C) Reacciones de alquilacioacuten y acilacioacuten del n heterociacuteclico 10

2- Familias de compuestos bioactivos que presentan o conservan parte del nuacutecleo

isatiacutenico en su estructura

11

3- Derivados del aacutecido isatinaceacutetico como precursores de 3-hidroxi-4-quinolinonas 15

4- Referencias bibliograacuteficas 21

CAPIacuteTULO 1 REACCIONES DE ALQUILACION DE ISATINA

Antecedentes generales 33

a) Alquilacioacuten directa del nuacutecleo isatiacutenico 34

b) Siacutentesis a partir de anilinas convenientemente N-sustituidas 39

A- Resultados y discusioacuten 39

1- Optimizacioacuten de la reaccioacuten de N-alquilacioacuten de isatina 41

2- Siacutentesis de los compuestos 2a-l 45

3- Reacciones de isatina con agentes alquilantes que poseen metilenos con distinta

acidez obtencioacuten de n-alquilisatinas espiroepoxioxindoles y 3-hidroxi-4-quinolinonas

50

4- Reacciones de alquilacioacuten en presencia de Ag2CO3 58

5- Optimizacioacuten de la reaccioacuten de N-alquilacioacuten de isatina empleando radiacioacuten

microondas

61

Introduccioacuten 61

Resultados 66

B- Propiedades espectroscoacutepicas de las familias de compuestos obtenidos por 71

III

reaccioacuten de isatina con agentes alquilantes

C- Parte experimental 94

Experimental general 94

Procedimientos y teacutecnicas generales empleadas 95

Propiedades fiacutesicas de los compuestos obtenidos mencionados en este capiacutetulo 99

D- Referencias bibliograacuteficas 116

CAPIacuteTULO 2 SIacuteNTESIS DE DERIVADOS DEL AacuteCIDO 3-HIDROXI-4-QUINOLINONA-2-

CARBOXIacuteLICO UN HETEROCICLO POLIFUNCIONALIZADO

A- Obtencioacuten de derivados de 3-hidroxi-4-quinolinonas a traveacutes de reacciones de

reordenamiento inducido por alcoacutexidos

125

Antecedentes de reacciones de reordenamiento inducido por alcoacutexidos a partir de

imidas y amidas ciacuteclicas

125

Resultados y discusioacuten 129

A1) Reordenamiento inducido por alcoacutexidos a partir de derivados del aacutecido

isatinaceacutetico 2a-j

129

Reordenamiento de isatinacetatos de alquilo 2a-d inducido por alcoacutexidos 130

Reordenamiento de isatinacetamidas 2e-j inducido por alcoacutexidos 133

Reordenamiento de N-fenacilisatina (2l) inducido por alcoacutexidos 135

Tratamiento de N-p-nitrobencilisatina (2k) con alcoacutexidos 140

A2) Reacciones de reordenamiento inducido por alcoacutexidos de epoxioxindoles 4kl y

11akl

140

B- Reacciones a partir del nuacutecleo 4-quinolona preformado 141

Antecedentes 141


B1) Hidroxilacioacuten del C-3 y posterior derivatizacioacuten del carboxilo del aacutecido quinureacutenico 144

Reacciones de hidroxilacioacuten del aacutecido quinureacutenico 144

Reacciones de esterificacioacuten del aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico 146

B2) Derivatizacioacuten del carboxilo del aacutecido quinureacutenico y posterior hidroxilacioacuten del c-3 150

Reacciones de esterificacioacuten del aacutecido quinureacutenico (21) 150

Reacciones de amidacioacuten del aacutecido quinureacutenico 151

Reacciones de hidroxilacioacuten de derivados del aacutecido quinureacutenico 152

C- Reacciones de alquilacioacuten de 4-quinolinonas 154

Antecedentes 154


Estudio teoacuterico del mecanismo de alquilacioacuten de 4-quinolinona-2- y 3-carboxilato de 162

IV

metilo

D- Propiedades espectroscoacutepicas de derivados del aacutecido 4-quinolinona-2-carboxigravelico 175

Parte experimental 198

Referencias bibliograacuteficas 224

CAPIacuteTULO 3 DERIVADOS DEL AacuteCIDO ISATINACEacuteTICO COMO PRECURSORES DE

COMPUESTOS CON POTENCIAL ACTIVIDAD TRIPANOMICIDA


Parte A- Siacutentesis y evaluacioacuten bioloacutegica de β-tiosemicarbazonas derivadas de isatina

y compuestos estructuralmente relacionados

235

Semi y tiosemicarbazonas derivadas de isatina con actividad bioloacutegica 235

Antecedentes preliminares obtenidos por nuestro grupo de trabajo 239


Siacutentesis de β-tiosemicarbazonas 30 β-semicarbazonas 31 β-fenilsemicarbazonas 32

y β-feniltiosemicarbazonas 33 a partir de derivados del aacutecido isatinaceacutetico 2

242

Siacutentesis de tiosemicarbazonas 30 243

Siacutentesis de semicarbazonas 31 243

Siacutentesis de 4acute-fenilsemicarbazonas 32 y 4acute-feniltiosemicarbazonas 33 243

Evaluacioacuten de la actividad antimicrobiana y tripanomicida de los compuestos 30-33 246

Parte B- Siacutentesis y evaluacioacuten bioloacutegica de derivados de isatin-β-tiosemicarbazonas 249

Siacutentesis de derivados de las tiosemicarbazonas 30 249

Siacutentesis de triazino[56-b]indoles 34-37 250

Siacutentesis de espiro-134-tiadiazolinoxindoles 38 252

Siacutentesis de feniltiazolilhidrazonooxindoles 39 253

Evaluacioacuten de la actividad antibacteriana fungicida y tripanomicida de los compuestos

34-39

254

Parte C- Caracteriacutesticas espectroscoacutepicas de las familias de compuestos 30-39 256


Ensayos de actividad bioloacutegica 273



V

IacuteNDICE DE TABLAS

CAPIacuteTULO 1

Tabla 1 Derivados N-sustituidos de isatina 2 sintetizados como precursores de 3-

hidroxi-4-quinolinonas 2-sustituidas 5

41

Tabla 2 Influencia de la base en la transformacioacuten 1 2m 42

Tabla 3 Influencia del solvente en la transformacioacuten 1 2m 43

Tabla 4 Optimizacioacuten de la relacioacuten molar isatinaK2CO3 en la transformacioacuten 1 2m 44

Tabla 5 Obtencioacuten de los compuestos 2a-l por N-alquilacioacuten de isatina 45

Tabla 6 Reacciones de alquilacioacuten de isatina con cloroacetofenona 46

Tabla 7 Reaccioacuten de isatina con halogenuros de alquilo que poseen metilenos con

distinta acidez

51

Tabla 8 Reaccioacuten de N-metilisatina (2n) con halogenuros de alquilo aciacutedicos en medio

baacutesico

54

Tabla 9 Reaccioacuten de los epoacutexidos 4k y 11akl con alcoacutexido de sodio 56

Tabla 10 Reacciones de alquilacioacuten utilizando Ag2CO3 58

Tabla 11 Derivados N-sustituidos de isatina 2 sintetizados en reacciones de

alquilacioacuten promovidas por microondas

66

Tabla 12 Optimizacioacuten de las reacciones de N-alquilacioacuten utilizando radiacioacuten

microondas empleando horno domeacutestico modificado

68

Tabla 13 Reacciones de alquilacioacuten de isatina empleando reactor microondas 70

Tabla 14 Variacioacuten de los desplazamientos quiacutemicos de los protones aromaacuteticos del

anillo isatiacutenico con el cambio de solvente

73

Tabla 15 Desplazamientos quiacutemicos (ppm) de los protones aromaacuteticos del anillo

isatiacutenico y el protoacuten del anillo oxiraacutenico en los epoxioxindoles 4kl 11akl

80

Tabla 16 Desplazamientos quiacutemicos (ppm) de los carbonos del anillo isatiacutenico y el

carbono del anillo oxiraacutenico en los epoxioxindoles 4kl 11akl

81

CAPIacuteTULO 2

Tabla 1 Derivados N-sustituidos de isatina 2 empleados como precursores para la

siacutentesis de derivados del aacutecido 3-hidroxi-4-quinolinona-2-carboxiacutelico 5 129

Tabla 2 Reaccioacuten de isatinacetatos de alquilo 2a-d con alcoacutexidos en caliente 131

Tabla 3 Reaccioacuten de isatinacetamidas 2e-j con metoacutexido de sodio en caliente 133

Tabla 4 Reacciones de esterificacioacuten del aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico (5) 147

Tabla 5 Caracteriacutesticas de las uniones de hidroacutegenos seguacuten la clasificacioacuten de Jeffrey 148

Tabla 6 Reacciones de esterificacioacuten del aacutecido quinureacutenico (21 R = H) 151

VI

Tabla 7 Reaccioacuten de 14-dihidro-4-oxo-quinolin-2-carboxilatos de alquilo (21ab) con

agentes alquilantes 158

Tabla 8 Caacutelculo de energiacutea (kcalmol) de los puntos estacionarios y estados de

transicioacuten para la reaccioacuten de la 2-metoxicarbonil-4-quinolinona (21a) con cloruro de

metilo en medio baacutesico

164


transicioacuten para la reaccioacuten de la 4-quinolinona-3-carboxilato de metilo (II) con cloruro

de metilo en medio baacutesico

170

Tabla 10 Asignacioacuten de las bandas maacutes importantes observadas en los espectros

infrarrojo del aacutecido quinureacutenico y derivados 176

Tabla 11 Desplazamientos quiacutemicos (ppm) de los protones del nuacutecleo 4-quinolinona

con distinto patroacuten de sustitucioacuten 183

Tabla 12 Desplazamientos quiacutemicos (ppm) de los carbonos del nuacutecleo 4-quinolinona


CAPIacuteTULO 3

Tabla 1 Resultados de la evaluacioacuten bioloacutegica preliminar de los compuestos 2 240

Tabla 2 Siacutentesis de tiosemicarbazonas 30 derivadas de isatinas N-sustituidas 243

Tabla 3 Compuestos 31 32 y 33 sintetizados 245

Tabla 4 Evaluacioacuten de actividad tripanomicida de los compuestos 30-33 246

Tabla 5 Triazinoindoles S-sustituidos (36) y SN-disustituidos (37) obtenidos 252

Tabla 6 Espiro-134-tiadiazolinoxindoles (38) sintetizados 253

Tabla 7 Feniltiazolilhidrazonooxindoles (39) sintetizados 253


VII

IacuteNDICE DE ESQUEMAS


Esquema 1 Posibles rutas de biosiacutentesis y degradacioacuten de isatina en mamiacuteferos 2

Esquema 2 Reacciones de isatina con derivados del amoniacuteaco 5

Esquema 3 Reacciones de isatina con carbaniones 6

Esquema 4 Apertura hidroliacutetica del nuacutecleo isatiacutenico 9

Esquema 5 Derivados de 4-quinolinona y 4-hidroxiquinolina bioactivos 18

CAPIacuteTULO 1

Esquema 1 Meacutetodos generales para la siacutentesis de N-alquilisatinas 2 33

Esquema 2 Formacioacuten de epoxioxindoles 4 37

Esquema 3 Estrategia sinteacutetica para la obtencioacuten de 3-hidroxi-4-quinolinonas 2-

sustituidas (5) por expansioacuten del nuacutecleo isatiacutenico

41

Esquema 4 Productos obtenidos de la secuencia aldolizacioacuten-alquilacioacuten-

desaldolizacioacuten de isatina

49

Esquema 5 Reaccioacuten de isatina con derivados halogenados que poseen metilenos

aciacutedicos promovida por alcoacutexidos

52

Esquema 6 Reordenamiento de los epoxioxindoles 4 para dar 3-hidroxi-4-quinolinonas

5 promovido por alcoacutexido

53

Esquema 7 Posible mecanismo para la transformacioacuten de 11 2n 57

Esquema 8 Reaccioacuten de isatina con yoduro de etilo empleando Ag2CO3 como base 59

CAPIacuteTULO 2

Esquema 1 Rutas sinteacuteticas empleadas para la obtencioacuten de derivados del aacutecido 3-

hidroxi-4-quinolinona-2-carboxiacutelico

123

Esquema 2 Alquilacioacuten de 4-quinolinona-2-carboxilatos de alquilo 21 124

Esquema 3 Mecanismo general del reordenamiento de Gabriel-Colman 125

Esquema 4 Mecanismo probable del reordenamiento de derivados del aacutecido

isatinaceacutetico por alcoacutexidos

130

Esquema 5 Reaccioacuten de eacutesteres del aacutecido isatinaceacutetico 2a-d con alcoacutexido de sodio

en caliente

131

Esquema 6 Reaccioacuten de Meerwein-Ponndorf-Verley 132

Esquema 7 Productos obtenidos de la reaccioacuten de isatinacetamidas 2e-j con

metoacutexido de sodio en caliente

134

Esquema 8 Mecanismo propuesto por Rekhter para el reordenamiento de 1-[2- 135

VIII

oxoalquil(aril)]-isatinas

Esquema 9 Reordenamiento de tipo indolinodiona-indol en medio alcalino 136

Esquema 10 Reaccioacuten de N-fenacilisatina (2l) con metoacutexido de sodio en caliente 136

Esquema 11 Posible mecanismo de la obtencioacuten de los derivados del indol 18 19 y

20

137

Esquema 12 Reaccioacuten de N-fenacilisatina (2l) con metoacutexido de sodio 138

Esquema 13 Mecanismos probables que conducen a los compuestos 5 y 18-20 139

Esquema 14 Obtencioacuten de 4-quinolinonas a partir de isatinas empleando

epoxioxindoles como intermediarios

140

Esquema 15 Estrategias utilizadas para la obtencioacuten de derivados del aacutecido 3-

hidroxiquinureacutenico a partir del nuacutecleo 4-quinolinona preformado

141

Esquema 16 Antecedentes de siacutentesis de aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico y su eacutester

metiacutelico

142

Esquema 17 Reaccioacuten de Elbs 143

Esquema 18 Obtencioacuten de aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico 146

Esquema 19 Productos obtenidos en las reacciones de amidacioacuten del aacutecido

quinureacutenico

152

Esquema 20 Productos obtenidos en las reacciones de halogenacioacuten e hidroacutelisis del

aacutecido quinureacutenico

153

Esquema 21 Productos obtenidos de la reaccioacuten de alquilacioacuten de 21ab en medio

neutro

159


baacutesico

160

Esquema 23 Obtencioacuten de 24b a partir de 25b 160

Esquema 24 Esquema de energiacutea de los puntos estacionarios y estados de

transicioacuten encontrados durante la exploracioacuten de la SEP para el ataque sobre el N y el

O del anioacuten compuesto 21a en las conformaciones s-cis y s-trans en el vaciacuteo

165



O del anioacuten del compuesto 21a en las conformaciones s-cis y s-trans optimizado con

PCM en DMF

166

Esquema 26 Esquema de energiacutea de los puntos estacionarios y las estructuras de


O del anioacuten del compuesto II en las conformaciones s-cis y s-trans en el vaciacuteo

171



172

IX

O del anioacuten del compuesto II en las conformaciones s-cis y s-trans optimizado con

PCM en DMF

CAPIacuteTULO 3

Esquema 1 Familias de compuestos sintetizados a partir de derivados del aacutecido

isatinaceacutetico 2acefj

242

Esquema 2 Compuestos obtenidos por transformacioacuten de isatin-β-tiosemicarbazonas 249

Esquema 3 Obtencioacuten de triazino[56-b]indoles 34 a partir de isatin-β-

tiosemicarbazonas

250

Esquema 4 Siacutentesis de N-fenil-N-metil-(5H-[124]triazino[56-b]-indol-3-tiol)-5-il-

acetamida (34j)

250

Esquema 5 Siacutentesis de triazino[56-b]indol (35) a partir de isatina (1) 251

Esquema 6 Siacutentesis de triazino[56-b]indoles 36 y 37 252

Esquema 7 Obtencioacuten de espiro-134-tiadiazolinoxindoles 38 a partir de isatin-β-

tiosemicarbazonas 30

253

Esquema 8 Mecanismo de reaccioacuten para la obtencioacuten de tiazolilhidrazonooxindoles

39 a partir de isatin-β-tiosemicarbazonas 30

254

X

IacuteNDICE DE FIGURAS


Figura 1 Familias de compuestos bioactivos que derivan de isatina 12

CAPIacuteTULO 1

Figura 1 (E)- y (Z)-3acute-(4-nitrofenil)espiro[1-metil-2-oxoindolin-32acute-oxirano] (11k) 55

Figura 2 Impedimento esteacuterico para el ataque nucleofiacutelico en los compuestos 11 56

Figura 3 Zona aromaacutetica del espectro de 1H-RMN (DMSO-d6) de la isatina (1) 71

Figura 4 Zona aromaacutetica del espectro de 1H-RMN (DCCl3) de la NN-

dietilisatinacetamida (2i)

73

Figura 5 Espectro de 1H-RMN (DMSO-d6) de la NN-dietilisatinacetamida (2i) 74

Figura 6 Espectro de 13C-RMN (DMSO-d6) de la NN-dietilisatinacetamida (2i) 75

Figura 7 Espectro de 1H-RMN (DCCl3) de la N-fenil-N-metilisatinacetamida (2j) 75


Figura 9 Espectro de 1H-RMN (DCCl3) de la N-fenacilisatina (2l) 77

Figura 10 Espectro de 1H-RMN (DCCl3) del 1-benzoilmetil-23-dihidro-3-hidroxi-2-oxo-

3-(2-oxopropil)-1H-indol (7)

77

Figura 11 Zona aromaacutetica del espectro de 1H-RMN (DMSO-d6) del (E)-3rsquo-(4-

nitrofenil)espiro[2-oxoindolil-32rsquo-oxirano] (4k)

78

Figura 12 Espectro de 13C-RMN (DMSO-d6) del (E)-3rsquo-(4-nitrofenil)espiro[2-oxoindolil-

32rsquo-oxirano] (4k)

79

Figura 13 Espectro de correlacioacuten bidimensional NOESY (DMSO-d6) del (E)-3rsquo-

(metoxicarbonil)espiro[1-metil-2-oxoindolil-32rsquo-oxirano] (11a)

82

Figura 14 Espectro de 13C-RMN (DMSO-d6) del (E)-3rsquo-(metoxicarbonil)espiro[1-metil-2-

oxoindolil-32rsquo-oxirano] (11a)

83

Figura 15 Espectro de correlacioacuten bidimensional NOESY (DCCl3) del (E)-3rsquo-

benzoilespiro[1-metil-2-oxoindolil-32rsquo-oxirano] (11l)

84

Figura 16 Comparacioacuten de la zona aromaacutetica de los espectros de 1H-RMN (DCCl3) de

los diasteroisoacutemeros 11k

85

Figura 17 Espectro de correlacioacuten bidimensional NOESY (DCCl3) del (E)-3rsquo-(4-

nitrofenil)espiro[1-metil-2-oxoindolil-32rsquo-oxirano] (11k)

86

Figura 18 Espectro de correlacioacuten bidimensional NOESY (DCCl3) del (Z)-3rsquo-(4-


86

Figura 19 Espectro de 13C-RMN (DCCl3) del (E)-3rsquo-(4-nitrofenil)espiro[1-metil-2-

oxoindolil-32rsquo-oxirano] (11k)

87

XI

Figura 20 Espectro de 13C-RMN (DCCl3) del (Z)-3rsquo-(4-nitrofenil)espiro[1-metil-2-


87

Figura 21 Espectro de 1H-RMN (DMSO-d6) de la 2-(4-nitrofenil)-3-hidroxi-4-quinolinona

(5k)

88

Figura 22 Espectro de 13C-RMN (DMSO-d6) de la 2-(4-nitrofenil)-3-hidroxi-4-

quinolinona (5k)

88

Figura 23 Espectro de 1H-RMN (DCCl3) de la O-etilisatina (3m) 89

Figura 24 Espectro de 13C-RMN (DCCl3) de la O-etilisatina (3m) 89

Figura 25 Espectro de 1H- y 13C-RMN (DMSO-d6) del 2-etoxi-3-(23-dihidro-23-dioxo-

1H-indolil)-3-hidroxi-3H-indol (13)

90

Figura 26 Principales correlaciones a larga distancia C-H correspondientes al 2-etoxi-

3-(23-dihidro-23-dioxo-1H-indolil)-3-hidroxi-3H-indol (13)

91

Figura 27 Ampliacioacuten de La zona 300-500 del espectro de 1H-RMN (DCCl3) del 23-

dietoxi-3-(23-dihidro-23-dioxo-1H-indolil)-3H-indol (14)

91

Figura 28 Caracteriacutesticas vibracionales de los derivados N-sustituidos de isatina 2 92

Figura 29 Espectros FT-IR del isatinacetato de terc-butilo (2d) y N-fenilisatinacetamida

(2h)

93

CAPIacuteTULO 2

Figura 1 Enlaces de hidroacutegeno asistidos por resonancia (efecto RAHB) en el aacutecido 3-

hidroxiquinureacutenico (5)

150

Figura 2 Geometriacutea de las estructuras de transicioacuten para el mecanismo de alquilacioacuten

de la 4-quinolinona-2-carboxilato de metilo (21a) con cloruro de metilo optimizado con

PCM en DMF

167


de la 4-quinolinona-3-carboxilato de metilo (II) con cloruro de metilo optimizado con

PCM en DMF

173

Figura 4 Espectros IR de la N-metil-4-quinolinona-2-carboxilato de metilo (24a) 4-

metoxiquinolina-2-carboxilato de etilo (25b)

178

Figura 5 Enlaces de hidroacutegeno en el aacutecido 3-hidoxiquinureacutenico (5) 178

Figura 6 Enlaces de hidroacutegeno en derivados del aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico (5a-j) 179

Figura 7 Superposicioacuten de los espectros IR del aacutecido 3-hidroquinureacutenico (5) (rojo) y

su eacutester etiacutelico (5b) (negro)

179

Figura 8 Ampliacioacuten de la zona aromaacutetica de los espectros de 1H-RMN (DMSO-d6)

correspondientes a la isatina (1) y a la 4-quinolinona 21a

181

Figura 9 Espectros de 1H- y 13C-RMN (DMSO-d6) de la 4-quinolinona-2-carboxilato de 182

XII

metilo (21a)

Figura 10 Espectros de 1H-RMN (DCCl3) de los compuestos 24b y 25b 190

Figura 11 Espectros de 13C-RMN (DCCl3) de los compuestos 24b y 25b 191

CAPIacuteTULO 3

Figura 1 Efecto de los compuestos 2f y 30c sobre la proliferacioacuten de epimastigotes de

T cruzi

248

Figura 2 Efecto de los compuestos 33acfj sobre la proliferacioacuten de epimastigotes

de T cruzi

248

Figura 3 Espectro de 1H-RMN (DMSO-d6) de la tiosemicarbazona de la N-fenil-N-

metilisatinacetamida (30j)

257

Figura 4 Espectro de 13C-RMN (DMSO-d6) de la tiosemicarbazona de la N-fenil-N-


258

Figura 5 Espectros de 1H- y 13C-RMN (DMSO-d6) de la fenilsemicarbazona del

isatinacetato de isopropilo (32c)

259

Figura 6 Espectro FT-IR de la tiosemicarbazona de la N-isopropilisatinacetamida

(30f)

260

Figura 7 Espectro FT-IR de la fenilsemicarbazona de la N-fenil-N-


261

Figura 8 Espectros de 1H- y 13C-RMN (DCl3C) del [124]-triazino-[56-b]-indol (35) 262

Figura 9 Espectros de 1H- y 13C-RMN (DCl3C) del 5-metoxicarbonilmetil-3-

metoxicarbonilmetiltio-[124]-triazino-[56-b]-indol (37a)

263

Figura 10 Espectro FT-IR del 5-isopropixicarbonilmetil-3-isopropoxicarbonilmetiltio-

[124]-triazino-[56-b]-indol (37c)

264

Figura 11 Espectro de 13C-RMN (DMSO-d6) del espiro-134-tiadiazolinoxindol 38c 265

Figura12 Espectro FT-IR del espiro-134-tiadiazolinoxindol 38c 266

Figura 13 Espectros de 1H- y 13C-RMN (DCl3C) del feniltiazolilhidrazonooxindol 39c 267

Figura 14 Espectros FT-IR de los feniltiazolilhidrazonooxindol 39a y 39f

respectivamente

268

XIII

RESUMEN

Este trabajo de Tesis encara la siacutentesis y estudio de una serie de derivados de los

aacutecidos isatinaceacutetico y 3-hidroxi-4-quinolinona-2-carboxiacutelico que poseen caracteriacutesticas

estructurales relacionadas a las de compuestos con interesantes actividades bioloacutegicas

En el Capiacutetulo 1 se describe la siacutentesis de derivados del aacutecido isatinaceacutetico 2a-l

(eacutesteres amidas y cetona relacionada) a partir de isatina (1) los cuales son empleados

posteriormente como precursores de las 3-hidroxiquinolinonas 5a-l

La obtencioacuten de los compuestos 2a-l se llevoacute a cabo por alquilacioacuten directa de isatina

(1) en DMF generando su anioacuten 1- por accioacuten de un agente baacutesico siendo los carbonatos de

cesio o potasio los que condujeron a mejores resultados en la mayoriacutea de los casos Cuando

el agente alquilante empleado posee un metileno aciacutedico el producto principal es el que

proviene del ataque nucleofiacutelico del carbanioacuten formado en medio baacutesico de la reaccioacuten

sobre el carbonilo cetoacutenico de la isatina (1) originando los correspondientes epoxioxindoles

4kl y 11akl

La siacutentesis de derivados del aacutecido isatinaceacutetico 2a-l se optimizoacute empleando radiacioacuten

microondas Con el fin de determinar los alcances y limitaciones que presenta esta

metodologiacutea se obtuvo una serie de isatinas N-sustituidas 2 con distintos restos alquilos

aralquilos arilos y alquilo funcionalizados Las reacciones promovidas por microondas

condujeron a la obtencioacuten de los compuestos 2bfjk-t maacutes puros (debido a la disminucioacuten

de productos colaterales) con notables mejoras en los rendimientos y disminucioacuten de los

tiempos de reaccioacuten

En las reacciones de alquilacioacuten en medio baacutesico se esperaba la formacioacuten de una

mezcla de los productos de N- (2) y O-sustitucioacuten (3) como consecuencia del caraacutecter

ambidente del anioacuten de la isatina 1- Se prestoacute especial atencioacuten entonces a las condiciones

de trabajo que pudieran determinar la regioselectividad de la reaccioacuten En general en las

condiciones ensayadas se obtuvieron casi exclusivamente los productos de N-alquilacioacuten

2

En este capiacutetulo se analizan tambieacuten las propiedades espectroscoacutepicas (IR y RMN)

de los compuestos sintetizados

En la primera parte del Capiacutetulo 2 se describe la siacutentesis de una serie de derivados

del aacutecido 3-hidroxi-4-quinolinona-2-carboxiacutelico 5a-l y se analizan las ventajas y desventajas

de las distintas secuencias sinteacuteticas que conducen a la obtencioacuten de estos compuestos las

cuales implican

XIV

Reacciones de reordenamiento inducido por alcoacutexidos en las cuales se generan las

3-hidroxi-4-quinolinonas 5a-j a partir de derivados del aacutecido isatinaceacutetico 2a-j y las 3-

hidroxi-4-quinolinonas 5kl y 12 a partir de epoxioxindoles 4kl y 11l respectivamente

Reacciones a partir del nuacutecleo 4-quinolinona preformado que implican la hidroxilacioacuten

del C-3 y posterior derivatizacioacuten del carboxilo del aacutecido quinureacutenico 21 (o viceversa)

A partir de los resultados obtenidos se concluyoacute que el reordenamiento inducido por

alcoacutexidos a partir de precursores derivados del aacutecido isatinaceacutetico 2 es la mejor ruta para

obtener eacutesteres y amidas derivadas del aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico que el uacutenico meacutetodo que

nos permitioacute hidroxilar en C-3 el aacutecido quinureacutenico 21 es el descripto por Elbs y que los

mejores rendimientos de esterificacioacuten del aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico (5) se alcanzan

empleando metanol anhidro en presencia de aacutecido metanosulfoacutenico adsorbido en aluacutemina

como catalizador

En la segunda parte de este capiacutetulo nos dedicamos al estudio de las reacciones de

N- vs O-alquilacioacuten de la porcioacuten amida viniacuteloga presente en el nuacutecleo de las 4-quinolinonas

21ab con el fin de obtener los N- y O-alquil derivados 24ab y 25ab respectivamente La

alta regioselectividad observada para la obtencioacuten de los productos de O-alquilacioacuten 25ab

nos llevoacute a encarar un estudio teoacuterico del mecanismo de la reaccioacuten de alquilacioacuten La

simulacioacuten computacional nos permitioacute concluir que la reaccioacuten de alquilacioacuten en medio

baacutesico de la 4-quinolinona-2-carboxilato de metilo (21a) estariacutea controlada cineacuteticamente

originaacutendose exclusivamente el producto de O-alquilacioacuten

En la tercera parte analizamos las caracteriacutesticas espectroscoacutepicas maacutes

sobresalientes observadas en los espectros de los compuestos sintetizados en este

capiacutetulo

En la primera parte del Capiacutetulo 3 presentamos la siacutentesis y evaluacioacuten de la

actividad antibacteriana antifuacutengica y tripanomicida de una serie de β-tiosemicarbazonas

30acej y compuestos estructuralmente relacionados tales como β-semicarbazonas

31acefj β-fenilsemicarbazonas 32acej y β-feniltiosemicarbazonas 33acfj obtenidas

empleando como precursores eacutesteres y amidas del aacutecido isatinaceacutetico 2

En la evaluacioacuten bioloacutegica de los compuestos 30-33 sintetizados se puso en

evidencia la ausencia de actividad antibacteriana y antifuacutengica frente a las cepas

Escherichia coli Pseudomona aeruginosa Staphylococcus aureus Micrococcus luteus

Bacillus subtilis Candida albicans y Aspergillus niger En cambio se observoacute un aumento

sustancial de la actividad tripanomicida respecto a los compuestos 2a-cefh-l precursores

para las -tiosemicarbazonas 30acej Decidimos entonces introducir modificaciones en

estas moleacuteculas que condujeran a distintos sistemas heterociacuteclicos y compuestos de

estructura maacutes compleja

XV

Presentamos asiacute en la segunda parte del capiacutetulo la siacutentesis y evaluacioacuten bioloacutegica

de una serie de triazinoindoles 34j 36acj 37acj espiro-134-tiadiazolinoxindoles

38acfj y tiazolilhidrazonooxindoles 39acfj obtenidos a partir de las tiosemicarbazonas

30 En ninguacuten caso se observoacute la formacioacuten de halos de inhibicioacuten del crecimiento que nos

anime a proseguir con la siacutentesis y evaluacioacuten de estas familias de compuestos como

potenciales antibacterianos y fungicidas Ademaacutes presentaron escasa actividad

tripanomicida

En la tercera parte describimos las caracteriacutesticas espectroscoacutepicas maacutes

sobresalientes observadas en los espectros IR y de RMN de estas familias de compuestos

XVI

ABREVIATURAS

c Cuatriplete cc Concentrado 13C-RMN Espectro de resonancia magneacutetica nuclear de 13C d Doblete δ Desplazamientos quiacutemicos en ppm

DCC Diciclohexilcarbodiimida DMF Dimetilformamida DMSO Dimetilsulfoacutexido da Doblete ancho dd Doble doblete DCM Diclorometano dt Doble triplete Δδ Diferencia de desplazamientos quiacutemicos

EM Espectro de masa g Gramos hs Horas 1H-RMN Espectro de resonancia magneacutetica nuclear de 1H HSAB Hard and Soft Acid and Bases Hz Hertz J Constante de acoplamiento IR Espectro infrarrojo Lit Literatura m Multiplete M+ Ioacuten molecular mz Relacioacuten masacarga MHz Megahertz min Minuto mL Mililitro mmol Milimol PCM Modelo de continuo polarizable PF Punto de fusioacuten PM Peso molecular ppm partes por milloacuten RAHB Resonance assisted hydrogen bonding s Singlete sa Singlete ancho t Triplete TEA Trietilamina THF Tetrahidrofurano TLC Cromatografiacutea em capa delgada TMS Tetrametilsilano υ Frecuencia


Antecedentes generales

1

ISATINA Y DERIVADOS COMO PRECURSORES DE COMPUESTOS

CON ACTIVIDAD BIOLOacuteGICA

Isatinas I dioxindoles II oxindoles III e indoxilos IV son compuestos ampliamente

distribuidos en la naturaleza tanto en el reino vegetal como animal [1a] y por sus

caracteriacutesticas estructurales pueden presentar tautomeriacutea

NH

O

O

N

O

OH

NH

OH

O

NH

OH

OH

NH

O

NH

OH

R

R

R

R

R

R

I

II

III

NH

NH

R R

O OH

IV

Se encuentran en fluidos y tejidos de mamiacuteferos incluido el hombre y su presencia

se asocioacute a procesos metaboacutelicos que tienen por sustratos fenilalanina triptofano

adrenalina serotonina y melatonina entre otros [1b] Se reportoacute que tanto el triptofano como

la fenilalanina pueden ser convertidos en indol por bacterias intestinales el indol luego es

absorbido y metabolizado en el hiacutegado generando isatina (I R = H) (23-dihidro-23-dioxo-

1H-indol) a traveacutes del indoxilo (IV R = H) (23-dihidro-3-oxo-1H-indol) intermediario

(Esquema 1) [1c] Posteriormente tanto el indoxilo (IV) como la isatina (I) sufren oxidacioacuten

espontaacutenea y dimerizacioacuten dando lugar a la formacioacuten de pigmentos tales como iacutendigo e

indirrubina que se excretan viacutea urinaria [1d] Ademaacutes una carbonil reductasa ha sido

identificada como una importante mediadora en la ruta metaboacutelica de reduccioacuten de isatina a


2

dioxindol (II R = H) (3-hidroxi-2-oxo-1H-indol) jugando probablemente un rol criacutetico en el

balance de concentracioacuten de los dos metabolitos (I y II) [1e]

El aumento de derivados con nuacutecleo oxindoacutelico por encima de los niveles habituales

se ha relacionado en general con procesos patoloacutegicos tales como artritis reumatoidea

cirrosis y enfermedad de Parkinson entre otros [1b] Este hallazgo ha sido objeto de intereacutes

para muchos investigadores que se cuestionaron si esta familia de compuestos ademaacutes de

ser metabolitos naturales endoacutegenos podriacutea presentar alguna funcioacuten fisioloacutegica yo

potencial efecto farmacoloacutegico En este sentido se reportoacute la actividad inhibitoria de isatina

sobre varias enzimas Entre las maacutes estudiadas podemos mencionar monoaminooxidasa

(MAO) [1d-f] acetilcolinesterasa (AChE) [1e] carboxilesterasas [1g] es decir enzimas que

modulan de alguna manera la detoxificacioacuten o metabolismo in vivo de faacutermacos

NH

O

O

NH

OH

Isatina (I)

Indol

intestino

NH

NH

O

Indoxilo (IV)

NH

O

Indigo

HN

O

NH

O

Indirrubina

NH

O

NH

OH

O

Dioxindol (II)

hiacutegado

Fenilalanina

Triptofano

NH

NH2

CO2H

intestino

NH2

CO2H

ESQUEMA 1 POSIBLES RUTAS DE BIOSIacuteNTESIS Y DEGRADACIOacuteN DE ISATINA EN MAMIacuteFEROS


3

Como resultado de profusas investigaciones isatina y sus derivados han llegado a

constituir un importante grupo de heterociclos nitrogenados cuya funcionalidad puede ser

modificada conduciendo a compuestos para los que se han descripto una gran variedad de

actividades bioloacutegicas Varios reviews [1a2] documentan la abundancia de publicaciones

que emplean a este heterociclo como un importante precursor sinteacutetico de nuevos faacutermacos


4

1- REACTIVIDAD DEL NUacuteCLEO ISATIacuteNICO

La isatina es un soacutelido cristalino rojo-naranja (PF 200-201degC) Se acepta que en

estado soacutelido y en solucioacuten posee una estructura dicarboniacutelica estabilizada por resonancia a

la que contribuyen varias estructuras liacutemite que justifican sus propiedades espectroscoacutepicas

Posee cinco sitios principales de reaccioacuten tal como se muestra a continuacioacuten [1a]

NH

O

O

RX X = Cl Br I SO4R

RCOX X = Cl Br OCOR etc

E+Nu-

R1

a) Reacciones de sustitucioacuten electrofiacutelica aromaacutetica

En general las reacciones de sustitucioacuten electrofiacutelica aromaacutetica (SEA) en isatina dan

lugar a la obtencioacuten de derivados monosustituidos en posicioacuten 5 y disustituidos en 5 y 7 [3a-

d] Asiacute por ejemplo cuando la bromacioacuten se lleva a cabo con Br2 en solucioacuten alcohoacutelica friacutea

se obtiene 5-bromoisatina mientras que trabajando a ebullicioacuten el producto principal es la

57-dibromoisatina [2a] Por este motivo la halogenacioacuten al igual que la nitracioacuten de isatina

deben llevarse a cabo en condiciones suaves y cuidadosamente para evitar la formacioacuten de

mezclas complejas de productos y en la mayoriacutea de los casos es necesaria la proteccioacuten

previa del CO-3 [3cd] Debido a esto isatinas que contengan sustituyentes en el anillo

aromaacutetico se obtienen como veremos maacutes adelante a partir de anilinas adecuadamente

funcionalizadas empleando el meacutetodo de Stolleacute [3ef] La reactividad de isatina frente a

reacciones de sustitucioacuten electrofiacutelica aromaacutetica no seraacute abordada en esta tesis doctoral

b) Reacciones en carbonilos 2 y 3

El anillo heterociacuteclico puede sufrir ataque nucleofiacutelico en C-2 y C-3 La

regioselectividad de estas reacciones depende de la naturaleza del nucleoacutefilo de los

sustituyentes presentes en la moleacutecula especialmente del resto unido al aacutetomo de nitroacutegeno

si lo hubiera del solvente y la temperatura empleada [4] En general se ha observado que el

carbonilo en C-3 posee un comportamiento netamente cetoacutenico mientas que el carbonilo en

C-2 es amiacutedico determinando la apertura del anillo pentagonal como consecuencia de un

ataque nucleofiacutelico sobre C-2

b1) Ataque nucleofiacutelico al C-3

Aminas aromaacuteticas alifaacuteticas o heterociacuteclicas y compuestos tales como

hidroxilaminas hidracinas sustituidas semicarbazidas tiosemicarbazidas y α-aminoaacutecidos


5

entre otros derivados del amoniacuteaco reaccionan con isatina para dar una amplia variedad de

β-derivados (Esquema 2) [4a-p] Los productos obtenidos pueden sufrir ciclaciones

posteriores conduciendo a diversos sistemas heterociacuteclicos yo policiacuteclicos [4ghkp]

N

O

O

R1

N

O

N

R1

N

O

N

R1

X

R1 = CH2C6H5

X = O CH2

N

O

R1

N R2

R1 = H piperidilo morfolino CH2C6H5

R2 = 4-Cl-C6H4 4-(SO2NH2)C6H4

4-(CO2H)C6H4 2-(CO2H)C6H4

NHC6H5 NR4R5

NH2R2

EtOH AcOH

[4adem]

NH2NHCYNHR2

[4f-k]

23-diaminopiridina

EtOH oacute AcOH

N

O

R1

N NH

R1 = H alquilo acilo etc

Y = O S

R2 = H alquilo arilo etc

NHR2Y

N

O

R1

NHHN

N

R1 = H CH3 COCH3

N

O

R1

N

EtOH AcOH

[4l]

NH

NR2

O

R1 = H

R2 = 2-ClC6H4-CH2 3-ClC6H4-CH2

2-(CH3)C6H4-CH2 3-(CH3)C6H4-CH2

NH

N

H2N

O

R2

1) -aminoaacutecido

MeOH calor

2) Dipolaroacutefilo

[4p]N

O

R1

NR1

R2

R3

R4

Maacutes de 50 compuestos

[4bc]

DiaminaEtOH reflujo

[4a]

ESQUEMA 2 REACCIONES DE ISATINA CON DERIVADOS DEL AMONIacuteACO

De la misma manera una variedad de carbaniones se adicionan nucleofiacutelicamente al

C-3 originando una nueva serie de derivados a traveacutes de la creacioacuten de enlaces C-C [4p-x]

En el Esquema 3 presentamos algunos ejemplos representativos


6

N

O

O

R1 = H CH3 C6H5 4-(OCH3)CH2C6H5

4-ClBz 4-(CO2CH3)Bz

4-CNBz C6H5 COCH3

R2 = H F Cl Br NO2

R1

N

O

R1

Creatinina NaOAc

AcOH MW [4q]

CNCHP(C6H5)3

C6H6 80degC

R1 = H CH3 CH2C6H5

R2 = H 4-Br 5-NO2 5-Br

5-I 6-Br 7-Br 7-C2H5

R3 = CH3 C6H5 C(CH3)3

CH(OH)CH3

OCH3 OC2H5

CH3COR3

(C2H5)2NH N

O

R1

R1 = R2 = H

R3 = COCH3 COC6H5

2-NO2C6H4

NaOEtEtOH

XCH2COR3

(C6H5)3P

DCM TA

[4r]

N

O

R1

R3

N

O

R1

O

1) R3MgX THF -78degC

2) Fenol Ac p-TS DCM

[4s]

HON

HNO

NH

CH3

R1 = H

R2 = Br

R3 = R4 = H CH3 C2H5 n-C4H9

OOR3

CO2R3

R1 = CH3 C2H5 CH(CO2CH3)2

CH(CO2C2H5)2

R2 = H

R3 = CH3 C2H5

OR3

HO

O

N

O

R1

R3

CO2R3

CO2R3

NO

R1

NC

R1 = H

R2 = Cl

(C6H5)3P

OC2H5O

C6H6 80degC

[4v]

N

O

R1

OC2H5

O

R3

R4

P(C6H5)3

N

O

R1

R3

R4

OC2H5O

OH

R1 = H

R2 = 6-OCH3 7-CH3 6-CH3 7-Cl

7-CF3 6-F 7-CH3 67-di-CH3

R3 = C5H9 C6H11 C7H13 4-F-C6H4

R2

R2

R2

R2

R2

R1 = H

R2 = Br

R3 = CH2CO2CH3 n-C4H9

CH2OC6H5

THF -78degC[4v]

N

O

R1

R3

1) TsNHNH2 MeOH

2) NaOH H2O TA

3) CH2=CHR3 THF -78degC

[4v][4w]

R2

[4x] [4tu]

R2

Cl

R2

R2

ESQUEMA 3 REACCIONES DE ISATINA CON CARBANIONES


7


A diferencia del C-3 el carbonilo en posicioacuten 2 es amiacutedico determinando que se

produzca la apertura del anillo pentagonal como consecuencia de un ataque nucleofiacutelico

NH

O

O

NH-

O

Nu-

Nu

O

NH

O-

Nu

O

La ruptura del enlace N-CO se encuentra facilitada debido a que la resonancia tiacutepica

de las amidas estaacute disminuida por conjugacioacuten cruzada con el sistema aniliacutenico y por la

presencia de un grupo atractor de electrones en posicioacuten 3 que estabiliza tanto al estado de

transicioacuten como al intermediario tetraeacutedrico luego de un ataque nucleofiacutelico

El proceso de apertura puede dar lugar posteriormente a reacciones que implican

a) Una ciclacioacuten intramolecular

N

O

O

N

O

Nu-

Nu

O

Y H

Y N

Y

H

ONu

Ejemplo de este tipo de reacciones es la reaccioacuten de N-fenacil y N-acetonilisatinas

con soluciones alcalinas Como consecuencia de la apertura del nuacutecleo pentagonal por

hidroacutelisis alcalina y posterior ciclacioacuten se obtiene aacutecido 2-acil-3-indolcarboxiacutelico y 2-acilindol

(reordenamiento indolinodiona-indol) [4u 5b-d]

NH

CO2Na

O

R

O

N

O

O

NHO

R

R = alquilo arilo

COR

CO2H

NH

COR

-CO2

NaOH

NH

COR

CO2Na

H

HO

H+

-H2O


8

b) Una condensacioacuten intermolecular seguida de ciclacioacuten intramolecular

NH

O

O

NH

CONu

O

Nu-

Y

E

X

NE

Y

NuO

R

R

Como ejemplo podemos mencionar la claacutesica reaccioacuten de Pfitzinger de condensacioacuten

de isatina con metilcetonas en medio baacutesico para obtener quinolinas que ha sido objeto de

numerosos trabajos [5e-h] Asiacute el tratamiento de isatinas convenientemente sustituidas con

2-metoxiacetofenona en condiciones baacutesicas conduce a los correspondientes aacutecidos 3-

metoxiquinoliacutenicos [5f]

NH

O

O

N

CO2H

C6H5

OOCH3

+ KOH C2H5OH

70degC 72 h

OCH3

X X

(53-100)X = 5-F 5-I 6-F 6-I

7-F 7-I

N

O

OH

O

OCH3

X

Dado que en la mayoriacutea de estas reacciones la apertura del nuacutecleo isatiacutenico se

produce por tratamiento con soluciones acuosas alcalinas Casey y colaboradores se

dedicaron a estudiar el perfil de hidroacutelisis trabajando a distintos pH y temperaturas [6] Los

autores concluyeron que este proceso implicariacutea la formacioacuten y ruptura de numerosos

intermediarios tal como se muestra en el Esquema 4


9

NH

O

O

H2O

NH

OH2

O

ONH

OH

O

OH NH2

OH

O

O

Naranja

NH2

CO2H

O

Amarillo

NH2

CO2-Na+

O

Amarillo

NH

O

O

Naranja

OH- H+

ESQUEMA 4 APERTURA HIDROLIacuteTICA DEL NUacuteCLEO ISATIacuteNICO

Mientras que en medio acuoso ligeramente baacutesico se encuentra favorecida la

apertura del anillo pentagonal cuando se emplean como nucleoacutefilos soluciones de etoacutexido

de sodio en solventes anhidros (alcoholes DMF entre otros) el comportamiento es distinto

A temperatura ambiente se obtienen excelentes rendimientos (96) de la sal soacutedica de

isatina de intenso color violeta-negruzco

NH

O

O

N

O

O

NaOEt

EtOH

Na+

Naranja Violeta

N

O

O

Na+

N

O

O

Na+


10

c) Reacciones de alquilacioacuten y acilacioacuten del N heterociacuteclico

En general las isatinas N-alquiladas presentan mayor resistencia a la hidroacutelisis

probablemente por el impedimento esteacuterico que provoca el sustituyente unido al nitroacutegeno

dificultando entonces el ataque nucleofiacutelico al C-2 Es por eso que N-alquilisatinas han sido

muy utilizadas como intermediarios y precursores sinteacuteticos en la preparacioacuten de un gran

nuacutemero de compuestos heterociacuteclicos de significativa importancia en Quiacutemica Medicinal

El Capiacutetulo 1 de esta tesis se encuentra dedicado al estudio de reacciones de

alquilacioacuten de isatina por lo tanto desarrollaremos el tema alliacute

La siacutentesis de N-acilisatinas se lleva a cabo en una gran variedad de condiciones Se

reportaron reacciones empleando cloruros de aacutecido anhiacutedridos o cloroformiatos de alquilo

como agentes acilantes en presencia de distintas bases orgaacutenicas en solventes poco

polares o bien sin base a partir de la sal soacutedica de la isatina [1a 7a-b] Un ejemplo se

muestra a continuacioacuten

NH

O

O

ClCO2C2H5

TEA Benceno N

O

O

OO


11

2- FAMILIAS DE COMPUESTOS BIOACTIVOS QUE PRESENTAN O

CONSERVAN PARTE DEL NUacuteCLEO ISATIacuteNICO EN SU ESTRUCTURA

La isatina ha sido profusamente estudiada por numerosos investigadores desde

mediados del siglo XIX y sin embargo auacuten hoy el nuacutemero de publicaciones cientiacuteficas

relacionadas sigue en constante crecimiento Asiacute en el antildeo 2010 se destacoacute la importancia

de la isatina y sus derivados como una de las maacutes promisorias clases de moleacuteculas

heterociacuteclicas sumamente interesante no soacutelo debido a los perfiles de actividad sino

tambieacuten por la buena tolerancia que demostraron poseer en estudios realizados sobre

humanos [8a] A continuacioacuten presentamos a modo ilustrativo algunos ejemplos

destacados en los que se puede identificar faacutecilmente el nuacutecleo isatiacutenico (Figura 1)

En los uacuteltimos antildeos se han reportado derivados N-sustituidos con restos hidrofoacutebicos

voluminosos que mostraron una potente y selectiva inhibicioacuten de proteasa del virus

responsable del sindrome respiratorio agudo (SARS) [8bc] Varios N-fenetil N-fenacil y N-

naftilmetil entre otros derivados de 57-dibromoisatina I fueron sintetizados y ensayados

frente a un amplio rango de liacuteneas celulares de caacutencer humano Los resultados obtenidos

indican que isatinas di- y tri- sustituidas pueden ser uacutetiles para el futuro desarrollo de drogas

anticanceriacutegenas

El reemplazo del naftilo por bencilos adecuadamente sustituidos II tambieacuten condujo a

compuestos con actividad citotoacutexica e inhibitoria de la polimerizacioacuten microtubular Se

observoacute la importancia de la N-sustitucioacuten del anillo isatiacutenico para alcanzar una adecuada

actividad citotoacutexica y se propuso a esta familia de compuestos como base para el desarrollo

de un nuevo grupo de agentes quimioterapeacuteuticos [3d 8de] N-Bencilisatinas II con

sustituyentes en ambos anillos aromaacuteticos tambieacuten han sido estudiadas como ligandos

selectivos de los cinco subtipos de receptores muscariacutenicos de acetilcolina (M1-M5) Es asiacute

como en 2009 se reportoacute la siacutentesis y estudio de compuestos que demostraron muy alta

selectividad al subtipo M5 lo que sugiere que este tipo de moleacuteculas podriacutean ser utilizadas

para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer [8f] En particular N-(p-nitrobencil)isatina

(II R1 = NO2 y R2 R3 R4 R5 = H) demostroacute una moderada capacidad inhibitoria de VIH-1

integrasa Dadas las diferentes caracteriacutesticas estructurales de este compuesto con relacioacuten

a los inhibidores tradicionales de dicha enzima se ha postulado que puede ser utilizada

como estructura liacuteder para la optimizacioacuten y desarrollo de nuevos anti-VIH [8g]

Las caspasas (cysteinyl aspartate-specific proteases) son enzimas intracelulares

responsables de la apoptosis muerte celular programada un proceso fisioloacutegico para

mantener la homeostasis en organismos multicelulares Su desregulacioacuten estaacute asociada a

patologiacuteas donde existe una proliferacioacuten celular anormal como ocurre en ciertos tipos de

tumores y a procesos degenerativos como la peacuterdida de ceacutelulas neuronales en la


12

enfermedad de Alzheimer En este sentido es numerosa la bibliografiacutea donde se reportan

derivados de isatina I y II (R3 = SO2-N-heterociclo) como potentes inhibidores in vitro de

caspasas 3 y 7 [8h-j]

N

O

R4

S

NHN

R1

R3

R2

N

O

N

X

X = CH2 O

R = OC6H5

O

R

N

O

N

O

R

N

O

R3

OR2

R4

R5

R1 = CH3 OCH3 NO2

Cl Br I CF3 C(CH3)3 Ar

R2 R3 R4 R5 = H Br

N

R1

R2

N

NNR3

R1 = CH3 Ar (CH2)2

R2 = H OCH3 Cl NO

R3 = NH(CH2)2OH

NH(CH2)2C(CH3)2OH

IV

NH

O

O

R

I

R1

II

N

O

R3

OR2

R4

R5

R1 = naftilmetil (2-benzo[b]tiofenil)metil

R2 R3 R4 R5 = H Br I CONH2

R1

R1 = H CH3 OCH3R2 = H Cl Br CH3 C2H5 NO2 OCF3R3 = H alquiloR4 = H CH2C6H5 Ar

III

V

N

R1

O

R1 = H OCH3 Cl

R2 = H CH3

VI

N

R2

N

O

N

CH3

NH

S

N

VIII

NH

O

R1

R1 = Cl Br CN

R2 = CO2C2H5 2-piridilo

R2

VII

N

O

R2

H2C

R1

NN

N

F O

CO2H

R3R1 = H Cl Br

R2 = N-C6H4-SO2-NH-Het

N-NHCONH2

R3 = C2H5 ciclopropilo

R1

R2

IX

R1 = H C2H5

R2 = H C2H5

R3 = 4-metilpiperazina

alquilo entre otros

FIGURA 1 FAMILIAS DE COMPUESTOS BIOACTIVOS QUE DERIVAN DE ISATINA

La gran versatilidad sinteacutetica de la isatina motivoacute a numerosos investigadores a

estudiar reacciones de derivatizacioacuten utilizaacutendola como materia prima para la siacutentesis de

diversos sistemas heterociacuteclicos y compuestos de estructura maacutes compleja

Como ejemplos podemos citar las tiadiazolinas III obtenidas por tratamiento de

isatina con ariltiohidrazidas y posterior heterociclacioacuten Estos compuestos demostraron ser


13

potentes inhibidores de Aggrecanasa-2 enzima responsable de la degradacioacuten de colaacutegeno

en la matriz del cartiacutelago por lo cual se las sintetiza en busca de nuevos faacutermacos para el

tratamiento de la osteoartritis [9a]

Pandeya y colaboradores reportaron la siacutentesis de bases de Mannich IV por

condensacioacuten de norfloxacina (R3=Et) con formaldehiacutedo y varios derivados de isatina (R2=

N-C2H4SO2NH-Het) Los compuestos sintetizados resultaron maacutes activos que norfloxacina

frente a varias cepas de bacterias patogeacutenicas [9b] En cambio cuando la misma reaccioacuten

se lleva a cabo utilizando ciprofloxacina (R3=ciclopropilo) los compuestos IV

(R2=NNHCONH2) obtenidos mostraron mayor actividad in vivo frente al Mycobacterium

tuberculosis que el antibioacutetico de referencia [9c]

Las isatinas resultaron excelentes precursores para la obtencioacuten de

tiosemicarbazonas V y numerosos anaacutelogos obtenidos por adicioacuten nucleofiacutelica seguida de

eliminacioacuten al carbonilo cetoacutenico Estos compuestos presentaron actividad tripanomicida

antimicrobiana y antiviral entre otras El ejemplo maacutes conocido es la Metisazona

(Marboranreg) tiosemicarbazona de la N-metilisatina utilizada en el tratamiento de la viruela

y en forma profilaacutectica cuando se administra la vacuna antivarioacutelica [9d] Ademaacutes las

tiosemicarbazonas de isatina adecuadamente susutituidas fueron utilizados como punto de

partida para la siacutentesis de estructuras triciacuteclicas como triazinoindoles VI Estos compuestos

mostraron actividad antiviral frente a un amplio espectro de DNA y RNA virus [4gh]

Estructuras tetraciacuteclicas como las indol[21-b]quinazolin-6(12H)onas VII presentaron

actividad antibacteriana y antifuacutengica comparable con tetraciclinas y clotrimazol

respectivamente [4t]

En la uacuteltima deacutecada se han reportado derivados ciclopropaacutenicos de oxindoles VIII

como inhibidores no nucleosiacutedicos de transcriptasa reversa de VIH que resultaron efectivos

auacuten frente a virus mutantes resistentes a los faacutermacos de uso actual [1c 4w] Modificaciones

sistemaacuteticas de la moleacutecula liacuteder permitieron llevar a cabo un estudio de relacioacuten estructura-

actividad (SAR) logrando identificar las porciones de la moleacutecula responsables del

incremento de la actividad antiviral durante las etapas iniciales de la infeccioacuten Mediante los

estudios realizados se concluyoacute que tanto el NH como el carbonilo C-2 son cruciales para la

actividad mientras que el anillo ciclopropaacutenico no soacutelo confiere rigidez sino que ademaacutes

provee los sitios necesarios para el establecimiento de mejores interacciones moleculares

en el ldquobolsillo hidrofoacutebicordquo de la enzima [4w]

Como ya mencionamos anteriormente la presencia de un carbonilo netamente

cetoacutenico determina que isatinas sean excelentes precursores de espiro-compuestos siendo

la literatura muy profusa en cuanto a reportes de nuevos compuestos con probada actividad

bioloacutegica El ejemplo donde se conjuga el nuacutecleo isatiacutenico con el esqueleto de β-lactama


14

resulta interesante debido a que estas bis-espiro-β-lactamas de bencilisatina IX mostraron

actividad antibacteriana y antiviral [4a]


15

3- DERIVADOS DEL AacuteCIDO ISATINACEacuteTICO COMO PRECURSORES DE

3-HIDROXI-4-QUINOLINONAS

Compuestos heterociacuteclicos nitrogenados de seis eslabones son conocidos en la

quiacutemica medicinal por sus propiedades farmacoloacutegicas y han estimulado a los

investigadores a desarrollar nuevos y maacutes eficientes protocolos para la siacutentesis de esta

clase de moleacuteculas Entre ellas las estructuras que presentan la porcioacuten α- o γ-piridona han

resultado privilegiadas y las encontramos en numerosos agentes terapeacuteuticos

pertenecientes por ejemplo a las familias de las 2- y 4-quinolonas1 Asiacute por ejemplo el

Tipifarnib una 4-aril-2-quinolona sustituida en posicioacuten 6 es un potente y selectivo inhibidor

de la enzima farnesiltransferasa utilizado en la terapia anticanceriacutegeno [10] En cambio 4-

quinolonas adecuadamente sustituidas como Norfloxacina y Ciprofloxacina son reconocidos

agentes antibacterianos muy utilizados en el tratamiento de infecciones de los tractos

urinario respiratorio gastrointestinal ginecoloacutegico y en enfermedades de transmisioacuten sexual

[11] Ademaacutes las 4-quinolonas presentan otras aplicaciones cliacutenicas que incluyen

osteomielitis croacutenica prostatitis algunas infecciones de piel huesos y tejidos blandos y en

varios procesos tumorales entre otras [11]

N

O

CO2H

Norfloxacina

F

N

HN

N

O

CO2H

Ciprofloxacina

F

N

HNN

Tipifarnib

O

Cl

NH2

N

N

Tambieacuten son importantes los derivados de los aacutecidos hidroxipiridonacarboxiacutelicos con

nuacutecleo aromaacutetico o heteroaromaacutetico fusionado Entre ellos encontramos hidroxiderivados de

los aacutecidos 2-quinolinona I e isoquinolinonacarboxiacutelicos II y III y distintas naftiridinonas IV-

VIII los cuales son interesantes debido a la bioactividad que presentan muchos de ellos y a

1 Seguacuten la nomenclatura utilizada en el Chemical Abstracts estos compuestos se nombran

como derivados de 12-dihidro-2-oxoquinolina y de 14-dihidro-4-oxoquinolina respectivamente Sin

embargo la literatura comuacutenmente hace referencia a ellos como 4-quinolinonas o 4-quinolonas por lo

cual empleamos ambos nombres en la discusioacuten con el fin de facilitar la lectura


16

la posibilidad de comportarse como versaacutetiles intermediarios sinteacuteticos dado que son

compuestos polifuncionalizados [12]

N

OH

CONR2Ar

N

OH

COX

O

NN

OH

COX

O

N

R

OR1N

CONHAr

OH

O

RR1N

OH

COX

O

R N

OH

COX

N

R

O

N

OH

COX

O

NRRR

R = H alquilo

I II III IV

V VI VIII

N

OH

COXN

O

R

VII

Entre los derivados de 2-quinolinonas se destacan enol-carboxamidas de estructura I

cuyo teacutermino maacutes representativo es el Roquinimex o Linomida (I R1=H R=R2=CH3

Ar=C6H5) de importante actividad inmunomoduladora [13a] y antiangiogeacutenica [13b]

N O

OH

N

O

Roquinimex

Entre los derivados de isoquinolinonas las enol-carboxamidas de estructura II

poseen actividad antiinflamatoria y analgeacutesica relacionada con el caraacutecter aciacutedico que

confiere a la moleacutecula la presencia del hidroxilo enoacutelico En cambio anaacutelogos de estructura

general III (X = N-Ar N-heterociclo) mostraron menor inhibicioacuten de las enzimas COX-1 y 2

[12a]

La mayor parte de las naftiridinonas (V-VIII) de intereacutes bioloacutegico fueron disentildeadas por

reemplazo isosteacuterico del nuacutecleo benceacutenico de una quinolinona o isoquinolinona por uno

piridiacutenico Recibieron especial atencioacuten hidroxiderivados de aacutecidos 18-

naftiridinonacarboxiacutelicos que presentaron actividad herbicida antisecretoria gaacutestrica

inmunomoduladora antiinflamatoria y antialeacutergica [13c-h]


17

Una de las primeras actividades bioloacutegicas reportadas para 16- y 17-naftiridinonas

V y VI respectivamente fue la accioacuten antibacteriana hallada para los compuestos 8-

hidroxilados actividad que se relaciona con la posibilidad de formar complejos con metales

estructuralmente favorecidos por la posicioacuten relativa del nitroacutegeno piridiacutenico y el hidroxilo

[14ab] A partir de ese momento se describieron una gran cantidad de compuestos de

variada complejidad funcionalidad y grado de saturacioacuten con interesantes actividades

bioloacutegicas estimulando en consecuencia el desarrollo y estudio de nuevos compuestos

[14c-o]

Estas familias de compuestos heteroaromaacuteticos presentan tautomeriacutea prototroacutepica

un fenoacutemeno que debido a su importancia fisicoquiacutemica y bioloacutegica ha sido tema de estudio

de numerosos investigadores La posicioacuten del equilibrio -piridona (ceto) -hidroxipiridina

(enol) en 4-quinolinonas no sustituidas en el nitroacutegeno particularmente resulta difiacutecil de

predecir y es dependiente del medio de reaccioacuten Ademaacutes el problema se complica cuando

en el anillo heterociacuteclico se encuentran sustituyentes aceptores de uniones tipo enlaces de

hidroacutegeno como CO2H o CO2R [15a]

NH

O

N

OH

4-Quinolinona 4-Hidroxiquinolina

Varios investigadores avalan el hecho que en solucioacuten las 4-quinolinonas existen casi

exclusivamente bajo la forma carboniacutelica auacuten en solventes de moderada a baja polaridad

[15a-cf] En fase gaseosa en cambio donde no existe la estabilizacioacuten particular asistida

por el solvente ni por enlaces de hidroacutegeno coexisten ambos tautoacutemeros [15c] En estado

soacutelido las 4-quinolinonas se presentan como soacutelidos amorfos y por ese motivo

probablemente se han reportado escasos datos cristalograacuteficos en la literatura En este caso

tambieacuten se asume que existen preferentemente como estructuras carboniacutelicas asociadas a

traveacutes de enlaces de hidroacutegeno intermoleculares [15ac]

NO NHOH

R R


18

La comprensioacuten de este fenoacutemeno de equilibrio tautomeacuterico permite explicar no solo

las propiedades fisicoquiacutemicas de esta clase de heterociclos sino tambieacuten su reactividad y

eventualmente la actividad bioloacutegica resultante de las interacciones droga-receptor

A modo de ejemplo podemos decir que la presencia del N-H (sin sustituir) en 4-

quinolinonas utilizadas como anticanceriacutegenas y neuroprotectoras es fundamental para

lograr una adecuada unioacuten del compuesto al sitio de la glicina en los receptores NMDA

(aacutecido N-metil-D-aspaacutertico) involucrados en enfermedades neurodegenerativas (Esquema 5)

[11m-p] En cambio la N-alquilacioacuten origina una estructura netamente cetoacutenica preservando

la funcioacuten carboniacutelica en C-4 esencial para la formacioacuten del complejo ternario droga-ADN-

girasa que interfiere los procesos de transcripcioacuten yo replicacioacuten bacterianas Por esta

razoacuten la actividad de 4-quinolonas antibacterianas aparece asociada generalmente a la

presencia de un sustituyente unido al nitroacutegeno con el fin de evitar la enolizacioacuten hacia la

forma 4-hidroxiquinolina inactiva [11a-cg-hj-lv]

NH

O

N

OH

4-hidroxiquinolina

N

O

N

O

Compuestos con actividad

antibacteriana general [11a-cj-lv] y

antituberculosa [11g-h]

R3

R3

R1

R2

R1 R1

R1

R2

R2R2


ansioliacutetica y antidepresiva [11f]

antiagregante plaquetario [11i]

quelante de iones Zn2+[11w]

hipoglucemiante [11rx]

4-quinolinona


anticonvulsivante y neuroprotectora [ 11m-p]

y antitumoral [11d-e]

ESQUEMA 5 DERIVADOS DE 4-QUINOLINONA Y 4-HIDROXIQUINOLINA BIOACTIVOS

Las 4-alcoxiquinolinas derivadas de la forma enoacutelica poseen en general una

polaridad menor que las 4-quinolinonas mencionadas anteriormente lo que permite una


19

mejor biodisponibilidad y mayor pasaje a traveacutes de la barrera hematoencefaacutelica en otras

palabras poseen un mejor perfil farmacocineacutetico En la literatura se reporta la siacutentesis de

varios derivados de 4-alcoxiquinolinas que presentan actividad ansioliacutetica y antidepresiva

(antagonistas de receptores de la 5-hidroxitriptamina) los cuales ya se encuentran en fase

de estudios cliacutenicos [11f]

Particularmente en el caso de los 4-alcoxiderivados de eacutesteres del aacutecido quinureacutenico

(aacutecido 4-quinolinona-2-carboxiacutelico) el nitroacutegeno piridiacutenico en combinacioacuten con el 2-

alcoxicarbonilo se comporta como un sitio capaz de coordinar metales Teniendo en mente

esta idea se han desarrollado nuevos quimiosensores es decir moleacuteculas fluorescentes

capaces de coordinarse con metales presentes auacuten en muy baja concentracioacuten en fluidos

bioloacutegicos y muestras medioambientales [11w]

N

OR

N

ORacute

OMe2+

Como surge de los antecedentes mencionados los derivados del aacutecido

hidroxipiridonacarboxiacutelico con nuacutecleo aromaacutetico o heteroaromaacutetico fusionado constituyen

una familia de compuestos extensamente investigados Sin embargo llamoacute nuestra atencioacuten

la escasa bibliografiacutea dedicada a los derivados del aacutecido 3-hidroxi-4-quinolinona-2-

carboxiacutelico

NH

O

OH

CO2H

Probablemente esto puede deberse a que la funcionalizacioacuten de compuestos

heteroaromaacuteticos es un proceso que en muchos casos presenta dificultades debido a la

reactividad caracteriacutestica del nuacutecleo falta de regioselectividad y desarrollo de reacciones

secundarias En estos casos seriacutea maacutes apropiado un meacutetodo sinteacutetico que genere el

heterociclo con la funcionalidad deseada

En 1934 Ainley y Robinson [16a] intentaron sin eacutexito sintetizar 2-etoxicarbonil-14-

dihidro-3-hidroxi-4-oxoquinolina por tratamiento del isatinacetato de etilo con etoacutexido de

sodio presuponiendo que en este caso se llevariacutea a cabo un reordenamiento similar al

descripto por Gabriel Colman [16b-d] para ftalimidas adecuadamente sustituidas


20

N

O

NaORacuteRacuteOH

NH

CO2C2H5

OH

O

O

CO2C2H5

Tambieacuten en esa eacutepoca Putokhin [16e] llevoacute a cabo la misma reaccioacuten en diferentes

condiciones obteniendo escasas cantidades del aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico (aacutecido 3-hidroxi-

4-quinolinona-2-carboxiacutelico) junto a cantidades variables de aacutecido isatin-1-aceacutetico

Teniendo en cuenta la experiencia del grupo de trabajo de la caacutetedra de Quiacutemica

Orgaacutenica I en la obtencioacuten de heterociclos polifuncionalizados [17] nos propusimos llevar a

cabo la siacutentesis y estudio de los derivados del aacutecido 3-hidroxi-4-quinolinona-2-carboxiacutelico

mediante reacciones de reordenamiento inducido por alcoacutexidos o bien empleando

secuencias de reaccioacuten que parten de un compuesto con el nuacutecleo 4-quinolinona

preformado Los resultados logrados se describen en el Capiacutetulo 2 de esta tesis doctoral


21

4- REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

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CAPIacuteTULO 1

Reacciones de alquilacioacuten de isatina

Capiacutetulo 1

33

REACCIONES DE ALQUILACION DE ISATINA

En este capiacutetulo describiremos la siacutentesis de una serie de derivados N-sustituidos de

isatina en particular derivados del aacutecido isatinaceacutetico para emplearlos como precursores en

la obtencioacuten de 3-hidroxi-4-quinolinonas 2-sustituidas

De la lectura de la bibliografiacutea se desprende que el comportamiento de la isatina (1)

en reacciones de alquilacioacuten promovidas por bases es dependiente de las condiciones de

reaccioacuten base y naturaleza del agente alquilante entre otros Analizamos en este capiacutetulo

los alcances y limitaciones de la reaccioacuten de alquilacioacuten de isatina


Con el objeto de obtener N-alquilisatinas (2) se describen en la literatura dos

meacutetodos generales que implican

A) Alquilacioacuten directa del nuacutecleo isatiacutenico en medio baacutesico

B) Siacutentesis a partir de anilinas convenientemente N-sustituidas El meacutetodo maacutes general

implica la acilacioacuten de anilinas N-sustituidas con derivados del aacutecido oxaacutelico y posterior

heterociclacioacuten

NHR

N

R

COY

O

Catalizador oacute

agente ciclante

NH

O

O

1

Base

N

O

O

RCH2X

N

O

O

CH2R

N

OCH2R

O

1-

23

X = Cl Br I RSO4

COCl

COYY = Cl OC2H5

ESQUEMA 1 MEacuteTODOS GENERALES PARA LA SIacuteNTESIS DE N-ALQUILISATINAS 2

Capiacutetulo 1

34

A) Alquilacioacuten directa del nuacutecleo isatiacutenico

El meacutetodo estaacute limitado a la introduccioacuten de restos alquiacutelicos y alquilos

funcionalizados mediante reacciones de tipo SN2 que implican la formacioacuten inicial del anioacuten

1- y posterior reaccioacuten con un electroacutefilo adecuado Teniendo en cuenta el caraacutecter

ambidente del anioacuten de isatina (1-) es loacutegico esperar la obtencioacuten de una mezcla de los

productos de N- y O-alquilacioacuten los regioisoacutemeros 2 y 3 (Esquema 1) Estas reacciones

pueden llevarse a cabo empleando el anioacuten preformado 1- o bien generaacutendolo in situ en el

medio de reaccioacuten

a) Empleando el anioacuten de isatina preformado (1-)

Los primeros derivados N-sustituidos 2 fueron preparados por calentamiento de la sal

de sodio o de potasio de isatina (Na+1- oacute K+1-) con haluros o sulfatos de alquilo en etanol

absoluto [1a-d] Las sales Na+1- y K+1- intensamente coloreadas debido a la importante

conjugacioacuten se obtienen faacutecilmente por agregado de isatina (1) a una solucioacuten de etoacutexido de

sodio o potasio respectivamente en etanol absoluto a temperatura ambiente [1b]

Na+K+1-

N

O

O

2

Etanol

R = H CH3

CO2C2H5

2 hs

RCH2X

R

En cambio el empleo de isatina bajo la forma de sal de plata (Ag+1-) condujo

preferentemente a la obtencioacuten de los derivados O-sustituidos 3 (Esquema 1) [1bef] La sal

Ag+1- puede obtenerse faacutecilmente por agregado de Na+1- a una solucioacuten de nitrato de plata

en etanol absoluto o bien por adicioacuten de acetato de plata a una solucioacuten de isatina (1) en

etanol [1g] Asiacute por tratamiento de Ag+1- con yoduro de metilo a temperatura ambiente

Heller logroacute preparar O-metilisatina (3 R2 = H) junto a cantidades variables de productos de

condensacioacuten [1b] Resultados similares se obtuvieron con isatinas sustituidas en el anillo

aromaacutetico y con distintos derivados halogenados [1efh]

N

O

O

Ag+-

Ag+1-

R1

CH2X

R2+

N

OCH2R2

O

R1 = H Cl Br CH3

R2 = H CH3 C2H5 C3H7

+ Productos de condensacioacuten

R1

Benceno

TA

Capiacutetulo 1

35

En este tipo de reacciones Kornblum justificoacute la obtencioacuten de O-alquil regioisoacutemeros

asumiendo que el ion plata polariza el enlace C-haloacutegeno del haluro de alquilo favoreciendo

el desarrollo de un mayor caraacutecter carbocatioacutenico del estado de transicioacuten El ataque

nucleofiacutelico se realizariacutea preferentemente a traveacutes del aacutetomo que tiene mayor densidad

electroacutenica originando el O-alquil derivado 3 [1i] Conclusiones similares surgen de la

aplicacioacuten del principio de aacutecidos y bases duros y blandos (HSAB) propuesto por Pearson

[1jk]

N

O

O

HH

R2

X

Ag

1-

R1

Las O-alquilisatinas son inestables y se descomponen en el medio de reaccioacuten o en

presencia de humedad dando lugar a la formacioacuten de productos de condensacioacuten

dimeacutericos Asiacute por ejemplo se describieron ldquoalquil isatoidesrdquo formados a partir de O-

alquilisatinas previamente aisladas del medio de reaccioacuten [1fl-n] Se determinaron las

foacutermulas moleculares y se propusieron distintas foacutermulas estructurales para estos

compuestos sin embargo no fueron comprobadas quiacutemica ni espectroscoacutepicamente

b) Generando el anioacuten de isatina (1-) in situ en el medio de reaccioacuten

La alquilacioacuten directa de isatina tambieacuten puede llevarse a cabo generando in situ el

anioacuten 1- con diferentes bases Este meacutetodo ha sido extensamente estudiado e incluye el

empleo de bases tales como ter-butoacutexido de potasio hidruros de sodio y de calcio y

carbonatos alcalinos en distintos tipos de solventes no acuosos con el fin de evitar la

apertura hidroliacutetica del nuacutecleo isatiacutenico [1g 2a-f]

El ter-butoacutexido de potasio se empleoacute para la obtencioacuten de N-bencilisatinas (84) con

mejores resultados que usando metoacutexido o etoacutexido [2f] Esto se atribuye a la mayor fuerza

baacutesica y menor capacidad para provocar la apertura nucleofiacutelica del nuacutecleo pentagonal como

consecuencia del mayor impedimento esteacuterico que posee

Tacconi y col reportaron la obtencioacuten de isatinas N-sustituidas con rendimientos

variables utilizando hidruro de sodio en DMF a temperatura ambiente [2e] y distintos

agentes alquilantes y acilantes

Capiacutetulo 1

36

NH

O

O

1

N

O

O

R

NaH RX R = alquilos CH2C6H5 C(C6H5)3

CO2CH3 CO2C2H5 CH2CO2CH3

CH2CO2C2H5 COR CH2CH2Br

DMF

TA 30 min

(33-98)

Con el mismo objetivo Garden describioacute un meacutetodo general de N-alquilacioacuten de

isatinas con diferentes tipos de sustituyentes en el nuacutecleo benceacutenico y diversos derivados

halogenados empleando hidruro de calcio como base en DMF [2d]

NH

O

O

N

O

O

R

CaH2 RX R1 = H Me Br NO2

R2 = H Br I NO2

R = alquilo CH2CH=CH2

CH2C6H5 y entre otros

DMF

TA 2-4 hs

(21-95)

R1

R2

R1

R2 C CH

En 1983 Radul y col [2g] reportaron la siacutentesis de N-alquilisatinas (33-95)

empleando yoduros de alquilo y K2CO3 en DMF Los autores hicieron hincapieacute en la

necesidad de agregar yoduro de sodio al medio de reaccioacuten cuando se trabaja con cloruros

de alquilo ya que el desplazamiento de cloruro por yoduro permite la obtencioacuten de agentes

alquilantes maacutes reactivos [2h]

Torisawa [2i] desarrolloacute una base suave con baja capacidad hidroliacutetica combinando

CuCO3Cs2CO3 en DMF anhidra para la alquilacioacuten de 5-nitroisatina un nuacutecleo

especialmente susceptible a la apertura por ataque nucleofiacutelico La formacioacuten de un

complejo moderadamente estable entre el cobre y el nitroacutegeno amiacutedico convierte a este

nitroacutegeno en un centro maacutes nucleofiacutelico compensando el efecto electroacutenico causado por el

grupo NO2

NH

O

O

N

O

O1) CuCO3Cs2CO3

DMF TA

2) Br(CH2)3Cl

50-70degC 1 h

(90)

O2N O2N

Cl

Capiacutetulo 1

37

La utilizacioacuten de bases como hidroacutexido de sodio o potasio es una alternativa utilizada

en algunos casos Asiacute N-metilisatina puede obtenerse con buenos rendimientos por

tratamiento de isatina con KOH y sulfato de dimetilo en metanol anhidro

Algunos investigadores propusieron tambieacuten el uso de diisopropiletilamina como

base orgaacutenica para llevar a cabo la reaccioacuten de alquilacioacuten con 1-clorometoxi-2-metoxietano

(MEMCl) en fase homogeacutenea [2k]

NH

O

O

N

O

O

(83)

25degC 24 hs

O O

i-Pr2NEt

MEMCl DCM

El empleo de catalizadores de transferencia de fase (TBAB) [3a] bases soportadas

en matrices polimeacutericas (BEMP) [3b] o el reemplazo de K2CO3 por Cs2CO3 [3c] fueron otras

alternativas empleadas que no condujeron en general a mejoras sustanciales en cuanto a

rendimientos ni facilidad de aislamiento de los productos

Por otra parte en el caso de trabajar con agentes alquilantes que poseen un

hidroacutegeno aciacutedico tales como haluros de fenacilo y 2- o 4-nitrobencilo la reaccioacuten toma otro

curso obtenieacutendose mayoritariamente los epoxioxindoles 4 (espiro[2-oxoindolil-32acute-oxirano]

3acute-sustituidos) (Esquema 2) La formacioacuten de los epoxioxindoles 4 se interpreta como el

resultado de una condensacioacuten de Darzens que involucra la generacioacuten de la base

conjugada del derivado halogenado seguido del ataque nucleofiacutelico al C-3 y espirociclizacioacuten

final con desplazamiento del ion haluro por ataque del oxiacutegeno anioacutenico [4a-d]

NH

O

O

1

+X-CH-R

B-

X-CH2-R

NH

O

OR

X

NH

O

O R

4R = COC6H5

2-NO2C6H4

4-NO2C6H4

-X-

ESQUEMA 2 FORMACIOacuteN DE EPOXIOXINDOLES 4

Capiacutetulo 1

38

Como consecuencia de esta reaccioacuten la obtencioacuten de N-fenacilisatinas resultoacute difiacutecil

llevando a los quiacutemicos a desarrollar diferentes estrategias de siacutentesis que abordaremos

maacutes adelante con el fin de mejorar los rendimientos del producto de N-alquilacioacuten

Los principales avances en aspectos praacutecticos de la Quiacutemica Orgaacutenica incluyen

estrategias sinteacuteticas novedosas el empleo de nuevos reactivos y meacutetodos como asiacute

tambieacuten el desarrollo de un vasto conjunto de teacutecnicas analiacuteticas Una metodologiacutea

alternativa al calentamiento convencional implica el empleo de radiacioacuten microondas como

fuente de energiacutea [5a-d] A pesar de la extensa literatura dedicada al tema son pocos los

reportes que aparecen aplicando esta metodologiacutea para la obtencioacuten de N-alquilisatinas

Recieacuten en el antildeo 2004 se publicoacute la preparacioacuten de N-bencilisatinas empleando un horno

microondas domeacutestico [6a] Los autores llevaron a cabo la reaccioacuten en dos etapas En la

primera irradiaron la suspensioacuten de isatina en solucioacuten acuosa de K2CO3 hasta sequedad

para generar la sal y en la segunda etapa agregaron cloruro de bencilo yoduro de sodio e

irradiaron a 800 W

NH

O

1) K2CO3 H2O MW

O2) ClCH2C6H5 NaI

MW 7 min

N

O

(72)

O

R = H Cl

R R

En el antildeo 2009 se reportoacute la siacutentesis de N-bencilisatinas en un solo paso empleando

un reactor microondas [6b]

NH

O

K2CO3 X-CH2-Ar

OACN KI MW

160deg 10 minN

O

(85-96)

O

R1 R1R1 = H 5-F 7-F 5-Cl 7-Cl

5-CH3 5-OCF3

R2 = 4-Br 3-OCH3 4-OCH3

2-CF3 4-CF3 entre otros

R2

Maacutes recientemente Clay llevoacute a cabo la alquilacioacuten de isatina con bromuros y

cloruros de alquilo empleando los reactivos soportados en una mezcla de KFaluacutemina (6-15

equivalentes) bajo radiacioacuten microondas [6c]

Capiacutetulo 1

39

NH

O

KFaluacuteminaACNO

300W 180deg 25 minN

O

(91-97)

O

R

Y

Y = H Cl

+ X R

X = Br Cl

Y

Una variante reportada por Bogdanov [6d] para obtener isatinas N- sustituidas

implica la condensacioacuten de isatinas con acetato de 35-di-tert-butil-4-hidroxibencilo

empleando TEA en DMF viacutea la formacioacuten in situ de un compuesto p-quinoacutenico reactivo que

adiciona el nuacutecleo isatiacutenico formando un enlace C-N

NH

O

O

R2

R1

TEA DMF

70degC

R3

OH

R3

O

O

+ N

O

O

R2

R1

R3

OH

R3

(72-92)R1 = H C4H9 Br

R2 = H CH3 Br

R3 = C(CH3)3

O

R3 R3

B) Siacutentesis a partir de anilinas convenientemente N-sustituidas

Un procedimiento alternativo a la N-alquilacioacuten directa fue descripto por Stolleacute donde

se genera el nuacutecleo isatiacutenico a partir de anilinas [7ab] En este caso anilinas

convenientemente N-sustituidas reaccionan con cloruro de oxalilo para formar las

correspondientes clorooxalilanilidas las cuales pueden ser cicladas en presencia de un

aacutecido de Lewis Los mejores resultados se lograron utilizando BF3Et2O AlCl3 y TiCl4 como

agentes ciclantes [1g] Este meacutetodo ha sido utilizado exitosamente tambieacuten para la siacutentesis

de N-arilisatinas

NHR1

(COCl)2

R2 NR2 O

Cl O

aacutec Lewis

R2

R1

N

O

O

R1

R1 = arilo alquilo

R2 = alquilo arilo OR

Capiacutetulo 1

40

Una modificacioacuten del procedimiento de Stolleacute fue reportada por Baiocchi quien logroacute

preparar N-(2-nitrobencil)isatinas por tratamiento de N-2-nitrobencilanilina con

clorocarbonilformiato de etilo y posterior ciclacioacuten con PCl5 [7c]

NH N O

EtO O

PCl5 HCl N

O

OCOCl

CO2Et

NO2 NO2NO2

(43)(99)

Estos meacutetodos no seraacuten abordados en esta tesis debido a que los derivados del

aacutecido isatinaceacutetico que necesitaacutebamos preparar no presentan sustituyentes en el anillo

benceacutenico por lo cual se emplean como materia prima isatina y restos alquiacutelicos y alquilos

funcionalizados que pueden introducirse sencillamente por alquilacioacuten directa del nuacutecleo

heterociacuteclico

Capiacutetulo 1

41

A- RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN

1- OPTIMIZACIOacuteN DE LA REACCIOacuteN DE N-ALQUILACIOacuteN DE ISATINA

Los derivados N-sustituidos de isatina 2a-l que necesitaacutebamos sintetizar para

emplearlos como precursores de 3-hidroxi-4-quinolinonas 2-sustituidas 5a-l (Esquema 3) se

muestran en la Tabla 1 Las caracteriacutesticas espectroscoacutepicas de los compuestos

sintetizados se describen en la Parte C- Parte Experimental

N

O

O

H

N

O

O

CH2R

Base

1 2a-l

X = Cl Br I

X-CH2-R NaORacute

RacuteOHNH

R

O

OH

5a-l

ESQUEMA 3 ESTRATEGIA SINTEacuteTICA PARA LA OBTENCIOacuteN DE 3-HIDROXI-4-QUINOLINONAS 2-

SUSTITUIDAS (5) POR EXPANSIOacuteN DEL NUacuteCLEO ISATIacuteNICO

TABLA 1 DERIVADOS N-SUSTITUIDOS DE ISATINA 2 SINTETIZADOS COMO PRECURSORES DE 3-

HIDROXI-4-QUINOLINONAS 2-SUSTITUIDAS 5

Compuestos 2 y 5 R

a CO2CH3

b CO2C2H5

c CO2CH(CH3)2

d CO2C(CH3)3

e CONH2

f CONHCH(CH3)2

g CONHC6H11

h CONHC6H5

i CON(C2H5)2

j CONH(CH3)C6H5

k p-NO2C6H4

l COC6H5

Dada la naturaleza de los sustituyentes que debiacuteamos introducir pensamos que el

meacutetodo de N-alquilacioacuten directa del anillo heterociacuteclico seriacutea el maacutes adecuado Teniendo en

Capiacutetulo 1

42

cuenta que el comportamiento de la isatina (1) en reacciones de alquilacioacuten promovidas por

bases es fuertemente dependiente de las condiciones de reaccioacuten y de la naturaleza del

agente alquilante determinamos en primera instancia las condiciones oacuteptimas de reaccioacuten

Para ello elegimos la reaccioacuten de alquilacioacuten de isatina con un derivado halogenado sencillo

como el yoduro de etilo que conduciriacutea al N-etil derivado 2m (2 R = CH3)

En primer lugar se ensayaron diferentes bases orgaacutenicas e inorgaacutenicas K2CO3

Cs2CO3 TEA NMM LiOH y CaH2 Se usoacute una relacioacuten equimolar con la isatina y DMF (5

mL) un solvente apropiado para llevar a cabo este tipo de reacciones En particular nos

interesoacute estudiar el Cs2CO3 una base relativamente deacutebil usada exitosamente para la O-

alquilacioacuten de fenoles y aacutecidos carboxiacutelicos y N-alquilacioacuten de indoles [8ad] Su ventaja con

respecto a otros carbonatos de metales alcalinos se relaciona con el mayor tamantildeo del

catioacuten Cs+ menor dureza y mejor solubilizacioacuten en solventes orgaacutenicos [8e-h] Los

rendimientos alcanzados con las distintas bases se muestran en la Tabla 2 Incluimos en

esta tabla el resultado obtenido por tratamiento del anioacuten preformado de isatina (Na+1- 1

mmol) con yoduro de etilo (1 mmol) en similares condiciones

N

O

O

H

N

O

O

C2H5

Base

1 2m

C2H5I

TABLA 2 INFLUENCIA DE LA BASE EN LA TRANSFORMACIOacuteN 1 2m

DMF (5 mL)

70degC 2 hs

1

(1 mmol)

2mC2H5I (1 mmol)

Base

(1 mmol)

2m

()

K2CO3 78

Cs2CO3 77

CaH2 81

LiOHH2O [a]

TEA 57

NMM 52

[b] 66

[a] Se obtiene una mezcla compleja de

productos [b] Partiendo de Na+1

-

Capiacutetulo 1

43

Los mejores rendimientos se obtuvieron empleando K2CO3 Cs2CO3 e CaH2 Tanto el

K2CO3 como el Cs2CO3 anhidros son reactivos asequibles comercialmente y ambientalmente

benignos faacuteciles de manipular y compatibles con los principios de la quiacutemica sustentable

Ademaacutes en ambos casos el aislamiento de la N-etilisatina (2m) del medio de reaccioacuten fue

sencillo ya que 2m precipita con el agregado de hieloagua a la mezcla En cambio el

aislamiento de 2m resultoacute maacutes complejo cuando se utilizaron bases como CaH2 o aminas

terciarias El empleo del anioacuten preformado de isatina (Na+1-) no presentoacute ventajas en cuanto

al rendimiento e implica una etapa adicional

Considerando los resultados obtenidos ventajas y menor costo decidimos entonces

utilizar K2CO3 y ensayar distintos solventes polares aproacuteticos anhidros Los resultados se

resumen en la Tabla 3

TABLA 3 INFLUENCIA DEL SOLVENTE EN LA TRANSFORMACIOacuteN 1 2m

K2CO3 (1 mmol)

70degC 2 hs

1

(1 mmol)

2mC2H5I (1 mmol)

Solvente

(5 mL)

2m

()

DMF 78

NMP 76

ACN 58

DMSO 33

HMPT 24

DMFHMPT (1-2 gotas) 75

Los mejores resultados se lograron empleando DMF (PE 153degC) o NMP (PE

202degC) Elegimos DMF porque tiene menor PE y por lo tanto resulta maacutes faacutecil eliminarlo en

los casos en que el producto de alquilacioacuten no precipita en el medio de reaccioacuten o lo hace en

baja proporcioacuten Cuando se utilizoacute ACN la reaccioacuten fue maacutes lenta y a las 2 horas de

calentamiento soacutelo se alcanzoacute un 58 de conversioacuten recuperaacutendose isatina sin reaccionar

Las reacciones realizadas empleando DMSO (PE 189degC) y HMPT (PE 235degC) en general

se completaron en menores tiempos (1-15 hs) pero las dificultades se presentaron en la

etapa del aislamiento debido a que la N-etilisatina es soluble en mezclas DMSO-H2O o

HMPT-H2O El agregado de 1 o 2 gotas de HMPT a la mezcla de reaccioacuten en DMF tampoco

condujo a mejores resultados

Con el fin de determinar la relacioacuten molar de isatinaK2CO3 oacuteptima para realizar la

conversioacuten 1 2m con buenos rendimientos efectuamos la reaccioacuten en DMF a 70degC con

Capiacutetulo 1

44

diferentes cantidades de K2CO3 e incluso sin el agregado de base Los resultados obtenidos

se muestran en la Tabla 4

TABLA 4 OPTIMIZACIOacuteN DE LA RELACIOacuteN MOLAR ISATINAK2CO3 EN LA TRANSFORMACIOacuteN 1 2m

DMF (5 mL)

70degC

2mK2CO3

1

(1 mmol)

K2CO3

(mmol)

Tiempo

(hs)

2m

()

0 10 [a]

05 3 38

10 2 78

13 2 80

[a] Se observa descomposicioacuten de los reactantes y a

menores tiempos de reaccioacuten se recuperan cantidades

variables de 1 sin reaccionar

Estos resultados muestran que se pueden obtener buenos rendimientos de 2m con

por lo menos 1 mmol de base por mmol de isatina Decidimos usar un pequentildeo exceso de

K2CO3 (13 mmoles) para asegurarnos desplazar el equilibrio 1 K+1- hacia la formacioacuten de

la sal

Capiacutetulo 1

45

2- SIacuteNTESIS DE LOS COMPUESTOS 2a-l

Empleando las condiciones seleccionadas llevamos a cabo la N-alquilacioacuten de isatina

con los derivados halogenados adecuados para obtener las correspondientes isatinas N-

sustituidas 2a-l Las reacciones se monitorearon por TLC seleccionando en cada caso la

temperatura y tiempo oacuteptimos que nos permitieron alcanzar mejores rendimientos Los

resultados obtenidos se muestran en la Tabla 5

TABLA 5 OBTENCIOacuteN DE LOS COMPUESTOS 2a-l POR N-ALQUILACIOacuteN DE ISATINA

NO

O

HN

O

O

K2CO3 (13 mmol)

DMF (5 mL)1 2

XCH2R (11 mmol)

R

Comp 2

(1 mmol)

XCH2R

(11 mmol)

Temperatura

(degC)

Tiempo

(hs)

Rto

()

a ClCH2CO2CH3 80 3 88

b ClCH2CO2C2H5 80 2 68

c ClCH2CO2CH(CH3)2 60 3 72

d ClCH2CO2C(CH3)3 70 2 70

e ClCH2CONH2 90 2 68

f ClCH2CONHCH(CH3)2 90 2 81

g ClCH2CONHC6H11 90 2 78

h ClCH2CONHC6H5 90 2 76

i ClCH2CON(C2H5)2 90 2 69

j ClCH2CON(CH3)C6H5 90 2 83

k BrCH2(p-NO2C6H4 80 1 74[a]

l ClCH2COC6H5 70 2 22[b]

[a] Se obtuvieron mejores rendimientos empleando Cl3CH como solvente

[b] Se observa importante resinificacioacuten de la suspensioacuten

Los compuestos 2af-hjk se prepararon con buenos rendimientos mientras que en

el resto de los casos los rendimientos fueron bajos (2l) a medios (2b-ei) Los isatinacetatos

de alquilo 2a-d se obtuvieron junto a cantidades variables de aacutecido isatinaceacutetico (2

R=CO2H) como resultado de la hidroacutelisis de los eacutesteres 2a-d en el medio de reaccioacuten El

aacutecido isatinaceacutetico pudo eliminarse faacutecilmente por lavado con solucioacuten acuosa de K2CO3 al

10 En el caso de la alquilacioacuten con bromuro de p-nitrobencilo los rendimientos de 2k

variacutean con la naturaleza del solvente Se lograron los mejores rendimientos de 2k

empleando cloroformo (2 hs 80degC 92)

Capiacutetulo 1

46

El fenacil derivado 2l se obtuvo inicialmente con bajos rendimientos (22)

observaacutendose un intenso oscurecimiento y resinificacioacuten de la suspensioacuten a los pocos

minutos de iniciar el calentamiento (Tabla 5) Los resultados en otras condiciones se

presentan en la Tabla 6

No logramos mejoras sustanciales en el rendimiento de 2l disminuyendo la

temperatura o los tiempos de reaccioacuten agregando NaI [9a] o llevando a cabo la reaccioacuten en

otros solventes polares aproacuteticos (NMP o ACN) con agregado de tamices moleculares

activados (Tabla 6) Cuando intentamos la siacutentesis de 2l a temperatura ambiente tanto en

benceno [9a] como en DMF obtuvimos casi exclusivamente el epoxioxindol 4l resultado de

la generacioacuten del carbanioacuten del derivado halogenado y posterior condensacioacuten de Darzens

[4c] (Esquema 2) Tampoco logramos mejores rendimientos del fenacil derivado 2l

reemplazando K2CO3DMF por TEAHCl3C oacute DCM obteniendo tambieacuten en estos casos el

epoxioxindol 4l como producto principal Es conveniente aclarar aquiacute que si bien para este

compuesto es posible la existencia de dos diasteroisoacutemeros E y Z soacutelo se aisloacute un

diasteroisoacutemero que como veremos maacutes adelante le asignamos la configuracioacuten E sobre la

base de los datos espectroscoacutepicos

NH

O

O COC6H5

4l

TABLA 6 REACCIONES DE ALQUILACIOacuteN DE ISATINA CON CLOROACETOFENONA

2l + 4lC6H5COCH2Cl (11 mmol)

1 oacute Na+1-

(1 mmol)

Isatina

(1 mmol)

Base

(13 mmol)

Solvente

(5 mL)

Condiciones

(ordmC hs)

2l

()

4l [b]

()

1 K2CO3 NMP [a] 70degC 1 h 17 [c] [e]

1 K2CO3 ACN [a] 70degC 1 h [c d] [e]

1 K2CO3 Benceno TA 24 hs 0 89

1 K2CO3 DMF TA 1 h 0 92

1 TEA HCCl3 70degC 2 hs 23 [c] 52

1 TEA DCM 40degC 2 hs 19 [c] 60

Na+1

- - DMF 70degC 1 h [c e] [f]

1 K2CO3 DMF[f] 80degC 1 h 66 22

[a] Con agregado de tamices moleculares [b] Soacutelo se aisloacute un diasteroisoacutemero identificado

posteriormente como el estereoisoacutemero E [c] Mezcla compleja de productos coloreados [d] Trazas

de 2l por TLC [e] Se observoacute su formacioacuten por TLC pero no pudo aislarse puro de la mezcla de

reaccioacuten [f] 15 mL

Capiacutetulo 1

47

Con el objeto de reducir la tendencia del derivado halogenado a generar un

carbanioacuten en medio baacutesico y por lo tanto evitar la formacioacuten del epoacutexiderivado 4l llevamos a

cabo la alquilacioacuten a partir del anioacuten de isatina preformado (Na+1-) y auacuten asiacute obtuvimos una

mezcla compleja de productos coloreados

Los mejores resultados en la siacutentesis de N-fenacilisatina (2l) (66) los obtuvimos por

reaccioacuten de isatina con K2CO3 llevando el volumen de DMF de 5 a 15 mL

Las N-fenacilisatinas son compuestos que han despertado el intereacutes de los quiacutemicos

debido no soacutelo a sus propiedades bioloacutegicas sino tambieacuten por la posibilidad de emplearlos

como intermediarios sinteacuteticos En este sentido varios autores han descripto diferentes

secuencias sinteacuteticas para evitar la formacioacuten del epoxioxindol 4l y aumentar el rendimiento

de N-fenacilisatina (2l) algunas de las cuales implican la derivatizacioacuten previa del C-3 A

continuacioacuten mencionamos las metodologiacuteas maacutes utilizadas propuestas en la literatura [9]

a) La formacioacuten de acetales ha sido una estrategia empleada en la N-alquilacioacuten

selectiva de isatina Asiacute la secuencia acetalizacioacuten-alquilacioacuten-desacetalizacioacuten fue utilizada

por Zhungietu para la preparacioacuten de N-fenacilisatinas (68-85) [9b]

b) Majumdar llevoacute a cabo la alquilacioacuten de isatina (1) con yodoacetofenona viacutea un

proceso de tipo aldol-retroaldol en acetona anhidra En este caso se aprovechoacute la facilidad

que tiene el solvente para generar el correspondiente carbanioacuten en medio baacutesico y promover

la aldolizacioacuten del C-3 El agregado posterior del halogenuro de alquilo condujo a la

obtencioacuten del aldol N-alquilado casi exclusivamente y simplemente por calentamiento en o-

diclorobenceno los autores lograron la desaldolizacioacuten completa en 2-3 horas [9c]

NH

O

K2CO3O

NH

O

HO

acetona

O

RX N

O

HO

O

R

(83-98)

R = CH2COC6H5 CH2-CH=CH2

CH2C6H5

o-DCB

N

O160-165degC

R

(85-96)

O

1

CH2-C CH

Garden posteriormente reemplazoacute el K2CO3 por (C2H5)2NH con el fin de llevar a cabo

la obtencioacuten del aldol en fase homogeacutenea [9d]

c) En 1999 Rekhter sintetizoacute N-fenacilisatinas con rendimientos aceptables

empleando una secuencia de reacciones que implica la transformacioacuten de Na+1- en un

Capiacutetulo 1

48

compuesto al que atribuye la estructura del O-trimetilsilil derivado y posterior tratamiento

con haloacetofenonas [9e]

N

O

O

N

O

O

CH2COAr

N

OSi(CH3)3

O

Na+1-

(CH3)3SiCl

DMF

120degC 3 hs

- (CH3)3SiXNa+

DMF

50degC 1 h

(58-71)

Ar = C6H4Cl

C6H4Br

X = Cl Br

ArCOCH2X

Teniendo en cuenta nuestro intereacutes en emplear la N-fenacilisatina como precursor de

3-hidroxi-4-quinolinonas 2-sustituidas decidimos explorar distintas alternativas con el fin de

aumentar los rendimientos de dicho compuesto

De acuerdo a los antecedentes expuestos consideramos que la secuencia general

de aldolizacioacuten-alquilacioacuten-desaldolizacioacuten constituiacutea una buena estrategia para obtener N-

fenacilisatina (2l) con mejores rendimientos

Asiacute a una suspensioacuten de isatina en acetona anhidra le antildeadimos TEA y la

mantuvimos con agitacioacuten por 24 horas obteniendo el aldol 6 (74) soacutelido de color blanco

amarillento por peacuterdida de la conjugacioacuten (Esquema 4) No logramos mejorar los

rendimientos del aldol 6 reemplazando la TEA por K2CO3 oacute hidroacutexido de tetrabutilamonio

recieacuten preparado a partir del bromuro correspondiente [9f]

La alquilacioacuten de 6 con cloroacetofenona nos permitioacute obtener el aldol N-alquilado 7

(90) (3-acetilmetil-1-benzoilmetil-23-dihidro-3-hidroxi-2-oxo-1H-indol) con buen

rendimiento La desaldolizacioacuten de efectuoacute simplemente calentando 7 en o-diclorobenceno a

160-165degC (72) alcanzando casi un 48 de rendimiento global

El reemplazo de acetona por DMF en el segundo paso de la secuencia condujo a la

obtencioacuten de una mezcla de dos productos el aldol 7 (58) y el epoxioxindol 8 (30) En

este caso se evidencia un proceso de desaldolizacioacuten parcial en dicha etapa que

regenerariacutea el carbonilo en posicioacuten 3 y su posterior transformacioacuten en epoacutexido Cuando

utilizamos bromoacetofenona como agente alquilante en las mismas condiciones el aldol

N-alquilado 7 se obtuvo con un 79 de rendimiento y soacutelo se recuperoacute un 14 del

epoxioxindol 8 Este resultado podriacutea deberse a la distinta acidez que presentan los H de

ambos derivados halogenados y al diferente comportamiento de Br- y Cl- como grupo

saliente En ninguno de estos casos se logroacute superar el 42 de rendimiento global de 2l

Capiacutetulo 1

49

NH

O

K2CO3

O

NH

O

HO

O

N

O

HO

O

acetona

80degC 24 hs

o-DCB

1

O

TEA

TA 24 hs

(74)

6

7

OCl

K2CO3

OX

DMF

50degC 6 hs

N

O

O

8

O

O

O 160-165degC

2 hs

2l

X = Cl Br

ESQUEMA 4 PRODUCTOS OBTENIDOS DE LA SECUENCIA ALDOLIZACIOacuteN-ALQUILACIOacuteN-

DESALDOLIZACIOacuteN DE ISATNA

De todo lo expuesto surge que de las distintas metodologiacuteas aplicadas para la

siacutentesis de N-fenacilisatina (2l) los mejores rendimientos se obtuvieron empleando la teacutecnica

de alquilacioacuten directa utilizando K2CO3 en 15 mL de DMF a 70degC (Tabla 6) Este tema se

retomaraacute luego cuando desarrollemos las reacciones optimizadas empleando radiacioacuten

microondas

Capiacutetulo 1

50

3- REACCIONES DE ISATINA CON AGENTES ALQUILANTES QUE POSEEN

METILENOS CON DISTINTA ACIDEZ OBTENCIOacuteN DE N-ALQUILISATINAS

ESPIROEPOXIOXINDOLES Y 3-HIDROXI-4-QUINOLINONAS

El anaacutelisis de los resultados anteriores nos muestra que la regioselectividad de la

reaccioacuten de isatina con agentes alquilantes depende fuertemente de las condiciones de la

reaccioacuten y naturaleza del agente alquilante en especial de la acidez del α-CH2 Por lo tanto

decidimos profundizar el estudio de la reaccioacuten de isatina en medio baacutesico empleando

halogenuros de alquilo que poseen metilenos con distinta reactividad yoduro de etilo

cloroacetato de metilo bromuro de p-nitrobencilo y cloruro de fenacilo Con el fin de

minimizar las diferencias de reactividad debida al haloacutegeno las reacciones con cloruros o

bromuros fueron realizadas en presencia de cantidades cataliacuteticas de NaI generando in situ

los correspondientes yoduros En la Tabla 7 se muestran las bases empleadas y los

rendimientos de los productos obtenidos Los resultados presentados son similares a los

obtenidos usando los yoduros de alquilo generados estequiomeacutetricamente seguacuten el meacutetodo

de Rekhter [9a]

Teniendo en cuenta que el orden de acidez de los derivados halogenados es yoduro

de fenacilo gt yoduro de p-nitrobencilo gt yodoacetato de metilo gt yoduro de etilo se justifica

que con el maacutes reactivo sea posible generar faacutecilmente el anioacuten y promover la formacioacuten del

correspondiente epoxioxindol 4l utilizando una base deacutebil como es el carbonato de potasio

En cambio en las mismas condiciones el resto de los yoduros originan los productos de N-

sustitucioacuten 2akm (Tabla 7)

La influencia de la base pudo observarse claramente en las reacciones con el haluro

de p-nitrobencilo un compuesto que presenta una acidez intermedia Mientras que con

K2CO3 obtuvimos principalmente el N-alquil derivado 2k cuando la reaccioacuten se realiza

utilizando NaOC2H5C2H5OH a 5-10degC una base considerablemente maacutes fuerte obtuvimos

el epoxioxindol 4k con excelente rendimiento (95) Resultados similares obtuvo Kikumoto

en 1966 [4c] Al aumentar la temperatura o prolongar el tiempo de la reaccioacuten observamos

por TLC disminucioacuten de 4k y aparicioacuten simultaacutenea de un nuevo compuesto con incremento

del rendimiento de este uacuteltimo Mediante espectroscopiacutea de RMN bidimensional (HMQC

HMBC y ROESY) establecimos la estructura de este producto como el 3-hidroxi-2-(p-

nitrofenil)-4-quinolinona (5k) Los mejores rendimientos de 5k se lograron luego de 24 horas

de reaccioacuten a 20-25degC (90) (Tabla 7)

NH

O

OH

5kNO2

Capiacutetulo 1

51

TABLA 7 REACCIOacuteN DE ISATINA CON HALOGENUROS DE ALQUILO QUE POSEEN METILENOS CON

DISTINTA ACIDEZ [a]

Agente

alquilante [b] BaseSolvente Cond N

O

O

2

R

NH

O

O R

4

NH

R

OOH

5

Otros

(degChs) () ()[c] () ()

IC2H5 K2CO3DMF 70-80 2[d] 2m (89) - - -

ICH2CO2CH3 K2CO3DMF 70-80 2[d] 2a (88) - - -

ICH2CO2CH3 NaOC2H5C2H5OH 0-5 24[e] [f] - - 9(15)

10(22)

ICH2C6H4NO2 K2CO3DMF 80 1 2k (74) [f] - - [g]

ICH2C6H4NO2 NaOC2H5C2H5OH 5-10 6 - 4k (95) -

ICH2C6H4NO2 NaOC2H5C2H5OH 70 05 - 4k (56) 5k (32)

ICH2C6H4NO2 NaOC2H5C2H5OH 20-25 24 - 4k (5) 5k (90)

ICH2COC6H5 K2CO3DMF[h] 80 1 2l (66) 4l (22) -

ICH2COC6H5 K2CO3DMF 20-25 2 - 4l (92) -

ICH2COC6H5 NaOCH3CH3OH 0-5 2 - 4l (99) -

ICH2COC6H5 NaOCH3CH3OH 20-25 4 - 4l (6) 5l (90)[f]

ICH2COC6H5 NaOCH3CH3OH 70 1 - - 5l (76)

[a] Se incorporaron tambieacuten datos presentados en tablas anteriores con el fin de facilitar la discusioacuten

[b] Los yoduros de alquilo se generaron in situ a partir de los correspondientes cloruros o bromuros y

cantidades cataliacuteticas de NaI [c] Soacutelo se aisloacute un diasteroisoacutemero identificado posteriormente como

el estereoisoacutemero E [d] No se observa reaccioacuten a 25degC luego de 24 hs [e] A mayores temperaturas

se obtienen mezclas resinosas [f] Se recupera material de partida sin reaccionar [g] Se obtiene

ademaacutes alcohol p-nitrobenciacutelico (8) [h] Se usaron 15 mL de DMF

Con el fin de interpretar esta transformacioacuten monitoreamos la reaccioacuten a TA por TLC

(DCMmetanol 4703) Observamos inicialmente la aparicioacuten del epoxioxindol 4k (Rf 05)

luego de 2 horas de reaccioacuten A las 5 horas comenzamos a detectar la quinolinona 5k (Rf

03) la cual a las 24 hs de reaccioacuten era el producto mayoritario junto con trazas de 4k

Durante el transcurso de la reaccioacuten no detectamos 2k ni ninguacuten otro producto intermediario

Ademaacutes la reaccioacuten de 4k con NaOC2H5C2H5OH en las mismas condiciones condujo a la

obtencioacuten de 5k mientras que partiendo del N-aquil derivado 2k en iguales condiciones

obtuvimos una mezcla compleja de productos (Esquema 5) Estos resultados indicaron que

en las condiciones de trabajo mencionadas el epoxioxindol 4k es precursor de la 4-

quinolinona 5k

Capiacutetulo 1

52

NH

O

OH

R

5kl

NH

O

O

1

NH

O

4kl

O

ICH2-R

R

NaOC2H5

C2H5OH

0-5degC

k R = C6H4NO2

l R = COC6H5

C2H5OH

20-25degCN

O

O

2kl

NaOC2H5

NaOC2H5

C2H5OH

R

ESQUEMA 5 REACCIOacuteN DE ISATINA CON DERIVADOS HALOGENADOS QUE POSEEN METILENOS

ACIacuteDICOS PROMOVIDA POR ALCOacuteXIDOS

La reaccioacuten de isatina con haluro de fenacilo mostroacute un comportamiento similar al

caso anterior aunque por poseer un metileno maacutes aciacutedico permite la formacioacuten del

correspondiente epoxioxindol 4l auacuten trabajando con una base maacutes deacutebil como es el K2CO3

Empleando NaOC2H5C2H5OH a 0-5degC el rendimiento de 4l fue praacutecticamente cuantitativo

Al aumentar la temperatura o el tiempo de reaccioacuten observamos el raacutepido

reordenamiento 4l 5l sin detectar la presencia de ninguacuten producto intermediario El

tratamiento de 4l con NaOC2H5C2H5OH en las mismas condiciones condujo a 5l (Esquema

5)

Un posible mecanismo para el reordenamiento 4 5 promovido por alcoacutexidos

implica el ataque inicial del alcoacutexido con clivaje de la lactama y la generacioacuten de un

nitroacutegeno anioacutenico que induce a su vez la apertura del anillo oxiraacutenico La expansioacuten del

anillo pentagonal formado seriacutea el resultado de una migracioacuten intramolecular 12 de un

carbono del anillo al carbonilo del eacutester con desplazamiento de RO- y generacioacuten de un

compuesto α-dicarboniacutelico el cual por enolizacioacuten final conduce a la hidroxiquinolinona 5

(Esquema 6)

Capiacutetulo 1

53

NH

O

OR

O

H

R

NH

RO2C

NaOR

NH

CO2RO

R

HNH

O

O

H

RacuteO-

ROH

4kl

R

NH

O

OH

R

5kl

H

k R = C6H4NO2

l R = COC6H5

ESQUEMA 6 REORDENAMIENTO DE LOS EPOXIOXINDOLES 4 PARA DAR 3-HIDROXI-4-

QUINOLINONAS 5 PROMOVIDO POR ALCOacuteXIDOS

El reordenamiento 4 5 promovido por alcoacutexidos estariacutea favorecido por el caraacutecter

carbanioacutenico que adquiere el carbono que migra debido a la estabilidad conferida por el

grupo atractor de electrones (C6H4NO2 o COC6H5) El reordenamiento 4l 5l seriacutea maacutes

raacutepido que el reordenamiento 4k 5k debido al mayor efecto atractor de electrones del

COC6H5 con respecto al C6H4NO2 y por lo tanto mayor seriacutea el caraacutecter carbanioacutenico que

adquiere el carbono que migra

Empleando el cloroacetato de metilo como agente alquilante en ninguna condicioacuten

ensayada se logroacute aislar el correspondiente epoacutexido debido probablemente a la menor

acidez del agente alquilante De la reaccioacuten se aisloacute en cambio el dioxindol 9 cuya

presencia puede ser explicada teniendo en cuenta la capacidad reductora de los alcoacutexidos

[10a] el isatido 10 [1en] resultado de la condensacioacuten de isatina (1) con el dioxindol 9

productos colaterales no identificados y material de partida sin reaccionar (Tabla 7)

NH

O

O

NH

HOH

O +

9

NH

O

NHHOHO

O

1 10

Cl-CH2-CO2CH3

NaOC2H5C2H5OH

0-5degC

Dado nuestro intereacutes en los epoxioxindoles como precursores de 3-hidroxi-4-

quinolinonas y con el objeto de profundizar en el conocimiento este tipo de reacciones

Capiacutetulo 1

54

decidimos emplear como producto de partida N-metilisatina (2n) Recordemos que la N-

alquilacioacuten protege al nuacutecleo de la apertura nucleofiacutelica asiacute como de reacciones de

condensacioacuten en medio baacutesico como veremos posteriormente Asiacute la obtencioacuten de los

epoxioxindoles N-metilados 11akl se logroacute por reaccioacuten de N-metilisatina (2n) con

cloroacetato de metilo bromuro de p-nitrobencilo y cloruro de fenacilo respectivamente en

presencia de NaORacuteRacuteOH (Racute= CH3 C2H5) Las condiciones y resultados de dichas

reacciones se presentan en la Tabla 8

Las reacciones empleando cloroacetato de metilo o bromuro de p-nitrobencilo en

presencia de etoacutexido de sodio soacutelo progresaron hasta la obtencioacuten de los correspondientes

epoxioxindoles 11 En cambio cuando empleamos cloroacetofenona en condiciones

similares obtuvimos la 1-metil-2-benzoil-3-hidroxi-4-quinolinona (12) con muy buenos

rendimientos debido probablemente a la mayor estabilizacioacuten del carbono que migra

N

O

R

H

O

R`

11a R = CO2CH3 Racute = CH3

11k R = C6H4NO2 Racute = CH3

11l R = COC6H5 Racute = CH3

12 R = COC6H5 Racute = CH3

N

O

R`

R

OH

TABLA 8 REACCIOacuteN DE N-METILISATINA CON HALOGENUROS DE ALQUILO ACIacuteDICOS EN MEDIO

BAacuteSICO

Comp Agente

alquilante Base Solvente Condiciones Productos

(1 mmol) (12 mmoles) (2 mmoles) (10 mL) (degC hs) ()

2n ClCH2CO2CH3 NaOCH3 CH3OH 20-25degC 24 h (E)-11a (77)

2n BrCH2C6H4NO2 NaOC2H5 C2H5OH 0-5degC 6 hs (E)-11k (36) (Z)-11k (30)

2n ClCH2COC6H5 K2CO3 DMF 20-25degC 24 hs (E)-11l (94)

2n ClCH2COC6H5 NaOCH3 CH3OH 0-5degC 4 hs 12 (94)

Cabe recordar en este momento que la generacioacuten de un anillo oxiraacutenico en posicioacuten

3 del nuacutecleo isatiacutenico puede dar lugar a la formacioacuten de diasteroisoacutemeros ZE tanto en los

epoxioxindoles 4 como en los 11 En nuestro caso solamente logramos aislar y purificar los

epoxioxindoles diasteromeacutericos (E)-11k (36 PF 204-206degC) y (Z)-11k (30 195-197degC)

(Figura 1) resultado de la reaccioacuten de N-metilisatina con bromuro de p-nitrobencilo En

Capiacutetulo 1

55

cambio en el resto de los casos (4kl y 11al) se aisloacute soacutelo el diasteroisoacutemero E La

confirmacioacuten de las estructuras se realizoacute por espectroscopiacutea de RMN bidimensional y

EMAR-ESI El anaacutelisis espectroscoacutepico se detalla en la Parte B de este capiacutetulo

N

O H

O

NO2

N

O

H

O

NO2

(E)-11k (Z)-11k

FIGURA 1 (E)- Y (Z)-3rsquo-(4-NITROFENIL)ESPIRO[1-METIL-2-OXOINDOLIL-32rsquo-OXIRANO] (11k)

De acuerdo con la literatura el paso limitante y determinante de la relacioacuten ZE es la

espirociclizacioacuten (SN2 intramolecular) (Esquema 2) En la disposicioacuten transoide del

intermediario yo estado de transicioacuten la repulsioacuten de los dos grupos polares estariacutea

minimizada lo que justificariacutea la obtencioacuten preferentemente del (E)-epoxioxindol maacutes estable

[11a-d]

Cl

HO

N

O

HCH3

O-

Con el fin de obtener la 1-metil-3-hidroxi-4-quinolinonas 2-sustituidas 12 intentamos

llevar a cabo el reordenamiento inducido por alcoacutexidos de los correspondientes

epoxioxindoles 11ak (Tabla 9)

Como podemos observar en la Tabla 9 soacutelo se logroacute promover el reordenamiento de

los epoxioxindoles 4k y 11l mientras que los epoxioxindoles 11ak presentaron un

comportamiento distinto En este caso el estereoisoacutemero (Z)-11k no sufrioacute transformacioacuten

luego de 72 hs de reaccioacuten mientras que los isoacutemeros (E)-11ak regeneraron N-metilisatina

en cantidades variables junto a otros productos de descomposicioacuten

Capiacutetulo 1

56

TABLA 9 REACCIOacuteN DE LOS EPOXIOXINDOLES 4k Y 11akl CON ALCOacuteXIDO DE SODIO [a]

Compuesto Base Solvente Condiciones Productos

(1 mmol) (2 mmoles) (10 mL) (degC hs) ()

(E)-4k NaOC2H5 C2H5OH 20-25degC 48 h 5k (73) [b]

(E)-11a NaOC2H5 C2H5OH 0-5degC 6 hs 2n [c]

(E)-11a NaOC2H5 C2H5OH 70degC 05 hs 2n [c]

(Z)-11k NaOC2H5 C2H5OH 20-25degC 72 hs [d]

(E)-11k NaOC2H5 C2H5OH 20-25degC 72 hs 2n [c]

(E)-11l NaOCH3 CH3OH 0-5degC 4 hs 12 (91)

[a] Se incorporaron tambieacuten datos presentados anteriormente (en cursiva) con el fin de facilitar la discusioacuten [b] Queda material de partida sin reaccionar [c] Junto a productos de descomposicioacuten [d] No se observa reaccioacuten luego de 72 hs

Para explicar estas diferencias deberiacuteamos tener en cuenta no solamente la

importancia del caraacutecter carbanioacutenico que adquiere el grupo que migra en el reordenamiento

(Esquema 6) sino tambieacuten el impedimento esteacuterico debido a la presencia de un resto alquilo

sobre el nitroacutegeno en el paso inicial de la reaccioacuten (Figura 2) De esta manera la formacioacuten

de un carbanioacuten maacutes estabilizado durante el transcurso de la reaccioacuten compensariacutea la

dificultad que encuentra el alcoacutexido para atacar al C-2 de la isatina N-sustituida y conducir

finalmente a la 4-quinolinona 12 (Esquema 6)

N

O

R

H

O

N

O

H

R

O

(E)-11 (Z)-11

NH

O

R

H

O

4

FIGURA 2 IMPEDIMENTO ESTEacuteRICO PARA EL ATAQUE NUCLEOFIacuteLICO EN LOS COMPUESTOS 11

Por otro lado la diferencia de reactividad de los epoxioxindoles 11ak se podriacutea

explicar considerando que para los diasteroacutemeros (E)-11ak el carbono del anillo oxiraacutenico

(2acute) seriacutea el sitio esteacutericamente favorecido para que se produzca el ataque nucleofiacutelico del

nitroacutegeno anioacutenico regenerando N-metilisatina en cantidades variables (Esquema 7) En

cambio el epoxioxindol (Z)-11k no reaccionoacute en presencia de etoacutexido de sodio auacuten

transcurridas 72 hs El distinto comportamiento quiacutemico de este tipo de epoxioxindoles

Capiacutetulo 1

57

diasteroacutemeros frente a diversos nucleoacutefilos fue reportado en la literatura por varios autores

[11bde y citas alliacute mencionadas]

N

O

R

H

O

(E)-11

RacuteO-

N

O-R H

O

ORacute

N

O- R-CH-ORacute

O

2n

a R = CO2CH3

k R = C6H4NO2

ESQUEMA 7 POSIBLE MECANISMO PARA LA TRANSFORMACIOacuteN DE 11 2n

Capiacutetulo 1

58

4- REACCIONES DE ALQUILACIOacuteN EN PRESENCIA DE Ag2CO3

Con el objeto de profundizar el estudio de reacciones de alquilacioacuten de isatina y

favorecer la formacioacuten de los O-alquil regioisoacutemeros 3 empleamos Ag2CO3 como base un

agente que evidencioacute alta regioselectividad en la O-alquilacioacuten de 2-quinolonas [12a] Las

reacciones se llevaron a cabo generando in situ la sal Ag+1- Los resultados obtenidos se

muestran en la Tabla 10

TABLA 10 REACCIONES DE ALQUILACIOacuteN UTILIZANDO Ag2CO3

Ag2CO3 (13 mmol)

50degC 24 hs

1RCH2I (4 mmol)

(1 mmol)N

O

O

CH2R

2

N

O

OCH2R

3

NH

OR

H

O

4

+ +

RCH2I[a]

(4 mmoles)

Solvente

(5 mL)

2

()

3

()

4

()

Otros

()

ICH2CH3 C6H6 2m (40) 3m (12) - 13 (13) [b]

ICH2CH3 HCCl3 2m (26) 3m (15) - 13 (18)

ICH2CO2C2H5 HCCl3 2b (36) - - [bc]

ICH2C6H4NO2 C6H6 2k (40) - - [bd]

ICH2C6H4NO2 HCCl3 2k (50) 3k (30) - [d]

ICH2COC6H5 C6H6 2l (40) - 4l (20) [bd]

ICH2COC6H5 HCCl3 2l (50) - 4l (35) [d]

[a] Con excepcioacuten del yoduro de etilo los yoduros de alquilo se generaron in situ a

partir de los correspondientes cloruros o bromuros y cantidades cataliacuteticas de NaI

[b] No se observa reaccioacuten a 25degC luego de 24 hs [c] Se recupera material de

partida [d] Se obtienen cantidades variables de HOCH2C6H4NO2 o HOCH2COC6H5

seguacuten corresponda

En principio teniendo en cuenta procedimientos de literatura llevamos a cabo las

reacciones de alquilacioacuten de isatina con yoduros de alquilo en presencia de Ag2CO3 a 20-

25degC en distintos solventes En todos los casos recuperamos el material de partida sin

reaccionar En cambio por tratamiento de isatina con yoduro de etilo en benceno o

cloroformo a 50degC obtuvimos una mezcla de los derivados N- y O-sustituidos 2m y 3m

respectivamente junto a un tercer producto Datos obtenidos a partir de los espectros de

RMN y EMAR (FM C18H14N2O4) nos permitieron asignarle la estructura de 2-etoxi-3-(23-

dihidro-23-dioxo-1H-indolil)-3-hidroxi-3H-indol (13) el ldquoetil isatoiderdquo parcialmente descripto

por Heller y Benade [1h] La formacioacuten de 13 puede interpretarse como el resultado de la

obtencioacuten del O-etil derivado 3m y posterior adicioacuten del anioacuten de la isatina al C-3 (Esquema

8) Monitoreando esta reaccioacuten por TLC observamos la formacioacuten inicial de 3m (25 luego

Capiacutetulo 1

59

de 6 hs de reaccioacuten) junto a cantidades importantes de isatina (1) sin reaccionar A mayores

tiempos de reaccioacuten se observa disminucioacuten de 3m y la aparicioacuten de N-etilisatina (2m) y 13

siendo 2m el producto mayoritario luego de 24 hs de reaccioacuten Al prolongar el calentamiento

el compuesto 3m desaparece obtenieacutendose una mezcla compleja de productos coloreados

de la que se aisloacute junto a 2m y 13 el 23-dietoxi-3-(23-dihidro-23-dioxo-1H-indolil)-3H-indol

(14) cuya obtencioacuten puede considerarse el resultado de la O-alquilacioacuten de 13 en el medio

baacutesico de la reaccioacuten

N

O

O

H

N

O

O

- N

O

O

C2H5

N

O

OC2H5

1 Ag+1- 2m3m

Ag2CO3 +

1-

NO

O

N

OC2H5

OH

13

C2H5I

Ag2CO3

C2H5IN

O

O

N

OC2H5

OC2H5

14

ESQUEMA 8 REACCIOacuteN DE ISATINA CON YODURO DE ETILO EMPLEANDO Ag2CO3 COMO BASE

Durante el aislamiento cromatograacutefico de 3m se observoacute tambieacuten su transformacioacuten

parcial en 13 entre otros productos El origen de diacutemeros o productos de condensacioacuten de

isatina puede explicarse teniendo en cuenta la inestabilidad descripta para las O-

alquilisatinas 3 frente a la hidroacutelisis [12b] regenerando el anioacuten de la isatina (1-) el cual

puede comportarse como nucleoacutefilo frente a otra moleacutecula de O-alquilisatina dando lugar a

la formacioacuten de 13 como se indicoacute anteriormente En forma similar 3m se descompone

transformaacutendose en 13 si no se guarda protegido de la humedad

En general las reacciones de alquilacioacuten de isatina (1) en presencia de Ag2CO3 con

los otros agentes alquilantes mencionados rindieron mezclas complejas de productos

resultantes probablemente de reacciones tales como las que se indicaron en el Esquema

8 Soacutelo pudo aislarse el O-(p-nitrobencil) derivado 3k con bajo rendimiento siendo los

correspondientes compuestos N-sustituidos 2 los productos mayoritarios Diferentes

intentos de aumentar los rendimientos de los O-alquilderivados 3 fallaron Con menores

Capiacutetulo 1

60

tiempos o menor temperatura de reaccioacuten se recuperoacute abundante isatina sin reaccionar

Aumentando la temperatura o empleando radiacioacuten microondas aumentoacute el rendimiento de

los productos de N-alquilacioacuten 2 y la formacioacuten de compuestos colaterales a expensas de

los iniciales

Capiacutetulo 1

61

5- OPTIMIZACIOacuteN DE LA REACCIOacuteN DE N-ALQUILACIOacuteN DE ISATINA EMPLEANDO

RADIACIOacuteN MICROONDAS

Introduccioacuten

Dado nuestro intereacutes en la obtencioacuten de derivados N-sustituidos 2 como precursores

sinteacuteticos intentamos optimizar la reaccioacuten de alquilacioacuten de isatina con K2CO3 mediante el

empleo de radiacioacuten microondas buscando no soacutelo reducir los tiempos de reaccioacuten sino

tambieacuten mejorar los rendimientos yo facilitar las etapas de aislamiento y purificacioacuten

La radiacioacuten microondas es una de las metodologiacuteas recomendadas en el marco de

la Quiacutemica Verde o Sustentable Por este motivo antes de presentar nuestros resultados

haremos una referencia a los Principios de la Quiacutemica Verde y a algunas metodologiacuteas para

el trabajo con microondas

A comienzos de la deacutecada del acute90 se introdujo por primera vez el concepto de

Quiacutemica Verde o Sustentable tambieacuten conocida como la siacutentesis quiacutemica ambientalmente

benigna o quiacutemica limpia como una excelente alternativa para hacer frente al problema de

la contaminacioacuten ambiental generada por la industria El objetivo final de la quiacutemica verde es

reducir o eliminar el uso y generacioacuten de sustancias peligrosas en el disentildeo fabricacioacuten y

aplicacioacuten de los productos quiacutemicos y se basa en la premisa de que es mejor prevenir la

formacioacuten de desecho quiacutemico toacutexico que tratarlo una vez formado En 1998 Paul Anastas y

John Warner [5e] propusieron lo que se conoce como los ldquo12 principios de la Quiacutemica

Verderdquo y a traveacutes de ellos se estimula a los cientiacuteficos empresarios e industriales a que

disentildeen procesos maacutes eficientes y seguros que involucren la utilizacioacuten de materias primas

renovables tanto como sea posible y se evite el uso y formacioacuten de compuestos y solventes

peligrosos o toacutexicos Los 12 principios se resumen de la siguiente manera

- Prevencioacuten de residuos evitar la produccioacuten de desperdicios quiacutemicos es mejor que

tratarlos o degradarlos una vez que han sido formados

- Economiacutea atoacutemica los meacutetodos sinteacuteticos deben ser disentildeados para maximizar la

incorporacioacuten en el producto final de todos los materiales usados en el proceso minimizando

la formacioacuten de subproductos

- Metodologiacuteas de siacutentesis de toxicidad reducida cuando sea posible los nuevos meacutetodos de

siacutentesis deben ser disentildeados teniendo en cuenta que reactivos y productos posean poca o

ninguna toxicidad para la salud humana y el medio ambiente

- Disentildeo de compuestos quiacutemicos maacutes seguros los productos quiacutemicos deben ser

disentildeados para efectuar la funcioacuten deseada manteniendo su baja toxicidad

Capiacutetulo 1

62

- Solventes y aditivos maacutes seguros el uso de compuestos auxiliares (como solventes y

agentes de separacioacuten) deben ser evitados y si se emplean deben ser lo maacutes inocuos

posible

- Disentildeo para obtener eficiencia energeacutetica los requisitos de energiacutea para procesos

quiacutemicos deben ser seleccionados minimizando su impacto ambiental y econoacutemico Las

reacciones quiacutemicas deben ser ejecutadas preferentemente a temperatura y presioacuten

ambiental

- Utilizacioacuten de materias primas renovables el material de partida debe constituir un recurso

renovable siempre y cuando sea teacutecnica y econoacutemicamente posible

- Reduccioacuten de derivados la derivatizacioacuten innecesaria (el uso de grupos protectores

modificacioacuten temporaria de procesos fiacutesicoquiacutemicos etc) debe ser minimizada o evitada si

es posible debido a que estas etapas adicionales requieren reactivos que pueden generar

maacutes desperdicios

- Cataacutelisis los reactivos cataliacuteticos siempre que sean lo maacutes selectivos posibles presentan

ventajas con respecto a los reactivos estequiomeacutetricos

- Disentildeo de productos biodegradables los productos quiacutemicos deben ser disentildeados de tal

manera que al final de su funcioacuten ellos puedan ser descompuestos en productos inocuos

que no persistan en el medio ambiente

- Anaacutelisis en tiempo real para prevenir la contaminacioacuten es necesario desarrollar

metodologiacuteas analiacuteticas que permitan realizar el monitoreo y control de la formacioacuten de

sustancias toacutexicas o peligrosas

- Procesos quiacutemicos maacutes seguros el tipo de sustancias y la forma en la que eacutestas son

utilizadas en procesos quiacutemicos deben ser cuidadosamente seleccionadas con el fin de

minimizar posibles accidentes quiacutemicos

Entre los principios antes mencionados el incremento de la eficiencia energeacutetica

mediante el empleo de nuevas teacutecnicas condujo en los uacuteltimos antildeos al desarrollo de

diversas metodologiacuteas como ser la electroquiacutemica la fotoquiacutemica la sonoquiacutemica y la

radiacioacuten por microondas

En particular el calentamiento empleando radiacioacuten microondas se presenta como

una alternativa al calentamiento convencional por conduccioacuten que permite proveer energiacutea

y se basa en la propiedad que presentan algunos soacutelidos y liacutequidos para transformar la

energiacutea electromagneacutetica en calor promoviendo reacciones quiacutemicas [5a-d]

La aplicacioacuten del meacutetodo abarca praacutecticamente todos los campos de la siacutentesis

orgaacutenica Incluye esterificaciones reacciones de cicloadicioacuten reordenamientos

sigmatroacutepicos reacciones de sustitucioacuten nucleofiacutelica hidroacutelisis varias protecciones y

desprotecciones deshidrataciones decarboxilaciones reducciones oxidaciones reacciones

Capiacutetulo 1

63

de condensacioacuten reacciones de polimerizacioacuten siacutentesis de heterociclos y empleo de

reactivos organometaacutelicos Asiacute en los uacuteltimos diez antildeos las publicaciones incluyendo

reviews tuvieron un crecimiento exponencial [5a-d]

Ademaacutes el calentamiento por microondas ha ganado popularidad ya que

a) Puede usarse en una amplia variedad de condiciones lo que permite la combinacioacuten con

otras tecnologiacuteas o metodologiacuteas recomendadas por la Quiacutemica Verde (sonoquiacutemica

quiacutemica combinatoria siacutentesis en medios fluorosos o en presencia de liacutequidos ioacutenicos entre

otros)

b) Acelera notablemente las reacciones reduciendo el tiempo necesario para llevarlas a

cabo

c) El raacutepido calentamiento y enfriamiento minimiza la descomposicioacuten teacutermica de los

compuestos y la formacioacuten de productos secundarios dando lugar a reacciones maacutes

limpias lo que redunda en una simplificacioacuten en los pasos de aislamiento y purificacioacuten

alcanzando en muchos casos mayores rendimientos

d) En muchos casos aumentan la selectividad (quimio regio y estereoselectividad) de la

reaccioacuten

Las ventajas mencionadas junto con el ahorro energeacutetico y la posibilidad de utilizar

una extensa variedad de disolventes hacen de este meacutetodo de siacutentesis uno de los

preferidos de la quiacutemica sustentable en la buacutesqueda de procesos energeacuteticamente maacutes

eficaces y ambientalmente maacutes benignos

Dentro de las metodologiacuteas de trabajo compatibles con la quiacutemica asistida por

microondas encontramos

a) Reacciones con solvente

En sistemas cerrados Las reacciones con solvente pueden llevarse a cabo en sistemas

cerrados soacutelo cuando se trabaja en reactores disentildeados especialmente y con recipientes

preparados para soportar el aumento de presioacuten que se produce durante el calentamiento

El desarrollo de esta metodologiacutea de trabajo en hornos microondas domeacutesticos se

interrumpioacute debido al elevado nuacutemero de accidentes que se registraron

En sistemas abiertos Tanto en hornos microondas domeacutesticos modificados en los cuales se

ha adaptado un sistema de reflujo como en los reactores microondas [13a] es posible

trabajar con una amplia variedad de solventes (orgaacutenicos inorgaacutenicos toacutexicos inflamables y

corrosivos entre otros) En general la DMF es el solvente de eleccioacuten para alcanzar altas

temperaturas ya que tiene alta constante dieleacutectrica (εacute= 367) y por lo tanto se calienta

raacutepidamente Otros solventes que presentan estas caracteriacutesticas aunque se emplean en

menor medida que la DMF son NMP etilenglicol diglima y o-diclorobenceno entre otros La

ventaja que presenta el uso de algunos solventes polares es que debido a sus altas

Capiacutetulo 1

64

temperaturas de ebullicioacuten permiten trabajar en hornos microondas domeacutesticos sin

necesidad de modificarlos siempre que se tenga como precaucioacuten trabajar a 20 o 30degC por

debajo del punto de ebullicioacuten del solvente para evitar una excesiva evaporacioacuten del mismo

[13bd] En este caso generalmente basta con colocar la mezcla de reaccioacuten en un vaso de

precipitados y taparla con un cristalizador con un poco de hielo seco para evitar la

volatilizacioacuten del solvente reactivos yo producto Resulta conveniente aclarar que de esta

forma el continente de la mezcla de reaccioacuten no se halla totalmente cerrado con lo cual se

evitan accidentes por la excesiva presioacuten que podriacutea desarrollarse durante el calentamiento

En general en estos casos el solvente de eleccioacuten es la DMF A este tipo de metodologiacutea

desarrollada por Bose y colaboradores la denominaron teacutecnicas MORE (Microwave-Induced

Organic Reaction Enhancement Chemistry) [13bc]

b) Reacciones en ausencia se solvente El empleo de reacciones sin solvente o

ldquoreacciones secasrdquo es una metodologiacutea ambientalmente benigna simple involucra

operaciones maacutes sencillas y presenta ventajas en seguridad y costos debido a la ausencia

de solvente [5c 13ef] Bougrin [5c] clasifica las ldquoreacciones secasrdquo de la siguiente forma

- Reacciones entre reactantes puros

Para llevar a cabo reacciones en estas condiciones es imprescindible que alguno de

los reactivos empleados sea una moleacutecula capaz de acoplarse con la radiacioacuten Este tipo de

metodologiacutea permite utilizar mezclas liacutequido-liacutequido o soacutelido-liacutequido considerando en el

uacuteltimo caso que las reacciones ocurren presumiblemente en la interfase debido a la

adsorcioacuten del reactivo liacutequido sobre la superficie del soacutelido Cuando se trata de dos o maacutes

reactantes soacutelidos se requiere que al menos uno de ellos posea bajo punto de fusioacuten de

modo que una vez fundido se transforme en un liacutequido de mayor polaridad maacutes propenso a

absorber radiacioacuten microondas y actuar ademaacutes como solubilizante del otro reactante

- Reacciones que emplean reactivos sobre soporte

Aluacutemina siacutelica arcillas y zeolitas pueden ser seleccionadas como soportes baacutesicos

neutros o aciacutedicos dependiendo del tipo de reaccioacuten que se quiera llevar a cabo En esta

metodologiacutea los reactivos se adsorben sobre un material que generalmente no se acopla

con la radiacioacuten o lo hace pobremente tal como la aluacutemina y la siacutelica anhidras Si el soporte

soacutelido es activo frente a la radiacioacuten como ocurre con algunas arcillas los reactivos no

necesitan serlo De lo contrario alguno de los reactivos debe poseer cierta polaridad para

acoplarse con la radiacioacuten En cualquier caso la metodologiacutea implica disolver los reactivos

en un solvente adecuado adsorberlos sobre el soporte evaporar el solvente e irradiar el

soacutelido resultante Por uacuteltimo los productos de la reaccioacuten se eluyen del soporte

selectivamente Dado que se requieren solventes en las etapas de adsorcioacuten y elucioacuten este

tipo de metodologiacuteas representa un beneficio relevante para el medio ambiente cuando en

Capiacutetulo 1

65

estas etapas puede emplearse agua como solvente Las desventajas de esta teacutecnica

residen en la dificultad que se presenta a la hora de determinar la relacioacuten oacuteptima de

reactivos y soporte a emplear y las condiciones adecuadas de reaccioacuten

Varma y col [13f] propusieron la estrategia del ldquocalentamiento intermitenterdquo con el

objeto de evitar el sobrecalentamiento y la descomposicioacuten de los reactantes cuando se

utilizan altas potencias en hornos microondas domeacutesticos tanto cuando se emplean

reactivos puros como soportados

- Reacciones que emplean cataacutelisis por transferencia de fase

Sales de amonio cuaternario como el bromuro de tetrabutilamonio (TBAB) en

cantidades cataliacuteticas forman con el sustrato o compuesto a ser alquilado pares o especies

altamente polares (ldquoactivacioacuten anioacutenicardquo) que absorben faacutecilmente la radiacioacuten microondas

[13g] En este tipo de cataacutelisis uno de los reactivos debe ser un liacutequido o soacutelido de bajo

punto de fusioacuten actuando como reactante y solvente a la vez De esta manera se comportan

algunos halogenuros de alquilo en reacciones de alquilacioacuten

Capiacutetulo 1

66

Resultados y discusioacuten

Con el fin de determinar los alcances y limitaciones que presenta el uso de la

radiacioacuten microondas como promotora de las reacciones de N-alquilacioacuten de isatina

trabajamos a distintas temperaturas en solucioacuten en ausencia de solvente y con los

reactivos soportados sobre una matriz quiacutemicamente inerte Decidimos emplear una

variedad maacutes amplia de derivados halogenados que los utilizados hasta el momento con la

intencioacuten de estudiar la reaccioacuten de forma maacutes completa por lo que incluimos halogenuros

de alquilo que poseyeran restos alquilo aralquilo y alquilos funcionalizados Los derivados

de isatina 2 preparados se muestran en la Tabla 11

TABLA 11 DERIVADOS N-SUSTITUIDOS DE ISATINA 2 SINTETIZADOS EN REACCIONES DE

ALQUILACIOacuteN PROMOVIDAS POR MICROONDAS

NO

O

2

R

Comp 2 R

b CO2C2H5

f CONHCH(CH3)2

j CONH(CH3)C6H5

k C6H4NO2

l COC6H5

m CH3

n H

o n-C3H7

p C6H5

q CH=CHC6H5

r CH2Br

s (CH2)2CO2C2H5

t

-CH2-R = HC-(CO2C2H5)2

Las reacciones se optimizaron en un horno microondas domeacutestico adaptado para

llevar a cabo reacciones con calentamiento a reflujo [13a]

Para la obtencioacuten de los compuestos 2 empleamos inicialmente el meacutetodo de

alquilacioacuten directa generando el anioacuten de la isatina 1- in situ seguacuten las condiciones oacuteptimas

determinadas por calentamiento convencional isatina (1) (1 mmol) agente alquilante (11

Capiacutetulo 1

67

mmoles) y base (13 mmoles) En cuanto a la cantidad de solvente las reacciones con

microondas se realizaron a reflujo y empleando menor cantidad de solvente (3 mL) respecto

a la cantidad utilizada con calentamiento convencional (5 mL) Se efectuoacute la optimizacioacuten de

tiempo y potencia y los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 12 Para facilitar la

comparacioacuten se incluyeron resultados logrados con calentamiento convencional

Trabajando en las condiciones mencionadas a potencias bajas o intermedias (200-

400 W) pudimos llevar a cabo en pocos minutos la siacutentesis se los compuestos 2bfjkm-q

con buenos rendimientos (76-96) Asiacute por ejemplo obtuvimos el cinamil derivado 2q con

altos rendimientos (86) en 2 minutos utilizando K2CO3 en DMF (3 mL) mientras que con

calentamiento convencional soacutelo se alcanzoacute un 62 de rendimiento luego de 4 hs y

empleando una mayor cantidad de solvente que posteriormente dificultoacute el aislamiento Los

resultados logrados al reemplazar DMF por NMP yo K2CO3 por Cs2CO3 fueron similares

Por tratamiento de isatina (1 mmol) con 12-dibromoetano (11 mmol) obtuvimos N-

(2-bromoetil)isatina (2r) con rendimiento moderado (50) junto a 12-di(1-isatinil)etano (2r-

bis 16) siendo estos resultados similares a los obtenidos por calentamiento

convencional Cuando efectuamos la misma reaccioacuten empleando 3 mmoles de isatina por

mmol de 12-dibromoetano obtuvimos como era de esperar 60 del producto de

bisalquilacioacuten y soacutelo 15 de 2r

La reacciones realizadas en ausencia de solvente ya sea generando el anioacuten 1- in

situ o a partir del anioacuten 1- preformado no dieron buenos resultados Observamos

descomposicioacuten de los reactantes en las condiciones de trabajo y a menores potencias

recuperamos material de partida sin reaccionar Los resultados mejoraron cuando

agregamos desde unas gotas hasta tres mililitros de solvente polar aproacutetico a la mezcla

obteniendo de esta manera un medio liacutequido polar maacutes susceptible a la radiacioacuten requisito

fundamental para este tipo de reacciones

Alternativamente combinamos el empleo de la sal soacutedica de isatina (Na+1-) soportada

en aluacutemina neutra con la radiacioacuten microondas En estas condiciones debimos irradiar con

altas potencias y la descomposicioacuten parcial que observamos podriacutea deberse al

sobrecalentamiento local Intentamos entonces hacer calentamientos intermitentes con

periacuteodos de 1 minuto de irradiacioacuten seguidos de 1 minuto de enfriamiento hasta alcanzar el

tiempo total de reaccioacuten y auacuten asiacute los rendimientos logrados no superaron el 62 en el

mejor de los casos (2f 44 2p 62 2s trazas por TLC) Tampoco obtuvimos mejores

resultados empleando un catalizador de transferencia de fase (TBAB) debido a que los

tiempos de reaccioacuten se prolongaron con la consecuente resinificacioacuten de la suspensioacuten

Capiacutetulo 1

68

TABLA 12 OPTIMIZACIOacuteN DE LAS REACCIONES DE N-ALQUILACIOacuteN UTILIZANDO RADIACIOacuteN

MICROONDAS EMPLEANDO HORNO DOMEacuteSTICO MODIFICADO

Prod Isatina Agente alquilante Base Solv Microondas Convencional

(1 mmol) (11 mmol) (13 mmol) [a] (minW) () (h degC) ()

2b 1 ClCH2CO2C2H5 K2CO3[b] DMF[c] 3200 76 2 80 68

2f 1 ClCH2CONHi-Pr K2CO3[b] DMF 4200 86 2 90 81

2f Na+1

- ClCH2CONHi-Pr - DMF 4300 58 - -

2f Na+1

-Al2O3 ClCH2CONHi-Pr - - 10400[d] 44 - -

2j 1 ClCH2CONCH3C6H5 K2CO3[b] DMF[c] 3200 94 2 90 83

2j 1 ClCH2CONCH3C6H5 TEA - 5200 [e] - -

2j 1 ClCH2CONCH3C6H5 TEA DMF 7200 50 - -

2j 1 ClCH2CONCH3C6H5 NMM DMF 4400 30 - -

2j 1 ClCH2CONCH3C6H5 LiOHH2O DMF 3200 [e] - -

2j Na+1

- ClCH2CONCH3 C6H5 - DMF 5300 43 - -

2k 1 BrCH2C6H4NO2 K2CO3[b] DMF 3200 79 1 80 74

2k Na+1

- BrCH2C6H4NO2 - DMF 4300 71 2 80 58

2l 1 BrCH2COC6H5 K2CO3 DMF 7160 53[f] 2 70 22

2l Na+1

- BrCH2COC6H5 - DMF 4320 62[f] - -

2m 1 IC2H5[g] K2CO3[b] DMF 3300 90 130 70 78

2n 1 ICH3[g] K2CO3[b] DMF 3300 95 1 70 80

2o 1 Br n-C4H9 K2CO3[b] DMF 3400 90 2 70 85

2o Na+1

- Br n-C4H9 - DMF 5500 69 - -

2p 1 ClCH2C6H5 K2CO3[b] DMF[c] 5200 96 1 120 82

2p Na+1

- ClCH2C6H5 - DMF 5400 66 - -

2p Na+1

-Al2O3 ClCH2C6H5 - - 4700[d] 62 - -

2q 1 BrCH2CH=CHC6H5 K2CO3[b] DMF[c] 2200 86 4 70 62

2q Na+1

- BrCH2CH=CHC6H5 - DMF 3300 67 - -

2r 1 BrCH2CH2Br K2CO3 DMF 2200 50[h] 2 70 40[i]

2r 1 BrCH2CH2Br[j] K2CO3 DMF 3300 15[k] - -

2s 1 Cl(CH2)3CO2C2H5 K2CO3 NMP 4400 56 3 120 38

2s Na+1

- Cl(CH2)3CO2C2H5 - DMF 6500 28 - -

2s Na+1

-Al2O3 Cl(CH2)3CO2C2H5 - - 8800[d] [l] - -

2t 1 BrCH(CO2C2H5)2 Cs2CO3[m] DMF 3200 72 4 70 25

[a] Volumen de solvente empelado reacciones promovidas por microondas 3 mL por calentamiento

convencional 5 mL [b] Resultados similares se obtuvieron con Cs2CO3 [c] Los rendimientos fueron similares

cuando se usoacute NMP como solvente [d] Las reacciones se llevaron a cabo alternando 1 min de irradiacioacuten con 1

min de enfriamiento hasta alcanzar el tiempo final de reaccioacuten [e] Se obtiene mezcla compleja de productos [f]

Se obtuvo ademaacutes un 20-30 del epoxioxindol 4l [g] Se utilizoacute una relacioacuten molar isatinaRX (14) debido a la

volatilidad del RX [h] Se obtuvo ademaacutes 12-di(isatinil)etano (2r-bis 16) [i] Se obtuvo ademaacutes 12-

di(isatinil)etano (2r-bis 20) [j] Se utilizoacute una relacioacuten molar isatinaRX (31) [k] Se obtuvo ademaacutes 12-

di(isatinil)etano (2r-bis 60) [l] Por TLC se detectaron trazas de 2s productos de descomposicioacuten e isatina sin

reaccionar [m] Cuando se empleoacute K2CO3 como base el rendimiento fue del 55

Capiacutetulo 1

69

Cuando empleamos bromomalonato de dietilo como agente alquilante y K2CO3 no

logramos buenos rendimientos de 2t (55) debido a que el producto se dealcoxicarbonila

en el medio de reaccioacuten originando isatinacetato de etilo (2b) Recuperamos ademaacutes 15

de isatina sin reaccionar Cuando utilizamos potencias maacutes altas o prolongamos el tiempo

de reaccioacuten la descomposicioacuten fue auacuten mayor En este caso el reemplazo de K2CO3 por

Cs2CO3 nos permitioacute obtener 2t con mejores rendimientos (72) siendo ademaacutes

especialmente notorio el aumento del rendimiento en relacioacuten con el calentamiento

convencional (25)

La reaccioacuten con bromuro de fenacilo utilizando K2CO3 o Cs2CO3 condujo al producto

de N-alquilacioacuten 2l con rendimientos superiores (53) a los alcanzados con calentamiento

convencional (22) Los mejores rendimientos en reacciones promovidas por microondas

de N-fenacilisatina (2l 62) se obtuvieron empleando isatina soacutedica preformada siendo

comparables a los logrados por calentamiento convencional (66) empleando 15 mL de

solvente (Tabla 6)

En general podemos concluir que en los experimentos llevados a cabo empleando

radiacioacuten microondas se observa una draacutestica reduccioacuten de los tiempos de reaccioacuten junto

con un aumento en el rendimiento del producto de N-alquilacioacuten La disminucioacuten del 40 del

volumen de solvente (5 mL a 3 mL) facilita el aislamiento fundamentalmente cuando los

productos obtenidos no precipitan con el agregado de hielo-agua al medio de reaccioacuten

Si bien el empleo de radiacioacuten microondas nos permitioacute obtener rendimientos

aceptables de 2l las etapas de aislamiento y purificacioacuten auacuten resultaron dificultosas en

algunos casos debido a la resinificacioacuten de la mezcla de reaccioacuten Decidimos entonces

optimizar la N-alquilacioacuten con haluro de fenacilo y otros haluros de alquilo que poseen

metilenos especialmente reactivos en un reactor microondas (Microwave Digestion System

WX-4000 (EU Chemical Instruments) que nos facilitoacute el grupo del Dr Cerecetto en la

Universidad de la Repuacuteblica Montevideo Repuacuteblica Oriental del Uruguay Los resultados

obtenidos se muestran en la Tabla 13

Mediante la utilizacioacuten del reactor microondas alcanzamos temperaturas controladas

y constantes en tiempos cortos favoreciendo la obtencioacuten de los productos 2akl En estos

casos las reacciones se completaron raacutepidamente y en general tanto el aislamiento como la

purificacioacuten de los productos de reaccioacuten resultaron maacutes sencillos El empleo del anioacuten

preformado de isatina (Na+1-) es fundamental cuando la reaccioacuten de alquilacioacuten se lleva a

cabo en presencia de cloruro de fenacilo para la obtencioacuten de 2l Los rendimientos logrados

(88) son mejores que cualquiera de los obtenidos con otras teacutecnicas ensayadas y

descriptas previamente

Capiacutetulo 1

70

TABLA 13 REACCIONES DE ALQUILACIOacuteN DE ISATINA EMPLEANDO REACTOR MICROONDAS

Isatina

(1 mmol)

RI [a]

(11 mmol01 mmol)

Base

(13 mmol)

Solv

(5 mL)

Condiciones 2

()

4

()

1 ICH2CO2CH3 K2CO3 DMF 15 min 80degC 200 MW 2a (90) -

1 ICH2C6H4NO2 K2CO3 DMF 15 min 80degC 200 MW 2k (93) -

Na+1

- ICH2C6H4NO2 - DMF 15 min 80degC 200 MW 2k (96) -

1 ICH2COC6H5 K2CO3 DMF 15 min 80degC 200 MW 2l (56) 4l (30)

Na+1

- ICH2COC6H5 - DMF 15 min 80degC 200 MW 2l (88) 4l (trazas)

[a] Se generaron in situ a partir de los correspondientes cloruros o bromuros (11 mmol del RX y 01

mmol de NaI

Capiacutetulo 1

71

B- PROPIEDADES ESPECTROSCOacutePICAS DE LAS FAMILIAS DE

COMPUESTOS OBTENIDOS POR REACCIOacuteN DE ISATINA CON AGENTES

ALQUILANTES

Caracteriacutesticas espectroscoacutepicas generales de 1H y 13C-RMN de compuestos con

nuacutecleo isatiacutenico

Los datos espectroscoacutepicos 1H y 13C-RMN de todos los compuestos obtenidos se

presentan en la Parte Experimental al final de este capiacutetulo Con el fin de facilitar la lectura

se identificaron hidroacutegenos y carbonos utilizando la numeracioacuten empleada en la

nomenclatura del anillo isatiacutenico

En el 1H-RMN (DMSO-d6) de la isatina se observan las sentildeales del anillo aromaacutetico

con la multiplicidad esperada a 764 (t) 758 (d) 717 (t) y 693 (d) ppm correspondientes a

los protones H-6 H-4 H-5 y H-7 respectivamente [14a-c]

FIGURA 3 ZONA AROMAacuteTICA DEL ESPECTRO DE 1H-RMN (DMSO-d6) DE LA ISATINA (1)

La asignacioacuten puede realizarse faacutecilmente teniendo en cuenta que el aacutetomo de

nitroacutegeno en la isatina tiene un comportamiento maacutes aniliacutenico que amiacutedico promoviendo la

deslocalizacioacuten de carga negativa en las posiciones 5 y 7 protegiendo dichos hidroacutegenos

N

O

O

H

N

O

O

H

N

O

O

H

N

O

O

H

N

O

O

H

2

7

6

5

43a

3

17a

1

NH

O

O2

7

6

5

43a

3

17a

Capiacutetulo 1

72

En cambio la presencia del carbonilo cetoacutenico promueve la deslocalizacioacuten de carga

positiva sobre las posiciones orto y para con respecto a dicho grupo justificando la

desproteccioacuten que se observa para los protones 4 y 6

N

O

O

H

N

O

O

H

N

O

O

H

N

O

O

H

N

O

O

H

2

7

6

5

43a 3

17a

La asignacioacuten del espectro de 13C-RMN de la isatina ha sido objeto de controversia

en la literatura [14b-c] hasta la adquisicioacuten de espectros de RMN de correlacioacuten C-H

1

NH

O

O1596

1124

1386

1230

12481180 1846

1509

Los mismos factores electroacutenicos que mencionamos anteriormente justifican que se

observe una marcada proteccioacuten de los C-3a (1180 ppm) y C-7 (1124 ppm) y

desproteccioacuten de los C-6 (1386 ppm) y C-7a (1509 ppm) El C-7a se identifica faacutecilmente

teniendo en cuenta la desproteccioacuten que experimenta un C-ipso aniliacutenico que ademaacutes

presenta un carbonilo en posicioacuten β Los desplazamientos quiacutemicos de los carbonos

carboniacutelicos son coherentes con el tipo de funcioacuten CO cetoacutenico (1846 ppm) y CO lactaacutemico

(1596 ppm)

El anaacutelisis de los espectros de 1H y 13C-RMN de las isatinas N-sustituidas 2 resultoacute

sencillo Como era de esperar las sentildeales de los protones del anillo benceacutenico pueden

distinguirse faacutecilmente de acuerdo a su multiplicidad y a los efectos electroacutenicos

mencionados anteriormente H-4 (d 768-756 ppm) H-5 (t 718-710 ppm) H-6 (t 767-

751 ppm) y H-7 (d 708-670 ppm) Las constantes de acoplamiento (73-78 Hz) se

encuentran dentro de los rangos de valores que se reportan en la bibliografiacutea y soacutelo en

algunos casos se pudieron determinar constantes de acoplamiento a cuatro enlaces (~08-

15 Hz)

En los espectros realizados en distintos solventes (DCCl3 o DMSO-d6) se observan

pequentildeas variaciones de desplazamiento quiacutemico (Δδ = 002-033 ppm) para los protones

aromaacuteticos del nuacutecleo isatiacutenico pudiendo aparecer invertidas las sentildeales correspondientes a

los H-4 y H-6 Vemos en la Tabla 14 que para los compuestos 2ij por ejemplo el patroacuten de

Capiacutetulo 1

73

los hidroacutegenos aromaacuteticos en DMSO-d6 (H-6 ndash H-4 ndash H-5 ndash H-7) es similar al de los

hidroacutegenos de la isatina en DMSO en cambio en DCCl3 el H-6 aparece maacutes protegido que

el H-4 (Figura 4)

TABLA 14 VARIACIOacuteN DE LOS DESPLAZAMIENTOS QUIacuteMICOS DE LOS PROTONES AROMAacuteTICOS DEL

ANILLO ISATIacuteNICO CON EL CAMBIO DE SOLVENTE

Compuesto Solvente H-4 H-5 H-6 H-7

Isatina DMSO-d6 758 717 764 693

2i DCCl3 762 713 758 688

DMSO-d6 760 716 767 705

2j DCCl3 761 713 758 677

DMSO-d6 762 712 765 708

FIGURA 4 ZONA AROMAacuteTICA DEL ESPECTRO DE 1H-RMN (DCCl3) DE LA NN-

DIETILISATINACETAMIDA (2i)

Las sentildeales en los espectros de 13C-RMN tambieacuten se encuentran dentro de los

valores esperados La sentildeal del C-2 aparece entre 1569-1589 ppm y la correspondiente al

C-3 aparece entre 1829-1900 ppm en concordancia con el caraacutecter de carbonilo amiacutedico y

cetoacutenico respectivamente Los carbonos cuaternarios C-3a (~1170 ppm) y C-7a (~1510

ppm) aparecen claramente diferenciados debido al distinto entorno quiacutemico que poseen y

se observan cuatro sentildeales intensas entre ~1100 y 1390 ppm que corresponden a los C-4

C-5 C-6 y C-7 siendo el C-7 el maacutes protegido y el C-6 el maacutes desprotegido

En los espectros desacoplados de 13C-RMN no se observa praacutecticamente variacioacuten

de los desplazamientos quiacutemicos con el cambio de solvente (DCCl3 o DMSO-d6) lo que

estariacutea indicando ausencia de interacciones soluto-solvente de importancia

N

O

O

N

O

2

7

6

5

43a 3

7a

2i

1

Capiacutetulo 1

74

A modo de ejemplo en las Figuras 5-8 presentamos los espectros de 1H y 13C-RMN

obtenidos para los compuestos 2i y 2j Particularmente en el 1H-RMN (DMSO-d6) de la NN-

dietilisatinacetamida (2i) (Figura 5) se observa que las sentildeales atribuidas a los sustituyentes

del nitroacutegeno amiacutedico aparecen duplicadas evidenciando la deslocalizacioacuten electroacutenica

tiacutepica de las amidas que otorga sustancial caraacutecter de doble enlace a la unioacuten C-N [14d] Es

conocido que el caraacutecter de doble enlace resulta del aporte de la estructura resonante II a la

estabilizacioacuten del estado fundamental de las amidas [14ef] Esto determina la no

equivalencia entre estos restos sobre el nitroacutegeno cuando son iguales o la posible

existencia de diasteroisoacutemeros rotacionales cuando los sustituyentes son distintos

N

O

O

N

O

RR

I

N

O

O

N

O

RR

II

Asiacute en el espectro de la NN-dietilisatinacetamida (2i) (DMSO-d6) se observan dos

tripletes a 103 y 123 ppm correspondientes a los protones metiacutelicos y dos cuatripletes en

329 y 344 ppm debido a los hidroacutegenos metileacutenicos Dichas sentildeales no aparecen tan bien

resueltas en el espectro realizado en DCCl3

FIGURA 5 ESPECTRO DE 1H-RMN (DMSO-d6) DE LA NN-DIETILISATINACETAMIDA (2i)

N

O

O

N

O

2

7

6

5

43a 3

7a

2i

1

Capiacutetulo 1

75

La no equivalencia de los restos etilo tambieacuten se manifiesta en el espectro de 13C-

RMN desacoplado en donde se observan dos sentildeales a 416 y 409 ppm originadas por los

metilenos y otras dos sentildeales a 144 y 129 ppm atribuidas a los metilos (Figura 6)

FIGURA 6 ESPECTRO DE 13C-RMN (DMSO-d6) DE LA NN-DIETILISATINACETAMIDA (2i)

Tanto en el caso de la N-fenil-N-metilisatinacetamida (2j) como en el caso de las

amidas monosustituidas 2e-h en los espectros de 1H y 13C-RMN aparece un solo set de

sentildeales evidenciando la presencia de un solo isoacutemero rotacional probablemente el

rotaacutemero que tiene el fenilo en trans al oxigeno carboniacutelico (Figuras 7 y 8)

FIGURA 7 ESPECTRO DE 1H-RMN (DCCl3) DE LA N-FENIL-N-METILISATINACETAMIDA (2j)

N

O

O

N

O

2

7

6

5

43a 3

7a

2i

1

N

O

O

N

O

2j

2

7

6

5

43a 3

7a 1

Capiacutetulo 1

76

FIGURA 8 ESPECTRO DE 13C-RMN (DCCl3) DE LA N-FENIL-N-METILISATINACETAMIDA (2j)

A continuacioacuten incluimos algunos espectros de compuestos que resultaron ser

intermediarios o productos finales de siacutentesis en las reacciones de N-alquilacioacuten o bien que

mostraron alguna caracteriacutestica espectroscoacutepica particular

Como podemos observar en la Figura 9 el espectro 1H-RMN de la fenacilisatina (2l)

es muy sencillo y no muestra particularidades significativas En cambio en el espectro de

protones del correspondiente aldol N-sustituido 7 (Figura 10) se observan en la zona alifaacutetica

cuatro dobletes caracteriacutesticos correspondientes a los dos pares de protones metileacutenicos

diasterotoacutepicos de la moleacutecula como consecuencia de la presencia de un centro de

asimetriacutea en C-3 Asiacute los dobletes en 526 y 500 ppm (J = 177 Hz) son originados por los

protones del N-CH2 mientras que los dobletes a 322 y 300 ppm (J = 169 Hz) se deben a

los protones metileacutenicos CH2-CO vecinos al C-OH Ademaacutes la ausencia del carbonilo

atractor de electrones en posicioacuten 3 justifica la proteccioacuten que se observa para los protones

aromaacuteticos H-4 (de 766 ppm a 741 ppm) y H-6 (de 754 ppm a 725 ppm)

El espectro de carbono del aldol de la N-fenacilisatina (7) no presenta

particularidades significativas

N

O

O

N

O

2j

2

7

6

5

43a 3

7a 1

Capiacutetulo 1

77

FIGURA 9 ESPECTRO DE 1H-RMN (DCCl3) DE LA N-FENACILISATINA (2l)

FIGURA 10 ESPECTRO DE 1H-RMN (DCCl3) DEL 1-BENZOILMETIL-23-DIHIDRO-3-HIDROXI-2-OXO-

3-(2-OXOPROPIL)-1H-INDOL (7)

N

O

O

O

2l

2

7

6

5

43a 3

7a 1

N

O

HO

O

O

7

2

7

6

5

43a 3

7a 1

Capiacutetulo 1

78

En los espectros 1H-RMN de los espiroepoxioxindoles 4 la sentildeal atribuida al protoacuten

del anillo oxiraacutenico aparece aproximadamente a 500 ppm Los protones aromaacuteticos H-4 H-

5 H-6 e H-7 tambieacuten aparecen relativamente protegidos (638-729 ppm) como

consecuencia de la desaparicioacuten del cabonilo cetoacutenico del nuacutecleo isatiacutenico Un efecto similar

se observa en los espectros de 13C-RMN donde los carbonos C-6 y C-7a aparecen a

desplazamientos quiacutemicos notablemente diferentes a los que presentan las N-alquilisatinas

isoacutemeras 2 C-6 (de ~1385 ppm a ~1310 ppm) y C-7a (de ~1508 ppm a ~1424 ppm) Se

reconocen faacutecilmente en la zona de los carbonos sp3 entre 61-64 ppm las sentildeales

originadas por los dos carbonos del anillo oxiraacutenico Por el contrario el C-2 experimenta una

desproteccioacuten importante (de ~1584 ppm a ~1720) En las Tablas 15 y 16 se muestran los

valores de desplazamiento quiacutemico de protones y carbonos de los epoxioxindoles 4kl

11akl sintetizados La confirmacioacuten de las estructuras se realizoacute por espectroscopiacutea de

RMN bidimensional y EMAR-ESI En las Figuras 11 y 12 se muestran a modo de ejemplo

los espectros de 1H- y 13C-RMN respectivamente correspondientes al compuesto 4k

FIGURA 11 ZONA AROMAacuteTICA DEL ESPECTRO DE 1H-RMN (DMSO-d6) DEL (E)-3rsquo-(4-

NITROFENIL)ESPIRO[2-OXOINDOLIL-32rsquo-OXIRANO] (4k)

2

7

6

5

43a 3

17a NH

O H

O

NO2

ab

cd

(E)-4k

Capiacutetulo 1

79

FIGURA 12 ESPECTRO DE 13C-RMN (DMSO-d6) DEL (E)-3rsquo-(4-NITROFENIL)ESPIRO[2-

OXOINDOLIL-32rsquo-OXIRANO] (4k)

2

7

6

5

43a 3

17a NH

O H

O

NO2

ab

cd

(E)-4k

Capiacutetulo 1

80

TABLA 15 DESPLAZAMIENTOS QUIacuteMICOS (ppm) DE LOS PROTONES AROMAacuteTICOS DEL ANILLO

ISATIacuteNICO Y EL PROTOacuteN DEL ANILLO OXIRAacuteNICO EN LOS EPOXIOXINDOLES 4kl 11akl

Compuesto Solvente H-4 H-5 H-6 H-7 CH

(E)-4k

N

O H

O

NO2

DCCl3 638 678 725 692 485

DMSO-d6 635 672 725 696 486

NH

O

O

H

O

(E)-4l

DCCl3 712 695 729 693 500

N

O

O

H

(E)-11a

OO

DCCl3 747 716 744 695 429

DMSO-d6 718 708 746 716 426

N

O H

O

NO2

(E)-11k

DCCl3 639 680 732 691 487

N

OH

O

NO2

(Z)-11k

DCCl3 726 716 744 693 474

N

O

O

H

O

(E)-11l

DCCl3 713 692 735 690 500

DMSO-d6 688 696 739 714 522

Capiacutetulo 1

81

TABLA 16 DESPLAZAMIENTOS QUIacuteMICOS (ppm) DE LOS CARBONOS DEL ANILLO ISATIacuteNICO Y EL

CARBONO DEL ANILLO OXIRAacuteNICO EN LOS EPOXIOXINDOLES 4kl 11akl

Compuesto Solvente C-2 C-3 C-3a C-4 C-5 C-6 C-7 C-7a CH

(E)-4k

N

O H

O

NO2

DCCl3 1717 619 1201 1231 1217 1307 1109 1440 637

DMSO-d6 1720 624 1205 1234 1221 1311 1113 1445 641

NH

O

O

H

O

(E)-4l

DCCl3 1724 611 1194 1247 1233 1311 1111 1424 638

N

O

O

H

(E)-11a

OO

DCCl3 1674 666 1193 1247 1232 1312 1090 1484 597

DMSO-d6 1694 599 1192 1238 1233 1318 1104 1461 598

N

O H

O

NO2

(E)-11k

DCCl3 1708 618 1199 1232 1227 1308 1090 1454 640

N

OH

O

NO2

(Z)-11k

DCCl3 1693 620 1226 1218 1228 1308 1089 1447 659

N

O

O

H

O

(E)-11l

DCCl3 1702 609 1193 1244 1233 1311 1090 1454 637

DMSO-d6 1697 606 1194 1233 1231 1316 1103 1460 641

Capiacutetulo 1

82

Como mencionaacuteramos anteriormente la generacioacuten de un anillo oxiraacutenico en la

posicioacuten 3 del nuacutecleo isatiacutenico puede dar lugar a la formacioacuten de diasteroisoacutemeros ZE tanto

en los epoxioxindoles 4 como en los 11 Si bien se dedicaron varios trabajos [13l-o] al

estudio de los aspectos estereoquiacutemicos caracteriacutesticos de diferentes espiroepoxioxindoles

la controversia se resolvioacute recieacuten en el antildeo 2007 cuando Schulz y col [13l] concluyeron a

partir de datos de cristalografiacutea de rayos X que en general el espiroepoxioxindol E es el

diasteroacutemero maacutes estable y el que se obtiene en mayor proporcioacuten En concordancia con las

conclusiones de Schulz en casi todos los casos obtuvimos un solo diasteroacutemero

caracterizado espectroscoacutepicamente como el diasteroacutemero E

Tomando como ejemplo el espectro NOESY (Figura 13) correspondiente al

epoxioxindol 11a producto aislado de la reaccioacuten de la N-metilisatina (2n) con cloroacetato

de metilo se puede observar la correlacioacuten de los protones del N-CH3 con el H-7 y del OCH3

tanto con el CH del anillo oxiraacutenico como con el H-4 lo que permite asignarle la

configuracioacuten (E) Tambieacuten se muestra a continuacioacuten el espectro de 13C-RMN obtenido para

este compuesto (Figura 14)

FIGURA 13 ESPECTRO DE CORRELACIOacuteN BIDIMENSIONAL NOESY (DMSO-d6) DEL (E)-3rsquo-

(METOXICARBONIL)ESPIRO[1-METIL-2-OXOINDOLIL-32rsquo-OXIRANO] (11a)

(E)-11a

2

7

6

5

43a3

17a N

O

O

H

OO

Capiacutetulo 1

83

FIGURA 14 ESPECTRO DE 13C-RMN (DMSO-d6) DEL (E)-3rsquo-(METOXICARBONIL)ESPIRO[1-METIL-2-

OXOINDOLIL-32rsquo-OXIRANO] (11a)

De manera similar le asignamos la configuracioacuten E al epoxioxindol 11l Asiacute teniendo

en cuenta las interacciones reciacuteprocas en el espectro NOESY (Figura 15) se observa que el

N-CH3 correlaciona tanto con el H-7 como con el C-H del anillo oxirano y el H-o del anillo

aromaacutetico correlaciona con el C-H oxiraacutenico y con el H-4

(E)-11a

2

7

6

5

43a3

17a N

O

O

H

OO

Capiacutetulo 1

84

FIGURA 15 ESPECTRO DE CORRELACIOacuteN BIDIMENSIONAL NOESY (DCCl3) DEL (E)-3rsquo-

BENZOILESPIRO[1-METIL-2-OXOINDOLIL-32rsquo-OXIRANO] (11l)

En cambio a partir de la reaccioacuten de N-metilisatina (2n) con bromuro de p-

nitrobencilo obtuvimos la mezcla de los dos epoxioxindoles 11k diasteromeacutericos ZE que

fueron separados por meacutetodos cromatograacuteficos La principal diferencia observada en el

espectro de 1H-RMN del compuesto de menor Rf (Figura 16) es el corrimiento diamagneacutetico

del H-4 (de 726 a 639 ppm en DCCl3) respecto de la sentildeal del mismo hidroacutegeno en el

espectro del compuesto de mayor Rf

2

7

6

5

43a3

17a N

O

O

H

O

(E)-11l

Capiacutetulo 1

85

FIGURA 16 COMPARACIOacuteN DE LA ZONA AROMAacuteTICA DE LOS ESPECTROS DE 1H-RMN (DCCl3) DE

LOS DIASTEROISOacuteMEROS 11k

En el NOESY del compuesto de menor Rf se observa la correlacioacuten del H-4 con el

H-b del resto arilo mientras que en el espectro del compuesto de mayor Rf el H-4

correlaciona con el CH oxiraacutenico y no se observan correlaciones con los protones del resto

p-nitrofenilo Por lo tanto considerando las correlaciones observadas asignamos la

configuracioacuten E al epoxioxindol 11k de menor Rf y la configuracioacuten Z al epoxioxindol 11k de

mayor Rf

En los espectros NOESY de ambos isoacutemeros (Figuras 17 y 18) se observa la

interaccioacuten reciacuteproca entre los hidroacutegenos del N-CH3 y el hidroacutegeno H-7 lo que nos permite

asignar inequiacutevocamente los dobletes del H-4 y del H-7

El notable corrimiento diamagneacutetico del H-4 en el espectro de 1H-RMN del

diasteroacutemero E (de 726 a 639 ppm en DCCl3) con respecto a la sentildeal del mismo hidroacutegeno

en el disteroacutemero Z podriacutea deberse a un efecto anisotroacutepico causado por el grupo p-

nitrofenilo en el estereoisoacutemero E Una proteccioacuten menos importante tambieacuten sufre el H-5

2

7

6

5

43a3

17a N

O H

O

NO2

ab

cd

(E)-11k

Menor Rf

2

7

6

5

43a3

17a N

OH

O

NO2

a

bc

d

(Z)-11k

Mayor Rf

Capiacutetulo 1

86

FIGURA 17 ESPECTRO DE CORRELACIOacuteN BIDIMENSIONAL NOESY (DCCl3) DEL (E)-3rsquo-(4-

NITROFENIL)ESPIRO[1-METIL-2-OXOINDOLIL-32rsquo-OXIRANO] (11k)

FIGURA 18 ESPECTRO DE CORRELACIOacuteN BIDIMENSIONAL NOESY (DCCl3) DEL (Z)-3rsquo-(4-


2

7

6

5

43a3

17a N

O H

O

NO2

ab

cd

(E)-11k

2

7

6

5

43a3

17a N

OH

O

NO2

a

bc

d

(Z)-11k

Capiacutetulo 1

87

En las figuras 19-20 se muestran los espectros de carbono de los diastereoacutemeros

11k

FIGURA 19 ESPECTRO DE 13C-RMN (DCCl3) DEL (E)-3rsquo-(4-NITROFENIL)ESPIRO[1-METIL-2-


FIGURA 20 ESPECTRO DE 13C-RMN (DCCl3) DEL (Z)-3rsquo-(4-NITROFENIL)ESPIRO[1-METIL-2-


2

7

6

5

43a3

17a N

OH

O

NO2

a

bc

d

(Z)-11k

2

7

6

5

43a3

17a N

O H

O

NO2

ab

cd

(E)-11k

Capiacutetulo 1

88

En los espectros de las 4-quinolinonas 5kl y 12 todos los protones aparecen por

arriba de 7 ppm En particular en el espectro de protones del compuesto 5k se observa un

singlete a ~117 ppm que integra para dos hidroacutegenos desaparece por deuteracioacuten y se

atribuyoacute a los hidroacutegenos unidos a heteroaacutetomo (NH y OH) Como es de esperar en el

espectro de 13C-RMN desaparecen las sentildeales de la zona alifaacutetica que caracterizan a los

epoxioxindoles 4kl precursores (Figuras 21 y 22)

FIGURA 21 ESPECTRO DE 1H-RMN (DMSO-d6) DE LA 2-(4-NITROFENIL)-3-HIDROXI-4-

QUINOLINONA (5k)

FIGURA 22 ESPECTRO DE 13C-RMN (DMSO-d6) DE LA 2-(4-NITROFENIL)-3-HIDROXI-4-

QUINOLINONA (5k)

NH

O

OH

NO2

5k

2

8

7

6

54a 4

8a 1

3

a

bc

d

NH

O

OH

NO2

5k

2

8

7

6

54a 4

8a 1

3

a

bc

d

Capiacutetulo 1

89

Las estructuras se asignaron inequiacutevocamente por espectroscopiacutea RMN de

correlacioacuten bidimensional El anaacutelisis espectroscoacutepico comparativo de 4-quinolonas seraacute

abordado en el Capiacutetulo 2

En el espectro 1H-RMN del O-alquil derivado 3m se observa que los hidroacutegenos

aromaacuteticos aparecen maacutes desprotegidos que en el isoacutemero N-alquilado 2m como

consecuencia de la peacuterdida del caraacutecter aniliacutenico del nitroacutegeno Asiacute la sentildeal correspondiente

al H-7 es la que experimenta mayor desplazamiento como consecuencia de la fijacioacuten de la

estructura bajo la forma lactima (Figura 23) Este hecho tambieacuten justifica la desproteccioacuten

que se evidencia para los C-3a y C-7 en 3m con respecto a los valores de desplazamiento

quiacutemico para los mismos carbonos en el isoacutemero N-sustituido 2m (Figura 24)

FIGURA 23 ESPECTRO DE

1H-RMN (DCCl3) DE LA O-ETILISATINA (3m)

FIGURA 24 ESPECTRO DE 13C-RMN (DCCl3) CORRESPONDIENTE A O-ETILISATINA (3m)

N

O

O

3m

2

7

6

5

43a 3

7a 1

N

O

O

3m

2

7

6

5

43a 3

7a 1

Capiacutetulo 1

90

El espectro 1H-RMN del producto de dimerizacioacuten 13 (Figura 25) muestra las sentildeales

de los protones aromaacuteticos bien resueltas las cuales fueron asignadas en funcioacuten de las

correlaciones observadas en el espectro de correlacioacuten 1H-1H El protoacuten del OH aparece

como singlete a 810 ppm sentildeal que desaparece por deuteracioacuten de la muestra y que en el

espectro HMBC correlaciona con el carbono que aparece a 826 ppm (C-3) Los hidroacutegenos

geminales del grupo metileno son diasterotoacutepicos debido a la asimetriacutea del C-3 y aparecen

como dos cuaacutedruples dobletes a 411 y 418 ppm (J = 107 y 70 Hz) En la Figura 25

mostramos ademaacutes el espectro de 13C-RMN y en la Figura 26 detallamos las principales

correlaciones observadas en el espectro HMBC del compuesto 13 que justifican la

asignacioacuten estructural realizada

FIGURA 25 ESPECTRO DE 1H- Y

13C-RMN (DMSO-d6) DEL 2-ETOXI-3-(23-DIHIDRO-23-DIOXO-

1H-INDOLIL)-3-HIDROXI-3H-INDOL (13)

N

O

O

N

OH

O2

7

6

5

43a 3

17a

2acute

7acute

6acute

5acute

4acute3aacute 3acute

1acute7aacute

13

Capiacutetulo 1

91

N

N

OCH2CH3

OH

13

HH

H

H

H

H

O

O

FIGURA 26 PRINCIPALES CORRELACIONES A LARGA DISTANCIA C-H CORRESPONDIENTES AL 2-

ETOXI-3-(23-DIHIDRO-23-DIOXO-1H-INDOLIL)-3-HIDROXI-3H-INDOL (13)

El espectro 1H-RMN del compuesto 14 es similar al del compuesto 13 pero presenta

dos metilenos cuyos protones son diasterotoacutepicos Los hidroacutegenos del grupo metileno C-2-

OCH2 dan lugar a un multiplete centrado en 458 ppm y los protones del metileno C-3-OCH2

originan dos cuaacutedruples dobletes a 354 y 351 (J = 159 y 69 Hz) En la siguiente figura se

muestra una ampliacioacuten de dicha zona del espectro (Figura 27)

FIGURA 27 AMPLIACIOacuteN DE LA ZONA 300-500 PPM DEL ESPECTRO DE 1H-RMN (DCCl3) DEL 23-

DIETOXI-3-(23-DIHIDRO-23-DIOXO-1H-INDOLIL)-3H-INDOL (14)

N

O

O

N

O

O

2acute

7acute

6acute

5acute


1acute7aacute

2

7

6

5

43a

3

17a

14

Capiacutetulo 1

92

Caracteriacutesticas generales observadas en los espectros de FT-IR de los compuestos

obtenidos en reacciones de N-alquilacioacuten

Las principales bandas de los espectros IR de todos los compuestos obtenidos se

presentan en la Parte Experimental al final de este capiacutetulo

Los espectros infrarrojo de los derivados de isatina muestran una banda intensa

ligeramente ensanchada entre 1770-1730 cm-1 que corresponde a sentildeales debidas a los

estiramientos C=O de los carbonilos cetoacutenico y lactaacutemico Si bien seriacutea de esperar una

menor frecuencia de absorcioacuten del carbonilo lactaacutemico consecuencia del efecto resonante

propio de las amidas en los casos en que se pueden distinguir ambas bandas de absorcioacuten

varios autores asignaron las frecuencias menores a los estiramientos del β-CO y las

mayores a los estiramientos del α-CO [2g 15a] Esto es coherente con las caracteriacutesticas

aniliacutenicas de nitroacutegeno de isatina como se indicoacute anteriormente

N

O

H

O

N

O

H

O-+

En los espectros de los derivados N-sustituidos de isatina 2a-jlst se observa

ademaacutes la presencia del estiramiento CO de las funciones eacutester o amida de las cadenas

unidas al nitroacutegeno isatiacutenico Otras bandas caracteriacutesticas de estos espectros son las que

aparecen entre 1620-1590 cm-1 y 1470-1450 cm-1 de intensidad a veces semejante a las

atribuidas a los carbonilos asociadas a estiramientos C=C del nuacutecleo isatiacutenico Entre 1300-

1100 cm-1 se observan los estiramientos C-O cuando la moleacutecula contiene la funcioacuten eacutester

Ademaacutes se observa una banda de absorcioacuten entre 770-750 cm-1 por deformacioacuten fuera del

plano de enlaces C-H de anillo benceacutenico o-sustituido

N

O

O

R

2

est C=O 1770-1730 cm-1

est C=C 1620-1590 cm -1 y

1470-1450 cm-1

def C-H 770-750 cm-1

FIGURA 28 CARACTERIacuteSTICAS VIBRACIONALES DE LOS DERIVADOS N-SUSTITUIDOS DE ISATINA 2

Capiacutetulo 1

93

A modo de ejemplo incluimos algunos espectros FT-IR donde se pueden apreciar las

caracteriacutesticas generales mencionadas (Figura 29)

Date 18102013

39998 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 3992

-220

-10

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

947

cm-1

T

345598

305677

300855

297191

293334

236152234127

196906

193937

174342

173184

161227147514

142422

139756

137689

135963134177

127670

124882

123034

118130

115135

109735

106599

103949

94113

87363

86399

83892

81951

75783

74427

69813

5669955534

48719

47436

Date 18102013

39998 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 3992

-94

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

974

cm-1

T

345984

330748327084

320527

314739

309863

306834

304712

292486

280798

236193234315

196520188413

174496

170037

167013

161226160000

155807

149656

147149

144823

138059

137120

135141

131142

130330125879

117753

110120

103756

101238

94113

89292

86187

81578

76563

75350

69526

57202

52018

49939

47587

FIGURA 29 ESPECTROS FT-IR DEL ISATINACETATO DE terc-BUTILO (2d) Y N-FENIL-

ISATINACETAMIDA (2h)

N

O

O

O

O

2d

N

O

O

HN

O

2h

Capiacutetulo 1

94

C- PARTE EXPERIMENTAL

EXPERIMENTAL GENERAL

Los puntos de fusioacuten fueron determinados en un aparato Buumlchi se informan en

grados centiacutegrados (degC) y no se encuentran corregidos

Los anaacutelisis elementales se realizaron el laboratorio de microanaacutelisis del

Departamento de Quiacutemica Orgaacutenica y Bioorgaacutenica de la Facultad de Ciencias de la

Universidad de Educacioacuten a Distancia (UNED) Madrid Espantildea

Los espectros infrarrojo (IR) fueron realizados en un espectrofotoacutemetro Perkin Elmer

Spectrum One en pastillas de bromuro de potasio a menos que se indique lo contrario Los

datos se informan en cm-1

Los espectros de resonancia magneacutetica nuclear (RMN) fueron realizados en

cloroformo deuterado (DCl3C) o dimetilsulfoacutexido deuterado (DMSO-d6) seguacuten la solubilidad y

la concentracioacuten estaacutendar de las muestras fue de 20 mgmL Los desplazamientos quiacutemicos

(δ) se expresan en partes por milloacuten utilizando TMS como patroacuten de referencia Las

constantes de acoplamiento (J) se expresan en hertz (Hz) La asignacioacuten de los hidroacutegenos

unidos a heteroaacutetomos se comproboacute por deuteracioacuten de las muestras Los espectros fueron

registrados en un espectroacutemetro Bruker MSL-300 (Facultad de Farmacia y Bioquiacutemica UBA)

o Bruker Avance II 500 (UMYMFOR CONICET Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

UBA) La multiplicidad de las sentildeales se indica como s (singlete) d (doblete) dd (doble

doblete) da (doblete ancho) t (triplete) dt (doble triplete) c (cuatriplete) q (quintuplete) sex

(sextuplete) m (multiplete) y sa (sentildeal ancha) int (protoacuten intercambiable)

Los espectros de masa (EM) fueron realizados en un espectroacutemetro Shimadzu QP-

5000 (UMYMFOR CONICET Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA) por impacto

electroacutenico a 70 eV a menos que se indique lo contrario Los datos obtenidos son

expresados en unidades de masa sobre carga (mz) y los valores indicados entre pareacutentesis

corresponden a las intensidades relativas al pico base (100) Los espectros de masa de

alta resolucioacuten (EMAR-IE) se realizaron en un espectroacutemetro VG AutoSpec three sector

(EBE) (Waters Milford MA USA) Los espectros de masa de alta resolucioacuten (EMAR-ESI) se

realizaron en un espectroacutemetro Bruker microTOF-Q II (UMYMFOR CONICET Facultad de

Ciencias Exactas y Naturales UBA)

Las cromatografiacuteas en placa preparativa (PLC) se realizaron con Siacutelica gel 60 PF254

de 2 mm de espesor sobre una placa de vidrio circular (rotor) para emplear la teacutecnica de

cromatografiacutea radial acelerada por fuerza centriacutefuga utilizando un Chromatotron (Harrison

Research modelo 7924T) Los solventes de elucioacuten se indican en cada caso Las

cromatografiacuteas analiacuteticas en placa (TLC) se realizaron sobre cromatofolios con base de

aluminio de Siacutelica gel 60 F254 de 025 mm de espesor Las detecciones cromatograacuteficas se

Capiacutetulo 1

95

hicieron por irradiacioacuten con laacutempara UV a 254 nm en caso contrario se indica el tipo de

revelado utilizado Las cromatografiacuteas en columna se realizaron con Siacutelica gel 60 (0063-

0200 mm)

Los solventes comerciales utilizados tuvieron un grado de pureza pa o anhidros

seguacuten calidad comercial o por aplicacioacuten de teacutecnicas habituales de literatura de secado de

solventes

Los compuestos no descriptos en la literatura se presentan con datos fiacutesicos 1H-

RMN 13C-RMN IR y EM Los compuestos descriptos previamente se mencionan con la cita

bibliograacutefica correspondiente y con los datos espectroscoacutepicos adicionales que

corresponda

Las reacciones llevadas a cabo mediante radiacioacuten microondas fueron realizadas en

un horno microondas domeacutestico BGH 16260 adaptado para calentamiento a reflujo [13a] y

alternativamente en un reactor Microwave Digestion System WX-4000 - EU Chemical

Instruments

PROCEDIMIENTOS Y TEacuteCNICAS GENERALES EMPLEADAS

Se describen los procedimientos generales y las teacutecnicas particulares empleadas en

cada caso para llevar a cabo la siacutentesis de los compuestos 2 3 4 5 11 y 12

Obtencioacuten de N-alquilisatinas 2a-m empleando calentamiento convencional

En los casos donde se generoacute el yoduro de alquilo in situ a partir de los

correspondientes cloruros o bromuros de alquilo se emplearon cantidades cataliacuteticas de

NaI

a) Generando el anioacuten de isatina in situ

Una mezcla de isatina (1 147 mg 1 mmol) carbonato de potasio (182 mg 13

mmoles) el correspondiente agente alquilante (11 mmoles) y DMF (5 mL) se calienta con

agitacioacuten en bantildeo de vaselina a la temperatura apropiada La reaccioacuten se monitorea por TLC

(cloroformo-metanol 91) hasta desaparicioacuten del compuesto de partida Cuando la reaccioacuten

se completa se vuelca sobre una mezcla de hielo-agua Si el producto precipita se filtra el

soacutelido lava con agua y purifica por recristalizacioacuten o por meacutetodos cromatograacuteficos Cuando

el producto no precipita por agregado de agua-hielo la suspensioacuten formada se extrae con

cloroformo las fases orgaacutenicas se juntan y lavan con agua se secan con sulfato de sodio

anhidro y concentran al vaciacuteo Los soacutelidos resultantes se recristalizan con el solvente

apropiado Temperaturas tiempos de reaccioacuten y rendimientos de los compuestos 2a-m se

detallan en las Tablas 5 6 y 7

Capiacutetulo 1

96

b) Empleando el anioacuten preformado de isatina (Na+1-)

Para la preparacioacuten de la sal soacutedica de isatina se empleoacute la teacutecnica descripta en

literatura [1b]

A una solucioacuten de sodio (08 g) en etanol absoluto (16 mL) se agrega isatina (6 g)

suspendida en etanol anhidro (24 mL) homogeneizando la mezcla por agitacioacuten La sal

soacutedica de color violeta oscuro intenso (Na+1-) se colecta por filtracioacuten se lava con etanol

anhidro friacuteo y seca a temperatura ambiente en desecador

Una mezcla de isatina soacutedica (Na+1-) (169 mg 1 mmol) el correspondiente haluro de

alquilo (11 mmoles) y 5 mL del solvente apropiado se calienta en bantildeo de vaselina con

agitacioacuten Los productos de reaccioacuten se aiacuteslan y purifican como se detalloacute anteriormente

Temperaturas tiempos de reaccioacuten y rendimientos se detallan en la Tabla 6

Obtencioacuten de N-fenacilisatina 2l empleando la secuencia aldolizacioacuten-alquilacioacuten-

desaldolizacioacuten

Para llevar a cabo esta siacutentesis se adaptaron las teacutecnicas descriptas por Majumdar

[9c] y Jnaneshwara [9f] Los rendimientos obtenidos se detallaron en el Capiacutetulo 1

Aldolizacioacuten de isatina (1) 3-acetilmetil-23-dihidro-3-hidroxi-2-oxo-1H-indol (6)

a) Una mezcla de isatina (1 147 g 10 mmoles) TEA (3 mL 216 mmoles) y acetona

anhidra (50 mL) de mantienen con agitacioacuten a TA durante 12 hs o hasta desaparicioacuten de la

isatina monitoreado por TLC (cloroformo-metanol 91) Luego se evapora el exceso de

acetona y TEA a presioacuten reducida y se agrega acetato de etilo Por raspado con varilla se

separa un soacutelido que se filtra y lava con otra porcioacuten de acetato de etilo El aldol 6 asiacute

obtenido se utiliza en la siguiente etapa sin purificar [9c]

b) Una mezcla de isatina (1 400 mg 27 mmoles) hidroacutexido de tetrabutilamonio (30

mmoles) y acetona anhidra (6 mL) de mantienen con agitacioacuten a TA durante 3 hs o hasta

desaparicioacuten de la isatina de partida monitoreada por TLC (cloroformo-metanol 91) La fase

orgaacutenica se lava con agua se seca y se evapora el solvente rindiendo el compuesto 6 El

aldol 6 obtenido se utiliza en la siguiente etapa sin purificar [9f]

Alquilacioacuten del aldol de la isatina 3-acetilmetil-23-dihidro-3-hidroxi-2-oxo-1H-indol (6) 3-

acetilmetil-1-benzoilmetil-23-dihidro-3-hidroxi-2-oxo-1H-indol (7)

a) Una mezcla del aldol 6 (205 mg 1 mmol) bromuro de fenacilo (2387 mg 12

mmoles) carbonato de potasio (182 mg 13 mmoles) y acetona (10 mL) se calienta a 80degC

con agitacioacuten en bantildeo de vaselina durante 24 hs o hasta desaparicioacuten del compuesto 6 de

partida monitoreado por TLC (cloroformo-metanol 91) Cuando la reaccioacuten se completa se

Capiacutetulo 1

97

filtra el soacutelido formado y lava con hexano El filtrado se concentra al vaciacuteo y el soacutelido

obtenido se recristaliza para obtener el aldol alquilado 7

b) Una mezcla del aldol 6 (205 mg 1 mmol) bromuro de fenacilo (2387 mg 12

mmoles) o cloruro de fenacilo (1854 mg 12 mmoles) carbonato de potasio (182 mg 13

mmoles) y DMF (3 mL) se calienta a 50degC con agitacioacuten en bantildeo de vaselina durante 6 hs o

hasta desaparicioacuten del compuesto 6 de partida monitoreado por TLC (cloroformo-metanol

91) La reaccioacuten se vuelca sobre una mezcla de hielo-agua se filtra el precipitado y el soacutelido

se tritura en benceno El soacutelido obtenido corresponde al aldol alquilado 7 que se somete a la

desaldolizacioacuten sin realizar otras purificaciones El epoxioxindol alquilado 8 se obtiene por

evaporacioacuten de la fase benceacutenica a presioacuten reducida y luego se recristaliza

Desaldolizacioacuten del aldol alquilado 3-acetilmetil-1-benzoilmetil-23-dihidro-3-hidroxi-2-oxo-

1H-indol (7) N-fenacilIsatina (2l)

Una mezcla del aldol alquilado 7 (200 mg) y o-diclorobenceno (4 mL) se calientan a

160-165degC durante dos horas en bantildeo de vaselina La mezcla de reaccioacuten se deja enfriar y

se siembra directamente en una columna cromatograacutefica de siacutelica gel El o-diclorobenceno

se eluye con eacuteter de petroacuteleo y la N-fenacilisatina (2l) se obtiene con elevada pureza

eluyendo con DCM

Reacciones de isatina y N-alquilisatinas con agentes alquilantes utilizando alcoacutexidos

de sodio como base

Una suspensioacuten de isatina (1) o N-alquilisatina (2mn) (1 mmol) y el correspondiente

haluro de alquilo (12 mmoles) en alcohol anhidro (5 mL) se agrega a una solucioacuten del

alcoacutexido de sodio recieacuten preparada (Na 2 mmoles en 5 mL del correspondiente alcohol

anhidro) La mezcla se mantiene a la temperatura apropiada hasta desaparicioacuten del

compuesto de partida monitoreado por TLC (cloroformo-metanol 91) Luego se vuelca

sobre una mezcla de hielo-agua-HCl y el soacutelido que precipita se filtra lava con agua y

purifica por recristalizacioacuten o por meacutetodos cromatograacuteficos Temperaturas tiempos de

reaccioacuten y rendimientos de los productos obtenidos se detallaron en las Tablas 7 y 8

Obtencioacuten de los O-alquil derivados 3

A una suspensioacuten de isatina (1 147 mg 1 mmol) en un solvente anhidro (5 mL) se

agrega carbonato de plata (2757 mg 2 mmoles) bajo atmoacutesfera de argoacuten y se mantiene

con agitacioacuten durante 5 minutos A la suspensioacuten negruzca obtenida se agrega gota a gota

el haluro de alquilo (4 mmoles) correspondiente y se continuacutea agitando en bantildeo a 50degC

monitoreando el curso de la reaccioacuten por TLC (DCMmetanol 4703) Luego de 24 hs de

reaccioacuten se filtra y evapora el solvente al vaciacuteo Los productos se aiacuteslan por meacutetodos

Capiacutetulo 1

98

cromatograacuteficos Temperaturas tiempos de reaccioacuten y rendimientos se detallaron en la

Tabla 9

Obtencioacuten de los N-alquil derivados 2bfj-t empleando radiacioacuten microondas


Una mezcla de isatina (1 147 mg 1 mmol) el correspondiente haluro de alquilo (11

mmoles) y la base (13 mmoles) en el solvente apropiado (3 mL en horno microondas

domeacutestico y 5 mL en reactor microondas) se somete a radiacioacuten microondas La mezcla de

reaccioacuten se enfriacutea a temperatura ambiente y se agrega una mezcla de hielo-agua El

aislamiento y purificacioacuten de los productos es similar al indicado en la teacutecnica de

calentamiento convencional Temperaturas tiempos de reaccioacuten y rendimientos se detallan

en las Tablas 12 y 13



alquilo (11 mmoles) en el solvente apropiado (3 mL en horno microondas domeacutestico y 5 mL

en reactor microondas) se somete a radiacioacuten microondas y los productos de reaccioacuten se

aiacuteslan y purifican como se detalloacute anteriormente Temperaturas tiempos de reaccioacuten y

rendimientos se detallaron en la Tabla 12

c) Empleando reactivos soportados

A una solucioacuten de la sal soacutedica de isatina (Na+1-) (169 mg 1 mmol) en la miacutenima

cantidad de agua se agrega aluacutemina neutra (400 mg) Se evapora el agua en un evaporador

rotatorio y el soacutelido obtenido se seca 1h a 110ordmC Luego se adsorbe el haluro de alquilo (11

mmoles) correspondiente y la mezcla se somete a radiacioacuten microondas en un vaso tipo

Pyrex (15 mL) Cuando la reaccioacuten se completa se enfriacutea a temperatura ambiente y extrae

con DCM evapora el solvente y el soacutelido obtenido se purifica por recristalizacioacuten o meacutetodos


Tabla 12

Capiacutetulo 1

99

PROPIEDADES FIacuteSICAS DE LOS COMPUESTOS OBTENIDOS MENCIONADOS

EN ESTE CAPIacuteTULO

Se describen los compuestos sintetizados que se mencionaron en este capiacutetulo asiacute

como productos intermedios y colaterales que pudieron ser aislados y caracterizados Se

indica en cada caso PF solvente de recristalizacioacuten y referencias bibliograacuteficas cuando

corresponde caracteriacutesticas y asignacioacuten de cada una de las sentildeales de los espectros 1H- y

13C-RMN ion molecular pico base y principales bandas observadas en el espectro

infrarrojo Los mejores rendimientos obtenidos se incluyen en las Tablas 5-13 Para cada

compuesto se indica el nombre comuacuten y la nomenclatura seguacuten IUPAC

Isatinacetato de metilo (2a)

(23-Dioxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)acetato de metilo

PF 117-118degC (2-propanol) lit 119-120ordmC [2e] 116-118degC [16b]

1H-RMN (DCl3C) δ 762 (d J = 76 Hz 1H H-4) 758 (t J = 76

Hz 1H H-6) 715 (t J = 76 Hz 1H H-5) 693 (d J = 76 Hz 1H

H-7) 428 (s 2H N-CH2) 373 (s 3H O-CH3)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1831 (C-3) 1653 (CO2) 1587 (C-2) 1514 (C-7a) 1390 (C-6)

1266 y 1247 (C-4 y C-5) 1177 (C-3a) 1108 (C-7) 524 (O-CH3) 473 (N-CH2)

EM mz = M+ 219 (29) 132 (100)

IR = 2992 1740 1728 1606 1341 754 cm-1 entre otras

Isatinacetato de etilo (2b)

(23-Dioxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)acetato de etilo

PF 117ordmC (2-propanol) lit 116-118ordmC [1a 4a 16bg]



H-7) 425 (s 2H N-CH2) 420 (c J = 71 Hz 2H O-CH2) 129 (t

J = 71 Hz 3H CH3) Coincidente con literatura [16bg]


1262 y 1244 (C-4 y C-5) 1179 (C-3a) 1105 (C-7) 634 (O-CH2) 478 (N-CH2) 143

(CH3) Coincidente con literatura [16bg]

EM mz = M+ 233 (19) 132 (100) Coincidente con literatura [16g]

IR = 2926 1739 1615 1342 758 cm-1 entre otras Coincidente con literatura [16bg]

N

O

O

O

O

2

7

6

5

43a 3

17a

N

O

O

O

O

2

7

6

5

43a

3

17a

Capiacutetulo 1

100

Isatinacetato de isopropilo (2c)

(23-Dioxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)acetato de isopropilo

PF 85-86degC (2-propanol)

1H-RMN (DCl3C) δ 767 (d J = 77 Hz 1H H-4) 761 (d J = 77

Hz 1H H-6) 718 (t J = 77 Hz 1H H-5) 680 (d J = 77 Hz

1H H-7) 511 (m 1H CH) 448 (s 2H CH2) 128 (d J = 62

Hz 6H CH3)


1256 y 1242 (C-4 y C-5) 1177 (C-3a) 1102 (C-7) 702 (CH) 415 (CH2) 217 (CH3)

EM mz = M+ 247 (47) 132 (100)

EMAR (IE) Calculado para C13H13NO4 247084458 Experimental 247084786

IR = 2983 1736 1614 1472 1218 753 cm-1 entre otras

La asignacioacuten de la estructura se confirmoacute por espectroscopiacutea de RMN bidimensional

Isatinacetato de terbutilo (2d)

(23-Dioxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)acetato de terc-butilo

PF 124-125ordmC (2-propanol)


Hz 1H H-6) 717 (t J = 77 Hz 1H H-5) 680 (d J = 77 Hz

1H H-7) 441 (s 2H CH2) 148 (s 9H CH3)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1826 (C-3) 1657 (CO2) 1581 (C-2)

1506 (C-7a) 1384 (C-6) 1255 y 1241 (C-4 y C-5) 1176 (C-3a) 1102 (C-7) 834

(C(CH3)3) 421 (CH2) 280 (CH3)

EM mz = M+ 261 (13) 57 (100)


IR = 1732 1613 1472 1276 750 cm-1 entre otras

Isatinacetamida (2e)

(23-Dioxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)acetatamida

PF 246-248ordmC (metanol) lit mp ca 260 degC [16c]

1H-RMN (DMSO-d6) δ = 774 (sa 1H int NH2) 764 (t J = 75 Hz

1H H-6) 758 (d J = 75 Hz 1H H-4) 731 (sa 1H int NH2) 713

(t J = 75 Hz 1H H-5) 701 (d J = 75 Hz 1H H-7) 425 (s 2H N-

CH2)

N

O

O

O

O

2

7

6

5

43a 3

17a

N

O

O

O

O

2

7

6

5

43a

3

17a

N

O

O

NH2

O

2

7

6

5

43a

3

17a

Capiacutetulo 1

101

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1831 (C-3) 1689 (CO-N) 1584 (C-2) 1506 (C-7a) 1381 (C-6)

1244 y 1235 (C-4 y C-5) 1177 (C-3a) 1107 (C-7) 425 (CH2)

EM mz = M+ 204 (31) 132 (100)

IR = 3680 3660 2981 2938 1736 1656 1346 1055 761 cm-1 entre otras

AE Calculado para C10H8N2O3 C 5882 H 395 N 1372 Experimental C 5897 H 398

N 1367

N-Isopropilisatinacetamida (2f)

(23-Dioxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)-N-isopropilacetatamida


1H-RMN (DMSO-d6) δ 805 (d J = 68 Hz 1H int NH) 764 (t

J = 77 Hz 1H H-6) 757 (d J = 77 Hz 1H H-4) 713 (t J = 77

Hz 1H H-5) 697 (d J = 77 Hz 1H H-7) 426 (s 2H CH2)

386 (m 1H CH) 102 (d J = 68 Hz 6H CH3)

13C-RMN (DMSO-d6) δ 1831 (C-3) 1648 (CO-N) 1583 (C-2) 1507 (C-7a) 1381 (C-6)

1243 y 1233 (C-4 y C-5) 1176 (C-3a) 1107 (C-7) 427 (CH) 408 (CH2) 222 (CH3)

EM mz = M+ 246 (40) 132 (100)

AE Calculado para C13H14N2O3 C 6340 H 573 N 1138 Experimental C 6355 H

570 N 1133

IR = 3265 2974 1740 1649 1609 1378 748 cm-1 entre otras

N-Ciclohexilisatinacetamida (2g)

N-Ciclohexil(23-dioxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)acetatamida


1H-RMN (DMSO-d6) δ= 804 (d J = 69 Hz 1H int NH)

763 (t J = 76 Hz 1H H-6) 757 (d J = 76 Hz 1H H-4)

713 (t J = 76 Hz 1H H-5) 696 (d J = 76 Hz 1H H-7)

427 (s 2H CH2) 353 (m 1H NH-CH) 169-150 (m 5H

C6H11) 124-102 (m 5H C6H11)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1831 (C-3) 1647 (CO-N) 1583

(C-2) 1507 (C-7a) 1381 (C-6) 1243 y 1233 (C-4 y C-5) 1176 (C-3a) 1107 (C-7) 479

(NH-C) 427 (N-CH2) 323 (C6H11) 251 (C6H11) 245 (C6H11)

EM mz = M+ 286 (21) 161 (100)


N 981

IR = 3318 1741 1683 1613 1553 1472 751 cm-1 entre otras

N

O

O

HN

O

2

7

6

5

43a 3

17a

N

O

O

HN

O

2

7

6

5

43a

3

17a

Capiacutetulo 1

102

N-Fenilisatinacetamida (2h)

N-Fenil(23-dioxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)acetatamida


1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1024 (sa 1H int NH) 767 (t J =

74 Hz 1H H-6) 763 (d J = 74 Hz 1H H-4) 748 (d J =

78 Hz 2H Ho-C6H5) 732 (t J = 78 Hz 2H Hm-C6H5)

713 (t J = 74 Hz 1H H-5) 709 (t J = 78 Hz 1H Hp-

C6H5) 702 (d J = 74Hz 1H H-7) 456 (s 2H CH2)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1836 (C-3) 1648 (CO-NH) 1584 (C-2) 1508 (C-7a) 1423

(Cipso-C6H5) 1383 (C-6) 1288 (Cm-C6H5) 124512381235 (C-4 Cp-C6H5 y C-5) 1195

(Co-C6H5) 1175 (C-3a) 1110 (C-7) 431 (CH2)

EM mz = M+ 280 (35) 132 (100)


N 1004

IR = 3302 2930 2854 1743 1655 1612 1546 1346 cm-1 entre otras

NN-Dietilisatinacetamida (2i)

NN-Dietil(23-dioxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)acetatamida


1H-RMN (DCl3C) δ = 762 (d J = 77 Hz 1H H-4) 758 (t J =

77 Hz 1H H-6) 713 (t J = 77 Hz 1H H-5) 688 (d J = 77

Hz 1H H-7) 457 (s 2H N-CH2) 345 (c J = 72 Hz 2H CH2-

CH3) 343 (c J = 72 Hz 2H CH2-CH3) 133 (t J = 72 Hz 3H

CH3) 116 (t J = 72 Hz 3H CH3)

1H-RMN (DMSO-d6) δ = 767 (t J = 77 Hz 1H H-6) 760 (d J = 77 Hz 1H H-4) 716 (t J

= 77 Hz 1H H-5) 705 (d J = 77 Hz 1H H-7) 465 (s 2H N-CH2) 344 (c J = 71 Hz 2H

CH2-CH3) 329 (c J = 71 Hz 2H CH2-CH3) 123 (t J = 71 Hz 3H CH3) 103 (t J = 71

Hz 3H CH3)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1828 (C-3) 1643 (CO-N) 1584 (C-2) 1512 (C-7a) 1384 (C-6)

1253 y 1239 (C-4 y C-5) 1177 (C-3a) 1110 (C-7) 417 (N-CH2) 416 (N-CH2) 409 (N-

CH2) 144 (CH3) 129 (CH3)


1249 y 1238 (C-4 y C-5) 1177 (C-3a) 1118 (C-7) 417 (N-CH2) 411 (N-CH2) 406 (N-

CH2) 145 (CH3) 134 (CH3)

EM mz = M+ 260 (20) 72 (100)

N

O

O

HN

O

2

7

6

5

43a

3

17a

N

O

O

N

O

2

7

6

5

43a

3

17a8

Capiacutetulo 1

103


617 N 1081

IR = 2976 1738 1651 1614 1471 760 cm-1 entre otras


N-Fenil-N-metilisatinacetamida (2j)

N-Fenil(23-dioxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)-N-metilacetatamida


1H-RMN (DCl3C) δ = 761 (d J = 79 Hz 1H H-4) 758 (t J = 79

Hz 1H H-6) 752 (t J = 74 Hz 2H Hm-C6H5) 745 (t J = 74 Hz

1H Hp-C6H5) 735 (t J = 74 Hz 2H Ho-C6H5) 713 (d J = 79 Hz

1H H-5) 677 (d J = 79 Hz 1H H-7) 427 (s 2H CH2) 333 (s

3H CH3)

1H-RMN (DMSO-d6) δ = 765 (t J = 76 Hz 1H H-6) 762 (d J = 76 Hz 1H H-4) 756-

743 (m 4H Ho-C6H5 y Hm-C6H5) 712 (t J = 76 Hz 1H H-5) 708 (d J = 76 Hz 1H H-7)

705 (t J = 79 Hz 1H Hp-C6H5) 420 (s 2H CH2) 318 (s 3H CH3)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1827 (C-3) 1652 (CO-N) 1581 (C-2) 1509 (C-7a) 1420 (Cipso-

C6H5) 1383 (C-6) 1305 (Cm-C6H5) 1289 (Cp-C6H5) 1271 (Co-C6H5) 1253 y 1239 (C-4

y C-5) 1177 (C-3a) 1104 (C-7) 422 (CH2) 379 (CH3)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1830 (C-3) 1650 (CO-N) 1581 (C-2) 1511 (C-7a) 1421

(Cipso-C6H5) 1384 (C-6) 1301 (Cm-C6H5) 1284 (Cp-C6H5) 1274 (Co-C6H5) 1244 y

1235 (C-4 y C-5) 1172 (C-3a) 1114 (C-7) 419 (CH2) 372 (CH3)

EM mz = M+ 294 (51) 134 (100)


N 947

IR = 2938 1734 1613 1595 1494 1346 759 cm-1 entre otras


N-(4-Nitrobencil)isatina (2k)

1-(4-Nitrobencil)-23-dioxo-23-dihidro-1H-indol

PF 190-192degC (2-propanol) lit 190-192ordmC [16d]

1H-RMN (DCl3C) δ = 823 (dd J = 67 21 Hz 2H H-c)

764 (dd J = 77 10 Hz 1H H-4) 751 (dt J = 77 10

Hz 1H H-6) 750 (dd J = 67 21 Hz 2H H-b) 715 (dt J

N

O

O

N

O

2

7

6

5

43a

3

17a

N

O

O2

7

6

5

43a

3

17a

NO2

ab c

d

Capiacutetulo 1

104

= 77 10 Hz 1H H-5) 671 (da J = 77 10 Hz 1H H-7) 503 (s 2H CH2) Coincidente

con literatura [16d]

13C-RMN (DCl3C) δ = 1824 (C-3) 1582 (C-2) 1499 (C-7a) 1478 (C-d) 1418 (C-a) 1385

(C-6) 1281 (C-c) 1258 y 1243 (C-4 y 5) 1244 (C-b) 1177 (C-3a) 1105 (C-7) 434

(CH2)

EM mz = M+ 282 (87) 90 (100)

IR = 1732 1612 1471 1345 1177 754 694 cm-1 entre otras

N-FenacilIsatina (2l)

1-(2-Fenil-2-oxoetil)-23-dioxo-23-dihidro-1H-indol

PF 140-142degC (2-propanol) lit 144-145ordmC [9a]

1H-RMN (DCl3C) δ = 803 (dd J = 85 13 Hz 2H Ho-C6H5) 768

(m 2H H-4 Hp-C6H5) 757-751 (m 3H H-6 Hm-C6H5) 715 (dt

J = 77 08 Hz 1H H-5) 670 (da J = 77 Hz 1H H-7) 518 (s

2H CH2)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1910 (CO-C6H5) 1831 (C-3) 1584 (C-2)

1508 (C-7a) 1383 (C-6) 1345 (Cp-C6H5) 1342 (Cipso-C6H5) 1291 (Co-C6H5) 1282

(Cm-C6H5) 1255 y 1240 (C-4 y C-5) 1178 (C-3a) 1105 (C-7) 463 (CH2)

EM mz = M+ 265 (12) 105 (100)

IR = 3544 1726 1683 1610 1469 1342 1226 757 690 cm-1 entre otras

N-Etilisatina (2m)

1-Etil-23-dioxo-23-dihidro-1H-indol

PF 86ordmC (2-propanol) lit 86-87ordmC [16a]

1H-RMN (DCl3C) δ = 762 (d J = 77 Hz 1H H-4) 758 (t J = 77 Hz

1H H-6) 711 (t J = 77 Hz 1H H-5) 690 (d J = 77 Hz 1H H-7)

378 (c J = 73 Hz 2H CH2) 131 (t J = 73 Hz 3H CH3) Coincidente con literatura [16a]

13C-RMN (DCl3C) δ = 1842 (C-3) 1583 (C-2) 1514 (C-7a) 1381 (C-6) 1254 y 1243 (C-

4 y C-5) 1175 (C-3a) 1100 (C-7) 394 (CH2) 129 (CH3) Coincidente con literatura [16a]

EM mz = M+ 175 (93) 118 (100)

IR = 1729 1609 1470 1219 772 cm-1 entre otras

N

O

O

O

2

7

6

5

43a

3

17a

N

O

O2

7

6

5

43a 3

17a

Capiacutetulo 1

105

N-Metilisatina (2n)

1-Metil-23-dioxo-23-dihidro-1H-indol



1H H-6) 711 (t J = 77 Hz 1H H-5) 690 (d J = 77 Hz 1H H-7)

320 (s 3H CH3) Coincidente con literatura [16a]


4 y C-5) 1173 (C-3a) 1102 (C-7) 269 (CH3) Coincidente con literatura [16a]

EM mz = M+ 161 (95) 104 (100)

IR = 1745 1727 1607 1470 756 cm-1 entre otras

N-(n-Butil)isatina (2o)

1-(n-Butil)-23-dioxo-23-dihidro-1H-indol

Aislado como aceite

PF lit 36ordmC [16e]

1H-RMN (DMSO-d6) δ = 760 (d J = 74 Hz 1H H-4) 755 (t J =

74 Hz 1H H-6) 710 (t J = 74 Hz 1H H-5) 689 (d J = 74 Hz

1H H-7) 371 (t J = 73 Hz 2H N-CH2-CH2-CH2) 167 40 (c J = 71 Hz 2H N-CH2-CH2-

CH2) 140 (sex J = 71 Hz 2H N-CH2-CH2-CH2) 095 (t J = 71 Hz 3H CH3)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1880 (C-3) 1589 (C-2) 1489 (C-7a) 1380 (C-6) 1263 y 1236

(C-45) 1210 (C-3a) 1163 (C-7) 481 (N-CH2-CH2-CH2) 292 (N-CH2-CH2-CH2) 194 (N-

CH2-CH2-CH2) y 136 (CH3)

EM mz = M+ 203 (41) 132 (100)

N-Bencilisatina (2p)

1-Bencil-23-dioxo-23-dihidro-1H-indol

PF 131-132ordmC (2-propanol) lit 132-134ordmC [9c 16g] 126-127ordmC

[16m]


77 Hz 1H H-6) 727-749 (m 5H C6H5) 717 (t J = 77 Hz 1H

H-5) 671 (d J = 77 Hz 1H H-7) 489 (s 2H CH2) Coincidente con literatura [16g]

13C-RMN (DCl3C) δ = 1831 (C-3) 1582 (C-2) 1502 (C-7a) 1349 (Cipso-C6H5) 1384 (C-

6) 1281 (Cm-C6H5) 1262 (Co-C6H5) 1257 y 1241 (C-4 y C-5) 1244 (Cp-C6H5) 1176 (C-

3a) 1102 (C-7) 441 (CH2) Coincidente con literatura [16g]

EM mz = M+ 337 (67) 146 (100) Coincidente con literatura [16m]

IR = 1732 1612 1471 1349 1177 754 694 cm-1 entre otras

N

O

O2

7

6

5

43a 3

17a

N

O

O2

7

6

5

43a 3

17a

N

O

O2

7

6

5

43a 3

17a

Capiacutetulo 1

106

N-Cinamilisatina (2q)

1-(3-Fenil-2-propenil)-23-dioxo-23-dihidro-1H-indol

PF 137ordmC (2-propanol) lit 137-139ordmC [16f]

1H-RMN (DCl3C) δ = 763 (d J = 77 Hz 1H H-4) 756 (t J

= 77 Hz 1H H-6) 737-724 (m 5H C6H5) 712 (t J = 77

Hz 1H H-5) 696 (d J = 77 Hz 1H H-7) 668 (d J = 159

Hz 1H CH2-CH=CH) 618 (td J = 159 y 62 Hz 1H CH2-

CH=CH) 45 (d J = 62 Hz 2H CH2)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1900 (C-3) 1583 (C-2) 1507 (C-7a) 1383 (C-6) 1357 (Cipso-

C6H5) 1340 (CH2-CH=CH) 1287 (Cm-C6H5) 1282 (Cp-C6H5) 1265 (Co-C6H5) 1254 y

1238 (C-4 y C-5) 1214 (CH2-CH=CH) 1186 (C-3a) 1108 (C-7) y 422 (N-CH2)

EM mz = M+ 263 (26) 146 (100)

IR = 3457 1739 1614 1471 1276 1261 764 750 cm-1 entre otras

N-(2-Bromoetil)isatina (2r)

1-(2-Bromoetil)-23-dioxo-23-dihidro-1H-indol

PF 131ordmC (2-propanol) lit 131ordmC [16e]


1H H-6) 717 (t J = 78 Hz 1H H-5) 700 (d J = 78 Hz 1H H-7)

415 (t J = 68 Hz 2H CH2) 361 (t J = 68 Hz 2H CH2Br)


4 y C-5) 1209 (C-3a) 1166 (C-7) 491 (N-CH2) y 357 (CH2-Br)

EM mz = M+ 253 (100) 255 (97) 254 (11)

12-Di(1-isatinil)etano (2r bis)

12-Di(23-dioxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)etano

PF 274ordmC (2-propanol) lit 275-276degC [2e]

1H-RMN (DCl3C) δ = 756 (d J = 70 Hz 2H H-4 y 4acute)

739-733 (m 2H H-6 6acute) 711 (t J = 70 Hz 2H H-5 y

5acute) 701 (d J = 70 Hz 2H H-7 y 7acute) 412 (s J = 72 Hz

4H CH2)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1860 (C-3 y 3acute) 1585 (C-2 y 2acute)

1486 (C-7a y 7aacute) 1379 (C-6 y 6acute) 1264 y 1241 (C-4 4acute 5 y 5acute) 1208 (C-3a y 3aacute) 1166

(C-7 y 7acute) y 485 (CH2)

N

O

O2

7

6

5

43a

3

17a

N

O

O

Br

2

7

6

5

43a

3

17a

N

O

O

N

O

O

2

7

6

5

43a 3

17a

2acute

7acute

6acute

5acute

4acute3aacute3acute

1acute7aacute

Capiacutetulo 1

107

Isatinbutirato de etilo (2s)

4-(23-dioxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)butirato de etilo

Aislado como aceite

1H-RMN (DMSO-d6) δ = 767 (d J = 73 Hz 1H H-4) 757 (t

J = 73 Hz 1H H-6) 714 (t J = 73 Hz 1H H-5) 698 (d J =

73 Hz 1H H-7) 410 (c J = 71 Hz 2H CO2CH2) 377 (t J

= 73 Hz 2H N-CH2-CH2-CH2) 24 (t J = 73 Hz 2H N-CH2-

CH2-CH2) 200 (m J = 73 Hz 2H N-CH2-CH2-CH2) 125 (t

J = 71 Hz 3H CH3)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1865 (C-3) 1625 (C-2)1569 (C-2) 1491 (C-7a) 1364 (C-6)

1259 y 1243 (C-45) 1222 (C-3a) 1186 (C-7) 596 (OCH2) 461 (NCH2) 315 (CH2-CO)

226 (N-CH2-CH2) y 139 (CH3)

EM mz = M+ 261 (52) 132 (100)


Isatinmalonato de dietilo (2t)

(23-dioxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)propanodioato de etilo

PF 96ordmC (2-propanol) lit 95-96ordmC [16a] 82degC [1a]

1H-RMN (DMSO-d6) δ = 767 (dd J = 78 15 Hz 1H H-4) 757

(ddd J = 80 78 y 15 Hz 1H H-6) 717 (dt J = 78 y 08 Hz

1H H-5) 698 (dd J = 80 y 08 Hz 1H H-7) 585 (s 1H CH)

431 (m 4H CH2) 131 (m 6H CH3) Coincidente con literatura

[16a]

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1845 (C-3) 1644 (CO2) 1580 (C-2) 1497 (C-7a) 1382 (C-6)

1254 y 1243 (C-4 y C-5) 1161 (C-3a) 1129 (C-7) 631 (CH2) 563 (CH) 139 (CH3)

Coincidente con literatura [16a]

EM mz = M+ 305 (19) 147 (100)

IR = 1743 1613 1472 1369 1313 1246 1182 1158 1025 756 471 cm-1 entre otras


N

O

O2

7

6

5

43a

3

17a

O

O

N

O

O

O

O

2

7

6

5

43a

3

17a

O

O

Capiacutetulo 1

108

O-(p-Nitrobencil)isatina (3k)

2-(4-Nitrobenciloxi)-3-oxo-3H-indol

Aislado como soacutelido pastoso

1H-RMN (DCl3C) δ = 823-819 (m 4H H-46c-

C6H5) 752-748 (m 4H H-57b-C6H5) 529 (s 2H

CH2)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1697 (C-3) 1546 (C-2) 1480 (C-d) 1435 (C-7a) 1421 (C-a) 1322

(C-6) 1284 (C-c) 1283 y 1242 (C-4 y C-5) 1238 (C-b) 1236 (C-7) 1094 (C-3a) 684

(CH2)

EM mz = M+ 282 (5) 137 (100)

IR (film) = 3035 3009 1739 1610 1526 1344 1275 1260 764 750 cm-1 entre otras

O-Etilisatina (3m)

2-Etoxi-3-oxo-3H-indol

Aislado como soacutelido pastoso lit 52degC [1f]

1H-RMN (DCl3C) δ = 778 (d J = 77 Hz 1H H-4) 766 (d J =

80 Hz 1H H-7) 757 (t J = 80 Hz 1H H-6) 753 (dd J = 80

77 Hz 1H H-5) 440 (c J = 72 Hz 2H CH2) 104 (t J = 72 Hz 3H CH3)


4 y 5) 1211 (C-3a) 1200 (C-7) 616 (CH2) 140 (CH3)

EM No pudo realizarse debido a la labilidad del compuesto

IR (film) = 3055 3012 1758 1719 1607 1275 1260 764 750 cm-1 entre otras

(E)-3rsquo-(4-Nitrofenil)espiro[2-oxoindolil-32rsquo-oxirano] (4k)

PF 230-232degC lit 228-234ordmC [4c]

1H-RMN (DCl3C) δ = 831 (d J = 87 Hz 2H H-c) 767 (d J = 87 Hz

2H H-b) 762 (sa 1H int NH) 725 (t J = 77 Hz 1H H-6) 692 (d

J = 77 Hz 1H H-7) 678 (t J = 77 Hz 1H H-5) 638 (d J = 77 Hz

1H H-4) 485 (s 1H CH)

1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1111 (sa 1H int NH) 830 (d J = 86 Hz

2H H-c) 781 (d J = 86 Hz 2H H-b) 725 (t J = 76 Hz 1H H-6)

696 (d J = 76 Hz 1H H-7) 672 (t J = 76 Hz 1H H-5) 635 (d J = 76 Hz 1H H-4) 486

(s 1H CH)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1717 (C-2) 1475 (C-d) 1440 (C-7a) 1407 (C-a) 1307 (C-6) 1236

(C-b) 1283 (C-c) 1231 (C-4) 1217 (C-5) 1201 (C-3a) 1109 (C-7) 637 (CH) 619 (C-3)

N

O

O2

7

6

5

43a

3

17a

N

O

O2

7

6

5

43a

3

17a NO2

a

b c

d

2

7

6

5

43a 3

17a NH

O H

O

NO2

ab

cd

Capiacutetulo 1

109

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1720 (C-2) 1479 (C-d) 1445 (C-7a) 1412 (C-a) 1311 (C-6)

1287 (C-b) 1240 (C-c) 1234 (C-4) 1221 (C-5) 1205 (C-3a) 1113 (C-7) 641 (CH) 624

(C-3)

EM mz = M+ 282 (88) 120 (100)

IR = 3625 3600 3000-2840 (sa) 1738 1620 1598 1449 1339 1054 1033 762 cm-1

entre otras


(E)-3rsquo-Benzoilespiro[2-oxoindolil-32rsquo-oxirano] (4l)

PF 162-163degC lit 1615-162degC [4a]

1H-RMN (DCl3C) δ = 837 (sa 1H int NH) 795 (dd J = 85

13 Hz 2H Ho-C6H5) 761 (tt J = 85 13 Hz 1H Hp-C6H5)

747 (dt J = 85 15 Hz 2H Hm-C6H5) 7 29 (dt J = 76 11 Hz

1H H-6) 712 (dd J = 76 11 Hz 1H H-4) 695 (t J = 76 Hz

1H H-5) 693 (d J = 76 Hz 1H H-7) 500 (s 1H CH)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1905 (CO-C6H5) 1724 (C-2) 1424 (C-7a) 1350 (Cipso-C6H5)

1345 (Cp-C6H5) 1311 (C-6) 1290 (Co-C6H5) 1283 (Cm-C6H5) 1247 (C-4) 1233 (C-5)

1194 (C-3a) 1111 (C-7) 638 (CH) 611 (C-3)

EM mz = M+ 265 (14) 77 (100)

IR = 3150-2800 (sa) 1742 1700 1688 1622 1597 1470 1449 1338 1229 1013 927

751 703 cm-1 entre otras

2-(p-Nitrofenil)-3-hidroxi-4-quinolinona (5k)

2-(4-Nitrofenil)-3-hidroxi-4-oxo-14-dihidroquinolina

PF 370-372degC lit 329-332degC [16h]

1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1163 (sa 2H int NH y OH)

825 (d J = 88 Hz 2H H-c) 802 (d J = 70 Hz 1H H-5)

773 (d J = 88 Hz 2H H-b) 756 (t J = 70 Hz 1H H-7)

733 (d J = 70 Hz 1H H-8) 722 (t J = 70 Hz 1H H-6)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1625 (C-3) 1590 (C-4) 1465

(C-d) 1418 (C-a) 1385 (C-8a) 1330 (C-b) 1317 (C-7) 1238 (C-5) 1231 (C-c) 1218 (C-

6) 1157 (C-4a) 1156 (C-8) 1112 (C-2)

EM mz = M+ 282 (50) 120 (100)

EMAR (IE) Calculado para C15H10N2O4 = 2820641 Experimental 2820627

IR = 3558-3200 3010 2996 1634 1521 1345 1273 1216 759 cm-1 entre otras


8

7

6

54a

8a NH

O

OH43

2

1

NO2

ab

c

d

2

7

6

5

43a 3

17a NH

O

O

H

O

Capiacutetulo 1

110

2-Benzoil-3-hidroxi-4-quinolinona (5l)

2-Benzoil-3-hidroxi-4-oxo-14-dihidroquinolina

PF 158-160degC (etanol)

1H-RMN (DCl3C) δ = 1090 (sa 1H int NH) 857 (sa 1H

int OH) 816 (dd J = 80 14 Hz 2H Ho-C6H5) 770 (tt J =

80 14 Hz 1H Hp-C6H5) 756 (t J = 80 Hz 2H Hm-C6H5)


(t J = 77 Hz 1H H-6)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1896 (CO-C6H5) 1737 (C-4) 1635 (C-2) 1371 (C-8a) 1348 (Cp-

C6H5) 1341 (Cipso-C6H5) 1303 (Co-C6H5) 1289 (Cm-C6H5) 1276 (C-7) 1229 (C-6)

1222 (C-5) 1203 (C-4a) 1105 (C-8) 1047 (C-3)

EM mz = M+ 265 (31) 160 (100)

EMAR (IE) Calculado para C16H11NO3 = 2650739 Experimental 2650730

IR = 3500-3240 2990 2924 1661 1620 1600 1463 1449 1320 1266 1204 1017 722

cm-1 entre otras


3-Acetilmetil-3-hidroxi-2-oxo-23-dihidro-1H-indol (6)

PF 166-168degC (acetato de etilo) lit 166-168degC [9d] 166-167degC [16i]

1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1023 (s 1H NH) 722 (d J = 69 Hz 1H H-

4) 715 (t J = 69 Hz 1H H-6) 690 (t J = 69 Hz 1H H-5) 676 (d J

= 69 Hz 1H H-7) 600 (s 1H OH) 327 (d J = 167 Hz 1H CH2)

299 (d J = 167 Hz 1H CH2) 198 (s 3H CH3) Coincidente con

literatura [16j]

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 2054 (CH2-CO) 1783 (C-2) 1426 (C-7a) 1316 (C-3a) 1291

(C-6) 1238 (C-4) 1214 (C-5) 1096 (C-7) 728 (C-3) 505 (CH2) 306 (CH3) Coincidente

con literatura [16j]

EM mz = M+ 205 (33) 187 (100) Coincidente con literatura [16j]

IR = 3362 3315 1713 1619 758 cm-1 entre otras

2

7

6

5

43a 3

17a NH

O

HO

O

8

7

6

54a

8a NH

O

OH

O

43

2

1

Capiacutetulo 1

111

3-Acetilmetil-1-benzoilmetil-3-hidroxi-2-oxo-23-dihidro-1H-indol (7)


1H-RMN (DCl3C) δ = 802 (d J = 72 Hz 2H Ho-C6H5) 764 (t J =

72 Hz 1H Hp-C6H5) 753 (t J = 72 Hz 2H Hm-C6H5) 741 (d J

= 76 Hz 1H H-4) 725 (t J = 76 Hz 1H H-6) 707 (t J = 76 Hz

1H H-5) 665 (d J = 76 Hz 1H H-7) 526 (d J = 177 Hz 1H N-

CH2) 500 (d J = 177 Hz 1H N-CH2) 322 (d J = 169 Hz 1H

CH2-CO) 300 (d J = 169 Hz 1H CH2-CO) 222 (s 3H CH3)

13C-RMN (DCl3C) δ = 2050 (CH3-CO) 1930 (CO-C6H5) 1767 (C-

2) 1432 (C-7a) 1345 (Cipso-C6H5) 1339 (Cp-C6H5) 1304 (C-

3a) 1289 (Co-C6H5) 1289 (Cm-C6H5) 1282 (C-6) 1238 (C-4) 1221 (C-5) 1089 (C-7)

727 (C-3) 507 (CO-CH2) 463 (N-CH2) 308 (CH3)

EM mz = M+ 287 (19) 269 (100)

IR = 3544 3328 1713 1683 1610 758 692 cm-1 entre otras

1-Benzoilmetil-3rsquo-benzoilespiro[2-oxoindolil-32rsquo-oxirano] (8)


1H-RMN (DMSO-d6) δ = 811 (d J = 74 Hz 1H Hbacute) 790 (d

J = 74 Hz 2H H-b) 775 (t J = 74 Hz 1H H-dacute) 768 (t J =

74 Hz 1H H-d) 762 (t J = 74 Hz 2H H-cacute) 754 (t J = 74

Hz 2H H-c) 731 (t J = 78 Hz 1H H-6) 713 (d J = 78 Hz

1H H-4) 695 (t J = 78 Hz 1H H-5) 688 (d J = 78 Hz 1H

H-7) 554 (d J = 184 Hz 1H CH2) 549 (d J = 184 Hz 1H

CH2) 527 (s 1H CH)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1914 y 1930 (CO) 1704 (C-2)

1454 (C-7a) 1351 y 1351 (C-d y C-dacute) 1347 (C-a y C-aacute)

1316 (C-6) 1297 y 1295 (C-b y C-bacute) 1288 y 1285 (C-c y

C-cacute) 1233 (C-4) 1233 (C-5) 1192 (C-3a) 1108 (C-7) 646 (CH2) 606 (C-3) 477 (CH)

EM mz = M+ 383 (317) 105 (100)

IR = 3544 1742 1718 1685 1616 1469 1342 1226 757 703 691 cm-1 entre otras

2

7

6

5

43a 3

17a N

O

HO

O

O

aacute

bacute

cacutedacute

2

7

6

5

43a 3

17a N

O

O

H

O

a b

c

d

O

Capiacutetulo 1

112

Dioxindol (9)

3-Hidroxi-2-oxo-23-dihidro-1H-indol

PF 166-168degC lit 167-168degC [16k]


4) 719 (t J = 70 Hz 1H H-6) 688 (t J = 70 Hz 1H H-5) 663 (d J

= 70 Hz 1H H-7) 600 (s 1H OH) 630 (s 1H OH) 523 (s 1H CH)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1762 (C-2) 1437 (C-7a) 1302 (C-3a) 1281 (C-6) 1243 y 1224

(C-4 y 5) 1087 (C-7) 687 (C-3)

IR = 3660 3315 1713 1469 762 cm-1 entre otras

Isatido (10)

(22rsquo33rsquo-Tetrahidro-33rsquo-dihidroxi-22rsquo-dioxo-(33rsquo-bis-1H-indol))

PF 198-200degC (desc) lit 200-201degC (desc) [16l]

1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1037 (s int 2H NH) 736 (d J =

71 Hz 1H H-4) 721 (t J = 71 Hz 1H H-6) 693 (t J = 71

Hz 1H H-5) 661 (d J = 71 Hz 1H H-7) 620 (sa int 2H

OH)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1762 (C-2 y 2acute) 1437 (C-7a y

7aacute) 1302 (C-3a y 3aacute) 1281 (C-6 y 6acute) 1243 y 1224 (C-4 4acute 5 y 5acute) 1087 (C-7 y 7acute)

687 (C-3 y 3acute)

EM mz (20eV) = M+ (296) (10) 149 (100)


(E)-3rsquo-(Metoxicarbonil)espiro[1-metil-2-oxoindolil-32rsquo-oxirano] (11a)


1H-RMN (DCl3C) δ = 747 (dd J = 77 11 Hz 1H H-4) 744 (dt J =

78 11 Hz 1H H-6) 716 (dt J = 77 09 Hz 1H H-5) 695 (d J =

78 Hz 1H H-7) 426 (s 1H CH) 386 (s 3H OCH3) 330 (s 3H

NCH3)

1H-RMN (DMSO-d6) δ = 746 (dt J = 78 16 Hz 1H H-6) 718 (dd J

= 78 16 Hz 1H H-4) 716 (dd J = 78 16 Hz 1H H-7) 708 (dt J

= 78 16 Hz 1H H-5) 426 (s 1H CH) 373 (s 3H OCH3) 318 (s 3H NCH3)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1674 (C-2) 1661 (CO2) 1484 (C-7a) 1312 (C-6) 1247 (C-4)

1232 (C-5) 1193 (C-3a) 1090 (C-7) 666 (C-3) 597 (CH) 528 (OCH3) 269 (NCH3)

2

7

6

5

43a

3

17a NH

O

H OH

NH

O

HN

HOHO

O

2

7

6

5

43a

3

17a

2acute

5acute

6acute

7acute7aacute1acute

3acute

4acute

3aacute

2

7

6

5

43a 3

17a N

O

O

H

O O

Capiacutetulo 1

113

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1694 (C-2) 1663 (CO2) 1461 (C-7a) 1318 (C-6) 1238 (C-4)

1233 (C-5) 1192 (C-3a) 1104 (C-7) 599 (C-3) 598 (CH) 531 (OCH3) 272 (NCH3)

EM mz = M+ 233 (63) 176 (100)

EMAR (IE) mz = 2330699 calculado para C12H11NO4 = 2330688

IR = 3100 2898 1737 1725 1617 1495 1472 1346 1211 1129 754 cm-1 entre otras


(E)-3rsquo-(4-Nitrofenil)espiro[1-metil-2-oxoindolil-32rsquo-oxirano] (11k)



1H H-b) 732 (dt J = 77 13 Hz 1H H-6) 691 (dd J = 77 13 Hz

1H H-7) 680 (dt J = 77 13 Hz 1H H-5) 639 (dd J = 77 13 Hz

1H H-4) 487 (s 1H CH) 332 (s 3H CH3)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1708 (C-2) 1481 (C-d) 1454 (C-7a) 1405

(C-a) 1308 (C-6) 1278 (C-c) 1238 (C-b) 1232 (C-4) 1227 (C-5)

1199 (C-3a) 1090 (C-7) 640 (CH) 618 (C-3) 268 (CH3)

EMAR (ESI) mz = 31906903 calculado para C16H12N2NaO4 = 31906893

IR = 3034 2359 2341 1718 1614 1527 1350 765 744 cm-1 entre otras


(Z)-3rsquo-(4-Nitrofenil)espiro[1-metil-2-oxoindolil-32rsquo-oxirano] (11k)


1H-RMN (DCl3C) δ = 825 (d J = 88 Hz 1H H-c) 778

(d J = 88 Hz 1H H-b) 744 (dt J = 78 12 Hz 1H H-

6) 726 (dd J = 78 12 Hz 1H H-4) 716 (dt J = 78

12 Hz 1H H-5) 693 (da J = 78 Hz 1H H-7) 474 (s

1H CH) 316 (s 3H CH3)


(C-b) 1229 (C-c) 1228 (C-5) 1226 (C-3a) 1218 (C-4) 1089 (C-7) 659 (CH) 620 (C-3)

266 (CH3)


IR = 3076 2941 1722 1620 1600 1515 1347 750 736 cm-1 entre otras


2

7

6

5

43a 3

17a N

O

H

O

NO2

a

bc

d

2

7

6

5

43a 3

17a N

O H

O

NO2

ab

cd

Capiacutetulo 1

114

(E)-3rsquo-Benzoilespiro[1-metil-2-oxoindolil-32rsquo-oxirano] (11l)


1H-RMN (DCl3C) δ = 794 (d J = 74 Hz 2H Ho-C6H5) 761 (t J

= 74 Hz 1H Hp-C6H5) 745 (t J = 74 Hz 2H Hm-C6H5) 735

(dt J = 77 10 Hz 1H H-6) 713 (dd J = 77 10 Hz 1H H-4)

692 (dt J = 77 Hz 1H H-5) 690 (d J = 77 Hz 1H H-7) 500

(s 1H CH) 333 (s 3H CH3)

1H-RMN (DMSO-d6) δ = 790 (d J = 75 Hz 2H Ho-C6H5) 767

(t J = 75 Hz 1H Hp-C6H5) 753 (t J = 75 Hz 2H Hm-C6H5) 739 (t J = 76 Hz 1H H-6)


(s 1H CH) 325 (s 3H CH3)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1908 (CO) 1702 (C-2) 1454 (C-7a) 1351 (Cipso-C6H5) 1345 (Cp-

C6H5) 1311 (C-6) 1290 (Co-C6H5) 1284 (Cm-C6H4) 1244 (C-4) 1233 (C-5) 1193 (C-

3a) 1090 (C-7) 637 (CH) 609 (C-3) 269 (CH3)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1915 (CO) 1697 (C-2) 1460 (C-7a) 1352 (Cipso-C6H5) 1349

(Cp-C6H5) 1316 (C-6) 1286 (Co-C6H5) 1296 (Cm-C6H4) 1233 (C-4) 1231 (C-5) 1194

(C-3a) 1103 (C-7) 641 (CH) 606 (C-3) 272 (CH3)

EMAR (ESI) mz = 30207919 calculado para C17H17NNaO3 = 30207937

IR = 2993 1734 1687 1605 1470 1339 754 690 cm-1 entre otras


2-Benzoil-3-hidroxi-N-metil-4-quinolinona (12l)

2-Benzoil-3-hidroxi-1-metil-4-oxo-14-dihidroquinolina


1H-RMN (DMSO-d6) δ = 791 (d J = 75 Hz 2H Ho-C6H5) 775 (d

J = 77 Hz 1H H-5) 771 (t J = 75 Hz 1H Hp-C6H5) 758 (d J =

75 Hz 2H Hm-C6H5) 724 (dt J = 77 10 Hz 1H H-7) 706 (t J

= 77 Hz 1H H-6) 695 (d J = 77 Hz 1H H-8) 306 (s 3H CH3)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1924 (CO) 1673 (C-2) 1619 (C-4) 1413 (C-8a) 1350 (Cipso-

C6H5) 1346 (Cp-C6H5) 1295 (Cm-C6H5) 1293 (Co-C6H5) 1270 (C-7) 1226 (C-5) 1220

(C-4a) 1218 (C-6) 1083 (C-8) 1040 (C-3) 259 (CH3)


IR = 3321 2976 1672 1621 1458 1323 1255 1214 754 722 cm-1 entre otras

2

7

6

5

43a 3

17a N

O

O

H

O

8

7

6

54a

8a N

O

OH

O2

4

3

Capiacutetulo 1

115

2-Etoxi-3-(23-dioxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)-3-hidroxi-3H-indol (13)

PF 220-222degC lit 218-219degC [1h]

1H-RMN (DMSO-d6) δ = 810 (sa 1H int OH) 777 (dd J =

79 11 Hz 1H H-4acute) 773 (dt J = 79 11 Hz 1H H-6acute) 762

(d J = 77 Hz 1H H-4) 755 (t J = 77 Hz 1H H-6) 753 (d J

= 77 Hz 1H H-7) 746 (t J = 77 Hz 1H H-5) 724 (t J = 79

Hz 1H H-5acute) 722 (d J = 79 Hz 1H H-7acute) 419 (cd J = 107

70 Hz 1H CH2) 412 (cd J = 107 70 Hz 1H CH2) 102 (t J

= 70 Hz 3H CH3)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1845 (C-3acute) 1684 (C-2) 1496 (C-7aacute) 1449 (C-2acute) 1401 (C-

7a) 1386 (C-6acute) 1312 (C-6) 1295 (C-5) 1289 (C-7) 1269 (C-4) 1261 (C-3a) 1253 (C-

4acute) 1240 (C-5acute) 1201 (C-3aacute) 1132 (C-7acute) 826 (C-3) 628 (CH2) 142 (CH3)

EM mz = M+ 322 (1) 249 (100)

IR = 3430 3000 1757 1720 1606 1266 765 750 cm-1 entre otras


23-Dietoxi-3-(-23-dioxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)-3H-indol (14)


1H-RMN (DCl3C) δ = 792 (d J = 79 Hz 1H H-4acute) 767 (t J =

79 Hz 1H H-6acute) 764 (d J = 77 Hz 1H H-4) 737-729 (m

3H H-567) 719 (t J = 79 Hz 1H H-5acute) 701 (d J = 79 Hz

1H H-7acute) 459 (cd J = 142 71 Hz 1H H-8) 458 (cd J =

142 71 Hz 1H H-8) 354 (cd J = 160 70 Hz 1H H-10)

351 (cd J = 160 70 Hz 1H H-10) 145 (t J = 71 Hz 3H H-

911) 128 (t J = 70 Hz 3H H-911)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1839 (C-3acute) 1630 (C-2) 1499 (C-7aacute) 1488 (C-2acute) 1461 (C-7a)

1384 (C-6acute) 1319 (C-6) 12551245124312401223 (C-4 C-4acute C-5 C-5acute C-7) 1196

(C-3a) 1190 (C-3aacute) 1154 (C-7acute) 901 (C-3) 666 y 603 (C-8 y C-10) 150 y 143 (C-9 y

C-11)

EM mz = M+ 350 (42) 146 (100)



N

O

O

N

OH

O2

7

6

5

43a 3

17a

2acute

7acute

6acute

5acute


1acute7aacute

8

9

N

O

O

N

O

O

2acute

7acute

6acute

5acute


1acute7aacute

2

7

6

5

43a

3

17a8

9

10

11

Capiacutetulo 1

116

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CAPITULO 2

Siacutentesis de derivados del aacutecido 3-hidroxi-4-

quinolinona-2-carboxiacutelico

un heterociclo polifuncionalizado

Capiacutetulo 2

123

SIacuteNTESIS DE DERIVADOS DEL AacuteCIDO 3-HIDROXI-4-QUINOLINONA-

2-CARBOXIacuteLICO UN HETEROCICLO POLIFUNCIONALIZADO

En la primera parte de este capiacutetulo describimos la siacutentesis de una serie de

derivados del aacutecido 3-hidroxi-4-quinolinona-2-carboxiacutelico (aacutecido 14-dihidro-3-hidroxi-4-oxo-

quinolina-2-carboxiacutelico) (Esquema 1) y analizamos las ventajas y desventajas de las

distintas secuencias sinteacuteticas que conducen a la obtencioacuten de estos compuestos las cuales

implican

A) Reacciones de reordenamiento inducido por alcoacutexidos en las cuales se genera la 3-

hidroxi-4-quinolinona

A1) A partir de derivados del aacutecido isatinaceacutetico 2a-j

A2) A partir de epoxioxindoles 4kl ruta que fue presentada en el Capiacutetulo 1

B) Reacciones a partir del nuacutecleo 4-quinolinona preformado

B1) Hidroxilacioacuten del C-3 y posterior derivatizacioacuten del carboxilo del aacutecido quinureacutenico

B2) Derivatizacioacuten del carboxilo del aacutecido quinureacutenico y posterior hidroxilacioacuten del C-3

NH

R

OH

O

NH

R

OH

O

NH

R

O

N

O

O

CH2R

R = CO2R

CONRRacute

COAr

4-NO2C6H4

NH

O

O R

5

H

NH

R

O

4 R = COAr

4-NO2C6H4

2 R = CO2R

CONRRacute

COAr

21 R = CO2R

CONRRacute

Derivatiz

acioacuten Hidroxilacioacuten

ReordenamientoReordenamiento

Derivatiz

acioacutenHidroxilacioacuten

Aacutecido quinureacutenico

21 R = CO2H

Aacutecido 3-

hidroxiquinureacutenico

5 R = CO2H

A1 A2[a]

B2B1

[a] Por esta ruta tambieacuten se obtienen 4-quinolinonas N-sustituidas 12 a partir de epoxioxindoles 11

ESQUEMA 1 RUTAS SINTEacuteTICAS EMPLEADAS PARA LA OBTENCIOacuteN DE DERIVADOS DEL AacuteCIDO 3-

HIDROXI-4-QUINOLINONA-2-CARBOXIacuteLICO

Capiacutetulo 2

124

En la segunda parte de este capiacutetulo (Parte C) haremos referencia a las reacciones

de alquilacioacuten de 4-quinolinonas con el fin de obtener N- y O-alquil derivados 24 y 25

respectivamente

NH

O

CO2R N

O

CO2R

R

N

OR

CO2R

+Alquilacioacuten

21a R = CH3

21b R = C2H5

24a R = CH3

24b R = C2H5

25a R = CH3

25b R = C2H5

ESQUEMA 2 ALQUILACIOacuteN DE 4-QUINOLINONA-2-CARBOXILATOS DE ALQUILO 21

En la tercera parte analizaremos las caracteriacutesticas espectroscoacutepicas maacutes


capiacutetulo

Capiacutetulo 2

125

A- OBTENCIOacuteN DE DERIVADOS DE 3-HIDROXI-4-QUINOLINONAS A TRAVEacuteS

DE REACCIONES DE REORDENAMIENTO INDUCIDO POR ALCOacuteXIDOS



Ya a comienzos del siglo XX Gabriel y Colman observaron que el tratamiento de

ftalimidoacetato de etilo con etoacutexido de sodio en condiciones eneacutergicas conduciacutea a la

obtencioacuten de 4-hidroxi-1(2H)-isoquinolinona-3-carboxilato de etilo con buenos rendimientos

[1a] La reaccioacuten se extendioacute posteriormente al estudio de otros eacutesteres y amidas derivadas

del aacutecido ftalimidoaceacutetico [1b-n] Tambieacuten pueden obtenerse 3-acil-4-1(2H)isoquinolinonas

por tratamiento con alcoacutexidos en caliente a partir de α-ftalimidocetonas [1bk]

N-CH2-COR1

O

O

NH

OH

COR1

O

NaOR

ROH

R2 R2

R1 = OR NRacuteRacuteacute Ar

R2 = H alquilo OH OR X

La primera etapa de la reaccioacuten implica la apertura del anillo imiacutedico por ataque del

alcoacutexido sobre el carbonilo generando un anioacuten derivado de un eacutester ftalaacutemico (Esquema

3) Una raacutepida isomerizacioacuten conduce a un carbanioacuten enolato el cual ataca al carbonilo del

eacutester en forma anaacuteloga a una ciclizacioacuten de Dieckmann [2] En el mecanismo propuesto la

fuerza impulsora de la reaccioacuten es la formacioacuten del enolato fuertemente estabilizado del cual

se libera el producto por acidificacioacuten

N-CH2COR

O

O

NaORacuteCO2Racute

CO-N-CH-COR

NH

O-

COR

O

C

CO-NH-CH-COR

NH

O

COR

O

RacuteO-

HRacuteO-H3O+

NH

OH

COR

O

ORacute

O

R = OR NRRacute Ar

ESQUEMA 3 MECANISMO GENERAL DEL REORDENAMIENTO DE GABRIEL-COLMAN

Capiacutetulo 2

126

La reaccioacuten de reordenamiento inducido por alcoacutexidos tambieacuten fue empleada

exitosamente en la obtencioacuten de derivados del aacutecido 4-hidroxi-12-benzotiazina-3-carboxiacutelico

11-dioacutexido a partir de derivados de sacarina

SO2

N-CH2-COR

SO2

NH

OH

CORNaORacuteacute

RacuteacuteOH

R = OR NRacuteRacuteacute

Alquilo arilo

O

En particular las N-heteroaril-4-hidroxi-2-metil-12-benzotiazina-3-carboxamidas 11-

dioacutexido una familia importante de antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) conocida como

ldquoOxicanesrdquo se obtuvieron aplicando en alguno de los pasos un reordenamiento inducido por

alcoacutexidos [3]

SO2

NH

OH

C2ORacute

SO2

NCH3

OH

CONHR

2) H2N-R DMF

o xileno calor

R = PiroxicamN

N O

CH3

N

S

N

S CH3

R = Isoxicam

R = Sudoxicam

R = Meloxicam

SO2

NCH2CONHR1) NaORacuteacuteRacuteacuteOH

2) ICH3 Base

1) ICH3 Base

tolueno

O

A diferencia de lo que ocurrioacute con la serie ftalimiacutedica el reordenamiento de

piridinadicarboximidas inducido por alcoacutexidos fue menos estudiado En este caso la

asimetriacutea estructural conferida por el nitroacutegeno piridiacutenico justifica la formacioacuten de dos

productos isoacutemeros Asiacute nuestro grupo de trabajo obtuvo derivados de los aacutecidos 8-hidroxi-

16-naftiridinona-7-carboxiacutelico y 5-hidroxi-17-naftiridinona-6-carboxiacutelico por tratamiento de

derivados del aacutecido quinolinimidoaceacutetico (aacutecido 23-piridinadicarboximidoaceacutetico) con

alcoacutexidos [4ab] y derivados de los aacutecidos 8-hidroxi-26-naftiridinona-7-carboxiacutelico y 5-

hidroxi-27-naftiridinona-6-carboxiacutelico cuando se emplean derivados del aacutecido

Capiacutetulo 2

127

cincomeronimidoaceacutetico como productos de partida [4c] Por analogiacutea con las

correspondientes isoquinolinonas formulamos estos compuestos bajo la forma ceto-enol

N

N-CH2COR

O

O

NaORacute

RacuteOH NH

OH

COR

O

NNH

OH

COR

O

N

+

Derivados del aacutecido

quinolinimidoaceacutetico5-hidroxi-17-naftiridinonas 8-hidroxi-16-naftiridinonas

NN-CH2COR

O

O

NaORacute

RacuteOH NH

OH

COR

O

N NH

OH

COR

O

N

+


cincomeronimidoaceacutetico5-hidroxi-27-naftiridinonas 8-hidroxi-26-naftiridinonas

Ainley y Robinson consideraron la posibilidad de extender el reordenamiento

promovido por alcoacutexidos de Gabriel y Colman a derivados del aacutecido isatin-1-aceacutetico una

amida ciacuteclica aromaacutetica con el fin de obtener derivados del aacutecido 3-hidroxi-4-quinolinona-2-

carboxiacutelico Los autores concluyeron que la reaccioacuten del isatinacetato de etilo con alcoacutexido

de sodio no se llevaba a cabo porque no obteniacutean un producto que diera positiva la reaccioacuten

con FeCl3 caracteriacutestica esperada por la presencia de un hidroxilo enoacutelico [5a]

N

O

NaORacuteRacuteOH

NH

CO2C2H5

OH

O

O

CO2C2H5

Putokhin estudiando la misma reaccioacuten obtuvo escasas cantidades del aacutecido 3-

hidroxi-4-quinolinona-2-carboxiacutelico junto con cantidades variables del aacutecido isatinaceacutetico

[5b] De acuerdo a estos resultados la expansioacuten del nuacutecleo isatiacutenico se produce aunque el

producto principal es el que proviene de la hidroacutelisis del eacutester de partida

Capiacutetulo 2

128

NH

O

OH

CO2H N

O

O

CO2H

+

1) NaOCH3CH3OH

75-80degC 3-4 hs

N

O

O

CO2C2H5

2) HCl dil

Producto principal

Esto nos llevoacute a profundizar el estudio del reordenamiento inducido por alcoacutexidos a

partir de derivados de isatina En esta parte del trabajo doctoral presentamos los resultados

obtenidos en este tipo de reordenamiento y en otras estrategias empleadas con el fin de

optimizar la siacutentesis de 4-quinolinonas

Capiacutetulo 2

129

RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN



A partir de los derivados del aacutecido isatinaceacutetico 2a-j cuya siacutentesis se describioacute en el

Capiacutetulo 1 llevamos a cabo la reaccioacuten de reordenamiento inducido por alcoacutexidos de sodio

en caliente bajo distintas condiciones Las caracteriacutesticas espectroscoacutepicas de los

compuestos sintetizados se describen en la Parte D

TABLA 1 DERIVADOS N-SUSTITUIDOS DE ISATINA 2 EMPLEADOS COMO PRECURSORES PARA LA

SIacuteNTESIS DE DERIVADOS DEL AacuteCIDO 3-HIDROXI-4-QUINOLINONA-2-CARBOXIacuteLICO 5

N

O

O

2

RNH

OOH

R

5

NaORacuteRacuteOH

100-120degC

Compuestos 2 y 5 R

a CO2CH3

b CO2C2H5

c CO2CH(CH3)2

d CO2C(CH3)3

e CONH2

f CONHCH(CH3)2

g CONHC6H11

h CONHC6H5

i CON(C2H5)2

j CONH(CH3)C6H5

k (p-NO2)C6H4 [a]

l COC6H5

[a] El compuesto 5k no pudo obtenerse por

reordenamiento del derivado de isatina 2k Se obtuvo

por reordenamiento del epoxioxindol 4k

Por analogiacutea con el mecanismo del reordenamiento de Gabriel Colman anteriormente

visto consideramos que la expansioacuten del nuacutecleo isatiacutenico podriacutea ocurrir a traveacutes de un

mecanismo general que implicariacutea el ataque inicial del alcoacutexido sobre el carbonilo amiacutedico

Capiacutetulo 2

130

del nuacutecleo isatiacutenico formacioacuten de un carbanioacuten enolato intermediario estabilizado y

posterior ciclizacioacuten de Dieckmann (Esquema 4)

N

O

O

2

R

NaORacuteRacuteOH

NH

O

O

R

100-120degC

Eacutester isatiacutenico intermediario

(como carbanioacuten enolato)

CO2Racute

O

NH

R

-RacuteO-

NH

O

OH

R

5

CO2Racute

O

N R100-120degC

R = CO2R

CONRR

COC6H5

ESQUEMA 4 MECANISMO PROBABLE DEL REORDENAMIENTO DE DERIVADOS DEL AacuteCIDO

ISATINACEacuteTICO INDUCIDO POR ALCOacuteXIDOS

Reordenamiento de isatinacetatos de alquilo 2a-d inducido por alcoacutexidos

Las reacciones de los eacutesteres 2a-d con 4 equivalentes de alcoacutexido en el

correspondiente alcohol en condiciones eneacutergicas (100-120degC) mostraron un

comportamiento similar En todos los casos se observoacute la formacioacuten de un sirupo rojo-

negruzco que por acidificacioacuten con HCl diluido en bantildeo de hielo condujo a la obtencioacuten de

una mezcla de productos de la que se aislaron las correspondientes 3-hidroxi-4-

quinolinonas-2-carboxilato de alquilo 5a-d con bajos rendimientos (20-46) Ademaacutes las 3-

hidroxi-4-quinolinonas 5a-d se obtuvieron junto a cantidades variables de aacutecido isatinaceacutetico

2 (R = CO2H) aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico 5 (R = CO2H) faacutecilmente reconocible por la intensa

fluorescencia azul-celeste que presenta cuando se irradia con luz UV y el correspondiente

dioxindol 15a-d (1-alcoxicarbonilmetil-23-dihidro-3-hidroxi-2-oxo-1H-indol) producto de

reduccioacuten del derivado isatiacutenico de partida (Esquema 5)

Capiacutetulo 2

131

2a-d

NH

O

OH

R

5a-d

+

N

H

O

OH

15a-d

NaORacute

N

O

O

CO2H

+

R

Aacutecido isatinaceacutetico

NH

O

OH

CO2H

+

a R = CO2CH3

b R = CO2C2H5

c R = CO2CH(CH3)2

d R = CO2C(CH3)3

RacuteOH

100-120degC

Aacutecido

3-hidroxiquinureacutenico

ESQUEMA 5 REACCIOacuteN DE EacuteSTERES DEL AacuteCIDO ISATINACEacuteTICO 2a-d CON ALCOacuteXIDO DE SODIO EN

CALIENTE

Los tiempos necesarios para la desaparicioacuten del compuesto de partida fueron de 5-

10 minutos Cuando la reaccioacuten se lleva a cabo a temperatura ambiente el uacutenico producto

que se obtiene es el aacutecido isatinaceacutetico (2 R = CO2H) A 100-120ordmC y mayores tiempos de

reaccioacuten soacutelo se aiacuteslan los aacutecidos isatinaceacutetico 2 (R = CO2H) y 3-hidroxiquinureacutenico 5 (R =

CO2H) El empleo de alcoholes anhidros resultoacute un requisito fundamental para minimizar las

reacciones colaterales de hidroacutelisis A diferencia de otras familias de compuestos con

hidroxilo enoacutelico (isoquinolinonas benzotiazinas naftiridinonas) las 3-hidroxi-4-quinolinonas

5a-d no dan reaccioacuten positiva frente a solucioacuten alcohoacutelica de FeCl3 5 Este hecho fue el

que probablemente indujo a Ainley y Robinson a pensar que no se obteniacutea el producto de

reordenamiento [5a] En la Tabla 2 se resumen los resultados obtenidos

TABLA 2 REACCIOacuteN DE ISATINACETATOS DE ALQUILO 2a-d CON ALCOacuteXIDOS DE SODIO EN

CALIENTE

2a-d

NH

OOH

R

5a-d

+N

H

O

OH

15a-d

100-120degC N

O

O

R

+

R

NH

OOH

R

+N

O

O

R

NaORacuteRacuteOH

(41)

2 R = CO2H 5 R = CO2H

Comp 2 R 5

()

15

()

2 (R = CO2H)

()

5 (R = CO2H)

a CO2CH3 5a (39) 15a (22) 2 (32) Trazas

b CO2CH2CH3 5b (46) 15b (19) 2 (27) Trazas

c CO2CH(CH3)2 5c (35) 15c (21) 2 (36) Trazas

d CO2C(CH3)3 5d (20) 15d (33) 2 (29) Trazas

Capiacutetulo 2

132

La formacioacuten de dioxindoles 15 puede justificarse teniendo en cuenta que los

alcoacutexidos de metales con bajo potencial de ionizacioacuten son capaces de reducir carbonilos

cetoacutenicos viacutea una reaccioacuten tipo reduccioacuten de Meerwein-Ponndorf-Verley (Esquema 6) [6a-b]

O

CH

C

OM

(H)R

R

H

RacuteCR

O-M+

H(H)R

CRacuteH

O

+

H2O

CR

OH

H(H)R

+H

C

O-M+

H

RacuteO

CR(H)R

ESQUEMA 6 REACCIOacuteN DE MEERWEIN-PONNDORF-VERLEY

Tradicionalmente se consideroacute que este tipo de reacciones ocurriacutea a traveacutes de la

formacioacuten de un intermediario ciacuteclico de seis eslabones La transferencia de un ioacuten hidruro

H- estaacute facilitada por la carga parcial positiva que se desarrolla en el carbono carboniacutelico

como consecuencia de la coordinacioacuten de un par de electrones no compartido del carbonilo

con el metal del alcoacutexido [6b]

O

CH

C

OM

(H)R

R

H

Racute

O

CH

C

OM

(H)R

R

H

Racute

Otros autores han demostrado que algunas de estas reacciones tambieacuten podriacutean

ocurrir por un mecanismo de transferencia electroacutenica (SET single electron transfer) con

aniones radicales como intermediarios [6c]

Anioacuten radical

+ acuteR C

O-Li+

H

CH3

O

THF 22degC

O-Li+

+ acuteR C

O

H

CH3

CH

O-Li+

+ acuteR C

O-Li+

CH3

acuteR C

O-Li+

H

CH3

Capiacutetulo 2

133

Los dioxindoles 15 formados presentan un marcado caraacutecter reductor relacionado

con su estructura de α-hidroxicetona dando positiva la reaccioacuten de Tollens La oxidacioacuten de

estos dioxindoles es espontaacutenea en solucioacuten y especialmente raacutepida cuando estaacuten

adsorbidos a soportes cromatograacuteficos Este comportamiento se corresponde con la

actividad cataliacutetica de la siacutelica y la aluacutemina en reacciones de oxidacioacuten de aciloiacutenas [7a] En

el caso de los dioxindoles 15 la oxidacioacuten se observa faacutecilmente por la aparicioacuten de la

coloracioacuten naranja en las placas de TLC caracteriacutestica de los derivados isatiacutenicos 2

En todos los casos la estructura de los compuestos 15 fue confirmada por

comparacioacuten con muestras auteacutenticas obtenidas por reduccioacuten selectiva del carbonilo

cetoacutenico de los derivados del aacutecido isatinaceacutetico 2a-d con borohidruro de sodio en etanol

[7b] La reaccioacuten procede raacutepidamente a TA

Reordenamiento de isatinacetamidas 2e-j inducido por alcoacutexidos

La reaccioacuten de las isatinacetamidas 2e-j con alcoacutexidos en caliente condujo en

general a la obtencioacuten de soacutelo dos productos Las 3-hidroxi-4-quinolinona-2-carboxamidas

5e-j (14-dihidro-3-hidroxi-4-oxo-quinolina-2-carboxamida) (68-83) se aislaron junto con los

correspondientes dioxindoles 15e-j (1-N-alquil(aril)carbamoilmetil-23-dihidro-3-hidroxi-2-

oxo-1H-indol) (12-20) de color amarillo claro Los resultados obtenidos se detallan en la

Tabla 3

TABLA 3 REACCIOacuteN DE ISATINACETAMIDAS 2e-j CON METOacuteXIDO DE SODIO EN CALIENTE

N

O

O

2e-j

R

NaOCH3CH3OH

(81)

NH

OOH

R

5e-j

100-120degC

+N

H

O

R

OH

15e-j

Comp 2 R 5

()

15

()

e CONH2 5e (68) 15e (12)

f CONHCH(CH3)2 5f (81) 15f (10)

g CONHC6H11 5g (78) 15g (20)

h CONHC6H5 5h (76) 15h (15)

i CON(C2H5)2 5i (69) 15i (20)

j CON(CH3)C6H5 5j (83) 15j (12)

La proporcioacuten obtenida de los compuestos 515 varioacute de acuerdo a la naturaleza del

resto alquilo y nuacutemero de equivalentes del alcoacutexido empleado Los mejores resultados se

Capiacutetulo 2

134

lograron utilizando 8 equivalentes de metoacutexido de sodio en metanol por mol de compuesto

de partida mientras que empleando una relacioacuten 41 o cambiando el metoacutexido de sodio por

etoacutexido o isopropoacutexido de sodio en el correspondiente alcohol anhidro el rendimiento de los

compuestos 5 disminuyoacute obteniendo los dioxindoles 15 en mayor proporcioacuten

Los mejores rendimientos logrados respecto de los eacutesteres 5a-d puede relacionarse

con la mayor estabilidad de las amidas dada la menor reactividad frente a reacciones de

hidroacutelisis

En algunos casos tambieacuten se pudieron aislar como productos colaterales de la

reaccioacuten los derivados de los aacutecidos isatiacutenico 16i y del o-aminobenzoico 17fh (Esquema

7) Los aacutecidos 16i y 17fh podriacutean haberse originado por hidroacutelisis directa de la isatina de

partida debido a la presencia de pequentildeas cantidades de agua en el medio de reaccioacuten o

bien podriacutean ser el resultado de una reaccioacuten colateral del eacutester intermediario I con

alcoacutexidos probablemente a traveacutes de un mecanismo SN2 comuacuten en este tipo de

compuestos [1b 8]

O

O

R

+ RacuteO-

O-

O

SN2+ R-O-Racute

CO-CO2Racute

NH-CH-CONR1R2

NaOCH3RacuteO-

CO-CO2H

NH-CH2-CONR1R2

CO2H

NH-CH2-CONR1R2

16i R1 = R2 = C2H5

(5)

-CO

I

N

O

O

2e-j

O

NR1R2

N

H

O

O

NR1R2

OH

15e-j

NH

O

OH

NR1R2

O

5e-j

17f R1 = CH(CH3)2 R2 = H

17h R1 = C6H5 R2 = H

(8-10)

ESQUEMA 7 PRODUCTOS OBTENIDOS EN LA REACCIOacuteN DE AMIDAS DEL AacuteCIDO ISATINACEacuteTICO 2e-j

CON METOacuteXIDO DE SODIO EN CALIENTE

Capiacutetulo 2

135

La estructura de los compuestos 17 fue confirmada por comparacioacuten con muestras

auteacutenticas obtenidas por hidroacutelisis alcalina oxidativa del correspondiente derivado de isatina

empleando NaOH seguido de tratamiento con peroacutexido de hidroacutegeno y posterior

acidificacioacuten [9ab]

Reordenamiento de N-fenacilisatina (2l) inducido por alcoacutexidos

En 1993 Rekhter estudioacute el reordenamiento de 1-[2-oxoalquil(aril)]-isatinas con

alcoacutexidos Trabajando a 20degC y con una relacioacuten alcoacutexidoisatina 31 en todos los casos

obtuvo los aacutecidos indol-3-carboxiacutelico 2-sustituidos correspondientes [5c] El autor interpretoacute

los resultados mediante una secuencia compleja de reacciones que implican la expansioacuten

del anillo isatiacutenico a traveacutes de un orto eacutester intermediario generando una 3-hidroxi-4-

quinolona que no aiacutesla y posterior contraccioacuten del anillo quinoliacutenico (Esquema 8)

N

O

O

COR

2-Acilindolil-3-

carboxilato de sodio

NH

CO2Na

COR

R = alquilo arilo

NaORacute

RacuteOH

NH

OONa

ORacute

ORacute

COR

NH

O

ONa

R

O

NH

O

O

R

O-

- 2 RacuteOH

+ NaORacute

+ RacuteO-

NH

O

O

R

ONH

O-

O

R

O

Na

ORacute

- RacuteO-NaRacuteO-

acuteRO

Na

NH

OORacute

ONa

R

O-

NH

COR

O-ORacute

ONa

- RacuteO-

ESQUEMA 8 MECANISMO PROPUESTO POR REKHTER PARA EL REORDENAMIENTO DE 1-[2-

OXOALQUIL(ARIL)]-ISATINAS

Capiacutetulo 2

136

Llamativamente Rekhter logra los mismos resultados reemplazando la solucioacuten

alcohoacutelica de etoacutexido de sodio por una solucioacuten acuosa de NaOH 1-40 [5cd] En este

caso el autor justifica mediante un reordenamiento tipo indolinodiona-indol la formacioacuten de

los aacutecidos 2-acilindol-3-carboxiacutelico los cuales faacutecilmente se decarboxilan rindiendo en el

medio de reaccioacuten los correspondientes 2-acilindoles (Esquema 9)

N

O

O

COR

NaOH

NH

CO2Na

O

COR

H3O+

- H2ONH

CO2H

COR-CO2

NH

COR

R = alquilo arilo

ESQUEMA 9 REORDENAMIENTO TIPO INDOLINODIONA-INDOL EN MEDIO ALCALINO

Decidimos entonces profundizar el estudio de esta reaccioacuten en nuestro laboratorio

como parte del trabajo doctoral Empleamos inicialmente distintas relaciones de N-

fenacilisatina (2l) y metoacutexido de sodio (12 14 y 18) a 50degC 80degC y 120degC En todos los

casos la transformacioacuten de N-fenacilisatina fue total originando una mezcla de 2 o 3

productos en proporciones variables seguacuten las condiciones de reaccioacuten empleadas

En condiciones suaves obtuvimos aacutecido 2-benzoilindol-3-carboxiacutelico (18) como

producto principal junto a su producto de decarboxilacioacuten el 2-benzoilindol (19) y 2-

benzoilindol-3-carboxilato de metilo (20) (Esquema 10) En condiciones eneacutergicas soacutelo

pudimos aislar el aacutecido 2-benzoilindol-3-carboxiacutelico (18) en cantidades variables y el indol

decarboxilado 19

N

O

O

2l

O

1) NaOCH3CH3OH

2) H3O+

NH

CO2H

O

NH

O

+NH

CO2CH3

O

18 19 20

+

ESQUEMA 10 REACCIOacuteN DE N-FENACILISATINA (2l) CON METOacuteXIDO DE SODIO EN CALIENTE

Capiacutetulo 2

137

Sobre la base de los antecedentes mencionados anteriormente la obtencioacuten del

aacutecido 2-benzoilindol-3-carboxiacutelico (18) se podriacutea justificar a traveacutes de un mecanismo

(Esquema 11) que implicariacutea la combinacioacuten de los siguientes procesos

a) Alcohoacutelisis del anillo isatiacutenico con formacioacuten de un eacutester glioxiacutelico

b) Clivaje del alcoxilo del eacutester a traveacutes de un mecanismo SN2 con obtencioacuten de la

correspondiente sal del aacutecido glioxiacutelico

c) Condensacioacuten promovida por bases

N

O

O

2l

O

NH

NaO CO2R

NaORacute

RacuteOH

CO2R

O

NH

ONaORacute

O

NH

CO2H

O

CO2Na

O

NH

O

a)

c)

NH

CO2NaO

NaO

NH

CO2R

OH3O+

-H2O

20

18

NH

O

19

-R-O-R

RacuteOH

- H2O

-ROH

-CO2

NaORacute

RacuteOHNaORacute

c)

RacuteOH

-H2OH3O+

I

I

b)

ESQUEMA 11 POSIBLE MECANISMO DE LA OBTENCIOacuteN DE LOS DERIVADOS DEL INDOL 18 19 Y 20

Soacutelo logramos obtener 3-hidroxi-2-benzoil-4-quinolinona (5l) con bajos rendimientos

(20-25) por tratamiento de N-fenacilisatina (2l) con metoacutexido de sodio en metanol

extremadamente seco (relacioacuten molar 11) a 90degC durante 1-2 minutos (Esquema 12)

Capiacutetulo 2

138

+

NH

O

OH

ON

O

O

2l

O

1) NaOCH3CH3OH

1-2 min 90-100ordmC

NH

CO2H

O

2) H3O+

18

(60-70)

5l

(20-25)

ESQUEMA 12 REACCIOacuteN DE N-FENACILISATINA (2l) CON ALCOacuteXIDO DE SODIO

A partir de los resultados obtenidos surge la necesidad de explicar el diferente

comportamiento del fenacilderivado 2l que se reordena principalmente a derivados del

aacutecido 3-indolcarboxiacutelico mientras que estos productos no se detectan en las reacciones de

reordenamiento de los eacutesteres y amidas derivadas del aacutecido isatinaceacutetico

Podemos pensar en la formacioacuten de un carbanioacuten estabilizado intermediario comuacuten I

a los derivados 2 pero con un destino final diferente cuando se trata del fenacilderivado 2l

Asiacute mientras que un carbanioacuten con mayor caraacutecter nucleofiacutelico como en el caso de los

eacutesteres y amidas 2a-j es capaz de atacar al carbonilo menos electrofiacutelico (-CO2R)

originando un ciclo de seis eslabones (Esquema 13 ruta a) en la reaccioacuten de N-

fenacilisatina (2l) se origina un carbanioacuten maacutes estabilizado debido a la presencia del grupo

α-arilcetona que reaccionariacutea preferentemente con el carbonilo maacutes electrofiacutelico (CO)

(Esquema 13 ruta b)

Capiacutetulo 2

139

NH

O

O

COR

H

NH

O

OH

COR

5a-jl

N

O

O

NaORacuteRacuteOH

100-120degC

CO2Racute

O

NH

CO2Racute

O

N

O

R2a-jl

R = ORacute NRRacuteAr

O

R

O

R

-RacuteO-

NH

CO2Racute

COR

-H2O

ruta a

I

ruta b

NH

CO2H

COR

18

R = ArR = ORacute NRRacute

Ar (soacutelo en det

condiciones)

20

NH

COR

19

+

ESQUEMA 13 MECANISMOS PROBABLES QUE CONDUCEN A LOS COMPUESTOS 5 Y 18-20

Capiacutetulo 2

140

Tratamiento de N-p-nitrobencilisatina (2k) con alcoacutexidos

En ninguna de las condiciones ensayadas (empleando 2 4 uacute 8 moles de alcoacutexido por

mol de compuesto de partida a TA o a 100-120degC) se logroacute obtener el producto de

reordenamiento de N-p-nitrobencilisatina

N

O

O

1) NaORacuteRacuteOH

2) H3O+

NO2

NH

O

OH

5k

NO2

2k

Como mencionamos en el Capiacutetulo 1 y retomaremos en el iacutetem A2 de este capiacutetulo

la 2-p-nitrofenil-3-hidroxi-4-quinolinona (5k) fue obtenida faacutecilmente por reordenamiento

inducido por alcoacutexidos a partir del epoxioxindol 4k


11akl

Como mencionaacuteramos en el Capiacutetulo 1 de esta tesis cuando llevamos a cabo

reacciones de alquilacioacuten de isatina en medio baacutesico empleando halogenuros de alquilo que

poseen metilenos reactivos (bromuro de p-nitrobencilo y cloruro de fenacilo) obtuvimos las

3-hidroxi-4-quinolinonas 5kl a traveacutes de los respectivos epoxioxindoles 4kl (Esquema 14)

(Tabla 7 Capiacutetulo 1) Esta reaccioacuten fue posteriormente extendida a N-metilisatina que a

traveacutes del correspondiente epoacutexido condujo a la N-metil-4-quinolinona 12

N

O

OH

RacuteN

O

O

R = H CH3 C2H5

N

O

4kl R = H

11akl R = CH3

O

ICH2-Racute

Racute

NaOEt

EtOH

0-5degC

a Racute = CO2CH3

k Racute = C6H4NO2

l Racute = COC6H5

EtOH

20-25degC

NaOEt

R R R

5kl R = H

12 R = CH3

ESQUEMA 14 OBTENCIOacuteN DE 4-QUINOLINONAS A PARTIR DE ISATINAS EMPLEANDO

EPOXIOXINDOLES COMO INTERMEDIARIOS

Esta ruta nos permitioacute obtener 3-hidroxi-4-quinolinonas que no pudieron obtenerse

mediante el reordenamiento de derivados del aacutecido isatinaceacutetico 2 como son la 2-benzoil-3-

hidroxi-4-quinolinona (5l) y la 2-benzoil-3-hidroxi-N-metil-4-quinolinona (12)

Capiacutetulo 2

141

B- REACCIONES A PARTIR DEL NUacuteCLEO 4-QUINOLONA PREFORMADO

Dados los resultados poco satisfactorios logrados en la Parte A para la obtencioacuten de

3-hidroxi-4-quinolinona-2-carboxilatos de alquilo 5a-d por reacciones de reordenamiento

decidimos explorar reacciones de hidroxilacioacuten del C-3 y reacciones de derivatizacioacuten del

grupo carboxilo del aacutecido quinureacutenico una moleacutecula que ya posee la estructura de 4-

quinolinona


(Aacutecido 4-quinolinona-2-carboxiacutelico)

21

NH

O

CO2H NH

O

R

OH

5 R = CO2Racute CONRacuteRacuteacute

1) Hidroxilacioacuten C-3

2) Derivatizacioacuten del -CO2H


3-hidroxiquinureacutenico1) Derivatizacioacuten del -CO2H


B1

B2

ESQUEMA 15 ESTRATEGIAS UTILIZADAS PARA LA OBTENCIOacuteN DE DERIVADOS DEL AacuteCIDO 3-

HIDROXIQUINUREacuteNICO A PARTIR DEL NUacuteCLEO 4-QUINOLINONA PREFORMADO

Antecedentes

Debido probablemente a la dificultades que presentaban las reacciones de

reordenamiento [5ab] los derivados del aacutecido 3-hidroxi-4-quinolinona-2-carboxiacutelico han sido

una familia de compuestos poco estudiados Los uacutenicos teacuterminos descriptos en la literatura

son el aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico y su eacutester metiacutelico el primero obtenido con bajo

rendimiento a partir del aacutecido quinureacutenico (aacutecido 4-quinolinona-2-carboxiacutelico) por oxidacioacuten

de Elbs con peroxidisulfato [10a] o bien a traveacutes del correspondiente 3-bromoderivado en

condiciones eneacutergicas [10b] En ambos casos el eacutester se obtuvo por tratamiento del aacutecido 3-

hidroxiquinureacutenico con metanolHCl(g) [10b] (Esquema 16)

Capiacutetulo 2

142

NH

CO2H

OH

O

NH

CO2H

O

NH

CO2H

Br

O

NH

CO2CH3

OH

O

2) HCl 100ordmC 1 h

Aacutecido quinureacutenico Aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico

1) Br2 KOH H2O

TA 5 hs

luego 100ordmC 15 min

2) H3O+

1) KOH 15

Autoclave 180ordmC 40 min

2) H3O+

CH3OH

HCl(g)

1) K2S2O8 NaOH

H2O TA 12 hs

ESQUEMA 16 ANTECEDENTES DE SIacuteNTESIS DE AacuteCIDO 3-HIDROXIQUINUREacuteNICO Y SU EacuteSTER

METIacuteLICO

La oxidacioacuten de Elbs es una reaccioacuten de fenoles donde se emplea peroxidisulfato de

sodio o potasio en solucioacuten alcalina para obtener compuestos o- y p-dihidroxilados [11a]

Las 4-quinolinonas reaccionan con los iones peroxidisulfato formando un eacutester sulfato

intermediario que por hidroacutelisis aacutecida conduce al correspondiente derivado 3-hidroxilado

(Esquema 17) [10a] Los rendimientos son generalmente de moderados a bajos (35) y en

general se recupera material de partida sin reaccionar debido a la descomposicioacuten del

peroxidisulfato catalizado por el oxhidrilo fenoacutelico [11a-b] La formacioacuten del eacutester sulfato

intermediario tiene lugar a partir del tautoacutemero enoacutelico del aacutecido quinureacutenico que se

desprotona en medio baacutesico formando un anioacuten que ataca nucleofiacutelicamente al

peroxidisulfato [11a] La acidificacioacuten con aacutecido aceacutetico permite precipitar el aacutecido

quinureacutenico que no reaccionoacute manteniendo el eacutester sulfato en solucioacuten Finalmente por

calentamiento con aacutecido clorhiacutedrico (pH=2) se hidroliza el eacutester sulfato y se obtiene el

compuesto hidroxilado insoluble en agua

Capiacutetulo 2

143

N CO2H

OH


NaOH

N CO2Na

O-

NaO S

O

O

O O S

O

O

ONa

N CO2Na

OSO3Na

O

Eacutester sulfato intermediario

1) AcOH

2) HCl reflujo

NH

CO2H

OH

O

Aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico

(35)

H

ESQUEMA 17 REACCIOacuteN DE ELBS

En 1950 Coppini describioacute la reaccioacuten de aacutecido quinureacutenico con bromo en medio

baacutesico acuoso obteniendo el aacutecido 3-bromoquinureacutenico el cual por tratamiento con

KOHH2O en condiciones eneacutergicas (autoclave) rindioacute aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico (5 87)

[10b] (Esquema 16) En nuestro laboratorio no pudimos reproducir esta secuencia sinteacutetica

reportada por Coppini con resultados satisfactorios

Capiacutetulo 2

144


B1) Hidroxilacioacuten del C-3 y posterior derivatizacioacuten del carboxilo del aacutecido

quinureacutenico

Reacciones de hidroxilacioacuten del aacutecido quinureacutenico

Si bien la oxidacioacuten de Elbs y la secuencia halogenacioacuten-hidroxilacioacuten ya habiacutean sido

reportadas con la finalidad de introducir un hidroxilo en el C-3 decidimos optimizar estas

reacciones y comparar los resultados logrados con los que se obtienen empleando NBS

Mn(AcO)3 Pb(AcO)4 o el reactivo de Fenton (Fe2SO4 H2SO4 H2O2) con el mismo propoacutesito

La eleccioacuten de los reactivos no se hizo al azar sino teniendo en cuenta que con ellos

nuestro grupo de trabajo consiguioacute llevar a cabo exitosamente la hidroxilacioacuten de varios

compuestos heteroaromaacuteticos y en particular 4-hidroxiisoquinolinonas [12a]

Antes de describir nuestros resultados haremos una breve referencia al empleo de

estos reactivos en reacciones de hidroxilacioacuten

La hidroperoxidacioacuten con triacetato de manganeso es una reaccioacuten que permite

hidroxilar compuestos β-dicarboniacutelicos heterociacuteclicos a traveacutes de un mecanismo radicalario

[12a-c]

HO O

R

Mn3+

O O

RMn3+

Mn2+

O O

R

O2

O O

R O O

O O

R O O-

Radical hidroperoxiloAnioacuten hidroperoxilo

O O

R O OH Mn2+Mn3+

Hidroperoacutexido

A modo de ejemplo y como antecedente muy relacionado con nuestro trabajo

podemos mencionar la hidroperoxidacioacuten de la 3-butil-4-hidroxi-2-quinolinona y 4-

hidroxiisoquinolinonas 3-sustituidas catalizada por Mn(AcO)3 originando hidroperoacutexidos que

se desoxigenan en presencia de trifenilfosfina [12bc]

Capiacutetulo 2

145

NH

O

C4H9

O

NH

O

OH

Aire

Mn(AcO)3

AcOH 23degC

C4H9

OOH

NH

O

C4H9

O

OHP(C6H5)3

eacuteter

La reaccioacuten con acetato de plomo conduce a un derivado acetoxilado a traveacutes de un

mecanismo que no estaacute dilucidado totalmente el que luego por hidroacutelisis genera el producto

hidroxilado [12a]

N

O

CO2R

O

R

H2Oreflujo

N

O

CO2R

O

CH3

OCOCH3Pb(AcO)4

MgO

N

OH

CO2R

O

R

H

CH2Cl2

N

O

CO2R

O

R

OH

El reactivo de Fenton se ha utilizado para hidroxilar anillos aromaacuteticos Las sales

ferrosas catalizan la transformacioacuten de agua oxigenada en radicales hidroxilo (OH)

altamente reactivos y aniones OH- En sistemas aromaacuteticos el radical hidroxilo se adiciona

al anillo para formar una nueva estructura radicalaria que se oxida para dar finalmente un

producto hidroxilado [13] La posibilidad de que los radicales involucrados originen

reacciones colaterales determina que los rendimientos en general no sean altos

Fe2+ + H2O2 Fe3+ OH

OH-++

OH

+ Ar

+ Fe3+ Fe2+ +

ArOH

ArOH

ArOH+

ArOHArOH+ -H+

A continuacioacuten describimos nuestros resultados en relacioacuten a la hidroxilacioacuten del

aacutecido quinureacutenico y sus derivados

Capiacutetulo 2

146

En los intentos de hidroxilar el aacutecido quinureacutenico empleando la reaccioacuten de Elbs no

logramos superar el 28 de producto hidroxilado 5 (Esquema 18) Si bien no esperaacutebamos

obtener altos rendimientos debido a la descomposicioacuten del peroxidisulfato de potasio la

posibilidad de recuperar el aacutecido quinureacutenico que queda sin reaccionar representoacute una cierta

ventaja ya que nos permitioacute reutilizarlo Intentamos aumentar el rendimiento de la reaccioacuten

agregando cantidades adicionales de persulfato de potasio o empleando ultrasonido durante

la primera etapa para lograr la disolucioacuten de los reactivos sin lograr mejores resultados

NH

CO2H

O

NH

CO2H

O

OH

21 5 (28)

1) K2S2O8 NaOH H2O

TA 12 hs

2) HCl H2O

reflujo 1 h

ESQUEMA 18 OBTENCIOacuteN DE AacuteCIDO 3-HIDROXIQUINUREacuteNICO

Cuando llevamos a cabo la reaccioacuten de aacutecido quinureacutenico (21) con acetato de

manganeso acetato de plomo o con el reactivo de Fenton no observamos formacioacuten del

derivado 3-hidroxilado luego de 48 horas recuperando el material de partida sin reaccionar

El aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico es praacutecticamente insoluble en agua y en casi todos los

solventes orgaacutenicos de uso comuacuten en el laboratorio Cuando se lo revela con luz UV (366 y

254 nm) sobre placas de siacutelica gel o aluacutemina se lo identifica faacutecilmente ya que presenta una

intensa fluorescencia celeste y en las corridas cromatograacuteficas (fase moacutevil acetato de

etilometanol 11) aparece como una mancha con cola pronunciada de Rf relativamente

bajo

Reacciones de esterificacioacuten del aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico

La esterificacioacuten del aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico no resultoacute sencilla y auacuten trabajando

en condiciones eneacutergicas recuperamos abundante material de partida sin reaccionar En la

Tabla 4 resumimos las condiciones de reaccioacuten y los resultados logrados

Por tratamiento del aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico con metanol en medio aacutecido

empleando H2SO4 o aacutecido p-toluenosulfoacutenico como catalizadores a TA o a reflujo

recuperamos material de partida sin reaccionar Cuando utilizamos una solucioacuten de metanol

anhidro saturada con HCl(g) a reflujo obtuvimos 25 de 3-hidroxi-4-quinolinona-2-

carboxilato de metilo (5a) junto con importantes cantidades del aacutecido de partida 5 Soacutelo

empleando aacutecido metanosulfoacutenico adsorbido en aluacutemina seguacuten la teacutecnica reportada por

Capiacutetulo 2

147

Sharghi en 2003 para la monoesterificacioacuten selectiva de 1n-dioles [14] y metanol anhidro

conseguimos mejorar el rendimiento del producto de esterificacioacuten (5a 37)

TABLA 4 REACCIONES DE ESTERIFICACIOacuteN DEL AacuteCIDO 3-HIDROXIQUINUREacuteNICO (5)

NH

O

CO2CH3

OH

5a

N

O

CO2CH3

CH3

22a

OH

N

O

CO2CH3

CH3

23a

OCH3

NH

O

CO2H

OH

5

Reactivos Condiciones Productos

(degC hs) ()

CH3OH (anh) H2SO4 TA 24 hs No hay reaccioacuten [a]

CH3OH (anh) H2SO4 Reflujo 24 hs No hay reaccioacuten [a b]

CH3OH (anh) Ac p-toluenosulfoacutenico Reflujo 24 hs 5a (21) [a b]

CH3OH (anh) HCl(g) Reflujo 2 hs 5a (25) [a]

CH3OH (anh) CH3SO3H Al2O3 60ordmC 12 hs 5a (37) [a]

CH2N2CH3OH Bantildeo de hielo 30 min 5a (10) 22a (23) 23a (16) [a]

CH3I Cs2CO3 DMF 40-50ordmC 10 hs Mezcla compleja de productos

[a] Se recupera material de partida sin reaccionar [b] A mayores tiempos de reaccioacuten

aparecen productos de descomposicioacuten

El empleo de una solucioacuten recieacuten preparada de CH2N2CH3OH en ligero exceso

condujo a la obtencioacuten de mezclas complejas de productos de las que se pudieron aislar

cantidades variables de aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico sin reaccionar (35) su eacutester metiacutelico

(5a 10) y los productos de O-alquilacioacuten del eacutester 5a 3-hidroxi-4-metoxiquinolina-2-

carboxilato de metilo (22a 23) y 34-dimetoxi-4-quinolina-2-carboxilato de metilo (23a

16)

La esterificacioacuten en condiciones baacutesicas empleando ICH3 y K2CO3 o Cs2CO3 en DMF

en condiciones suaves (40-50ordmC) condujo a mezclas resinosas de reaccioacuten de las que

siempre se recuperan cantidades variables de aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico

Como veremos posteriormente la esterificacioacuten del aacutecido quinureacutenico procede sin

mayores inconvenientes Pensamos entonces que tanto las dificultades en los intentos de

esterificacioacuten como la escasa reactividad del aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico (5 R = CO2H)

podriacutean deberse a una estabilizacioacuten particular a traveacutes de enlaces de hidroacutegeno tema que

desarrollamos a continuacioacuten

Capiacutetulo 2

148

Jeffrey [15a] clasificoacute las uniones puente de hidroacutegeno en funcioacuten de la energiacutea

involucrada de acuerdo a la naturaleza de los grupos dadores y aceptores de hidroacutegeno en

uniones fuertes moderadas y deacutebiles (Tabla 5)

TABLA 5 CARACTERIacuteSTICAS DE LAS UNIONES DE HIDROacuteGENOS SEGUacuteN LA CLASIFICACIOacuteN DE

JEFFREY

Tipo de unioacuten Energiacutea Grupos dadores Grupos aceptores

(Kcalmol)

Fuertes 15-40 N HOH2 y

F- HO- RO- PO- NR2-

Moderados 4-15 N HOH N(H)

H

O O C N

Deacutebiles 1-4 HC HSi C H

En el caso de las uniones de hidroacutegeno fuertes la formacioacuten del enlace es un hecho

esperado dada la deficiencia electroacutenica del dador y la alta densidad de electrones del

aceptor En esta categoriacutea se encuentran los puentes de hidroacutegeno ioacutenicos

En cambio los uniones de hidroacutegeno deacutebiles se forman cuando el dador de H se

halla unido por enlace covalente a un aacutetomo ligeramente maacutes electroneutro (C-H o Si-H)

cuando el grupo aceptor no tiene pares de electrones libre sino electrones π (anillos

aromaacuteticos triples enlaces etc)

Uniones de hidroacutegeno moderados se forman entre grupos dadores y aceptores

neutros Son los maacutes abundantes en la naturaleza siendo particularmente importantes en

moleacuteculas bioloacutegicas los que involucran aacutetomos de oxiacutegeno y nitroacutegeno ya que determinan el

ldquoempaquetamiento molecularrdquo

Teniendo en cuenta esta clasificacioacuten podriacuteamos inferir que la unioacuten o enlace de

hidroacutegeno en las quinolinonas en estudio pertenece a la categoriacutea de uniones moderadas

Sin embargo en el caso de enlaces de hidroacutegeno intramoleculares resulta importante

considerar tambieacuten las caracteriacutesticas estructurales de la moleacutecula Si el enlace de

hidroacutegeno involucra partes de la moleacutecula con enlaces π conjugados puede dar lugar a la

formacioacuten de un sistema electroacutenico π planar responsable de las propiedades especiacuteficas de

los compuestos Este efecto se conoce como Enlace de Hidroacutegeno Asistido por Resonancia

(Resonance-Assisted Hydrogen Bonding RAHB) [15] y es la causa de que una unioacuten de

hidroacutegeno moderada se transforme en fuerte Esencialmente se trata de una interaccioacuten

Capiacutetulo 2

149

sineacutergica entre resonancia y enlace de hidroacutegeno considerada por Jeffrey como un caso de

cooperatividad o no aditividad que determina una estabilizacioacuten adicional del sistema [15a]

Fragmentos moleculares que pueden estar involucrados en RAHB son sistemas

heteroconjugados tales como enolonas enaminonas enaminoiminas y enoliminas [15b]

X YH

X Y = O NH NR

Tambieacuten se aplica a interacciones intermoleculares (amida-amidina y diacutemeros de

amidas) que pueden jugar un rol muy importante en la estabilizacioacuten de la estructura del

ADN y proteiacutenas [15b]

El caso maacutes estudiado es el de enoles de compuestos β-dicarboniacutelicos donde el

efecto RAHB determina el acortamiento de la distancia O-O y alargamiento de la unioacuten O-H

[15c]

O O

H

dO-O

Este tipo de estructuras brindan una imagen maacutes real de las moleacuteculas y son

responsables de las caracteriacutesticas espectroscoacutepicas de los compuestos determinando una

importante desproteccioacuten del hidroacutegeno enoacutelico disminucioacuten de la diferencia de

desplazamiento quiacutemico de los carbonos carboniacutelicos (tendiente a cero) y disminucioacuten de la

frecuencia de estiramiento O-H en el IR En ciertos casos esta estabilizacioacuten es tan

importante que determina la equivalencia de las uniones O-H (O--H--O) y en consecuencia

de los carbonos involucrados con esos aacutetomos [15d]

Teniendo en cuenta estos antecedentes y los grupos funcionales presentes en el

aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico algunos de los cuales pueden actuar alternativamente como

dadores o aceptores de uniones de hidroacutegeno con pares de electrones π o n que

promuevan un efecto RAHB en la moleacutecula podemos proponer una estructura con tres

uniones de hidroacutegeno intramoleculares asistidas por resonancia La misma seriacutea la

responsable de la escasa reactividad que presenta el carboxilo de dicho compuesto en los

intentos de esterificacioacuten (Figura 1)

Capiacutetulo 2

150

N

O

O

H

O

OH

H

N

O

O

H

O

OH

H

FIGURA 1 ENLACES DE HIDROacuteGENO ASISTIDOS POR RESONANCIA (EFECTO RAHB) EN EL AacuteCIDO 3-

HIDROXIQUINUREacuteNICO (5)

Estructuras semejantes aunque algo maacutes sencillas fueron propuestas para justificar

las propiedades de benzotiazinas e isoquinolinonas polifuncionalizadas [1c 15ef]

B2) Derivatizacioacuten del carboxilo del aacutecido quinureacutenico y posterior hidroxilacioacuten del C-

3

Debido a las dificultades que presentaron las reacciones de esterificacioacuten del aacutecido

3-hidroxiquinureacutenico tanto por la insolubilidad como por la escasa reactividad del mismo y

aparicioacuten de reacciones de alquilacioacuten colaterales decidimos invertir la secuencia

derivatizando la funcioacuten carboxiacutelica y posteriormente hidroxilando en C-3 Asiacute partiendo de

aacutecido quinureacutenico comercial realizamos diferentes reacciones con el fin de obtener los

eacutesteres y amidas derivadas Los resultados se resumen en la Tabla 6

Reacciones de esterificacioacuten del aacutecido quinureacutenico (21)

En este caso las reacciones de esterificacioacuten resultaron maacutes sencillas Los mejores

rendimientos se lograron por tratamiento del aacutecido quinureacutenico con metanolHCl(g) a reflujo

(75) (Tabla 6)

Cuando empleamos una solucioacuten de diazometano en metanol recieacuten preparada

obtuvimos el eacutester metiacutelico del aacutecido quinureacutenico 21a (60) junto a pequentildeas cantidades de

4-metoxiquinolina-2-carboxilato de metilo 25a (10) y aacutecido de partida sin reaccionar Con

el fin de aumentar el rendimiento del producto de esterificacioacuten repetimos la reaccioacuten

usando un exceso de diazometano Obtuvimos como resultado una mezcla del eacutester 21a

(36) junto a sus productos de N- (24a 12) y O-alquilacioacuten (25a 44)

Capiacutetulo 2

151

TABLA 6 REACCIONES DE ESTERIFICACIOacuteN DEL AacuteCIDO QUINUREacuteNICO (21 R = H)

24

NH

O

CO2R

21

a R = CH3

b R = C2H5N

O

CO2R

Racute

25

N

O

CO2R

RacuteRacute = CH3 C2H5


(degC hs) () Racute

CH3OH (anh) HCl(g) Reflujo 3 hs 21a (75) [a] -

C2H5OH (anh) Ac p-toluenosulfoacutenico Reflujo 24-48 hs 21b (68) [ab] -

CH2N2CH3OH Bantildeo de hielo 2 hs 21a (60) 25a (10) [a] CH3

CH2N2(exc)CH3OH Bantildeo de hielo 2 hs 21a (36) 24a (12) 25a (44) CH3

ICH3 Cs2CO3 DMF TA 12 hs 21a (33) 25a (48) CH3

IC2H5 Cs2CO3 DMF 50degC 4 hs 21b (23) 25b (70) C2H5

[a] Se recupera material de partida sin reaccionar [b] A mayores tiempos o temperatura de

reaccioacuten aparecen productos de descomposicioacuten

Las reacciones en medio baacutesico empleando Cs2CO3 y yoduros de alquilo en DMF

condujeron a la obtencioacuten de mezcla de productos 21ab y 25ab A diferencia de lo

reportado por Ko y colaboradores para 2-fenil-4-quinolinonas [16] al reemplazar Cs2CO3 por

NaH obtuvimos resultados similares

Maacutes adelante en este trabajo discutiremos la reactividad relativa del N-1 vs O-4 en

reacciones de alquilacioacuten

Reacciones de amidacioacuten del aacutecido quinureacutenico

A partir del aacutecido quinureacutenico (21) o de su eacutester etiacutelico 21b intentamos obtener las

amidas correspondientes de tres maneras diferentes La reaccioacuten de aacutecido quinureacutenico (21)

con anilina o N-metilanilina en presencia de DCC en THF condujo a las correspondientes

amidas con rendimientos moderados (Esquema 19)

Capiacutetulo 2

152

N C

Cl

26

N

O

N COCl

ClC2Cl2O2

DCM

TA 3 hs

NH

CO2H

O

21

NH

C

O

21h (51)

21j (55)

N

O

R1 R2

NHR1R2

DCC

THF

21h R1 = C6H5 R2 = H

21j R1 = C6H5 R2 = CH3

TA

48 hs

40degC

3 hs

NH(CH3)C6H5

DCM

ESQUEMA 19 PRODUCTOS OBTENIDOS EN LAS REACCIONES DE AMIDACIOacuteN DEL AacuteCIDO

QUINUREacuteNICO

Como secuencia alternativa llevamos a cabo la transformacioacuten del grupo carboxilo

en cloruro de aacutecido un mejor agente acilante para aminolizarlo posteriormente con N-

metilanilina El producto obtenido por tratamiento del aacutecido quinureacutenico con cloruro de oxalilo

y posterior aminoacutelisis con N-metilanilina es la 4-cloro-2-(N-fenil-N-metilcarbamoil)quinolina

(26 29) como consecuencia de una dihalogenacioacuten en la primera etapa debido a la

reactividad caracteriacutestica del nuacutecleo 4-quinolona No logramos desplazar el haloacutegeno por

tratamiento de 26 con NaOH aq para regenerar el nuacutecleo 4-quinolinona

Cuando intentamos la aminoacutelisis directa del eacutester 21b por calentamiento con N-

metilanilina en tolueno recuperamos los reactivos sin reaccionar

Reacciones de hidroxilacioacuten de derivados del aacutecido quinureacutenico

Cuando llevamos a cabo la reaccioacuten de Elbs empleando 4-quinolinona-2-carboxilato

de etilo 21b como producto de partida observamos la hidroacutelisis del eacutester aislaacutendose como

uacutenico producto hidroxilado el aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico (5 25) junto a cantidades

variables de aacutecido quinureacutenico (21) Si bien en la literatura se hace referencia a una variante

de la teacutecnica en la que se emplea aacutecido aceacutetico durante la etapa de hidroacutelisis para preservar

funciones laacutebiles como son los eacutesteres [11c] no obtuvimos resultados satisfactorios auacuten en

estas condiciones

Capiacutetulo 2

153

El empleo de la reaccioacuten de Elbs para hidroxilar la N-fenil-N-metil-4-quinolinona-2-

carboxamida (21j) tampoco condujo tampoco al producto esperado recuperando el material

de partida sin reaccionar

Otra metodologiacutea ensayada para sintetizar los 3-hidroxiderivados fue la secuencia

halogenacioacuten seguida de hidroxilacioacuten propuesta por Coppini Teniendo en cuenta los

resultados obtenidos por nuestro grupo de investigacioacuten en este tipo de reacciones [12a]

decidimos utilizar N-bromosuccinimida en la etapa de halogenacioacuten obtenieacutendose el 3-

bromo-4-quinolinona-2-carboxilato de etilo (27) con excelente rendimiento Sin embargo no

logramos desplazar el bromo por calentamiento suave (40degC) con solucioacuten de NaOH 01 ni

en condiciones maacutes eneacutergicas (reflujo en solucioacuten de NaOH 30 o 30 minutos a 800W

empleando microondas) Como resultado obtuvimos el producto de hidroacutelisis del eacutester (28)

sin evidenciar la aparicioacuten del compuesto 3-hidroxilado (Esquema 20)

NH

CO2C2H5

O

NBS H2O

-10ordmC 3 hsNH

CO2C2H5

O

BrNaOH H2O

NH

CO2H

O

Br

21b 27 (94) 28

ESQUEMA 20 PRODUCTOS OBTENIDOS EN LAS REACCIONES DE HALOGENACIOacuteN E HIDROacuteLISIS DEL

AacuteCIDO QUINUREacuteNICO

La hidroperoxidacioacuten catalizada por acetato de manganeso para hidroxilar el C-3 del

eacutester etiacutelico del aacutecido quinureacutenico (21b) no tuvo eacutexito Luego de 48 horas de agitacioacuten a TA

no se observoacute formacioacuten de productos recuperaacutendose el producto de partida sin reaccionar

Capiacutetulo 2

154

C- REACCIONES DE ALQUILACIOacuteN DE 4-QUINOLINONAS

Como vimos anteriormente la alquilacioacuten de derivados del aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico

(5) no dio buenos resultados Esto se podriacutea justificar teniendo en cuenta que el aacutecido 5

presenta cuatro centros nucleofiacutelicos debido a la presencia de dos sistemas tautomeacutericos

Por lo tanto decidimos estudiar la regioselectividad de la reaccioacuten de alquilacioacuten empleando

eacutesteres del aacutecido quinireacutenido 21ab (que se comportan como nucleoacutefilos bidentados) para

intentar luego la hidroxilacioacuten del C-3

N

O

H

OH

R

E+

E+

N

O

H

R

E+

5 R = CO2H 21a R = CO2CH3

21b R = CO2C2H5

Antecedentes

Varios autores han concluido que la regioselectividad de la reaccioacuten de alquilacioacuten de

4-quinolinonas se encuentra fuertemente condicionada por la presencia de sustituyentes (R2

y R3) en el anillo heterociacuteclico Asiacute empleando distintos agentes alquilantes bases y

solventes se observoacute que cuando R2 = H y R3 = carboxilo carboxilato de alquilo alquilo [17]

o cuando R2 = estirilo fenilo bencilo alquilo y R3 = H [18] la N-alquilacioacuten ocurre

preferentemente con rendimientos variables

NH

O

RacuteX

R3

NH

O

R2 N

O

R2

Racute

N

O

Racute

R3

RacuteX

R3 = CO2H CO2R CN R

R2 = CH2=CHC6H5 C6H5 CH2C6H5 R

HH

H H

Capiacutetulo 2

155

En cambio cuando R2 = carboxilato de alquilo carboxamida y R3 = H se obtiene

generalmente en forma mayoritaria el producto de O-alquilacioacuten [19] En ciertos casos se ha

observado que la presencia de determinados sustituyentes en el nuacutecleo benceacutenico puede

influir en la regioselectividad de la reaccioacuten [17e]

NH

O

R2 N

O

R2

R`XR2 = CO2R CONRR

R`

H H

Las condiciones de reaccioacuten son otro factor que puede modificar la regioselectividad

ya que la reaccioacuten puede ocurrir a traveacutes de distintos mecanismos y puede dar origen a

distintas especulaciones Asiacute se puede pensar que en medio neutro la nucleofilicidad del

nitroacutegeno y del oxiacutegeno variacutea de acuerdo a la posicioacuten de equilibrio condicionado

fundamentalmente por la polaridad del solvente determinando la regioselectividad de la

reaccioacuten [20a] Sin embargo se acepta que mientras que las propiedades de los sistemas

prototroacutepicos son determinadas por la estructura de las especies presentes la quiacutemica de

estos sistemas no estaacute necesariamente relacionada con la posicioacuten del equilibrio

tautomeacuterico De hecho el valor de la constante de equilibrio tautomeacuterico no seriacutea

fundamental para justificar el resultado quiacutemico No obstante Beak [20b] en su estudio

sobre compuestos heterociacuteclicos tautomeacutericos considera que la energiacutea relativa del estado

fundamental de los tautoacutemeros podriacutea utilizarse como guiacutea cualitativa para estimar la

energiacutea relativa del estado de transicioacuten y emplearse para predecir el sitio reactivo de un

tautoacutemero prototroacutepico sobre la base de esa constante Si los factores que determinan la

diferencia entre energiacuteas en el estado de fundamental entre tautoacutemeros tambieacuten controlan la

energiacutea relativa de los estados de transicioacuten para el primer paso de una reaccioacuten el

producto tendriacutea en el caso de una alquilacioacuten en medio neutro el alquilo unido al

heteroaacutetomo que no tiene el protoacuten en el tautoacutemero mayoritario [20ab]

H X Y Z X Y Z H

R+ R+

H X Y Z

- H+

R R X Y Z H

- H+

X Y Z R R X Y Z

Capiacutetulo 2

156

En el caso de las alquilaciones de 4-quinolinonas en medio baacutesico la moleacutecula puede

reaccionar a traveacutes del N- o del O- del anioacuten ambidente (reaccioacuten SN2) y la regioselectividad

observada ha sido generalmente justificada por anaacutelisis de la distribucioacuten de carga y por

orbitales frontera [17d y citas alliacute mencionadas] De cualquier manera el anaacutelisis de los

antecedentes del tema demuestra que los resultados no pueden generalizarse auacuten para una

misma familia de compuestos

Desde el punto de vista mecaniacutestico los trabajos maacutes relevantes de alquilacioacuten de 4-

quinolinonas son los de Frank y Makara Frank y col [17bc] estudiaron la regioselectividad

de la reaccioacuten empleando como modelo la alquilacioacuten de 4-quinolinona con fosfato de

trimetilo (TMP) Demostraron que los compuestos O-alquilados se forman primero los

cuales isomerizan teacutermicamente al producto N-alquilado maacutes estable Propusieron que la

formacioacuten de un puente de hidroacutegeno entre el oxiacutegeno del TMP y el NH favoreceriacutea la O-

alquilacioacuten inicial por otra moleacutecula de TMP a traveacutes de un proceso cineacuteticamente

controlado Probablemente la transformacioacuten en el derivado N-sustituido ocurririacutea a traveacutes

de la formacioacuten de una sal cuaternaria la cual los autores aiacuteslan como tetrafluorborato y

perclorato

NH

O

N

OCH3

N

OCH3

CH3

N

O

CH3

+

X-

X- = (CH3O)2PO2- ClO4

- BF4-

(CH3)3PO4 (CH3)3PO4

Posteriormente Makara y col [17d] estudiaron la reaccioacuten de 4-quinolinona-3-

carboxlato de alquilo y de 18-naftiridinonas anaacutelogas en medio neutro y en presencia de

distintas bases (TEA K2CO3) y en todos los casos obtuvieron los productos de N-alquilacioacuten

(53-98) A traveacutes de un anaacutelisis computacional concluyeron que la formacioacuten del anioacuten

ambidente aumenta la energiacutea del HOMO determinando una reaccioacuten controlada por

orbitales donde el agente alquilante reacciona a traveacutes del centro maacutes blando de la

moleacutecula es decir el nitroacutegeno Los autores obtuvieron una buena correlacioacuten entre el

principio HSAB [21a] el teorema de Klopman [21b] y los resultados experimentales

Ademaacutes sentildealaron que el reordenamiento teacutermico ON propuesto por Frank y

colaboradores para 4-quinolinonas no podiacutea aplicarse a 4-quinolinonas-3-carboxilato de

alquilo dado que no detectaron intermediarios O-alquilados en las reacciones de alquilacioacuten

en medio baacutesico obteniendo en todos los casos los productos de N-alquilacioacuten Propusieron

que en medio baacutesico se desprotona la forma tautomeacuterica enoacutelica y desplaza el equilibrio

Capiacutetulo 2

157

hacia la total conversioacuten del anioacuten enolato La reaccioacuten en ausencia de base al igual que lo

reportado por Frank es mucho maacutes lenta sin embargo lo atribuyen a una muy lenta

desprotonacioacuten de la forma enoacutelica debido a que la unioacuten de hidroacutegeno entre el hidroxilo

enoacutelico y el oxiacutegeno del P=O del TEP o del C=O del carboxilato de alquilo del sustrato es

muy deacutebil

NH

O

Agente alquilanteCO2C2H5

N

O

R`

CO2C2H5

HHBase

R R

A continuacioacuten presentamos los resultados del estudio de la reaccioacuten de alquilacioacuten

de eacutesteres del aacutecido quinureacutenico (21ab) frente a una variedad de electroacutefilos en distintas

condiciones Ademaacutes llevamos a cabo el estudio teoacuterico del mecanismo de la reaccioacuten de

alquilacioacuten de 4-quinolinonas 2- y 3-carboxilato de metilo con el objetivo de relacionar la

regioselectividad observada con paraacutemetros cuantificables obtenidos mediante caacutelculos

computacionales

Capiacutetulo 2

158


Las reacciones de los eacutesteres 21ab se llevaron a cabo empleando agentes

alquilantes de distinta dureza en ausencia y en presencia de bases Los compuestos y

rendimientos obtenidos se resumen en la Tabla 7 y en los Esquemas 20 y 21

TABLA 7 REACCIOacuteN DE 4-QUINOLINONA-2-CARBOXILATOS DE ALQUILO (21ab) CON AGENTES

ALQUILANTES

21a R = CH3

21b R = C2H5

+Alquilacioacuten

24a R = CH3

24b R = C2H5

25a R = CH3

25b R = C2H5

Racute = CH3 C2H5

CH2C6H5NH

O

CO2R N

O

CO2R

R

N

OR

CO2R

Reactantes Condiciones Productos

24 () 25 () Racute

21a CH2N2 (exc)CH3OH Bantildeo de hielo 2 h 24a (39) 25a (54) CH3

21b CH2N2 (exc)CH3OH Bantildeo de hielo 2 h 24b (33) 25b (56) CH3

21b IC2H5 DMF 50-60degC 40 h 25b (32) [a] C2H5

21b IC2H5 DMF Reflujo 2 h 24b [b] 25b (28) [ac] C2H5

21b ICH3 NaH DMF TA 4 h 25b (41) [a] CH3

21b IC2H5 NaH DMF TA 4 h 25b (70) [a] C2H5

21b ICH3 K2CO3 DMF TA 4 h 25b (91) CH3

21b ICH2C6H5 K2CO3 DMF TA 4 h 25b (82) CH2C6H5

21b ICH3 Ag2CO3 DMF TA 4 h 25b (73) [a] CH3

21b IC2H5 Cs2CO3 DMF TA 4 h 25b (98) C2H5

21b (CH3)2SO4 K2CO3 DMF 120degC 2 h 25b (75) CH3

21b (CH3)2SO4 TEA DMF 120degC 2 h 25b (20) [a] CH3

21a Et3OBF4 EtN(i-Pr)2 DCM TA 48 h 25b (81) C2H5

21b Et3OBF4 N-Et-i-Pr2 DCM TA 48 h 25b (85) C2H5

21a TMP K2CO3 DMF 220degC 05 h 25a (60) CH3

21b TMP K2CO3 DMF 220degC 05 h 25b (70) CH3

[a] Se recupera material de partida sin reaccionar

[b] Se observan trazas de 24b (Racute= C2H5) por TLC comparada con una muestra auteacutentica

obtenida por el meacutetodo de Coltman a partir de anilinas N-sustituidas [22a]

[c] Se obtiene N-etil-4-quinolinona (29) (23)

Capiacutetulo 2

159

En ausencia de base se emplearon como agentes alquilantes CH2N2 y yoduros de

alquilo (Tabla 7) Por tratamiento de los eacutesteres 21ab con exceso de CH2N2 en solucioacuten

metanoacutelica se obtuvieron ambos regioisoacutemeros (24a (Racute = CH3 39) 24b (Racute = CH3 33)

25a (Racute = CH3 54) y 25b (Racute = CH3 56) De la reaccioacuten de 21b con exceso de yoduro de

etilo en DMF luego de 40 horas de calentamiento a 50-60 degC se aisloacute el O-alquil derivado

25b (Racute = C2H5 32) junto a material de partida sin reaccionar Cuando la misma reaccioacuten

se llevoacute a cabo durante 2 horas a reflujo se obtuvo ademaacutes de 25b (Racute = C2H5 28) 24b

(Racute = C2H5 trazas por TLC) material de partida sin reaccionar y N-etil-4-quinolinona (29

23) presumiblemente como resultado de una OrarrN isomerizacioacuten y una

dealcoxicarbonilacioacuten teacutermica [22b] (Esquema 21)

NH

O

CO2R

21ab

N

O

CO2R

N

OR

CO2R

R

25ab

24abCH2N2

RI

N

O

C2H5

29

R = CH3 C2H5

Racute= CH3 C2H5

ESQUEMA 21 PRODUCTOS OBTENIDOS DE LA REACCIOacuteN DE ALQUILACIOacuteN DE 21ab EN MEDIO

NEUTRO

Las reacciones en presencia de bases se realizaron en diferentes condiciones de

temperatura solvente y tipo de base (IR`NaHDMF IR`K2CO3 Ag2CO3 o Cs2CO3DMF

Et3O+BF4

-C2H5N(iso-C3H7)2DCM TMPK2CO3DMF y (CH3)2SO4TEA o K2CO3DMF)

Independientemente de las condiciones empleadas en todos los casos se obtuvo

principalmente el correspondiente producto de O-alquilacioacuten 25 junto a cantidades variables

de material de partida sin reaccionar (Esquema 22) Corresponde sentildealar que Baker y

colaboradores [22c] reportaron que la reaccioacuten del acido quinureacutenico (21) con ICH3 y NaH

como base en DMF a temperatura ambiente conduce al N-metil eacutester 24a (32) Sin

Capiacutetulo 2

160

embargo en condiciones similares nosotros obtuvimos exclusivamente el O-metil derivado

25a (41) junto a material de partida sin reaccionar

NH

O

CO2R

Base

N

O

CO2R N

O

CO2R

21ab

N

OR

CO2R

25ab21-

RI

R = CH3 C2H5

Racute= CH3 C2H5 CH2C6H5

Esquema 22 PRODUCTOS OBTENIDOS DE LA REACCIOacuteN DE ALQUILACIOacuteN DE 21ab EN MEDIO

BAacuteSICO

El producto de N-sustitucioacuten soacutelo pudo obtenerse con rendimientos aceptables por

calentamiento de una solucioacuten del eacuteter benciacutelico 25b (Racute = CH2C6H5) en tolueno con yoduro

de metilo o etilo Se obtuvieron asiacute los N-alquil derivados 24b (Racute = CH3 76) y 24b (Racute =

C2H5 71) (Esquema 23) La reaccioacuten probablemente procede a traveacutes de la cuaternizacioacuten

del O-bencilderivado 24b (Racute = CH2C6H5) y posterior clivaje del eacuteter benciacutelico debido a su

reactividad caracteriacutestica [22d] (Esquema 23)

N

O

N

O

R

+N

O

R

+

N

O

R

I-

ICH2C6H5

RacuteI

DMF

Racute= CH3 C2H5

O

O

O

O

O

OO

O

24b25b

ESQUEMA 23 OBTENCIOacuteN DE 24b A PARTIR DE 25b

Resumiendo de los resultados anteriores se observa que en las condiciones de

trabajo empleadas las reacciones de alquilacioacuten de 4-quinolinonas-2-carboxilatos de alquilo

21 condujeron siempre a la obtencioacuten de los derivados O-sustituidos 25 como productos

mayoritarios Este comportamiento difiere del reportado para 4-quinolinonas-3-carboxilatos

Capiacutetulo 2

161

de alquilo que originan los productos N-sustituidos en similares condiciones de reaccioacuten [23

17cd] Estos resultados sugieren que la posicioacuten del grupo carboxilato determinariacutea la

regioselectividad de la reaccioacuten ya que tampoco se evidencian diferencias significativas

relacionadas con la mayor o menor dureza de los centros nucleofiacutelicos que permitan

justificar el curso de la reaccioacuten

La regioselectividad observada en medio neutro podriacutea explicarse teniendo en cuenta

que la formacioacuten de un puente de hidroacutegeno intramolecular de cinco eslabones implicando al

nitroacutegeno aunque deacutebil favoreceriacutea el ataque a traveacutes del oxiacutegeno por tener menor

impedimento esteacuterico

N

O

21b

H O

OC2H5

En cambio en las 4-quinolona-3-carboxilatos de alquilo estudiadas por Makara la

formacioacuten de un puente de hidroacutegeno asistido por resonancia (RAHB) reduciriacutea la

reactividad del oxiacutegeno favoreciendo la N-alquilacioacuten [20d]

N

O O

OC2H5

H

N

O O

OC2H5

H

Por tratarse de una reaccioacuten SN2 la diferencia de reactividad de 4-quinolinonas 2- y

3-carboxilatos de alquilo en medio baacutesico podriacutea justificarse teniendo en cuenta el

impedimento esteacuterico que presentan los centros anioacutenicos (O- y N-) en el anioacuten bidentado 21-

En el caso de los compuestos 21 el anioacuten con su centro nucleofiacutelico en el oxiacutegeno

conduciriacutea al estado de transicioacuten maacutes estable (menos impedido) mientras que en las 4-

quinolinonas-3-carboxilatos de alquilo el estado de transicioacuten maacutes estable corresponderiacutea al

que presenta el centro anioacutenico sobre el nitroacutegeno

Capiacutetulo 2

162

N

O

O

OC2H5N

O

21b-

O

OC2H5

N

O O

OC2H5

N

O O

OC2H5

Estudio teoacuterico del mecanismo de alquilacioacuten de 4-quinolinona-2- y 3-carboxilato de

metilo

Con el fin de racionalizar la diferente regioselectividad observada entre los

compuestos 21ab y las 4-quinolinona-3-carboxilato de alquilo isoacutemeras llevamos a cabo un

estudio teoacuterico del mecanismo de la reaccioacuten de alquilacioacuten para un teacutermino representativo

de cada familia de compuestos en colaboracioacuten con los Dres Carlos Stortz y Pau Arroyo

Mantildeez del Departamento de Quiacutemica Orgaacutenica de la Facultad de Ciencias Exactas y

Naturales de la Universidad de Buenos Aires

Utilizando el paquete de programas Gaussian 09 [24] se exploroacute la superficie de

energiacutea potencial (SEP) para el mecanismo de la reaccioacuten de alquilacioacuten empleando cloruro

de metilo como modelo simplificado de agente alquilant lo que nos permitioacute localizar y

caracterizar reactivos estados de transicioacuten y productos El procedimiento computacional se

detalla en la Parte experimental de este capiacutetulo

Para asegurar la localizacioacuten y correcta caracterizacioacuten de todo el espacio

conformacional se realizoacute la exploracioacuten correspondiente a la rotacioacuten de la cadena lateral

de la 4-quinolinona-2-carboxilato de metilo (21a) a traveacutes del enlace entre el C-2 y el grupo

carboxilato de metilo (C-11) y a la rotacioacuten de la cadena lateral de la 4-quinolinona-3-

carboxilato de metilo (II) a traveacutes del enlace entre el carbono C-3 y el grupo carboxilato de

metilo (C-11)[Nota1] Se obtuvieron dos miacutenimos locales para las conformaciones que

presentan el sistema π-conjugado de la cadena lateral en el mismo plano del heterociclo s-

cis y s-trans cuya diferencia de energiacutea no resultoacute significativa Por este motivo se decidioacute

tomar ambas conformaciones como estructuras de partida independientes para el estudio

detallado de la SEP

Nota

1 Soacutelo en este apartado utilizaremos la numeracioacuten de los aacutetomos que proporciona el programa

computacional al dibujar la moleacutecula

Capiacutetulo 2

163

NH

O

O

OCH3

s-cis

NH

O

OCH3

O

s-trans21a

C-2

C-11

Para el estudio en el vaciacuteo se consideraron los complejos sustrato-CH3Cl (que

presentaron una notable disminucioacuten de energiacutea frente a los reactivos aislados) las

correspondientes estructuras de transicioacuten y los productos de la reaccioacuten Para todas estas

especies se realizaron optimizaciones de la geometriacutea y caacutelculos de energiacutea electroacutenica en

el vaciacuteo considerando ademaacutes las contribuciones de energiacutea vibracional a 0 K asiacute como la

energiacutea libre a 298 K Dado que el mecanismo de la reaccioacuten en medio baacutesico involucra

especies cargadas se tuvieron en cuenta ademaacutes los efectos del solvente con el fin de

obtener resultados maacutes adecuados para este sistema realizando lecturas de energiacutea

incorporando el modelo de continuo polarizable (PCM) parametrizado para la NN-

dimetilformamida sobre las estructuras obtenidas en el vaciacuteo

A partir de cada confoacutermero de los aniones bidentados se llevoacute a cabo el anaacutelisis del

efecto de aproximacioacuten de una moleacutecula de cloruro de metilo a traveacutes de los aacutetomos de

nitroacutegeno y oxiacutegeno del sustrato para generar los correspondientes aductos N- y O-

metilados Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 8 y se representan en los

Esquemas 24-25

N

O

O

OCH3

s-cis

N

O

OCH3

O

s-trans21a

Capiacutetulo 2

164

TABLA 8 CAacuteLCULO DE ENERGIacuteA (KCALMOL) DE LOS PUNTOS ESTACIONARIOS Y ESTADOS DE

TRANSICIOacuteN PARA LA REACCIOacuteN DE LA 4-QUINOLINONA-2-CARBOXILATO DE METILO (21a) CON

CLORURO DE METILO EN MEDIO BAacuteSICO

NH

O

O

OCH3

21a

Confoacutermero-aacutetomo al que

se aproxima el CH3Cl Caacutelculo de energiacutea Reactivo

Estado de

transicioacuten Producto

(kcalmol) (kcalmol) (kcalmol)

s-Cis-O

Vaciacuteo 000 [a] 1432 -082

+ZPE 000 1472 130

ΔG 000 1861 418

Lectura con solvente [b] 000 [a] 1152 -1775

Solvente 000 1320 -1859

s-Cis-N

Vaciacuteo 057 1697 -948

+ZPE 084 1752 -699

ΔG 217 2219 -256

Lectura con solvente [b] -043 1464 -2096

Solvente 000 1582 -2182

s-Trans-O


+ZPE 075 1472 -192

ΔG 047 1837 196

Lectura con solvente [b] 023 1184 -1502

Solvente 008 1334 -1829

s-Trans-N


+ZPE 096 1839 -699

ΔG 218 2278 -256


Solvente 008 1553 -2236

[a] Energiacutea de la estructura proacutexima al miacutenimo pero que presenta una frecuencia imaginaria

correspondiente a la rotacioacuten del metilo durante la aproximacioacuten Todos los intentos de

localizar y caracterizar el complejo 21a (s-cis)-ClCH3 en la aproximacioacuten sobre el oxiacutegeno en

vaciacuteo resultaron infructuosos [b] Optimizacioacuten en vaciacuteo seguida de lectura con solvente

Capiacutetulo 2

165

ESQUEMA 24 ESQUEMA DE ENERGIacuteA DE LOS PUNTOS ESTACIONARIOS Y ESTADOS DE TRANSICIOacuteN ENCONTRADOS DURANTE LA EXPLORACIOacuteN DE LA

SEP PARA EL ATAQUE SOBRE EL N Y EL O DEL ANIOacuteN DEL COMPUESTO 21a EN LAS CONFORMACIONES S-CIS Y S-TRANS EN EL VACIacuteO

Capiacutetulo 2

166


SEP PARA EL ATAQUE SOBRE EL N Y EL O DEL ANIOacuteN DEL COMPUESTO 21a EN LAS CONFORMACIONES S-CIS Y S-TRANS OPTIMIZADO CON PCM EN

DMF

Capiacutetulo 2

167

FIGURA 2 GEOMETRIacuteA DE LAS ESTRUCTURAS DE TRANSICIOacuteN PARA EL MECANISMO DE

ALQUILACIOacuteN DE 4-QUINOLINONA-2-CARBOXILATO DE METILO (21a) CON CLORURO DE METILO

OPTIMIZADO CON PCM EN DMF

Los resultados obtenidos para el estudio en el vaciacuteo indican que en medio alcalino

el anioacuten s-cis de 21a es ligeramente maacutes estable que el anioacuten del confoacutermero s-trans (077

kcalmol) Se observa que cuando los reactivos se aproximan desde una distancia infinita

ET-N-trans ET-N-cis

ET-O-cis ET-O-cis

Capiacutetulo 2

168

alcanzan un miacutenimo de energiacutea en el complejo 4-quinolinonacloruro de metilo cuando el

carbono del CH3Cl se encuentra a una distancia de 342-348 Aring del aacutetomo de nitroacutegeno o a

una distancia de 285-286 Aring del aacutetomo de oxiacutegeno de la 4-quinolinona-2-carboxilato de

metilo (21a) Un acercamiento mayor genera la formacioacuten de la estructura de transicioacuten que

finalmente conduce al producto de alquilacioacuten el cual alcanza un miacutenimo de energiacutea cuando

el aacutetomo de cloro se encuentra a una distancia de 322-356 Aring del grupo metilo (Esquema

24)

A pesar de los esfuerzos realizados resultoacute imposible localizar los complejos

sustratoreactivo para la aproximacioacuten sobre el aacutetomo de oxiacutegeno en la conformacioacuten s-cis

de la 4-quinolinona-2-carboxilato de metilo (21a) La estructura maacutes proacutexima a este miacutenimo

presentaba una frecuencia imaginaria correspondiente a la rotacioacuten del metilo sobre el eje

Cl-C-O durante la aproximacioacuten de los reactivos Se descartoacute esta buacutesqueda ya que nuestro

mayor intereacutes estaba puesto en la buacutesqueda de modelos solvatados maacutes cercanos a los

efectivamente existentes en solucioacuten Por ello se realizaron optimizaciones geomeacutetricas

utilizando el modelo de solvente PCM a pesar del mayor requerimiento computacional de los

caacutelculos En este caso la diferencia de energiacutea entre los complejos sustratoreactivo y los

reactivos alejados resultoacute insignificante e incluso en alguacuten caso con mayor energiacutea para el

complejo por lo que los valores energeacuteticos de referencia se realizaron mediante la suma de

la energiacutea de los reactivos aislados Esto permitioacute realizar el estudio con independencia de

la localizacioacuten de los complejos sustratoreactivo Los resultados obtenidos se detallan en la

Tabla 8 y se representan en el Esquema 25 y de su anaacutelisis se desprende que

En ambos casos los confoacutermeros originan un estado de transicioacuten de energiacutea

ligeramente menor para la reaccioacuten de O-metilacioacuten que para la de N-metilacioacuten (26 y 22

kcalmol para el s-cis y s-trans respectivamente) lo que sugiere que la O-alquilacioacuten estariacutea

cineacuteticamente favorecida

Los productos N-metilados son ligeramente maacutes estables que los O-metilados (32

y 41 kcalmol para el s-cis y s-trans respectivamente) indicando que los primeros estariacutean

termodinaacutemicamente favorecidos

En el producto N-metilado el grupo carboxilato de metilo sale del plano de la

moleacutecula por razones esteacutericas lo que puede ser una de las causas de la mayor energiacutea

presentada en los correspondientes estados de transicioacuten

Estos resultados son similares a los obtenidos en el caso de las optimizaciones en

el vaciacuteo donde se observaban las mismas tendencias pero acentuadas

Capiacutetulo 2

169

En forma paralela a lo realizado para el compuesto 21a se estudioacute el mecanismo de

la reaccioacuten de alquilacioacuten de la 4-quinolinona-3-carboxilato de metilo (II) empleando la

misma metodologiacutea computacional Nuevamente se consideraron las conformaciones s-cis y

s-trans que resultan de la rotacioacuten de la cadena lateral de la 4-quinolinona a traveacutes del

enlace entre el carbono C3 y el grupo carboxilato de metilo

NH

O

s-cis

NH

O

s-trans

OCH3

O

O

OCH3

C-11

C-3

II

Los resultados obtenidos de los caacutelculos de energiacutea para los complejos sustrato-

CH3Cl formados a partir de cada confoacutermero de los aniones bidentados los

correspondientes estados de transicioacuten y los productos de la reaccioacuten se detallan en la

Tabla 9 y se representan en los Esquemas 26-27

N

O

s-cis

N

O

s-trans

OCH3

O

OCH3

O

II

Como resultado de las optimizaciones realizadas en el vaciacuteo se observa que cuando

los reactivos se aproximan desde una distancia infinita alcanzan un miacutenimo de energiacutea en el

complejo sustratoreactivo cuando el carbono del CH3Cl se encuentra a una distancia de

312-313 Aring del aacutetomo de nitroacutegeno o a una distancia de 284-298 Aring del aacutetomo de oxiacutegeno

de la 4-quinolinona-3-carboxilato de metilo (II)

Al igual que sucedioacute con la buacutesqueda de los puntos estacionarios y estados de

transicioacuten de 21a en este caso tambieacuten hubo un complejo sustratoreactivo que no se pudo

localizar el correspondiente a la aproximacioacuten sobre el aacutetomo de nitroacutegeno en el confoacutermero

s-cis Nuevamente las optimizaciones con el modelo de solvente PCM y NN-

dimetilformamida permitieron localizar y caracterizar todos los puntos estacionarios de la

SEP (Tabla 9 y Esquemas 27-28)

Capiacutetulo 2

170


TRANSICIOacuteN PARA LA REACCIOacuteN DE LA 4-QUINOLINONA-3-CARBOXILATO DE METILO (II) CON


NH

O O

OCH3

II

Confoacutermero-aacutetomo al que se

aproxima el CH3Cl Caacutelculo de energiacutea Reactivo

Estado de



s-Cis-O

Vaciacuteo 000 1777 479

+ZPE 000 1898 661

ΔG 000 2204 917


Solvente 022 1668 -880

s-Cis-N

Vaciacuteo 215 [a] 1980 -1342

+ZPE 190 2001 -1114

ΔG 264 2326 -864


Solvente 022 1273 -2773

s-Trans-O


+ZPE -007 2001 718

ΔG 011 2326 1031


Solvente 022 1622 -883

s-Trans-N


+ZPE 317 1620 -975

ΔG 202 1853 -781


Solvente 000 1259 -2773



localizar y caracterizar el complejo II (s-cis)-ClCH3 en la aproximacioacuten sobre el nitroacutegeno en

el vaciacuteo resultaron infructuosos [b] Optimizacioacuten en vaciacuteo seguida de lectura con solvente

Capiacutetulo 2

171

ESQUEMA 26 ESQUEMA DE ENERGIacuteA DE LOS PUNTOS ESTACIONARIOS Y LAS ESTRUCTURAS DE TRANSICIOacuteN ENCONTRADOS DURANTE LA EXPLORACIOacuteN

DE LA SEP PARA EL ATAQUE SOBRE EL N Y EL O DEL ANIOacuteN DEL COMPUESTO II EN LAS CONFORMACIONES S-CIS Y S-TRANS EN EL VACIacuteO

Capiacutetulo 2

172


DE LA SEP PARA ATAQUE SOBRE EL N Y EL O DEL ANIOacuteN DEL COMPUESTO II EN LAS CONFORMACIONES S-CIS Y S-TRANS OPTIMIZADO CON PCM EN

DMF

Capiacutetulo 2

173


ALQUILACIOacuteN DE LA 4-QUINOLINONA-3-CARBOXILATO DE METILO (II) CON CLORURO DE METILO


Analizando los resultados obtenidos y comparaacutendolos con los alcanzados

anteriormente para el isoacutemero 21a podemos decir que

Las energiacuteas de los estados de transicioacuten para la alquilacioacuten de la 4-quinolinona-3-

carboxilato de metilo (II) son similares a las halladas para 4-quinolinona 2-sustituida

ET-N-cis ET-N-trans

ET-O-cis ET-O-trans

Capiacutetulo 2

174

isoacutemera Sin embargo en este caso la N-metilacioacuten transcurre a traveacutes de estructuras de

transicioacuten de menor energiacutea respecto de las de la O-metilacioacuten lo que indica que el isoacutemero

N-metilado se encuentra favorecido cineacuteticamente al contrario de lo que ocurre con 21a

Ademaacutes en este caso las diferencias de energiacutea resultaron de 40 y 36 Kcalmol para los

coacutenfoacutermeros s-cis y s-trans respectivamente

Al igual que para 21a los compuestos II metilados en el nitroacutegeno muestran una

mayor estabilidad (189 kcalmol para ambos confoacutermeros) respecto de productos O-

metilados siendo en este caso maacutes marcada la diferencia

Para las 4-quinolinonas II la N-alquilacioacuten se encuentra favorecida tanto cineacutetica

como termodinaacutemicamente lo que concuerda con la regioselectividad experimental

reportada en la literatura [17] que indica que la reaccioacuten de alquilacioacuten en medio baacutesico de

3-alcoxicarbonil-4-quinolinonas conduce a los productos de N-sustitucioacuten casi

exclusivamente

Los resultados obtenidos mediante simulacioacuten computacional permiten explicar los

resultados experimentales Asiacute para la alquilacioacuten en medio baacutesico de la 4-quinolinona-2-

carboxilato de metilo (21a) la reaccioacuten estariacutea controlada cineacuteticamente con obtencioacuten

exclusiva del producto de O-alquilacioacuten En cambio la misma reaccioacuten sobre 4-quinolinona-

3-carboxilato de metilo II estariacutea favorecida tanto cineacutetica como termodinaacutemicamente

rindiendo exclusivamente el producto N-sustituido

Las notables diferencias de quimioselectividad ON entre los compuestos 21a y II

que uacutenicamente difieren en la posicioacuten del grupo carboxilato se ven reflejadas tanto en los

resultados experimentales como en los caacutelculos teoacutericos que justifican esos resultados en

funcioacuten de las preferencias cineacuteticas

Capiacutetulo 2

175

D- PROPIEDADES ESPECTROSCOacutePICAS DE DERIVADOS DEL AacuteCIDO 4-

QUINOLINONA-2-CARBOXIgraveLICO

El anaacutelisis espectroscoacutepico de las 4-quinolinonas parece en principio difiacutecil debido a

que estos heterociclos pueden existir bajo distintas estructuras tautomeacutericas en equilibrio

prototroacutepico como ya hemos mencionado A traveacutes de estudios de espectroscopiacutea IR UV y

RMN varios autores [20 25] han concluido que compuestos heteroaromaacuteticos como la

quinolina que contienen en el anillo nitrogenado un grupo hidroxilo en posicioacuten α o γ con

respecto al aacutetomo de nitroacutegeno se encuentran preferentemente tanto en estado soacutelido

como en solucioacuten en forma carboniacutelica

N

OH

NH

O

I II

En la literatura se hace especial hincapieacute en que el equilibrio tautomeacuterico I II es el

resultado de dos efectos opuestos El primero estaacute dado por la tendencia de este tipo de

compuestos a existir como amida viniacuteloga debido a la estabilidad que logra por solvatacioacuten o

dimerizacioacuten a traveacutes de la formacioacuten de uniones de hidroacutegeno El segundo se relaciona

con la aromaticidad que proporciona a la moleacutecula en muchos casos el tautoacutemero hidroxi

(enoacutelico) que es el predominante en estado gaseoso o en soluciones muy diluidas en

solventes no polares [26]

Espectroscopia Infrarroja

Las principales bandas observadas en los espectros infrarrojo de las 4-quinolinonas

en estudio (5 21 24 y 25) se indican en la Parte Experimental cuando se describen los

compuestos sintetizados

Seguacuten Barbierikovaacute [25b] los espectros IR de las 4-quinolinonas en particular son

complejos y soacutelo algunas bandas pueden ser atribuidas a vibraciones particulares En la

Tabla 10 se muestran algunas de las bandas maacutes caracteriacutesticas que aparecen en los

espectros FT-IR de algunos derivados del aacutecido quinureacutenico en estado soacutelido Se incluye

tambieacuten como compuesto de referencia la 4-quinolinona no sustituida

Capiacutetulo 2

176

TABLA 10 ASIGNACIOacuteN DE LAS BANDAS MAacuteS IMPORTANTES OBSERVADAS EN LOS ESPECTROS

INFRARROJO DEL AacuteCIDO QUINUREacuteNICO Y DERIVADOS

Compuesto

Vibracioacuten

(cm-1)

Asignacioacuten

Cita

NH

O

4-quinolinona [a]

3233

1637

1621

1593 1547 1507 1474

Est N-H

C=O (amida)

Def N-H

C=C (viniacutelico y Ar)

[25b]

21

NH

O

OH

O

3400 (d) 3230 (ba)

3200

1730

1622

1620

1510 1450

Est OH

Est N-H

Est C=O (aacutecido)

Est C=O (amida)

Def N-H

Est C=C (viniacutelico y Ar)

[25c]

NH

O

O

O

21b

3305 3098 2917

1736

1607

1560 1518

Est N-H

Est C=O (eacutester)

Est C=O (amida)


24a

N

O

O

O

1734

1625

1604 1506 1470


Est C=O (amida)


25b

N

O

O

O

1711

1591

1570 1510 1465


Est C=N

Est C=C (Ar)

NH N

O

21j

O

3296 2990

1660

1636

1595 1494

Est N-H

Est C=O (amida NCH3C6H5)

Est C=O (amida)


Capiacutetulo 2

177

TABLA 10 CONTINUACIOacuteN

Compuesto

Vibracioacuten

(cm-1)

Asignacioacuten

Cita

NH

OOH

OH

O

5

3423 3026 2999 2361

1670

1631

Est O-H N-H


Est C=O (amida)

NH

OOH

O

O

5b

3143 3111 2983 2692

1702

1662

1619

1575 1528 1498 1457

Est O-H N-H


Est C=O (amida)

Def N-H

Est C=C (viniacutelico)

[a] Corresponde mencionar que empleamos este nombre dado las caracteriacutesticas

espectroscoacutepicas de dicho compuesto en estado soacutelido y en solucioacuten aunque en la

literatura aparece comunmente bajo el nombre de 4-hidroxiquinolina

Comparando los espectros infrarrojo de la 4-quinolinona y los derivados del aacutecido

quinureacutenico (21bj) con el de la N-metil-4-quinolinona-2-carboxilato de metilo (24a) un

compuesto con estructura netamente carboniacutelica podemos concluir que los primeros se

encuentran preferentemente bajo la forma de amidas viniacutelogas En todos los casos aparece

una banda entre 1607-1637 cm-1 atribuida al carbonilo en posicioacuten 4 en cambio en los 4-

alcoxiderivados tales como 25b dicha banda no se observa (Tabla 10) (Figura 4)

Date 22102013

39998 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 3992

828

84

86

88

90

92

94

96

98

100

102

1047

cm-1

T

342238291598

236387234278

173377

162516

160453

150620

146956

131527

127477

124951

120507

117394

114533

108568

106649

95849

87914

81771

76170

6692148780

24a

N

O

O

O

Capiacutetulo 2

178

Date 24102013

39998 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 3992

531

55

60

65

70

75

80

85

90

95

100

1040

cm-1

T

340382 305860

302969

298348

295596

290171

286198 235863

234127

183204

171063

167013

159060

156599

150813146570

145606

143870

141942

139171

137313

135192

133456

127202

125356

123226

119687

115860115058

110489

102778

98163

94499

87883

86534

79256

77528

74635

6460660942

59785

506314859947828

FIGURA 4 ESPECTROS IR DE LA N-METIL-4-QUINOLINONA-2-CARBOXILATO DE METILO (24a) 4-

METOXIQUINOLINA-2-CARBOXILATO DE ETILO (25b)

La introduccioacuten de un hidroxilo en posicioacuten 3 del aacutecido quinureacutenico (21) conduce

como ya comentamos en la Parte B de este capiacutetulo a una moleacutecula en la que pueden

establecerse tres uniones de hidroacutegeno intramoleculares asistidas por resonancia (efecto

RAHB) (Figura 5) Esto le confiere al aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico (5) propiedades quiacutemicas y

espectroscoacutepicas caracteriacutesticas como lo es la banda ancha de baja a mediana intensidad

que se observa en el espectro IR entre 3500 y 2200 cm-1 correspondiente a estiramientos

O-H N-H asociados [15 27]

N

O

O

H

O

OH

H

N

O

O

H

O

OH

H

FIGURA 5 ENLACES DE HIDROacuteGENO EN EL AacuteCIDO 3-HIDOXIQUINUREacuteNICO (5)

En cambio esta banda no es tan ancha en el espectro del eacutester etiacutelico derivado del

aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico (5b) donde se podriacutean establecer como maacuteximo dos uniones

hidroacutegeno (Figuras 6 y 7)

25b

N

O

O

O

Capiacutetulo 2

179

N

O

O

X

O

N

O

O

X

O

N

O

O

X

O

N

O

O

X

O

H

H

H

H H

H

H H

FIGURA 6 ENLACES DE HIDROacuteGENO EN DERIVADOS DEL AacuteCIDO 3-HIDROXIQUINUREacuteNICO (5a-j)

Date 18102013

39998 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 3992

-98

0

10

20

30

40

50

60

70

80

890

cm-1

T

FIGURA 7 SUPERPOSICIOacuteN DE LOS ESPECTROS IR DEL AacuteCIDO 3-HIDROQUINUREacuteNICO (5) (ROJO) Y

SU EacuteSTER ETIacuteLICO (5b) (NEGRO)

Espectroscopiacutea de Resonancia Magneacutetica Nuclear

Los datos espectroscoacutepicos de 1H y 13C-RMN de todos los compuestos obtenidos se

presentan en la Parte Experimental al final de este capiacutetulo En las Tablas 11 y 12 soacutelo

exponemos los datos de los espectros de resonancia magneacutetica nuclear (1H y 13C

respectivamente) de algunos compuestos seleccionados con el fin de analizar los efectos

que causan en los desplazamientos quiacutemicos de hidroacutegenos y carbonos la hidroxilacioacuten en

NH

OOH

OH

O

5

NH

O

OH

O

O

5b

Capiacutetulo 2

180

C-3 y la N- y O-alquilacioacuten de la amida viniacuteloga en los derivados del aacutecido quinureacutenico (21)

La asignacioacuten espectroscoacutepica fue confirmada mediante el anaacutelisis de espectros HSQC y

HMBC realizada a los compuestos 5 5bc 15i 21 21j 23a 24a 25b (R = C2H5) 25b (R =

CH2C6H5) y 26 La comparacioacuten de los desplazamientos quiacutemicos de 1H y 13C de los

distintos compuestos se hizo dentro de lo posible comparando espectros realizados en el

mismo solvente

Con el fin de facilitar la lectura se identificaron hidroacutegenos y carbonos utilizando la

numeracioacuten basada en la nomenclatura del nuacutecleo 4-quinolinona

8

7

6

54a

8a NH

O

COX2

4

3

9

1

El anaacutelisis de los espectros de protones de los derivados del aacutecido quinureacutenico

resultoacute sencillo En todos los casos se observan cinco sentildeales entre 590 y 834 ppm

correspondientes a los cinco hidroacutegenos del heterociclo que pueden asignarse con facilidad

considerando la multiplicidad y el desplazamiento quiacutemico Tomando como referencia la 4-

quinolinona [28a] vemos que la introduccioacuten de un carboxilato de alquilo en C-2 (compuesto

21a por ejemplo) afecta fundamentalmente el desplazamiento quiacutemico del H-3 y en menor

medida del H-5 (Tabla 11) Una caracteriacutestica tiacutepica de la 4-quinolinona es la notable

proteccioacuten que presenta el H-3 (δ = 603 ppm) lo que puede relacionarse con la

deslocalizacioacuten electroacutenica de la amida viniacuteloga y es loacutegico que se observe desproteccioacuten

cuando se introduce un resto atractor de electrones en el carbono vecino (699 ppm)

N

O

N

O

R R

H H

Es interesante comparar la zona aromaacutetica de las 4-quinolinonas con la de los

derivados de isatina estudiados en el capiacutetulo anterior Si bien es esperable en las 4-

quinolinonas la desproteccioacuten de los H-5 y H-7 por su relacioacuten estructural con el carbonilo

llama la atencioacuten la desproteccioacuten que experimenta el H-8 (Figura 8)

Capiacutetulo 2

181

FIGURA 8 AMPLIACIOacuteN DE LA ZONA AROMAacuteTICA DE LOS ESPECTROS DE 1H-RMN (DMSO-d6)

CORRESPONDIENTES A LA ISATINA (1) Y A LA 4-QUINOLINONA 21a

Como podemos ver tanto el H-8 de las 4-quinolinonas como el H-7 de la isatina se

encuentran en posicioacuten orto con respecto al nitroacutegeno y en posicioacuten meta respecto a un

carbonilo sin embargo los desplazamientos quiacutemicos son bastante diferentes Esto sugiere

que la desproteccioacuten observada fundamentalmente para el H-8 de la 4-quinolinona se

deberiacutea a la deslocalizacioacuten electroacutenica caracteriacutestica de la amida viniacuteloga Asiacute a diferencia

de lo que se observa en la isatina donde el nitroacutegeno heterociacuteclico tiene un comportamiento

de tipo aniliacutenico en las 4-quinolinonas el nitroacutegeno se comportariacutea maacutes como un nitroacutegeno

con cierto deacuteficit electroacutenico

Los desplazamientos quiacutemicos observados en los espectros de 13C de las 4-

quinolinonas 21 se encuentran dentro de los valores esperados Los carbonos que aparecen

maacutes desprotegidos son el C-4 (de naturaleza carboniacutelica 1780-1796 ppm) los C-2 y C-8a

ambos adyacentes al nitroacutegeno heterociacuteclico (1363-1414 ppm y 1391-1405 ppm

respectivamente) y el C-7 (1326-1331 ppm) ubicado en posicioacuten para con respecto al

carbonilo El carbono que aparece notablemente protegido es el C-3 (1103-1116 ppm)

probablemente como consecuencia de la resonancia tiacutepica de la amida viniacuteloga La

proteccioacuten que experimenta el C-8 (1181-1201 ppm) parece ser caracteriacutestica de

compuestos con estructura de 4-quinolinona y podriacutea relacionarse con la presencia en

posicioacuten orto de un nitroacutegeno con cierta densidad de carga positiva que le confiere un efecto

atractor de electrones conduciendo a la desproteccioacuten del H-8 y proteccioacuten del carbono al

que eacuteste estaacute unido

1

NH

O

O2

7

6

5

43a

3

17a

8

7

6

54a

8a NH

O

O

O2

4

3

21a

Capiacutetulo 2

182

Tomando como referencia la 4-quinolinona (28a) la introduccioacuten de un CO2HCO2R

tiene poca influencia sobre los desplazamientos quiacutemicos de los carbonos observaacutendose

variaciones que no superan las 2 ppm

Comparando los espectros en DMSO-d6 del aacutecido quinureacutenico (21) y de su eacutester

metiacutelico (21a) se puede notar que la esterificacioacuten no provoca variaciones importantes en los

desplazamientos quiacutemicos de hidroacutegenos y carbonos Del mismo modo tampoco se

evidencian corrimientos considerables cuando se comparan los espectros de la amida 21j y

el eacutester 21a realizados en DCCl3 a excepcioacuten del H-3 que aparece maacutes protegido en el

espectro de la amida (109 ppm) como consecuencia probablemente de la anisotropiacutea que

presenta el resto arilo de la carboxamida En la Figura 9 se muestran a modo de ejemplo los

espectros de 1H- y 13C-RMN correspondientes al compuesto 21a

FIGURA 9 ESPECTROS DE 1H- Y

13C-RMN (DMSO-d6) DE LA 4-QUINOLINONA-2-CARBOXILATO DE

METILO (21a)

8

7

6

54a

NH

O

O

O2

4

3

8a

21a

Capiacutetulo 2

183

TABLA 11 DESPLAZAMIENTOS QUIacuteMICOS (PPM) DE LOS PROTONES DEL NUacuteCLEO 4-QUINOLINONA

CON DISTINTO PATROacuteN DE SUSTITUCIOacuteN

Compuesto Solvente H-3 H-5 H-6 H-7 H-8

4-quinolinona

(a) DCCl3 603 795 733 766 853

21

NH

O

OH

O

DMSO-d6 665 809 737 770 796

NH

O

O

O

21a

DCCl3 699 834 738 766 750

DMSO-d6 665 809 738 772 795

NH N

O

21j

O

DCCl3 590 823 733 757 745

24a

N

O

O

O

DCCl3 669 845 745 776 758

25a

N

O

O

O

DCCl3 759 822 760 775 822

25b

N

O

O

O

DCCl3 770 832 761 778 827

NH

OOH

OH

O

5

DMSO-d6 - 814 744 772 811

Capiacutetulo 2

184



NH

OOH

O

O

5b

DMSO-d6 - 802 722 734 752

NH

OOH

N

O

5j

DCCl3 - 750 700 721 738

DMSO-d6 - 755 696 717 728

NH

OOH

HN

O

5f

DMSO-d6 - 816 723 730 759

NH

OOH

O

5l

DCCl3 - 739 700 721 702

DMSO-d6 - 771 700 713 691

12l

N

OOH

O

DMSO-d6 - 775 706 724 695

N

OOH

O

O

22a

DCCl3 - 815 756 760 811

N

OO

O

O

23a

DCCl3 - 816 760 771 820

NH

O

OH

NO2

5k

DMSO-d6 - 802 722 756 733

(a) δ H-2 = 809 ppm [28a]

Capiacutetulo 2

185

TABLA 12 DESPLAZAMIENTOS QUIacuteMICOS (PPM) DE LOS CARBONOS DEL NUacuteCLEO 4-QUINOLINONA


Compuesto Solv C-2 C-3 C-4 C-4a C-5 C-6 C-7 C-8 C-8a C-9

4-quinolinona[28a] DCCl3 1395 1088 1772 1259 1250 1231 1315 1183 1401 -

21

NH

O

OH

O

DMSO-d6 1391 1103 1780 1262 1251 1243 1329 1201 1405 1642

NH

O

O

O

21a

DCCl3 1363 1116 1796 1247 1263 1249 1331 1181 1391 1634

DMSO-d6 1381 1106 1781 1264 1252 1245 1331 1200 1405 1631

NH N

O

21j

O

DCCl3 1414 1116 1784 1254 1258 1242 1326 1183 1395 1642

24a

N

O

O

O

DCCl3 1437 1127 1781 1272 1268 1242 1331 1160 1420 1641

25a

N

O

O

O

DCCl3 1490 1002 1635 1223 1218 1277 1306 1301 1482 1662

25b

N

O

O

O

DCCl3 1494 1012 1623 1223 1219 1275 1304 1303 1486 1658

NH

OOH

OH

O

5

DMSO-d6 1435 1267 1645 1215 1237 1251 1321 1203 1361 1651

NH

OOH

O

O

5b

DMSO-d6 1297 1111 1651 1267 1223 1225 1254 1132 1357 1624

Capiacutetulo 2

186



NH

OOH

N

O

5j

DCCl3 1369 1065 1658 1256 1213 1207 1223 1118 1349 1640

DMSO-d6 1372 1118 1679 1267 1256 1223 1267 1207 1351 1576

NH

OOH

HN

O

5f

DMSO-d6 1362 1053 1686 1271 1229 1226 1242 1129 1344 1589

NH

OOH

O

5l

DCCl3 1635 1047 1731 1203 1228 1229 1276 1105 1371 1896

12l

N

OOH

O

DMSO-d6 1673 1040 1619 1220 1226 1218 1270 1083 1413 1924

N

OOH

O

O

22a

DCCl3 1492 1429 1572 1263 1213 1282 1303 1286 1452 1699

N

OO

O

O

23a

DCCl3 1477 1446 1567 1252 1218 1278 1297 1293 1418 1652

NH

O

OH

NO2

5k

DMSO-d6 1112 1625 1590 1157 1238 1218 1317 1156 1385 -

Asignacioacuten intercambiable

Capiacutetulo 2

187

Efecto del solvente

Tomando como referencia el compuesto 21a en los siguientes extractos de las

Tablas 11 y 12 se puede observar que el cambio de solvente provoca ligeras variaciones en

el desplazamiento quiacutemico de los protones y carbonos del nuacutecleo 4-quinolinona que en

algunos casos puede llegar a invertir el orden de las sentildeales

Solvente C-2 C-3 C-4 C-4a C-5 C-6 C-7 C-8 C-8a C-9

DCCl3 1363 1116 1796 1247 1263 1249 1331 1181 1391 1634

DMSO-d6 1381 1106 1781 1264 1252 1245 1331 1200 1405 1631

Δδ (DMSO-d6 -

DCCl3) +18 -10 -15 +17 -11 -04 00 +19 +14 -03

Las variaciones observadas podriacutean estar relacionadas con la posibilidad de

estabilizacioacuten por formacioacuten de enlaces de hidroacutegeno intramoleculares en DCCl3 mientras

que en DMSO-d6 las estructuras solvatadas seriacutean las maacutes probables en ausencia de

uniones de hidroacutegeno muy fuertes [15a 26c 27a]

N

O

OR

OH

N

O

N

O

CO2R CO2R

HO-S(CD3)2

HO-S(CD3)2

Efecto de la N- yo O- alquilacioacuten

Comparando los compuestos 21a y 24a se observa que la introduccioacuten de resto

alquilo (metilo) en posicioacuten 1 provoca un ligero corrimiento paramagneacutetico de los H-5 (+011

ppm) H-6 (+007 ppm) H-7 (+01 ppm) y H-8 (+008 ppm) y un corrimiento diamagneacutetico

del H-3 (-030 ppm)

Solvente H-3 H-5 H-6 H-7 H-8

DCCl3 699 834 738 766 750

DMSO-d6 665 809 738 772 795

Δδ (DMSO-d6 - DCCl3) -034 -026 000 +006 +045

8

7

6

54a

NH

O

O

O2

4

3

8a

21a

Capiacutetulo 2

188

En cambio se observa desproteccioacuten de los C-2 (+74 ppm) y C8a (+29 ppm)

probablemente como resultado de dos efectos la incorporacioacuten de un metilo β y la

presencia tambieacuten en β del C-4 bajo estructura netamente carboniacutelica El efecto del N-CH3

sobre los otros carbonos es pequentildeo y soacutelo alcanza mayores variaciones sobre el C-4a

(+25 ppm) y el C-8 (-21 ppm) En las Figuras 7 y 8 se muestran a modo de ejemplo los

espectros de 1H- y 13C-RMN respectivamente correspondientes a la N-metil-4-quinolinona-

2-carboxilato de etilo (24b)


NH

O

O

O

21a

DCCl3 1363 1116 1796 1247 1263 1249 1331 1181 1391 1634

24a

N

O

O

O

DCCl3 1437 1127 1781 1272 1268 1242 1331 1160 1420 1641

Δδ (21a ndash

24a) +74 +11 -15 +25 +05 -07 00 -21 +29 +07

La similitud de los espectros correspondientes a los compuestos 21a y 24a nos

permite inferir que las 4-quinolinonas no alquiladas 21 en solucioacuten se encuentran

preferentemente bajo la forma carboniacutelica

Si comparamos los espectros de 1H-RMN de los 4-alcoxiderivados 25 es decir

aquellos que poseen estructura netamente enoacutelica o aromaacutetica con los correspondientes

compuestos N-alquilados por ejemplo 25a vs 24a podemos observar que las variaciones

en los desplazamientos quiacutemicos de los H-5-7 son pequentildeas En cambio el H-8 de los 4-

alcoxiderivados aparece desprotegido al igual que ocurre con el H-8 de las quinolinas en

general (805 ppm) [28b] Por otra parte la desaparicioacuten de la deslocalizacioacuten o resonancia

caracteriacutestica de las amidas viniacutelogas justificariacutea la desproteccioacuten que se observa para el H-

3 en 25a (+090 ppm) El desplazamiento observado (759 ppm) es similar al valor calculado

empiacutericamente para el H-3 de una quinolina con grupos ndashOH y ndashCO2R vecinos

Capiacutetulo 2

189


24a

N

O

O

O

DCCl3 669 845 745 776 758

25a

N

O

O

O

DCCl3 759 822 760 775 822

Δδ aprox (25b+25b)2-24a +090 -023 +015 -001 +064

En los 4-alcoxiderivados 25a Racute = CH3 los carbonos C-3 C-4a C-5 y C-7 aparecen

maacutes protegidos (-125 -49 -50 y -25 ppm respectivamente) que en el compuesto 24a Racute =

CH3 como consecuencia de la desaparicioacuten del carbonilo y la presencia del grupo

alcoxicarbonilo en C-4 fuertemente protector de los carbonos adyacentes La desproteccioacuten

que experimentan los C-2 (53 ppm) C-6 (35 ppm) C-8 (141 ppm) y C-8a (62 ppm) en el

compuesto 25a Racute = CH3 puede racionalizarse considerando que el nitroacutegeno del anillo

heterociacuteclico es un nitroacutegeno piridiacutenico atractor de electrones [28b]

Compuesto Solv C-2 C-3 C-4 C-4a C-5 C-6 C-7 C-8 C-8a

24a

N

O

O

O

DCCl3 1437 1127 1781 1272 1268 1242 1331 1160 1420

25a

N

O

O

O

DCCl3 1490 1002 1635 1223 1218 1277 1306 1301 1482

Δδ (25a-24a) +53 -125 -146 -49 -50 +35 -25 +141 +62


En la Figura 10 se muestran a modo de ejemplo los espectros de 1H- y 13C-RMN

respectivamente correspondientes al 4-etoxiquinolina-2-carboxilato de etilo (25b)

Capiacutetulo 2

190

FIGURA 10 ESPECTROS DE 1H-RMN (DCCl3) DE LOS COMPUESTOS 24b Y 25b

8

7

6

54a

N

O

O

O2

4

3

8a

24b

8

7

6

54a

8a N

O

O

O2

4

3

25b

Capiacutetulo 2

191

FIGURA 11 ESPECTROS DE 13C-RMN (DCCl3) DE LOS COMPUESTOS 24b Y 25b

Introduccioacuten de un hidroxilo en posicioacuten 3

El efecto de la introduccioacuten de un hidroxilo en el C-3 en una 4-quinolinona variacutea de

acuerdo a la naturaleza del sustituyente en C-2 Asiacute en el caso del aacutecido quinureacutenico 21 se

observa una ligera desproteccioacuten de los H-5-8 mientras que en el caso de sus eacutesteres o

amidas provoca proteccioacuten de praacutecticamente todos los hidroacutegenos del nuacutecleo heterociacuteclico

8

7

6

54a

N

O

O

O2

4

3

8a

24b

8

7

6

54a

8a N

O

O

O2

4

3

25b Racute = C2H5

Capiacutetulo 2

192


21

NH

O

OH

O

DMSO-d6 809 737 770 796

NH

OOH

OH

O

5

DMSO-d6 814 744 772 811

Δδ (5-21) +005 +007 +002 +015

NH

O

O

O

21a

DMSO-d6 809 738 772 795

NH

OOH

O

O

5b

DMSO-d6 802 722 734 752

Δδ (5b-21a) -007 -016 -038 -043

NH N

O

21j

O

DCCl3 823 733 757 745

NH

OOH

N

O

5j

DCCl3 750 700 721 738

Δδ (5j-21j) -079 -044 -047 -019

Comparando los espectros de carbono de los aacutecidos quinureacutenico (21) y 3-

hidroxiquinureacutenico (5) podemos notar que la introduccioacuten del hidroxilo en C-3 provoca

marcadas diferencias en el desplazamiento quiacutemico de los carbonos pertenecientes al anillo

heterociacuteclico

Capiacutetulo 2

193


21

NH

O

OH

O

DMSO-d6 1391 1103 1780 1262 1251 1243 1329 1201 1405

NH

OOH

OH

O

5

DMSO-d6 1435 1267 1645 1215 1237 1251 1321 1203 1361

Δδ (5 ndash 21) +39 +164 -135 -47 -14 +08 -08 +02 -44

Resulta sencillo justificar a traveacutes de efectos electroacutenicos tanto la desproteccioacuten que

experimenta el C-3 debido a la introduccioacuten del hidroxilo en esa posicioacuten (164 ppm) como

la claacutesica proteccioacuten de ~120 ppm que causa dicho sustituytente en posicioacuten vecina (C-4 -

135 ppm) En cambio para explicar otros efectos tales como la proteccioacuten que se observa

para los C-4a y C-8a como la desproteccioacuten que experimenta el C-2 en el aacutecido 3-

hidroxiquinureacutenico (5) es necesario tener en cuenta la estabilizacioacuten especial que puede

lograr el compuesto 5a (5b) a traveacutes de las tres uniones de hidroacutegeno asistidas por

resonancia que determinan una distribucioacuten electroacutenica particular En cambio en el aacutecido

quinureacutenico (21) la estabilizacioacuten se reduce a la formacioacuten de un enlace de hidroacutegeno

intramolecular que involucra al NH y al CO2H determinando variaciones en los

desplazamientos quiacutemicos no esperados

Es de suponer entonces que cualquier efecto que desestabilice o impida la formacioacuten

de las uniones de hidroacutegeno del aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico afectaraacute las propiedades

espectroscoacutepicas del compuesto [20ad] Esto se puede observar comparando los espectros

del aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico (5) con los de su eacutester etiacutelico (5b) o su amida (5j) por ejemplo

donde como vimos las posibilidades de estabilizacioacuten a traveacutes de uniones de hidroacutegeno

intramoleculares son menores Sin embargo el problema es maacutes complejo debido a que no

soacutelo deberiacuteamos considerar una posible estabilizacioacuten a traveacutes de uniones de hidroacutegeno

sino tambieacuten los efectos electroacutenicos (conjugaciones cruzadas) y equilibrios tautomeacutericos

que hacen difiacutecil justificar los desplazamientos quiacutemicos observados

Asiacute por ejemplo a diferencia de lo observado en la transformacioacuten 21 rarr 5 en los

eacutesteres y amidas derivadas del aacutecido quinureacutenico (21a y 21j) la introduccioacuten de un hidroxilo

en C-3 provoca el corrimiento diamagneacutetico de praacutecticamente todos los carbonos del nuacutecleo

heterociacuteclico

Capiacutetulo 2

194


NH

O

O

O

21a

DMSO-d6 1381 1106 1781 1264 1252 1245 1331 1200 1405

NH

OOH

O

O

5b

DMSO-d6 1297 1111 1651 1267 1223 1225 1254 1132 1357

Δδ (5b ndash 21a) -84 +05 -130 +03 -19 -20 -77 -68 -48

NH N

O

21j

O

DCCl3 1414 1116 1784 1254 1258 1242 1326 1183 1395

NH

OOH

N

O

5j

DCCl3 1369 1065 1658 1256 1213 1207 1223 1118 1349

Δδ (5j ndash 21j) -45 -51 -126 +02 -45 -35 -103 -65 -46

La introduccioacuten de un hidroxilo o un metoxilo en la posicioacuten 3 de una 4-

alcoxiquinolina es decir comparando 25a con 22a y 23a causa una ligera proteccioacuten de

todos los hidroacutegenos aromaacuteticos

En los espectros de carbono se observa que la variacioacuten maacutes importante es la

desproteccioacuten que sufre el C-3 tiacutepica de este tipo de sustitucioacuten en compuestos aromaacuteticos

Como era de suponer el C-4 y C-8a aparecen maacutes protegidos en los compuestos 22a y 23a

que en 25a debido a que los primeros presentan un grupo dador de electrones en

posiciones orto y para relativas al C-3 respectivamente

Capiacutetulo 2

195


25a

N

O

O

O

DCCl3 1490 1002 1635 1223 1218 1277 1306 1301 1482

N

OOH

O

O

22a

DCCl3 1492 1429 1572 1263 1213 1282 1303 1286 1452

N

OO

O

O

23a

DCCl3 1477 1446 1567 1252 1218 1278 1297 1293 1418

Δδ (22a-25a) +02 +427 -63 +40 -05 +05 -03 +15 -30

Δδ (23a-25a) -13 +444 -68 +29 0 +01 -09 -08 -64


Finalmente veremos las variaciones que se producen en los desplazamiento de las

4-quinolinonas cuando se reemplaza el carboxilato de alquilo en posicioacuten 2 por un resto

benzoiacutelo o p-nitrofenilo Comparando los espectros de 5b vs 5l y 12l se puede observar que

el reemplazo por el benzoilo produce una ligera proteccioacuten de todos los hidroacutegenos

aromaacuteticos En cambio la N-metilacioacuten no produce cambios importantes al igual que ocurre

con las 4-quinolinonas-2-carboxilatos de alquilo 21ab En el caso del compuesto 5k donde

el grupo carboxilato de alquilo se reemplaza por p-nitrofenilo se observan variaciones

pequentildeas en el espectro de RMN de hidroacutegeno

Capiacutetulo 2

196


NH

OOH

O

O

5b

DMSO-d6 802 722 734 752

NH

OOH

O

5l

DCCl3 739 700 721 702

DMSO-d6 771 700 713 691

12l

N

OOH

O

DMSO-d6 775 706 724 695

NH

O

OH

NO2

5k

DMSO-d6 802 722 756 733

Comparando los desplazamientos quiacutemicos de 13C-RMN de la 3-hidroxi-4-

quinolinonas 5b con los benzoilderivados 5l y 12l podemos observar que la variacioacuten maacutes

significativa y difiacutecil de explicar es la gran desproteccioacuten (mayor a 30 ppm) del C-2 sumado

a una ligera proteccioacuten del C-3 Probablemente y tal como mencionamos anteriormente este

sea el resultado de muacuteltiples factores como por ejemplo efectos electroacuteinicos esteacutericos

formacioacuten de uniones de hidroacutegeno entre otros En cambio en el caso del p-

nitrofenilderivado 5k es notable la marcada desproteccioacuten que experimenta el C-3 y

proteccioacuten del C-2 efecto que podriacutea justificarse considerando la contribucioacuten de una

estructura tipo p-quinoacutenica

N

O

OH

HN

O

O

N

O

OH

HN

O

O

Capiacutetulo 2

197


NH

O

OH

O

O

5b

DMSO-d6 1297 1111 1651 1267 1223 1225 1254 1132 1357

NH

OOH

O

5l

DCCl3 1635 1047 1731 1203 1228 1229 1276 1105 1371

12l

N

OOH

O

DMSO-d6 1673 1040 1619 1220 1226 1218 1270 1083 1413

NH

O

OH

NO2

5k

DMSO-d6 1112 1625 1590 1157 1238 1218 1317 1156 1385

Capiacutetulo 2

198

PARTE EXPERIMENTAL

Procedimientos y teacutecnicas generales empleadas

Para cada parte describimos en primer lugar los procedimientos generales y teacutecnicas

particulares empleadas en cada caso para llevar a cabo la siacutentesis de los compuestos 5 5a-

l 15a-j 21a-bhj 22 24ab (Racute = CH3 C2H5) 25ab (Racute = CH3 C2H5 CH2C6H5)

En segundo lugar se describen los compuestos sintetizados que se mencionaron en

este capiacutetulo asiacute como productos intermedios y colaterales que pudieron ser aislados y

caracterizados Se indica en cada caso PF solvente de recristalizacioacuten y referencias

bibliograacuteficas cuando corresponde caracteriacutesticas y asignacioacuten de cada una de las sentildeales

de los espectros 1H- y 13C-RMN ion molecular pico base y principales bandas observadas

en el espectro infrarrojo Los mejores rendimientos obtenidos se incluyen en las tablas 2-4 y

6-7 y en los esquemas 12 18-20

PARTE A

Obtencioacuten de 3-hidroxi-4-quinolinona-2-carboxilato de alquilo por reordenamiento

inducido por alcoacutexidos de los compuestos 2a-d

Con el fin de evitar evitar reacciones de transesterificacioacuten se emplearon los

alcoacutexidos correspondientes al resto alquilo del eacutester de los derivados 2

A una solucioacuten de alcoacutexido de sodio preparada en el momento a partir de 350 mg de

sodio (152 mmoles) en el correspondiente alcohol anhidro (76 mL) a reflujo en bantildeo de

vaselina a 100-120ordmC y protegido de la humedad se agrega el derivado del aacutecido

isatinaceacutetico (2a-d 38 mmoles) Luego de 5-10 minutos el sirupo fuertemente coloreado se

vierte sobre hielo triturado acidificado con HCl y el soacutelido que precipita se filtra En todos los

casos se observa por TLC (cloroformometanol 91) la presencia de cuatro compuestos que

se separan por cromatografiacutea preparativa acelerada por fuerza centriacutefuga Como fase moacutevil

se empleoacute inicialmente una mezcla de cloroformometanol 955 incrementando luego el

porcentaje de metanol

Obtencioacuten de 3-hidroxi-4-quinolinona-2-carboxamidas por reordenamiento inducido

por alcoacutexidos de los compuestos 2e-j

A una solucioacuten de metoacutexido de sodio preparada en el momento a partir de 700 mg de

sodio (304 mmol) en metanol anhidro (76 mL) a reflujo en bantildeo de vaselina a 100-120ordmC y

protegido de la humedad se agrega el derivado del aacutecido isatinaceacutetico (2e-j 38 mmol) La

reaccioacuten se monitorea por TLC hasta desaparicioacuten del compuesto de partida Luego el

sirupo fuertemente coloreado se vierte sobre hielo triturado y extrae con 10 mL de DCM y

luego 10 mL de acetato de etilo La fase acuosa se acidifica con HCl cc y el precipitado se

Capiacutetulo 2

199

filtra Por TLC (cloroformometanol 91) se observa la presencia de dos compuestos

principales que se separan por cromatografiacutea preparativa acelerada por fuerza centriacutefuga

como se mencionoacute anteriormente

Obtencioacuten de 2-benzoil-3-hidroxi-4-quinolinona por reordenamiento inducido por

alcoacutexidos de fenacilisatina (2l)

A una solucioacuten de metoacutexido de sodio preparada en el momento de usar a partir de 46

mg de sodio (2 mmoles) en metanol anhidro (5 mL) calentada en bantildeo de vaselina a 90ordmC

en una aparato de reflujo protegido de la humedad se agrega la fenacilisatina (2l 530 mg 2

mmoles) Luego de 1-2 minutos la mezcla de reaccioacuten se vierte sobre hielo triturado

acidificado con HCl y el soacutelido que precipita se filtra Los productos formados 5l y 18 se

separan por cromatografiacutea preparativa acelerada por fuerza centriacutefuga utilizando como

solvente de elucioacuten cloroformometanol

Reduccioacuten de los compuestos 2 con borohidruro de sodio

Se efectuoacute para la obtencioacuten de muestras auteacutenticas de los 3-hidroxi-2-oxindoles Se

empleoacute la teacutecnica descrita por Kapadia [7b]

A una mezcla del derivado del aacutecido isatinaceacutetco (21 mmol) en etanol absoluto (5

mL) se agrega borohidruro de sodio (378 mg 12 mmoles) y se mantiene con agitacioacuten a

TA hasta la desaparicioacuten del color naranja-amarillo del compuesto de partida que ocurre en

forma casi inmediata Cuando la reaccioacuten se completa se agrega hielo se filtra el soacutelido que

precipita lava con agua seca al vaciacuteo y recristaliza

Estos compuestos dan positiva la reaccioacuten con el reactivo de Tollens Deben

almacenarse protegidos de la luz y la humedad porque se oxidan faacutecilmente

Propiedades fiacutesicas de los compuestos obtenidos con las teacutecnicas descriptas

anteriormente

Para cada compuesto se indica el nombre comuacuten y la nomenclatura seguacuten IUPAC

Aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico (5)

Acido 3-hidroxi-4-oxo-14-dihidroquinolin-2-carboxilico

PF 260-262ordmC (acetona) Lit 261-262ordmC [5a] 261-262ordmC [10b]

1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1460 (sa int 3H NH y OH) 814 (d J =

76 Hz 1 H H-6) 811 (d J = 76 Hz 1 H H-8) 772 (t J = 76 Hz 1

H H-7) 744 (t J = 76 Hz 1 H H-6)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1651 (CO2) 1645 (C-4) 1435 (C-2) 1361 (C-8a) 1321 (C-7)

1267 (C-3) 1251 (C-6) 1237 (C-5) 1215 (C-4a) 1203 (C-8)

8

7

6

54a

8a NH

O

OH

OH

O2

4

3

Capiacutetulo 2

200

EM mz = M+ 205 (53) 103 (100)

IR = 3423 3026 2999 2361 1670 1631 1605 1346 918 765 cm-1 entre otras

La asignacioacuten de la estructura se confirmoacute por espectroscopiacutea RMN bidimensional

3-Hidroxi-4-quinolinona-2-carboxilato de metilo (5a)

3-Hidroxi-4-oxo-14-dihidroquinolin-2-carboxilato de metilo

PF 241-242ordmC (metanol) Lit 241-242ordmC [10b]

1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1273 (sa int 1H OHNH) 1256 (sa int

1H OHNH) 802 (d J = 83 Hz 1H H-5) 752 (d J = 83 Hz 1H H-

8) 734 (dt J = 83 12 Hz 1H H-7) 723 (dt J = 83 10 Hz 1 H H-6) 394 (s 3H CH3)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1652 (CO2) 1629 (C-4) 1359 (C-2) 1295 (C-8a) 1268 (C-4a)

1256 (C-7) 1226 (C-6) 1224 (C-5) 1134 (C-8) 1113 (C-3) 534 (CH3)

EM mz = M+ 219 (43) 103 (100)

IR = 3140 2700 1709 1658 1521 1458 1250 754 cm-1 entre otras

3-Hidroxi-4-quinolinona-2-carboxilato de etilo (5b)

3-Hidroxi-4-oxo-14-dihidroquinolin-2-carboxilato de etilo

PF 243-244ordmC (metanol)

1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1274 (sa int 1H OH) 1250 (sa int 1H

NH) 802 (d J = 81 Hz 1H H-5) 752 (t J = 81 Hz 1H H-8) 734

(t J = 81 Hz 1H H-7) 722 (t J = 81 Hz 1 H H-6) 440 (c J =

71 Hz 2H CH2) 137 (t J = 71 Hz 3H CH3)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1651 (C-4) 1624 (CO2) 1357 (C-8a) 1297 (C-2) 1267 (C-4a)

1254 (C-7) 1225 (C-6) 1223 (C-5) 1132 (C-8) 1111 (C-3) 622 (CH2) 141 (CH3)


IR = 3143 3111 2983 2692 1702 1662 1528 1427 1263 750 cm-1 entre otras


8

7

6

54a

8a NH

O

OH

O

O2

4

3

8

7

6

54a

8a NH

O

OH

O

O2

4

3

Capiacutetulo 2

201

3-Hidroxi-4-quinolinona-2-carboxilato de isopropilo (5c)

3-Hidroxi-4-oxo-14-dihidroquinolin-2-carboxilato de isopropilo


1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1272 (sa int 1H OHNH) 1245 (sa

int 1H OHNH) 802 (da J = 81 Hz 1H H-5) 752 (da J = 83

Hz 1H H-8) 734 (ddd J = 83 70 11 Hz 1H H-7) 723 (ddd

J = 81 70 10 Hz 1H H-6) 521 (m 1H CH) 137 (d J = 63

Hz 6H CH3)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1651 (C-4) 1621 (CO2) 1357 (C-

8a) 1302 (C-2) 1267 (C-4a) 1253 (C-7) 1224 (C-6) 1222 (C-5) 1132 (C-8) 1108 (C-

3) 701 (CH) 219 (CH3)


IR = 2992 2684 1712 1668 1519 1432 1249 754 cm-1 entre otras


3-Hidroxi-4-quinolinona-2-carboxilato de terbutilo (5d)

3-Hidroxi-4-oxo-14-dihidroquinolin-2-carboxilato de terc-butilo

PF 252-254ordmC (desc) (metanol)


int 1H OHNH) 797 (da J = 82 Hz 1H H-5) 748 (dd J = 82

12 Hz 1H H-8) 729 (dt J = 82 12 Hz 1H H-7) 719 (dt J =

82 12 Hz 1H H-6) 156 (s 9H CH3)


1247 (C-7) 1227 1217 (C-5 y C-6) 1127 (C-8) 1080 (C-3) 829 (C(CH3)3) 277 (CH3)

EM mz = M+ 261 (19) 187 (100)


IR = 3128 2986 2710 1718 1662 1537 1429 1262 752 cm-1 entre otras

3-Hidroxi-4-quinolinona-2-carboxamida (5e)

3-Hidroxi-4-oxo-14-dihidroquinolin-2-carboxamida


1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1225 (sa int 1H NH) 1181 (sa int

2H NH2) 850 (d J = 77 Hz 1H H-5) 763 (sa int 1H OH)

749 (d J = 77 Hz 1H H-8) 719 (t J = 77 Hz 1H H-7) 708 (t J = 77 Hz 1H H-6)

8

7

6

54a

8a NH

O

OH

O

O2

4

3

8

7

6

54a

8a NH

O

OH

O

O2

4

3

8

7

6

54a

8a NH

O

OH

NH2

O2

4

3

Capiacutetulo 2

202

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1717 (C-4) 1625 (CONH2) 1344 (C-2) 1326 (C-8a) 1287 (C-

4a) 1240 (C-7) 1231 (C-5) 1203 (C-6) 1127 (C-3) 1120 (C-8)

EM mz = M+ 204 (2) 143 (100)


N 1367

IR = 3350 1657 1527 1494 1457 1397 1233 751 cm-1 entre otras

N-Isopropil-3-hidroxi-4-quinolinona-2-carboxamida (5f)

N-Isopropil-3-hidroxi-4-oxo-14-dihidroquinolin-2-carboxamida


1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1249 (sa int 1H NH) 1087 (d int J =

66 Hz 1H CONH) 816 (d J = 76 Hz 1H H-5) 759 (d J = 76

Hz 1H H-8) 730 (t J = 76 Hz 1H H-7) 723 (t J = 76 Hz 1H

H-6) 413 (m 1H CH) 126 (d J = 68 Hz 6H CH3)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1686 (C-4) 1589 (CONH) 1362 (C-2) 1344 (C-8a) 1271 (C-

4a) 1242 (C-7) 1229 (C-5) 1222 (C-6) 1129 (C-8) 1053 (C-3) 413 (CH) 223 (CH3)

EM mz = M+ 246 (100)


576 N 1143

IR = 3427 3263 3038 2970 1657 1644 1576 1506 1448 1439 1218 748 cm-1 entre

otras

N-Ciclohexil-3-hidroxi-4-quinolinona-2-carboxamida (5g)

N-Ciclohexil-3-hidroxi-4-oxo-14-dihidroquinolin-2-carboxamida


1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1248 (sa int 1H NH) 1095 (d int

J = 70 Hz 1H CONH) 813 (d J = 75 Hz 1H H-5) 758 (d J

= 75 Hz 1H H-8) 730 (t J = 75 Hz 1H H-7) 722 (t J = 75

Hz 1H H-6) 393 (m 1H CH) 191-138 (m 10H C6H11)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1686 (C-4) 1583 (CONH) 1362

(C-2) 1343 (C-8a) 1270 (C-4a) 1240 (C-7) 1228 (C-5)

1221 (C-6) 1129 (C-8) 1052 (C-3) 474 (C-a) 318 (C-b) 252(C-d) 236 (C-c)

EM mz = M+ 286 (99) 98 (100)


N 981

IR = 3430 3256 2979 1656 1646 1575 1510 1450 751 cm-1 entre otras

8

7

6

54a

8a NH

O

OH

HN

O2

4

3

8

7

6

54a

8a NH

O

OH

HN

O2

4

3

ab

c

d

Capiacutetulo 2

203

N-Fenil-3-hidroxi-4-quinolinona-2-carboxamida (5h)

N-Fenil-3-hidroxi-4-oxo-14-dihidroquinolin-2-carboxamida



1H NH) 830 (d J = 76 Hz 1H H-5) 781 (d J = 77 Hz 2H

Ho-C6H5) 759 (d J = 76 Hz 1H H-8) 743 (t J = 77 Hz 2H

Hm-C6H5) 720-700 (m 3H H-7 H-6 Hp-C6H5)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1698 (C-4) 1580 (CONH) 1388 (Cipso-C6H5) 1352 (C-2)

1347 (C-8a) 1290 (Cm-C6H5) 1276 (C-4a) 1241 (C-7) 1238 (Cp-C6H5) 1233 (C-5)

1218 (C-6) 1195 (Co-C6H5) 1127 (C-8) 1071 (C-3)

EM mz = M+ 280 (86) 93 (100)


N 1001

IR = 3440 3260 2989 1658 1645 1579 1505 1450 1234 760 cm-1 entre otras

NN-Dietil-3-hidroxi-4-quinolinona-2-carboxamida (5i)

NN-Dietil-3-hidroxi-4-oxo-14-dihidroquinolin-2-carboxamida


1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1228 (sa int 1H NH) 829 (s int 1H

OH) 800 (d J = 70 Hz 1H H-5) 740 (d J = 70 Hz 1H H-8)

720 (t J = 70 Hz 1H H-7) 716 (t J = 70 Hz 1H H-6) 345 (c J

= 68 Hz 2H CH2) 312 (c J = 68 Hz 2H CH2) 114 (t J = 68

Hz 3H CH3) 097 (t J = 68 Hz 3H CH3)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1651 (C-4) 1628 (CON) 1388 (C-2) 1352 (C-8a) 1256 (C-4a)

1228 (C-7) 1215 (C-5) 1211 (C-6) 1121 (C-8) 1038 (C-3) 424 (CH2) 383 (CH2) 138

(CH3) 122 (CH3)

EM mz = M+ 260 (14) 73 (100)


617 N 1080

IR = 3360 2980 1651 1642 1570 1522 1458 749 cm-1 entre otras

8

7

6

54a

8a NH

O

OH

N

O2

4

3

8

7

6

54a

8a NH

O

OH

HN

O2

4

3

Capiacutetulo 2

204

N-Fenil-3-hidroxi-N-metil-4-quinolinona-2-carboxamida (5j)

N-Fenil-3-hidroxi-N-metil-4-oxo-14-dihidroquinolin-2-carboxamida


1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1160 (sa int 1H NH) 755 (d J = 74

Hz 1H H-5) 750 (d J = 78 Hz 2H Ho-C6H5) 746-735 (m

3H Hm-C6H5 y Hp-C6H5) 728 (d J = 74 Hz 1H H-8) 717 (t J

= 74 Hz 1H H-7) 696 (t J = 74 Hz 1H H-6) 525 (sa 1H

OH) 350 (s 3H CH3)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1679 (C-4) 1576 (CON) 1421

(Cipso-C6H5) 1372 (C-2) 1351 (C-8a) 1299 (Cm-C6H5) 1286 (Cp-C6H5) 1267 (C-4a)

1260 (C-7) 1256 (C-5) 1223 (C-6) 1213 (Co-C6H5) 1207 (C-8) 1118 (C-3) 367 (CH3)

EM mz = M+ 294 (2) 107 (100)


N 947

IR = 3340 3290 2989 1656 1646 1582 1505 1447 1236 759 cm-1 entre otras

(3-Hidroxi-2-oxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)acetato de metilo (15a)




H-7) 514 (s 1H H-3) 451 (d J = 174 Hz 1H CH2) 438 (d J =

174 Hz 1H CH2) 390 (sa int 1H OH) 376 (s 3H CH3)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1774 (C-2) 1687 (CO2) 1431 (C-7a)

1305 (C-6) 1275 (C-3a) 1261 (C-4) 1243 (C-5) 1091 (C-7) 704 (C-3) 534 (CH3) 419

(CH2)

EM mz = M+ 221 (10) 43 (100)


IR = 3528 2978 1738 1723 1614 1340 1218 753 cm-1 entre otras

(3-Hidroxi-2-oxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)acetato de etilo (15b)




H-7) 517 (s 1H H-3) 450 (d J = 173 Hz 1H CH2) 437 (d J =

N

H

O2

7

6

5

43a 3

17aO

O

OH

N

O2

7

6

5

43a 3

17aO

O

HOH

8

7

6

54a

8a NH

O

OH

N

O2

4

3

Capiacutetulo 2

205

173 Hz 1H CH2) 384 (sa int 1H OH) 442 (c J = 71 Hz 2H CH2) 138 (t J = 71 Hz

3H CH3)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1772 (C-2) 1685 (CO2) 1431 (C-7a) 1307 (C-6) 1278 (C-3a)

1259 (C-4) 1243 (C-5) 1094 (C-7) 706 (C-3) 623 (CH2) 419 (CH2) 142 (CH3)

EM mz = M+ 235 (8) 43 (100)


IR = 3528 2978 1738 1723 1614 1340 1218 753 cm-1 entre otras

(3-Hidroxi-2-oxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)acetato de isopropilo (15c)




H-7) 512 (s 1H H-3) 507 (m 1H CH) 445 (d J = 176 Hz 1H

CH2) 434 (d J = 176 Hz 1H CH2) 380 (sa int 1H OH) 125 (d

J = 62 Hz 6H CH3)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1771 (C-2) 1686 (CO2) 1432 (C-7a) 1299

(C-6) 1276 (C-3a) 1261 (C-4) 1245 (C-5) 1088 (C-7) 705 (C-3) 698 (CH) 221 (CH3)

EM mz = M+ 249 (12) 43 (100)


IR = 3587 3028 2980 1734 1721 1620 1216 753 cm-1 entre otras

(3-Hidroxi-2-oxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)acetato de terc-butilo (15d)




H-7) 512 (s 1H H-3) 441 (d J = 174 Hz 1H CH2) 424 (d J =


13C-RMN (DCl3C) δ = 1773 (C-2) 1688 (CO2) 1431 (C-7a) 1302

(C-6) 1272 (C-3a) 1262 (C-4) 1243 (C-5) 1089 (C-7) 726

(CCH3) 703 (C-3) 250 (CH3)

EM mz = M+ 263 (13) 43 (100)


IR = 3569 2971 1733 1723 1613 1275 750 cm-1 entre otras

N

O2

7

6

5

43a 3

17aO

O

HOH

N

O2

7

6

5

43a 3

17aO

O

HOH

Capiacutetulo 2

206

(3-Hidroxi-2-oxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida (15e)


1H-RMN (DMSO-d6) δ = 755 (sa int 2H NH2) 731 (d J = 76 Hz

1H H-4) 723 (t J = 76 Hz 1H H-6) 703 (t J = 76 Hz 1H H-5)

681 (d J = 76 Hz 1H H-7) 626 (sa int 1H OH) 495 (s 1H H-

3) 426 (d J = 166 Hz 1H CH2) 411 (d J = 166 Hz 1H CH2)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1761 (C-2) 1685 (CONH2) 1431(C-7a) 1290 (C-6) 1284 (C-

3a) 1245 (C-4) 1223 (C-5) 1086 (C-7) 687 (C-3) 420 (CH2)

EM mz = M+ 206 (35) 134 (100)


491 N 1365

IR = 3575 3561 2966 1682 1665 1615 1469 cm-1 entre otras

(3-Hidroxi-2-oxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)-N-isopropilacetamida (15f)


1H-RMN (DMSO-d6) δ = 802 (d int J = 78 Hz 1H NH) 733 (d J

= 77 Hz 1H H-4) 725 (t J = 77 Hz 1H H-6) 702 (t J = 77 Hz

1H H-5) 678 (d J = 77 Hz 1H H-7) 632 (sa int 1H OH) 494

(s 1H H-3) 426 (d J = 164 Hz 1H CH2) 410 (d J = 164 Hz

1H CH2) 384 (m 1H CH) 104 (d J = 69 Hz 6H CH3)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1764 (C-2) 1652 (CONH) 1431 (C-7a)

1292 (C-6) 1279 (C-3a) 1248 (C-4) 1227 (C-5) 1089 (C-7) 690 (C-3) 429 (CH) 421

(CH2) 220 (CH3)

EM mz = M+ 248 (26) 43 (100)


653 N 1124

IR = 3660 2980 1733 1650 1469 770 cm-1 entre otras

N-Ciclohexil-(3-hidroxi-2-oxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida (15g)


1H-RMN (DMSO-d6) δ = 803 (d int J = 79 Hz 1H NH)

732 (d J = 73 Hz 1H H-4) 725 (t J = 73 Hz 1H H-6)

702 (t J = 73 Hz 1H H-5) 678 (d J = 73 Hz 1H H-7)

630 (sa int 1H OH) 494 (s 1H H-3) 428 (d J = 163 Hz

N

O2

7

6

5

43a 3

17aO

NH2

HOH

N

O2

7

6

5

43a 3

17aO

HN

HOH

N

O2

7

6

5

43a 3

17aO

HN

HOH

ab c

d

Capiacutetulo 2

207

1H CH2) 412 (d J = 163 Hz 1H CH2) 350 (m 1H CH) 173-151 (m 5H C6H11) 126-

104 (m 5H C6H11)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1760 (C-2) 1652 (CONH) 1432 (C-7a) 1285 (C-6) 1283 (C-

3a) 1244 (C-4) 1221 (C-5) 1086 (C-7) 687 (C-3) 477 (C-a) 422 (CH2) 323 (C-b) 251

(C-d) 244 (C-c)

EM mz = M+ 288 (28) 145 (100)


N 968

IR = 3660 3650 2977 1736 1650 1219 712 cm-1 entre otras

N-Fenil-(3-hidroxi-2-oxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida (15h)


1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1029 (sa int 1H NH) 756 (d J =

77 Hz 2H Ho-C6H5) 736-721 (m 4H H-4 H-6 Hm-C6H5)

707-701 (m 2H H-5 Hp-C6H5) 693 (d J = 76 Hz 1H H-7)


1H CH2) 443 (d J = 169 Hz 1H CH2)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1763 (C-2) 1653 (CONH) 1432 (C-

7a) 1387 (Cipso-C6H5) 1290 (C-6) 1289 (Cm-C6H5) 1283 (C-3a) 1246 (C-4) 1236 (C-

5) 1223 (Cp-C6H5) 1192 (Co-C6H5) 1088 (C-7) 687 (C-3) 427 (CH2)

EM mz = M+ 282 (25) 134 (100)


N 987

IR = 3666 3652 2990 1730 1646 1463 750 cm-1 entre otras

NN-Dietil-(3-hidroxi-2-oxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida (15i)



74 Hz 1H H-6) 703 (t J = 74 Hz 1H H-5) 673 (d J = 74 Hz

1H H-7) 505 (s 1H H-3) 475 (sa int 1H OH) 453 (d J =

161 Hz 1H NCH2) 440 (d J = 161 Hz 1H NCH2) 343-333

(m 4H CH2CH3) 127 (t J = 73 Hz 3H CH3) 110 (t J = 73 Hz

3H CH3)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1768 (C-2) 1653 (CON) 1431 (C-7a)

N

O2

7

6

5

43a 3

17aO

HN

HOH

N

O2

7

6

5

43a 3

17aO

N

HOH

Capiacutetulo 2

208

1294 (C-6) 1274 (C-3a) 1250 (C-4) 1231 (C-5) 1093 (C-7) 697 (C-3) 417 (NCH2)

416 (CH2CH3) 408 (CH2CH3) 143 (CH3) 129 (CH3)

EM mz = M+ 262 (32) 100 (100)


691 N 1070

IR = 3364 2975 1717 1642 1616 1468 773 cm-1 entre otras


N-Fenil-(3-hidroxi-2-oxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)-N-metilacetamida (15j)

PF Aislado como soacutelido pastoso

1H-RMN (DMSO-d6) δ = 760-745 (m 5H C6H5) 731 (d J =

73 Hz 1H H-4) 725 (t J = 73 Hz 1H H-6) 701 (t J = 73


OH) 515 (s 1H H-3) 419 (d J = 166 Hz 1H CH2) 408 (d

J = 166 Hz 1H CH2) 319 (s 3H CH3)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1766 (C-2) 1660 (CON) 1429 y

1422 (C-7a y Cipso-C6H5) 1303 (Cm-C6H5) 1296 (C-6) 1287 (C-3a) 1271 (Co-C6H5)

1269 (Cp-C6H5) 1251 (C-4) 1232 (C-5) 1084 (C-7) 697 (C-3) 420 (CH2) 378 (CH3)

EM mz = M+ 296 (23) 134 (100)

IR = 3658 3662 2991 1728 1637 1459 753 cm-1 entre otras

Acido 2-(NN-dietilcarbamoilmetilamino)fenilglioxilico (16i)

PF 110ordmC con desc

1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1305 (sa int 1H OH) 836 (sa int 1H NH)

776 (d J = 76 Hz 1H H-6) 733 (t J = 76 Hz 1H H-4) 664 (t J =

76 Hz 1H H-5) 651 (d J = 76 Hz 1H H-3) 400 (s 2H NHCH2)

340-331 (m 4H CH2CH3) 132 (t J = 72 Hz 3H CH3) 120 (t J = 71

Hz 3H CH3)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1883 (CO) 1643 (CON) 1584 (CO2H)

1514 (C-2) 1385 (C-4) 1245 (C-6) 1234 (C-5) 1173 (C-1) 1113

(C-3) 412 (CH2) 408 (CH2) 402 (CH2) 141 (CH3) 129 (CH3)

EM mz = M+ 278 (1) 132 (100)


655 N 1002

N

O2

7

6

5

43a 3

17aO

N

HOH

3

4

5

6

NH

CO2H

O

2

O

N

1

Capiacutetulo 2

209

Acido 2-(N-isopropilcarbamoilmetilamino)benzoico (17f)

PF 198ordmC con desc (etanol)


NH) 794 (d int J = 646 Hz 1H CONH) 778 (d J = 76 Hz 1H

H-6) 735 (t J = 76 Hz 1H H-4) 657 (t J = 76 Hz 1H H-5) 648

(d J = 76 Hz 1H H-3) 386 (m 1H CH) 374 (s 2H CH2) 104

(d J = 62 Hz 6H CH3)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1697 y 1678 (CO) 1501 (C-2) 1345 (C-4) 1317 (C-6) 1146

(C-5) 1113 (C-3) 1106 (C-1) 457 (CH) 413 (CH2) 402 (CH2) 224 (CH3)

EM mz = M+ 236 (9) 43 (100)


680 N 1182

IR = 3305 2973 1649 1570 1547 1616 1219 773 cm-1 entre otras

Acido 2-(N-fenilcarbamoilmetilamino)benzoico (17h)

PF 228-230degC con desc (etanol)

1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1370 (sa int 1H OH) 1014 (sa int

1H CONH) 825 (sa int 1H NH) 781 (d J = 79 Hz 1H H-6)

759 (d J = 73 Hz 2H Ho-C6H5) 737 (t J = 79 Hz 1H H-4) 731

(t J = 73 Hz 2H Hm-C6H5) 704 (t J = 73 Hz 1H Hp-C6H5) 661

(t J = 79 Hz 1H H-5) 650 (d J = 79 Hz 1H H-3) 405 (s 2H

CH2)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1696 y 1680 (CO) 1501 (C-2) 1380 (Cipso-C6H5) 1334 (C-4)

1317 (C-6) 1311 (C-5) 1288 (Cm-C6H5) 1233 (Co-C6H5) 1192 (Cp-C6H5) 1147 (C-1)

1114 (C-3) 463 (CH2)

EM mz = M+ 270 (11) 132 (100)


525 N 1031

IR = 3305 2973 1649 1570 1547 1616 1219 773 cm-1 entre otras

3

4

5

6

NH

CO2H

2

O

HN

1

3

4

5

6

NH

CO2H

2

O

HN

1

Capiacutetulo 2

210

Aacutecido 2-benzoilindol-3-carboxiacutelico (18)

PF 226-228ordmC (2-propanol) Lit 218-219ordmC [31a]

1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1252 (sa int 1H NHOH) 1226 (sa

int 1H NHOH) 805 (d J = 77 Hz 1H H-4) 778 (d J = 75

Hz 2H Ho-C6H5) 768 (t J = 75 Hz 1H Hp-C6H5) 755 (d J =

77 Hz 1H H-7) 750 (t J = 75 Hz 2H Hm-C6H5) 729 (m

2H H-5 e H-6)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1911 (CO) 1658 (CO2) 1399 (C-7a) 1373 (Cipso-C6H5) 1361

(C-2) 1346 (Cp-C6H5) 1297 (Co-C6H5) 1294 (Cm-C6H5) 1260 (C-3a) 1246 (C-4) 1228

(C-6) 1219 (C-5) 1132 (C-7) 1086 (C-3)

2-Benzoilindol (19)

PF 146-148ordmC (2-propanol) Lit 149-150ordmC 151-152ordmC [5d]


Hz 2H Ho-C6H5) 769 (m 2H H-4 e Hp-C6H5) 758 (t J = 78 Hz

2H Hm-C6H5) 750 (d J = 77 Hz 1H H-7) 709 (m 2H H-3 e H-

5)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1865 (CO) 1380 1379 (C-2 y Cipso-C6H5) 1343 (C-7a) 1323

(Cp-C6H5) 1289 (Co-C6H5) 1286 (Cm-C6H5) 1270 (C-3a) 1258 (C-4) 1229 (C-6) 1204

(C-5) 1127 1122 (C-3 y C-7)

2-benzoilindol-3-carboxilato de metilo (20)

PF 175-178ordmC (2-propanol) Lit 177-178ordmC [5c]

1H-RMN (DCl3C) δ = 922 (sa int 1H NH) 819 (d J = 75 Hz

1H H-4) 786 (d J = 75 Hz 2H Ho-C6H5) 760 (t J = 75 Hz 1H

Hp-C6H5) 748 (m 3H H-7 e Hm-C6H5) 741 (t 1H J = 75 Hz H-

6) 734 (t 1H J = 75 Hz H-5) 386 (s 3H CH3)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1873 (CO) 1645 (CO2) 1387 1371 1353 (C-2 C-7a y Cipso-

C6H5) 1331 8 (Cp-C6H5) 1291 (Co-C6H5) 1285 (Cm-C6H5) 1266 (C-3a) 1259 (C-4)

1230 (C-6) 1226 (C-5) 1120 1112 (C-3 y C-7) 510 (CH3)

NH

2

7

6

5

43a 3

17a

O

CO2H

NH

2

7

6

5

43a 3

17a

O

NH

2

7

6

5

43a 3

17a

O

CO2CH3

Capiacutetulo 2

211

PARTES B1 y B2

Reacciones de hidroxilacioacuten de aacutecido quinureacutenico (21) y su eacutester etiacutelico (21b)

- Empleando la reaccioacuten de Elbs [10a]

A una solucioacuten de NaOH (7896 mg 197 mmoles) o KOH (197 mmoles) en agua (12

mL) se agrega aacutecido quinureacutenico (21 600 mg 318 mmoles) peroxidisulfato de potasio

(K2S2O8) (11232 mg 416 mmoles) y se mantiene con agitacioacuten a TA durante 12 hs Luego

la solucioacuten se acidifica con HCl dil hasta pH 4 y se separa por filtracioacuten el aacutecido quinureacutenico

que queda sin reaccionar El filtrado se acidifica con HCl cc hasta pH 2 en bantildeo de hielo y

luego se lleva a ebullicioacuten durante 1 h Se deja enfriar y el soacutelido que precipita se filtra y

recristaliza de acetona Por TLC (acetato de etilometanol 11) se observa el aacutecido 3-

hidroxiquinureacutenico de color celeste fluorescente por revelado al UV Asiacute se obtuvo el aacutecido 5

(28)

La misma teacutecnica se utilizoacute con el fin de hidroxilar el eacutester etiacutelico del aacutecido

quinureacutenico (21b) acidificando con aacutecido aceacutetico [11c] En este caso se obtuvo el aacutecido 5

(25) y cantidades variables del aacutecido 21

- Empleando triacetato de manganeso

Se empleoacute la teacutecnica descripta en la literatura [12c]

Monitoreando por TLC (cloroformometanol 91) no se observa reaccioacuten transcurrida

una semana Se recupera material de partida sin reaccionar

Tampoco pudo obtenerse de esta manera el producto de hidroxilacioacuten del eacutester

etiacutelico del aacutecido quinureacutenico (21b)

- Empleando acetato de plomo

Se empleoacute la teacutecnica descripta en la literatura [12a]

Luego de 48 hs se recupera material de partida sin reaccionar junto a productos de

descomposicioacuten

- Empleando el reactivo de Fenton

Se empleoacute la teacutecnica descripta en literatura [13b]


descomposicioacuten

Capiacutetulo 2

212

- Empleando NBS y posterior tratamiento con NaOH

Se adaptoacute la teacutecnica descripta en la litaratura [12a]

A una suspensioacuten del eacutester (21b 100 mg 046 mmol) en agua (10 mL) a -10degC se

agrega NBS (825 mg 046 mmoles) y se mantiene con agitacioacuten durante aproximadamente

3 hs La reaccioacuten se monitorea por TLC (cloroformometanol 91) hasta desaparicioacuten del

compuesto de partida Se filtra el soacutelido obtenido lava con agua friacutea y seca El 3-bromo-4-

quinolinona-2-carboxilato de etilo (27 94) se purifica por recristalizacioacuten Por

calentamiento convencional de 27 con NaOH 01 a 40ordmC a reflujo en solucioacuten de NaOH

30 o por calentamiento 30 minutos 800W en horno microondas domeacutestico no se logroacute

sustituir el bromo por un hidroxilo (Esquema 20)

Reacciones de esterificacioacuten de los aacutecidos 3-hidroxiquinureacutenico (5) y quinureacutenico (21)

- Empleando metanol anhidro y acido sulfuacuterico


Las condiciones y resultados obtenidos en la reaccioacuten con el aacutecido 3-

hidroxiquinureacutenico (5) se indicaron en la Tabla 4

Empleando metanol o etanol con acido p-toluenosulfoacutenico


Asiacute se obtuvieron los eacutesteres 5a (21) y 21b (68) (Tablas 4 y 6 respectivamente)

Empleando metanol anhidro HCl (g)

Se empleoacute la teacutecnica descripta en la literatura [10b 29a]

Asiacute se obtuvieron los eacutesteres 5a (25) y 21a (75) (Tablas 4 y 6 respectivamente)

- Empleando metanol acido metanosulfoacutenico Al2O3

Se empleoacute una modificacioacuten de la teacutecnica descripta en la literatura [14a]

A una mezcla de aluacutemina activada (1318 mg 049 mmoles) y aacutecido metanosulfoacutenico

(05 mL 049 mmoles) se agrega el aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico (5 100 mg 049 mmoles) y

metanol anhidro (10 mL) y se calienta a 60degC durante 12 hs en sistema a reflujo protegido

de la humedad La mezcla de reaccioacuten se enfriacutea y filtra para separar la aluacutemina y el aacutecido de

partida sin reaccionar El filtrado se concentra a presioacuten reducida se disuelve en DCM (10

mL) y la fase orgaacutenica se lava con solucioacuten de NaHCO3 5 (2 x 3mL) y agua (3 mL) se

seca con Na2SO4 filtra se evapora el solvente a presioacuten reducida y el soacutelido obtenido se

purifica por recristalizacioacuten

Los mejores rendimientos de 5a (37) se obtuvieron empleando esta metodologiacutea

(Tabla 4)

Capiacutetulo 2

213

- Empleando diazometano

La solucioacuten de diazometano en metanol se preparoacute seguacuten la teacutecnica corta descripta

por Vogel [29b]

En un erlenmeyer se coloca una suspensioacuten del aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico (5 100

mg 049 mmoles) en metanol anhidro (5 mL) en bantildeo de hielo y se agregan con agitacioacuten

pequentildeas porciones de una solucioacuten de diazometano en metanol recieacuten preparada hasta

que la mezcla adquiera una coloracioacuten amarillo paacutelida Se mantiene 30 minutos con

agitacioacuten a TA y el exceso de diazometano se destruye por agregado de una o dos gotas de

aacutecido aceacutetico glacial Se evapora el metanol a presioacuten reducida y del residuo resultante se

aiacuteslan por cromatografiacutea acelerada por fuerza centriacutefuga empleando como fase moacutevil

cloroformometanol 91 y mezclas de estos solventes de polaridad creciente los compuestos

5 (cantidades variables) 5a (10) 22a (23) y 23a (16) para la reaccioacuten de

esterificacioacuten del aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico (Tabla 4)

En el caso de la esterificacioacuten del aacutecido quinureacutenico 21 se obtuvieron como

productos 21a (60) 25a (10) y cantidades variables del material de partida sin

reaccionar (Tabla 6) Cuando la misma reaccioacuten se llevoacute a cabo empleando exceso de

diazometano en metanol se obtuvieron 21a (36) 24a (12) y 24a (44) (Tabla 6)

- Empleando yoduros de alquilo


Finalizada la reaccioacuten en el caso del aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico (5) la mezcla se

vuelca sobre hielo y agua se acidifica con HCl dil y filtra cuidadosamente el soacutelido resinoso

formado Por TLC (cloroformometanol 82) se observa la formacioacuten de una mezcla compleja

de productos (Tabla 4)

Cuando esta reaccioacuten se lleva a cabo a partir del aacutecido quinureacutenico la mezcla de

reaccioacuten se vuelca sobre hielo y agua se acidifica con HCl dil y filtra cuidadosamente el

soacutelido formado Los productos obtenidos se separan por cromatografiacutea acelerada por fuerza

centriacutefuga empleando como fase moacutevil cloroformometanol 991 y mezclas de estos

solventes de polaridad creciente Asiacute se obtuvieron los compuestos 21a (33) 25a (48)

21b (23) y 25b (70) Las condiciones de reaccioacuten se indicaron en la (Tabla 6)

Reacciones de amidacioacuten del aacutecido quinureacutenico (21)

- Empleando N-metilanilina y diciclohexilcarbodiimida

Se empleoacute la teacutecnica descripta en la literatura [29d]

Transcurridas 48 hs de reaccioacuten la mezcla se filtra para separar la diciclohexilurea y

el aacutecido quinureacutenico que queda sin reaccionar La fase orgaacutenica se lava con solucioacuten acuosa

Capiacutetulo 2

214

de NaHCO3 5 (2x 4 mL) agua seca con Na2SO4 anhidro filtra y se evapora el solvente a

presioacuten reducida Las amidas 21h (51) y 21j (55) se purifican por recristalizacioacuten

- A traveacutes de la formacioacuten de un cloruro de aacutecido intermediario

A una solucioacuten de aacutecido quinureacutenico (21 100 mg 053 mmol) en cloruro de metileno

anhidro (10 mL) se agrega cloruro de oxalilo (005 mL 058 mmol) y se mantiene a 40degC

durante 3 hs con agitacioacuten en un sistema a reflujo protegido de la humedad Transcurrido

ese tiempo se agregan 5 mL de DCM anhidro y se adapta el refrigerante para destilar el

solvente a presioacuten reducida Esta operacioacuten se repite una vez maacutes El residuo soacutelido

obtenido se resuspende en DCM (10 mL) se filtra para eliminar el aacutecido quinureacutenico sin

reaccionar Al filtrado se le agrega N-metilanilina (01 mL 095 mmoles) y la mezcla se

mantiene con agitacioacuten a TA durante de 3 hs Transcurrido ese tiempo se evapora el

solvente y el sirupo fuertemente coloreado se tritura con agua El residuo gomoso resultante

se seca cuidadosamente sobre papel de filtro se disuelve en 5 mL de DCM la solucioacuten se

seca con Na2SO4 anhidro filtra y el solvente se evapora a presioacuten reducida La 4-cloro-2-(N-

fenil-N-metil-carbamoil)quinolina (26 29) se aiacutesla y purfica por meacutetodos cromatograacuteficos

- Por aminoacutelisis de 4-quinolinona-2-carboxilato de etilo con N-metilanilina

Se empleoacute la teacutecnica descripta en la literatura [30b]

De la mezcla de reacccioacuten soacutelo se recuperan los compuestos de partida sin

reaccionar


anteriormente


Aacutecido quinureacutenico (21)

Aacutecido 4-oxo-14-dihidroquinolina-2-carboxiacutelico

PF 277ordmC Lit 277ordmC [31b]

1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1200 (sa 2H NHOH) 809 (d J = 81

Hz 1H H-5) 796 (da J = 81 Hz 1H H-8) 770 (t J = 81 Hz 1H

H-7) 737 (t J = 81 Hz 1H H-6) 665 (s 1H H-3)


1262 (C-4a) 1251 (C-5) 1243 (C-6) 1201 (C-8) 1103 (C-3)


8

7

6

54a

8a NH

O

OH

O2

4

3

Capiacutetulo 2

215

4-Quinolinona-2-carboxilato de metilo (21a)

4-Oxo-14-dihidroquinolina-2-carboxilato de metilo

PF 215-216ordmC con desc Lit gt200ordmC [31c]

1H-RMN (DCl3C) δ = 906 (sa 1H NH) 834 (d J = 80 Hz 1H H-5)

766 (t J = 80 Hz 1H H-7) 750 (da J = 80 Hz 1H H-8) 738 (t J

= 80 Hz 1H H-6) 699 (s 1H H-3) 402 (s 3H CH3)

1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1211 (sa 1H NH) 809 (d J = 79 Hz 1H

H-5) 795 (d J = 79 Hz 1H H-8) 772 (dt J = 79 13 Hz 1H H-7) 738 (t J = 79 Hz 1H

H-6) 665 (s 1H H-3) 397 (s 3H CH3)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1796 (C-4) 1634 (CO) 1391 (C-8a) 1363 (C-2) 1331 (C-7) 1247

(C-4a) 1263 (C-5) 1249 (C-6) 1181 (C-8) 1116 (C-3) 538 (OCH3)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1781 (C-4) 1631 (CO) 1405 (C-8a) 1381 (C-2) 1331 (C-7)

1264 (C-4a) 1252 (C-5) 1245 (C-6) 1200 (C-8) 1106 (C-3) 540 (OCH3)

EM mz = M+ 203 (89) 143 (100)

IR = 3356 3108 2941 1737 1619 1517 1441 1247 750 cm-1 entre otras

4-Oxo-14-dihidroquinolina-2-carboxilato de etilo (21b)

PF 214-216ordmC (2-propanol) Lit 213ordmC [31b]

1H-RMN (DCl3C) δ = 918 (sa 1H NH) 834 (d J =76 Hz 1H H-5)

766 (t J = 76 Hz 1H H-7) 746 (d J = 76 Hz 1H H-8) 737 (t J =

76 Hz 1H H-6) 698 (s 1H H-3) 447 (c J = 68 Hz 1H CH2) 143

(t J = 68 Hz 1H CH3)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1798 (C-4) 1641 (CO) 1394 (C-8a) 1372

(C-2) 1328 (C-7) 1260 (C-5) 1250 (C-4a) 1247 (C-7) 1182 (C-8) 1114 (C-3) 662

(CH2) 143 (CH3)

IR = 3305 3098 1736 1607 1560 1518 1234 761 cm-1 entre otras

N-Fenil-4-oxo-14-dihidroquinolina-2-carboxamida (21h)


1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1197 (sa 1H NH) 1071 (sa 1H

NH) 808 (dd J = 82 13 Hz 1H H-5) 793 (da J = 82 Hz

1H H-8) 781 (dd J = 79 09 Hz 2H Ho-C6H5) 769 (ddd J =

82 71 13 Hz 1H H-7) 738 (m 3H H-6 Hm-C6H5) 717 (t J

= 73 Hz 1H Hp-C6H5) 690 (s 1H H-3)

8

7

6

54a

8a NH

O

O

O2

4

3

8

7

6

54a

8a NH

O

O

O2

4

3

8

7

6

54a

8a NH

O

HN

O2

4

3

Capiacutetulo 2

216

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1781 (C-4) 1640 (CO) 1433 (Cipso-C6H5) 1417 (C-2) 1391

(C-8a) 1325 (C-7) 1301 (Cm-C6H5) 1285 (Cp-C6H5) 1259 (Co-C6H5) 1257 (C-5) 1255

(C-4a) 1238 (C-6) 1177 (C-8) 1109 (C-3)

N-Fenil-N-metil-4-oxo-14-dihidroquinolina-2-carboxamida (21j)

PF 114-116degC (metanol)

1H-RMN (DCl3C) δ = 1057 (sa 1H NH) 823 (da J = 70 Hz

1H H-5) 757 (ddd J = 83 70 14 Hz 1H H-7) 745 (da J =

83 Hz 1H H-8) 733 (dt J = 70 15 Hz 1H H-6) 729 (t J =

77 Hz 2H Hm-C6H5) 721 (t J = 77 Hz 1H Hp-C6H5) 718 (d

J = 77 Hz 2H Ho-C6H5) 590 (s 1H H-3) 349 (s 3H CH3)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1784 (C-4) 1642 (CO) 1429 (Cipso-

C6H5) 1414 (C-2) 1395 (C-8a) 1326 (C-7) 1299 (Cm-C6H5) 1283 (Cp-C6H5) 1262 (Co-

C6H5) 1258 (C-5) 1254 (C-4a) 1242 (C-6) 1183 (C-8) 1116 (C-3) 394 (CH3)

EMAR Calculado para C17H14N2O2 278105527 Experimental 278105193

IR = 3296 2990 1660 1630 1595 1494 1228 754 690 cm-1 entre otras


3-Hidroxi-4-metoxiquinolina-2-carboxilato de metilo (22a)


1H-RMN (DCl3C) δ = 1056 (s int 1H OH) 815 (dd J = 83 14

Hz 1H H-5) 811 (dd J = 81 18 Hz 1H H-8) 760 (ddd J = 81

68 14 Hz 1H H-7) 756 (ddd J = 83 68 18 Hz 1H H-6) 427

(s 3H OCH3) 414 (s 3H OCH3)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1699 (CO) 1572 (C-4) 1492 (C-2) 1452

(C-8a) 1429 (C-3) 1303 (C-7) 1286 (C-8) 1282 (C-6) 1263 (C-4a) 1213 (C-5) 611

(OCH3) 537 (OCH3)


34-Dimetoxi-2-metoxiquinolina-2-carboxilato de metilo (23a)


1H-RMN (DCl3C) δ = 820 (da J = 83 Hz 1H H-8) 816 (dd J =

83 13 Hz 1H H-5) 771 (ddd J = 83 68 13 Hz 1H H-7) 760

8

7

6

54a

8a NH

O

N

O2

4

3

8

7

6

54a

8a N

O

O

O2

4

3

OH

8

7

6

54a

8a N

O

O

O2

4

3

O

Capiacutetulo 2

217

(dd J = 83 68 Hz 1H H-6) 426 (s 3H C4-OCH3) 408 (s 3H CO2CH3) 400 (s 3H C-

3-OCH3)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1652 (CO) 1567 (C-4) 1477 (C-2) 1446 (C-3) 1418 (C-8a) 1297

(C-7) 1293 (C-8) 1278 (C-6) 1252 (C-4a) 1218 (C-5) 626 (C3-OCH3) 622 C4-OCH3)

532 (CO2CH3)



1-Metil-4-oxo-14-dihidroquinolina-2-carboxilato de metilo (24a)

PF 133-134ordmC (2-propanol) Lit 132-134degC [31b]

1H-RMN (DCl3C) δ = 845 (dd J = 80 16 Hz 1H H-5) 776 (ddd J

= 86 70 16 Hz 1H H-7) 758 (da J = 86 Hz 1H H-8) 745 (ddd

J = 80 70 09 Hz 1H H-6) 669 (s 1H H-3) 400 (s 3H OCH3)

384 (s 3H NCH3)


1272 (C-4a) 1268 (C-5) 1242 (C-6) 1160 (C-8) 1127 (C-3) 535 (OCH3) 373 (NCH3)

EM mz = M+ 217 (100)

IR = 1734 1625 1605 1506 1470 1250 762 cm-1 entre otras


4-Metoxiquinolina-2-carboxilato de metilo (25a)

PF 147-149degC (2-propanol) Lit 148-150degC [19a] 148-149 degC [31d]

1H-RMN (DCl3C) δ = 822 (da 2H H-5 H-8) 775 (t J = 85 Hz 1H

H-7) 760 (t J = 85 Hz 1H H-6) 759 (s 1H H-3) 412 (s 3H

OCH3) 407 (s 3H OCH3)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1662 (CO) 1635 (C-4) 1490 1482 (C-2 y C-

8a) 1306 y 1301 (C-7 y C-8) 1277 (C-6) 1223 (C-4a) 1218 (C-5) 1002 (C-3) 562

(OCH3) 534 (OCH3)

EM mz = M+ 217 (38) 159 (100)

IR = 1711 1589 1646 1367 763 cm-1 entre otras

8

7

6

54a

8a N

O

O

O2

4

3

8

7

6

54a

8a N

O

O

O2

4

3

Capiacutetulo 2

218

4-Etoxiquinolina-2-carboxilato de etilo (25b Racute = C2H5)


1H-RMN (DCl3C) δ = 827 (dd J = 84 14 Hz 1H H-5) 824 (dd J =

84 12 Hz 1H H-8) 776 (ddd J = 84 67 14 Hz 1H H-7) 761

(ddd J = 84 67 12 Hz 1H H-6) 756 (s 1H H-3) 460 (c J = 71

Hz 2H CO2CH2) 435 (c J = 70 Hz 2H OCH2) 162 (t J = 70 Hz

3H OCH2CH3) 151 (t J = 71 Hz 3H CO2CH2CH3)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1659 (CO2) 1626 (C-4) 1495 (C-2) 1485 (C-8a) 1303 (C-7 y C-

8) 1274 (C-6) 1223 (C-4a) 1218 (C-5) 1007 (C-3) 646 (OCH2) 623 (CO2CH2) 144

(OCH2CH3 y CO2CH2CH3)

EM mz = M+ 245 (5) 173 (100)

IR = 2980 1718 1589 1377 1109 764 cm-1 entre otras


4-Cloro-N-fenil-N-metilquinolina-2-carboxamida (26)


1H-RMN (DCl3C) δ = 816 (d J = 71 Hz 1H H-5) 782 (da 1H

H-8) 773 (s 1H H-3) 771 (t J = 71 Hz 1H H-7) 764 (t J =

71 Hz 1H H-6) 723 (t J = 73 Hz 2H Hm-C6H5) 715 (d J =

73 Hz 2H Ho-C6H5) 714 (t J = 73 Hz 1H Hp-C6H5) 360 (s

3H CH3)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1676 (CO2) 1536 (C-2) 1474 (C-8a) 1453 (C-4) 1429 (Cipso-

C6H5) 1306 (C-7) 1301 (C-8) 1293 (C-4a) 1291 (Cm-C6H5) 1285 (C-6) 1268 (Co-C6H5

y Cp-C6H5) 1239 (C-5) 1209 (C-3) 383 (CH3)

EM mz = M+ 296 (21) 298 (7) 163 (100)


3-Bromo-4-oxo-14-dihidroquinolina-2-carboxilato de etilo (27b)

PF 251-252ordmC (etanol) Lit 250-251ordmC [31e]

1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1277 (sa int 1H NH) 813 (d J = 82 Hz

1H H-5) 775-769 (m 2H H-7 H-8) 726 (dd J = 82 Hz 1H H-6)

446 (c J = 72 Hz 2H CH2) 137 (t J = 72 Hz 3H CH3)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1642 1619 (CO y C-4) 1408 1385 (C-2

y C-8a) 1329 (C-7) 1253 (C-5) 1249 (C-6) 1234 (C-4a) 1189 (C-

8) 1049 (C-3) 632 (CH2) 138 (CH3)

8

7

6

54a

8a N

O

O

O2

4

3

8

7

6

54a

8a N

Cl

N

O2

4

3

8

7

6

54a

8a NH

O

O

O2

4

3

Br

Capiacutetulo 2

219

Aacutecido 3-bromo-4-oxo-14-dihidroquinolina-2-carboxiacutelico (28)

PF 290ordmC (metanol) Lit 290ordmC [10b]

1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1193 (sa int 1H NHOH) 1190 (sa int

1H NHOH) 804 (dd J = 79 15 Hz 1H H-5) 766 (da J = 82 Hz

1H H-8) 758 (ddd J = 82 68 15 Hz 1H H-7) 726 (ddd J = 79

68 12 Hz 1H H-6)

8

7

6

54a

8a NH

O

OH

O2

4

3

Br

Capiacutetulo 2

220

PARTE C

Reaccioacuten de 4-quinolinona-2-carboxilato de alquilo con yoduros de alquilo

En medio neutro

A una mezcla del eacutester (21a o 21b 1 mmol) en DMF anhidra (5 mL) se agrega IC2H5

(5 mmoles) y se mantiene con agitacioacuten a la temperatura apropiada (Tabla 7) La reaccioacuten

se monitorea por TLC (DCMmetanol 4703) y luego de un tiempo conveniente se vuelca

sobre una mezcla de hieloagua El soacutelido que precipita se filtra lava con agua y los

compuestos obtenidos se aiacuteslan por cromatografiacutea acelerada por fuerza centriacutefuga

empleando mezclas de cloroformometanol de polaridad creciente y purifican por

recristalizacioacuten

En medio baacutesico

A una mezcla del eacutester (21a o 21b 1 mmol) en DMF anhidra o DCM seguacuten

corresponda (Tabla 7) (5 mL) se agrega el agente alquilante ICH3 o IC2H5 (15 mmoles) o

ClCH2C6H5 o (CH3)2SO4 o Et3OBF4 o TMP (12 mmoles) y 13 mmoles de base (NaH

K2CO3 Ag2CO3 Cs2CO3 TEA EtN(i-Pr)2) y se mantienen a la temperatura y tiempo

especificados en la Tabla 7 monitoreando la reaccioacuten por TLC (DCMmetanol 4703)

Luego del tiempo especificado se vuelca sobre una mezcla de hieloagua El soacutelido que

precipita se filtra lava con agua y los compuestos obtenidos se aiacuteslan por cromatografiacutea

acelerada por fuerza centriacutefuga empleando mezclas de cloroformometanol de polaridad

creciente y purifican por recristalizacioacuten

Reaccioacuten de 4-benciloxiquinolina-2-carboxilato de etilo con agentes alquilantes

Una mezcla de 4-benciloxiquinolina-2-carboxilato de etilo (25b Racute = CH2C6H5 308

mg 1 mmol) el yoduro de metilo o etilo (4 mmoles) y tolueno (5 mL) se mantiene con

agitacioacuten durante 60 hs a 100ordmC Luego se evapora el solvente a presioacuten reducida y el 1-

alquil-4-quinolinona-2-carboxilato de etilo (24b Racute = CH3 o Racute= C2H5) y los productos se

separan por cromatografiacutea acelerada por fuerza centriacutefuga empleando un gradiente de

polaridad con cloroformo y metanol

Procedimiento computacional para el estudio teoacuterico de la reaccioacuten de alquilacioacuten de

2- y 3-metoxicarbonil-4-quinolinonas

Este estudio fue realizado por los Dres Carlos A Stortz y Pau Arroyo Mantildeez del

Departamento de Quiacutemica Orgaacutenica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la

Universidad de Buenos Aires

Capiacutetulo 2

221

Todos los caacutelculos se llevaron a cabo empleando el programa Gaussian 09 [24] La

exploracioacuten de la superficie de energiacutea potencial (SEP) a vaciacuteo se realizoacute utilizando la teoriacutea

del funcional de la densidad (DFT) aplicando el funcional hiacutebrido B3LYP con el conjunto de

funciones base 6-31G(dp) [30a] considerando la rotacioacuten en torno al enlace simple entre el

C-2 o C-3 y el grupo carboxilato de metilo con el fin de asegurar que todos los puntos

estacionarios fueran localizados y correctamente caracterizados

Las estructuras seleccionadas se optimizaron posteriormente a nivel B3LYP6-

311+G(dp) para obtener valores energeacuteticos maacutes precisos y fueron caracterizadas por

anaacutelisis de frecuencias armoacutenicas en los miacutenimos locales con todas las frecuencias reales

o estructuras de transicioacuten una uacutenica frecuencia imaginaria Las optimizaciones se

realizaron empleando el meacutetodo de gradiente analiacutetico Berny [30bc]

La incorporacioacuten de NN-dimetilformamida en las optimizaciones se realizoacute

empleando el campo de reaccioacuten autoconsistente (SCRF) [31d-f] basado en el modelo

polarizable continuo (PCM) de Tomasi y colaboradores [30g-i] con una constante dieleacutectrica

de ε=37219 como se especifica para la NN-dimetilformamida con el funcional hiacutebriacutedo

B3LYP y el conjunto de funciones base 6-311+G(dp)


anteriormente


Los compuestos 24a 25a y 25b (R = C2H5) fueron descriptos en la Parte B

1-Metil-4-oxo-14-dihidroquinolina-2-carboxilato de etilo (24b R = CH3)

PF 112-114 ordmC (etanol) Lit 114-115degC [22a]


= 87 70 16 Hz 1H H-7) 758 (da J = 87 Hz 1H H-8) 745 (ddd

J = 80 70 09 Hz 1H H-6) 670 (s 1H H-3) 448 (c J = 71 Hz

2H OCH2) 387 (s 3H NCH3) 146 (t J = 71 Hz 3H CH3)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1782 (C-4) 1637 (CO2) 1441 (C-2) 1420

(C-8a) 1331 (C-7) 1272 (C-4a) 1268 (C-5) 1242 (C-6) 1160 (C-

8) 1125 (C-3) 630 (OCH2) 372 (NCH3) 140 (CH3)

EM mz = 231 (100)

IR = 1731 1634 1615 1522 1467 1242 761 cm-1 entre otras

8

7

6

54a

8a N

O

O

O2

4

3

Capiacutetulo 2

222

1-Etil-4-oxo-14-dihidroquinolina-2-carboxilato de etilo (24b R = C2H5)

PF 85-86degC (2-propanol) Lit 84-85degC [22a]

1H-RMN (DCl3C) δ = 848 (dd J = 81 17 Hz 1H H-5) 777 (ddd J =

87 70 17 Hz 1H H-7) 761 (da J = 87 Hz 1H H-8) 745 (dd J =

81 70 Hz 1H H-6) 668 (s 1H H-3) 451 (c J = 71 Hz 2H OCH2)

400 (c J = 70 Hz 2H NCH2) 148 (t J = 71 Hz 3H CH3) 135 (t J =

70 Hz 3H CH3)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1780 (C-4) 1635 (CO2) 1442 (C-2) 1420 (C-

8a) 1332 (C-7) 1270 (C-4a) 1268 (C-5) 1243 (C-6) 1161 (C-8) 1125 (C-3) 634

(OCH2) 469 (NCH2) 148 (CH3) 145 (CH3)

4-Metoxiquinolina-2-carboxilato de etilo (25b Racute = CH3)


1H-RMN (DCl3C) δ = 823 (da 2H H-5 H-8) 775 (ddd J = 82 69

15 Hz 1H H-7) 759 (ddd J = 82 69 13 Hz 1H H-6) 757 (s 1H

H-3) 456 (c J =71 Hz 2H OCH2) 412 (s 3H OCH3) 149 (t J =

71 Hz 3H CH3)


8a) 1304 (C-7 y C-8) 1275 (C-6) 1216 (C-5) 1003 (C-3) 624 (OCH2) 553 (OCH3) 151

(CH3)

EM mz = M+ 231 (55) 159 (100)


IR = 2983 1711 1591 1373 1105 775 cm-1 entre otras

4-benciloxiquinolina-2-carboxilato de etilo (25b Racute = CH2C6H5)


1H-RMN (DCl3C) δ = 832 (dd J = 83 13 Hz 1H H-5) 827 (sa

J = 82 Hz 1H H-8) 778 (ddd J = 82 69 13 Hz 1H H-7) 770

(s 1H H-3) 761 (ddd J = 83 69 10 Hz 1H H-6) 756 (d J =

73 Hz 2H Ho-C6H5) 746 (t J = 73 Hz 2H Hm-C6H5) 742 (t J

= 73 Hz 1H Hp-C6H5) 539 (s 2H CH2-C6H5) 458 (c J = 71

Hz 2H CO2CH2) 152 (t J = 71 Hz 3H CH3)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1658 (CO2) 1623 (C-4) 1494 (C-2) 1486

8

7

6

54a

8a N

O

O

O2

4

3

8

7

6

54a

8a N

O

O

O2

4

3

8

7

6

54a

8a N

O

O

O2

4

3

Capiacutetulo 2

223

(C-8a) 1354 (Cipso-C6H5) 1304 (C-7) 1303 (C-8) 1288 (Cm-C6H5) 1286 (Cp-C6H5)

1277 (Co-C6H5) 1275 (C-6) 1223 (C-4a) 1219 (C-5) 1012 (C-3) 707 (CH2-C6H5) 624

(CO2CH2) 144 (CH3)

EM mz = M+ 307 (6) 91 (100)


IR = 2991 1720 1587 1517 1354 1104 771 760 700 cm-1 entre otras


1-Etil-4-oxo-14-dihidroquinolona (29)

PF 100-102ordmC (benceno) Lit 100-101degC [22b]

1H-RMN (DCl3C) δ = 850 (dd J = 81 17 Hz 1H H-5) 769 (ddd J = 86

70 17 Hz 1H H-7) 758 (d J = 77 Hz 1H H-2) 747 (d J = 86 Hz 1H H-

8) 740 (dd J = 81 70 Hz 1H H-6) 632 (d J = 77 Hz 1H H-3) 421 (c J

= 72 Hz 2H CH2) 151 (t J = 72 Hz 3H CH3)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1782 (C-4) 1426 (C-2) 1396 (C-8a) 1323 (C-7) 1274 (C-4a)

1273 (C-5) 1237 (C-6) 1155 (C-8) 1103 (C-3) 479 (CH2) 145 (CH3)

8

7

6

54a

8a N

O

2

4

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Capiacutetulo 2

224

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CAPITULO 3

Derivados del aacutecido isatinaceacutetico como

precursores de compuestos con potencial

actividad tripanomicida

Capiacutetulo 3

233

DERIVADOS DEL AacuteCIDO ISATINACEacuteTICO COMO PRECURSORES

DE COMPUESTOS CON POTENCIAL ACTIVIDAD TRIPANOMICIDA

INTRODUCCIOacuteN

El nuacutecleo isatiacutenico es un importante farmacoacuteforo cuya funcionalidad puede ser

modificada conduciendo a diversos sistemas heterociacuteclicos para los cuales se han descripto

una gran variedad de actividades bioloacutegicas tales como antibacteriana anticonvulsivante

antifuacutengica y tripanomicida entre otras tal como mencionamos en los Antecedentes

generales de este trabajo de tesis [1-8] Considerando la alta reactividad del carbonilo en

posicioacuten 3 de la isatina y que la agrupacioacuten tiosemicarbazona constituye en siacute un

farmacoacuteforo muy promisorio [2a] varios grupos de investigadores consideraron que la

conjugacioacuten de ambas estructuras en una sola moleacutecula seriacutea una buena estrategia a

emplear en la buacutesqueda de nuevos compuestos bioactivos Se publicaron asiacute numerosos

trabajos dedicados a la siacutentesis y estudio de la relacioacuten estructura-actividad (SAR) de β-semi

y β-tiosemicarbazonas derivadas de isatina con propiedades terapeacuteuticas [1h 3ad 5ab]

siendo este tema objeto de intereacutes auacuten en la actualidad tal como lo demuestra la profusa

bibliografiacutea reportada al respecto [1-8]

Teniendo en cuenta que la buacutesqueda de compuestos activos para el tratamiento de

la enfermedad de Chagas en particular es prioritaria en Ameacuterica Latina y considerando que

varias tiosemicarbazonas resultaron ser potentes inhibidores de la enzima cisteiacutena proteasa

del Trypanosoma cruzi como mencionaremos maacutes adelante nos interesoacute abordar la siacutentesis

y estudio de nuevas familias de compuestos que contengan la porcioacuten semi o

tiosemicarbazona y el nuacutecleo isatiacutenico

Presentamos en la primera parte de este capiacutetulo (Parte A) la siacutentesis y evaluacioacuten

de la actividad antibacteriana antifuacutengica y tripanomicida de una serie de β-

tiosemicarbazonas de derivados del aacutecido isatinaceacutetico (30) y compuestos estructuralmente

relacionados tales como β-semicarbazonas (31) β-fenilsemicarbazonas (32) y β-

feniltiosemicarbazonas (33) obtenidas empleando como precursores eacutesteres y amidas del

aacutecido isatinaceacutetico 2

A partir de los alentadores resultados de actividad tripanomicida obtenidos para las

tiosemicarbazonas 30 decidimos introducir modificaciones en estas moleacuteculas que

condujeran a distintos sistemas heterociacuteclicos y compuestos de estructura maacutes compleja

Presentamos asiacute en la segunda parte del capiacutetulo (Parte B) la siacutentesis y evaluacioacuten

bioloacutegica de una serie de triazinoindoles (34-37) espiro-134-tiadiazolinoxindoles (38) y

tiazolilhidrazonooxindoles (39) con el fin de contribuir a la buacutesqueda y estudio de

compuestos bioactivos maacutes seguros y eficientes que permitan superar las desventajas que

Capiacutetulo 3

234

presentan los compuestos de referencia en cuanto a efectos adversos resistencia y eficacia

variable

En la tercera parte (Parte C) describiremos las caracteriacutesticas espectroscoacutepicas

maacutes sobresalientes observadas en los espectros de dichas familias de compuestos

Capiacutetulo 3

235

PARTE A- SIacuteNTESIS Y EVALUACIOacuteN BIOLOacuteGICA DE β-

TIOSEMICARBAZONAS DERIVADAS DE ISATINA Y COMPUESTOS

ESTRUCTURALMENTE RELACIONADOS

A continuacioacuten citaremos soacutelo los antecedentes maacutes relevantes que aparecen en la

literatura referidos exclusivamente a β-semi y β-tiosemicarbazonas derivadas de isatina de

estructura sencilla o de isatinas N-sustituidas con actividad bioloacutegica que se relacionan con

los derivados del aacutecido isatinaceacutetico 2 que empleamos como precursores en nuestro trabajo

Semi y tiosemicarbazonas derivadas de isatina con actividad bioloacutegica

En 1959 Bauer y Sheffield demostraron que la tiosemicarbazona de la N-metilisatina

Methisazonareg era efectiva frente al virus de la viruela [2b] Si bien este faacutermaco careciacutea de

eficacia terapeacuteutica directa y presentaba serios efectos adversos se comercializoacute varios

antildeos en India debido a que disminuiacutea notablemente la morbimortalidad de la enfermedad

Como consecuencia del eacutexito de la vacuna antivarioacutelica actualmente no se comercializa con

tal destino

Posteriormente varios autores reportaron la actividad de tiosemicarbazonas

derivadas de isatina frente a una gran variedad de virus como vaccinia virus (viruela)

cowpox virus (virus de la viruela bovina) rabbit-pox [2a-d] y VIH (virus de inmunodeficiencia

humana) [2ef]

N

N

CH3

O

NH

SNH2

Metisazona

N

N

O

NH

SN

R

R = N(CH3)2 N(C2H5)2

piperazinas 4-sustituidas

Inhibidores no nucleosiacutedicos

de transcriptasa reversa del

virus VIH [2f]

N

N

O

NH

SNH2

R

X

X = 5-Br 5-CH3 5-OCF3 5-OCH3 5-SCH3

45-diCH3 56-di(OCH3) 5-Br-6-CH3

R = aminas ciacuteclicas o aciacuteclicas

Activos frente a una variedad

de pox-virus [2d]

En la actualidad existen numerosas cepas multirresistentes de Mycobacterium

tuberculosis y M avium que resultan de la asociacioacuten de dichas especies con el virus de

inmunodeficiencia humana (VIH) lo que ha llevado a implementar tratamientos de segunda

liacutenea con agentes bacteriostaacuteticos de toxicidad alta a moderada [2b] Se sintetizaron y

Capiacutetulo 3

236

evaluaron β-tiosemicarbazonas derivadas de 5-fluor y 5-nitroisatina que presentaron

alrededor de un 90 de inhibicioacuten in vitro del M tuberculosis pero que resultaron altamente

citotoacutexicas [3ab]

Varias semicarbazonas derivadas de isatina tambieacuten fueron sintetizadas y evaluadas

como inhibidores de la enzima ADN girasa A del M tuberculosis [3c] A partir de la notable

actividad tuberculostaacutetica que presentaron algunos de estos compuestos se profundizoacute el

estudio de nuevas isatin-β-semicarbazonas Se demostroacute por meacutetodos computacionales

(docking) la importancia del nuacutecleo isatiacutenico para el establecimiento de interacciones fuertes

entre el ligando y el sitio activo de la ADN girasa

Maacutes recientemente se ha reportado la siacutentesis de moleacuteculas que conjugan la

actividad antiviral y antituberculosa de tiosemicarbazonas derivadas de isatina lo que

representa un interesante punto de partida para el tratamiento de la tuberculosis en

pacientes portadores del VIH [3d]

N

N

O

NH

SNH

R1 = F NO2

R2 = CH3 C2H5 CH2CH=CH2 n-C4H9 ciclohexilo CH2-C6H5

C6H5 4-(CH3)C6H4 4-ClC6H4 4-FC6H4 4-(NO2)C6H4

R3 = H CH2-NC5H10 CH2-NC4H8O

Tiosemicarbazonas [3ab] y semicarbazonas [3c] con actividad antituberculosa

R1

R2

N

N

O

NH

ONH

R1

R2

R1 = H F Cl CH3 OCF3 NO2

R2 = Heteroarilos

R3 = H CH2 C6H5

R3R3

N

N

O

NH

SNH

H3C

O

N

Tiosemicarbazona con actividad anti-VIH y anti-TBC [3d]

N

Cl

Capiacutetulo 3

237

Tambieacuten se reportaron tiosemicarbazonas con actividad antibacteriana frente a

Staphylococcus aureus Escherichia coli Pseudomona aeruginosa y Bacillus subtilis entre

otros y antifuacutengica frente a especies patoacutegenas de Candida albicans y Aspergillus niger [4a-

b]

NH

N

O

NH

SNH

N

N

O

NH

C

SNHR

R1 R2 R4 = H CH3

R3 = H Cl

X = F Cl Br

Derivados con actividad

antibacteriana y antifuacutengica [4b]

X

N

R4

R3

R2

R1

HH

AcO OAc

H HO

AcO

R = H C2H5 CH2CH=CH2

n-C4H9 C6H5

Derivados ribonunucleosiacutedicos

con actividad antibacteriana [4a]

N

N

O

NH

C

SNH2

COR

R = OC2H5 OH NH2 C6H4-NHCO2CH2-N(C2H5)2

NH-(2-tiazolil) NH-CH(CO2H)-(CH2)2-SCH3

NH-(CH2)2-N(C2H5)2 NH-(CH2)2-N(CH3)2

C6H4-NHCO2C2H5

Tiosemicarbazonas con actividad

antiviral y antibacteriana [2c]

Hall y colaboradores [1c 5ab] sintetizaron isatin-β-tiosemicarbazonas 4acute-sustituidas

que resultaron activas frente a varias liacuteneas tumorales multirresistentes Luego de realizar

un estudio de estructura quiacutemica-actividad bioloacutegica (QSAR) los autores concluyeron que

tanto el nuacutecleo isatiacutenico como la agrupacioacuten β-tiosemicarbazona eran esenciales para la

actividad

NH

N

O

NH

ONHR

R = H CH3 n-C4H9 CH2CH=CH2

C6H11 C6H5 CH2C6H5

bifenilo 3-piridilo adamantilo

Tiosemicarbazonas derivadas de isatina activas frente a

varias liacuteneas tumorales multirresistentes [1c 5ab]

NH

N

O

NH

ONH

R = F Cl OCH3 NO2 OH

N(CH3)2 CO2H OC6H5

CF3 CH3 C2H5 CH(CH3)2

C(CH3)3

R

Capiacutetulo 3

238

Se reportaron tambieacuten 4acute-fenilsemicarbazonas derivadas de N-metil y N-acetil

isatinas 5-sustituidas con actividad anticonvulsivante [6ab] Estos compuestos resultaron

interesantes debido a la marcada disminucioacuten de efectos neurotoacutexicos que presentan en

relacioacuten a los faacutermacos de uso habitual (fenitoiacutena carbamazepina y fenobarbital)

Fenilsemicarbazonas con actividad anticonvulsivante [6a-b]

N

N

O

NH

ONH

R1 = H Br NO2

R2 = CH3 COCH3

R3 = H 2-Cl 4-Cl 4-NO2 4-(SO2NH2)

R3

R1

R2

La agrupacioacuten tiosemicarbazona puede originar distintos compuestos de

coordinacioacuten en presencia de cationes metaacutelicos a traveacutes de los aacutetomos de nitroacutegeno y

azufre [7] que pueden comportarse como antiproliferativos antibacterianos antifuacutengicos y

antivirales y como reguladores redox en procesos patoloacutegicos debido a stress oxidativo La

formacioacuten de complejos metaacutelicos puede modificar la lipofilia y por ende su solubilidad en el

medio acuoso mejorando la biodisponibilidad de semi y tiosemicarbazonas con actividad

bioloacutegica probada [7a]

Ejemplos de complejos de tiosemicarbazonas de isatina con

actividad inhibidora de la proliferacioacuten celular [7b]

NH

N

O

M

N

Cl

HSH

NH2

N

N

O

M

NH

SH

NH2

N

N

O

NH

HS

NH2

M = Co Ni Mn Fe Cu Zn

La enfermedad de Chagas o Tripanosomiasis americana en particular es una

enfermedad endeacutemica en Ameacuterica Latina causada por el protozoo flagelado Trypanosoma

Capiacutetulo 3

239

cruzi (T cruzi) Se estima que afecta a veinte millones de personas y los iacutendices de

mortalidad variacutean entre el 8-12 dependiendo de la edad y estado fisioloacutegico del paciente

[8a] En la actualidad no se han logrado resultados exitosos en el desarrollo de una vacuna

[8b] y la quimioterapia para controlar la infeccioacuten en el enfermo se limita al empleo de

nitroderivados como Nifurtimox y Benznidazol Dichos agentes terapeacuteuticos son capaces de

eliminar la parasitemia y reducir los tiacutetulos seroloacutegicos en infecciones agudas pero carecen

de eficacia en el tratamiento de infecciones croacutenicas frente a algunas cepas de T cruzi

dando como consecuencia una respuesta variable que depende de la regioacuten geograacutefica

afectada Tanto el Nifurtimox como el Benznidazol actuacutean viacutea la reduccioacuten de un grupo nitro

generando especies quiacutemicas altamente toacutexicas lo que llevoacute a la comunidad cientiacutefica a

buscar nuevos compuestos con el fin de implementar terapias maacutes efectivas y seguras para

el tratamiento de la enfermedad de Chagas [8c-e]

Con este objetivo se han descripto entre otras familias de compuestos isatinas

sustituidas y β-tiosemicarbazonas derivadas de las mismas con actividad inhibidora de

cisteiacutena proteasas de Trypanosoma (cruzaiacutena y rhodesaiacutena) y Plasmodium (falcipaiacutena-2)

[8f] lo que impulsoacute a numerosos investigadores a desarrollar bibliotecas de compuestos que

poseyeran estructuras relacionadas

N

O

O

R1 = H CH3 F Cl I

R2 = CH3 CH2-C6H5 C6H5 SO2C6H5

COC6H5 CO2CH2C6H5 25-di(CH3)C6H3

4-ClC6H4 3-(OCH3)C6H4 2-(C6H5)C6H4

Compuestos con actividad inhibidora de Cruzipaiacutena Falcipaiacutena-2 yo Rhodesaiacutena [8f]

R1

NH

O

O

R1

R2

NH

N

O

NH

SNH2

R1

R2 R2

R1 = H CH3 F Cl Br I NO2 OCF3

R2 = H CH3

Antecedentes preliminares obtenidos por nuestro grupo de trabajo

Con el fin de determinar si los derivados del aacutecido isatinaceacutetico 2 sintetizados

(Capiacutetulo 1) teniacutean actividad antimicrobiana por siacute mismos decidimos comenzar con la

realizacioacuten de algunos ensayos cualitativos

Actividad antibacteriana y antifuacutengica

Los ensayos fueron realizados por el grupo de trabajo dirigido por el Dr Gabriel

Gutkind de la Caacutetedra de Microbiologiacutea Facultad de Farmacia y Bioquiacutemica de la

Universidad de Buenos Aires La actividad de las muestras fue ensayada cualitativamente

Capiacutetulo 3

240

mediante el meacutetodo de difusioacuten de la muestra en un medio de cultivo soacutelido inoculado con

las bacterias Gram-negativas y Gram-positivas (Escherichia coli Pseudomona aeruginosa

Staphylococcus aureus Micrococcus luteus y Bacillus subtilis) y hongos (Candida albicans y

Aspergillus niger) La actividad se consideroacute positiva ante la presencia de halo de inhibicioacuten

del crecimiento bacteriano luego de 18-24 hs de incubacioacuten a 37ordmC Como control positivo se

utilizaron discos de ampicilina En ninguacuten caso se observoacute actividad frente a Pseudomona

aeruginosa Candida albicans y Aspergillus niger En la Tabla 1 se muestran los compuestos

ensayados y los resultados positivos obtenidos que en general fueron halos de inhibicioacuten

poco niacutetidos La metodologiacutea del ensayo se detalla en la Parte Experimental de este

capiacutetulo

TABLA 1 RESULTADOS DE LA EVALUACIOacuteN BIOLOacuteGICA PRELIMINAR DE LOS COMPUESTOS 2

N

O

O

2

R

2 R Actividad antibacteriana Actividad

antichagaacutesica

E

coli

S

aureus

M

luteus

B

subtilis

PIC 25μM()

[b]

a CO2CH3 + (-) (-) (+) 281

b CO2C2H3 (-) (+)[a] (-) (-) -

c CO2CH(CH3)2 (-) (+)[a] [a] (-) 227

e CONH2 + (+)[a] (-) (+) 32

f CONHCH(CH3)2 (-) (-) (-) (-) 45

h CONHC6H5 (-) (-) (-) (-) -

i CONH(C2H3)2 (-) (+)[a] (-) (-) -

j CONH(CH3)C6H5 (-) (+)[a] (-) (-) 15

l COC6H5 (-) (-) (-) (-) -

Nifurtimox 1000

[a] Halos poco niacutetidos [b] PIC 25 μM = Porcentaje de inhibicioacuten del crecimiento del paraacutesito a una

concentracioacuten de droga de 25 μM respecto de Nifurtimox

Actividad antichagaacutesica

La actividad tripanomicida fue investigada por el grupo de trabajo dirigido por los

Dres Mercedes Gonzaacutelez y Hugo Cerecetto de la Facultad de Ciencias Quiacutemicas de la

Universidad de la Repuacuteblica Repuacuteblica Oriental del Uruguay Los compuestos 2 se

Capiacutetulo 3

241

evaluaron mediante el test de inhibicioacuten in vitro de epimastigotes de Trypanosoma cruzi

cepa Tulahuen 2 Los derivados del aacutecido isatinaceacutetico 2 ensayados mostraron baja

actividad inhibidora del crecimiento de epimastigotes T cruzi (Tabla 1) La metodologiacutea de

este ensayo se detalla en la Parte Experimental de este capiacutetulo

A partir de los resultados obtenidos decidimos encarar la siacutentesis de β-

tiosemicarbazonas y anaacutelogos estructuralmente relacionados derivados de los precursores

que mostraron ligera actividad bioloacutegica (2acefj)

Capiacutetulo 3

242


Siacutentesis de β-tiosemicarbazonas 30 β-semicarbazonas 31 β-fenilsemicarbazonas 32 y

β-feniltiosemicarbazonas 33 a partir de derivados del aacutecido isatinaceacutetico 2

Nos parecioacute oportuno sintetizar ademaacutes de las tiosemicarbazonas 30 compuestos

anaacutelogos donde el grupo tiocarbonilo sea reemplazado por un carbonilo como es el caso de

las semicarbazonas 31 Dada la alta polaridad de estas familias de compuestos

consideramos que la introduccioacuten de un grupo arilo como en el caso de las β-

fenilsemicarbazonas 32 y las β-feniltiosemicarbazonas 33 les confeririacutea mayor lipofilicidad

(Esquema 1) La siacutentesis de estas familias de compuestos resultoacute sencilla y se llevoacute a cabo

empleando la metodologiacutea general descripta en la literatura [1ag 3ad 4a 5ab 9a-c] Los

derivados del aacutecido isatinaceacutetico (2acefj) utilizados como productos de partida fueron

aquellos que presentaron actividad antimicrobiana incipiente en ensayos preliminares

N

O

O

N

N

O

NH

SNH2

R

R

N

N

O

NH

ONH2

R

N

N

O

NH

SNH

R

N

N

O

NH

ONH

R

NH2NHCONH2HCl

NaOAcEtanolH2O

reflujo

NH2NHCSNH2

EtanolH2O

reflujo o MW

NH2NHCONHC6H5

EtanolH2O

reflujo

NH2NHCSNHC6H5

EtanolH2O

reflujo

30 31

33 32

ESQUEMA 1 FAMILIAS DE COMPUESTOS SINTETIZADOS A PARTIR DE DERIVADOS DEL AacuteCIDO

ISATINACEacuteTICO 2acefj

Capiacutetulo 3

243

Siacutentesis de tiosemicarbazonas 30


tiosemicarbazonas y numerosos anaacutelogos obtenidos por adicioacuten nucleofiacutelica al carbonilo

cetoacutenico seguida de eliminacioacuten de agua Los compuestos obtenidos y los rendimientos

logrados se indican en la Tabla 2

TABLA 2 SIacuteNTESIS DE TIOSEMICARBAZONAS 30 DERIVADAS DE ISATINAS N-SUSTITUIDAS

N

N

O

NH

SNH2

30

N

O

O

2

EtOHH2O

reflujo 2-4 hs

NH2NHCSNH2

RR

Compuesto 2

R

30

()

a CO2CH3 30a (97)

c CO2CH(CH3)2 30c (96)

e CONH2 30e (83)

f CONHCH(CH3)2 30f (87)

j CONH(CH3)C6H5 30j (86)

Como puede observarse los rendimientos fueron de muy buenos a excelentes En

general los productos precipitaron en el medio de reaccioacuten pudiendo aislarse faacutecilmente por

filtracioacuten El reemplazo del calentamiento convencional por radiacioacuten microondas nos

permitioacute alcanzar rendimientos similares en tiempos de reaccioacuten notablemente maacutes cortos

de 2-4 horas a 5-10 minutos empleando potencias medias (200-400 W)

Siacutentesis de semicarbazonas 31

La siacutentesis de las semicarbazonas 31acefj se realizoacute a partir de los

correspondientes derivados del aacutecido isatinaceacutetico 2 clorhidrato de semicarbazida y acetato

de sodio disueltos en agua seguacuten la teacutecnica descripta en la literatura [10a] Los

rendimientos logrados fueron muy buenos y se detallan en la Tabla 3

Siacutentesis de 4acute-fenilsemicarbazonas 32 y 4acute-feniltiosemicarbazonas 33

Las fenilsemicarbazonas 32 se sintetizaron por condensacioacuten de los derivados del

aacutecido isatinaceacutetico 2acefj con fenilsemicarbazida comercial empleando la teacutecnica

descripta en la literatura [1fg 6a]

Capiacutetulo 3

244

En particular para la obtencioacuten de tiosemicarbazonas 4acute-sustituidas la literatura

reporta tres meacutetodos generales que implican

Meacutetodo A La condensacioacuten directa de 4acute-feniltiosemicarbazida comercial o preparada a

partir del isotiocianato de fenilo e hidracina con un compuesto carboniacutelico por ejemplo

isatina [4a 10c 13c]

N=C=S

R1NH2NH2H2O+

R2

R3

O50 EtanolH2O

AcOH reflujo

NH2NHCSNHC6H4R1 R2

R3

N

HN

HN

S

R1

Meacutetodo B La condensacioacuten del compuesto carboniacutelico con hidracina origina la

correspondiente hidrazona que en una segunda etapa reacciona con isotiocianato de fenilo

[10bd] conduciendo a la obtencioacuten de las feniltiosemicarbazonas derivadas

Etanol reflujo

NH2NH2H2OO

R1

R2

N

R1

R2 Etanol reflujo

C6H5NCS

N

R1

R2

NH2 NH

NHC6H5

S

Meacutetodo C En una primera etapa se prepara el ditiocarbamato bajo la forma de sal (potaacutesica

o soacutedica generalmente) la cual por reaccioacuten con hidrazina origina la feniltiosemicarbazida

con buenos rendimientos En un paso posterior la condensacioacuten del compuesto carboniacutelico

con la feniltiosemicarbazida recieacuten preparada en aacutecido aceacutetico glacial conduce a la

obtencioacuten de la fenitiosemicarbazona deseada [2f 4b 10be]

X

NH2

X

NH

S

NHNH2

NH

O

O

NH

N

O

NH

SNH

X

AcOH glacial

R

R R

2) NH2NH2H2O

60degC 1 h

X = C

1) CS2 KOH THF

TA 1 h

1) CS2 NaOH DMF

TA 1 h

2) NH2NH2H2O

60degC 45 min

X = N CH

Capiacutetulo 3

245

Existen otras variantes reportadas en la bibliografiacutea para evitar la formacioacuten de

productos secundarios y dimerizaciones por simetriacutea de la hidracina empleando dicho

reactivo protegido [5a]

Para la obtencioacuten de los compuestos 33 intentamos en un principio el Meacutetodo B a

traveacutes de la formacioacuten inicial de la hidrazona con resultados poco satisfactorios En el caso

de los isatinacetatos de alquilo 2ac se produjo la hidroacutelisis de la funcioacuten eacutester en el medio

baacutesico de reaccioacuten y en el caso de las isatinacetamidas 2ej soacutelo logramos obtener las

hidrazonas intermediarias pero fracasaron los posteriores intentos de condensacioacuten con

isotiocianato de fenilo Optamos entonces por ensayar el Meacutetodo A sintetizando previamente

la feniltiosemicarbazida a partir del isotiocianato de fenilo [5a 10b] obteniendo las

correspondientes feniltiosemicarbazonas (33) con excelentes rendimientos (Tabla 3)

TABLA 3 COMPUESTOS 31 32 Y 33 SINTETIZADOS

N

N

O

NH

YNHZ

R

Partida

R

Y

Z

Producto

Rendimiento

()

2a CO2CH3 O H 31a 98

2c CO2CH(CH3)2 O H 31c 98

2e CONH2 O H 31e 91

2j CONH(CH3)C6H5 O H 31j 75

2a CO2CH3 O C6H5 32a 91

2c CO2CH(CH3)2 O C6H5 32c 99

2e CONH2 O C6H5 32e 78

2j CONH(CH3)C6H5 O C6H5 32j 65

2a CO2CH3 S C6H5 33a 99

2c CO2CH(CH3)2 S C6H5 33c 99

2f CONHCH(CH3)2 S C6H5 33f 97

2j CONH(CH3)C6H5 S C6H5 33j 76

Todos los productos precipitaron en el medio de reaccioacuten pudiendo aislarse

faacutecilmente por filtracioacuten Los compuestos 30 y 31 se purificaron por recristalizacioacuten de

DMSO agua seguido de recristalizacioacuten de 2-propanol En cambio debido a su mayor

Capiacutetulo 3

246

solubilidad en disolventes orgaacutenicos pudimos purificar los compuestos 32 y 33 por meacutetodos

cromatograacuteficos

Evaluacioacuten de la actividad antimicrobiana y tripanomicida de los compuestos 30-33

La evaluacioacuten bioloacutegica de los compuestos 30-33 sintetizados arrojoacute como resultado

la ausencia de actividad antibacteriana y antifuacutengica frente a las cepas Escherichia coli

Pseudomona aeruginosa Staphylococcus aureus Micrococcus luteus Bacillus subtilis

Candida albicans y Aspergillus niger En cambio se observoacute un aumento sustancial de la

actividad tripanomicida respecto a los compuestos 2 precursores para los compuestos 30

32 y 33 (Tabla 4) La metodologiacutea de cada ensayo se detalla en la Parte Experimental de

este capiacutetulo

TABLA 4 EVALUACIOacuteN DE ACTIVIDAD TRIPANOMICIDA DE LOS COMPUESTOS 30-33

Familia R PIC 25μM() [a]

N

N

O

NH

SNH2

R

30

a CO2CH3 422

c CO2CH(CH3)2 661

e CONH2 236

j CONH(CH3)C6H5 252

N

N

O

NH

ONH2

R

31

a CO2CH3 0

c CO2CH(CH3)2 0

e CONH2 0

j CONH(CH3)C6H5 0

N

N

O

NH

ONH

R

32

a CO2CH3 428

c CO2CH(CH3)2 176

e CONH2 211

j CONH(CH3)C6H5 447

N

N

O

NH

SNH

R

33

a CO2CH3 652

c CO2CH(CH3)2 867

f CONCH(CH3)2 465

j CONH(CH3)C6H5 421

Nifurtimox - 100

[a] PIC 25 μM = Porcentaje de inhibicioacuten del crecimiento del paraacutesito a una concentracioacuten de droga de 25 μM respecto de Nifurtimox

Capiacutetulo 3

247

A partir de estos resultados concluimos que

La introduccioacuten del fragmento tiosemicarbazona en los derivados del aacutecido

isatinaceacutetico condujo a un incremento notable de la actividad tripanomicida

El reemplazo del aacutetomo de azufre del tiocarbonilo (30) por uno de oxiacutegeno (31)

determinoacute la peacuterdida total de la actividad tripanomicida

La incorporacioacuten de un resto arilo en los compuestos 32 por ejemplo es

importante para la actividad ya que las semicarbazonas 31 que no lo poseen no presentaron

actividad

La conjugacioacuten de la agrupacioacuten feniltiosemicarbazona con el nuacutecleo isatiacutenico en

los compuestos 33 resultoacute muy satisfactoria

Dado que los compuestos 33acfj mostraron actividad tripanomicida interesante

decidimos profundizar el estudio a traveacutes de la evaluacioacuten del perfil de proliferacioacuten de los

epimastigotes con el fin de determinar el efecto que las feniltiosemicarbazonas 33 tendriacutean

sobre la progenie Incluimos en el ensayo los compuestos 2f y 30c con el fin de facilitar las

comparaciones

Los ensayos de actividad tripanomicida in vitro fueron realizados por el grupo dirigido

por la Dra Carolina Carrillo del Instituto de Ciencia y ecnologiacutea r sar ilstein

(CONICET) e Instituto de Investigaciones Bioquiacutemicas de Buenos Aires (CONICET) La

metodologiacutea completa de este ensayo se detalla en la Parte Experimental de este capiacutetulo

Se evaluoacute el efecto que causan los compuestos en estudio sobre el crecimiento y

proliferacioacuten de los epimastigotes tratados y sobre la progenie Los resultados

representados en las Figuras 1 y 2 corresponden a la media obtenida de tres experimentos

diferentes con un desviacuteo estaacutendar no mayor al 10 Analizando dichos resultados y

comparaacutendolos con los obtenidos para el Benznidazol utilizado como referencia podemos

concluir que

Los compuestos 2f 30c 33f y 33j tuvieron baja a moderada actividad

tripanomicida

A excepcioacuten del compuesto 33j los compuestos 2f 30c 33f y 33j no tuvieron

efecto sobre la progenie

Los compuestos 33ac mostraron un perfil de inhibicioacuten de la proliferacioacuten

semejante al Benznidazol con un marcado efecto tripanomicida sobre la progenie

Capiacutetulo 3

248

FIGURA 1 EFECTO DE LOS COMPUESTOS 2f Y 30c SOBRE LA PROLIFERACIOacuteN DE EPIMASTIGOTES

DE T CRUZI

FIGURA 2 EFECTO DE LOS COMPUESTOS 33acfj SOBRE LA PROLIFERACIOacuteN DE EPIMASTIGOTES

DE T CRUZI

Capiacutetulo 3

249

PARTE B- SIacuteNTESIS Y EVALUACIOacuteN BIOLOacuteGICA DE DERIVADOS DE ISATIN-

β-TIOSEMICARBAZONAS

Siacutentesis de derivados de las tiosemicarbazonas 30

Las tiosemicarbazonas en general pueden emplearse como precursores de diversos

sistemas heterociacuteclicos y compuestos de estructura maacutes compleja En la literatura se han

reportado varios trabajos donde por transformacioacuten de tiosemicarbazonas se obtienen

compuestos con mayor actividad bioloacutegica o bien con cambios en el espectro de accioacuten

Decidimos entonces emplear los compuestos 30acfj como materia prima para la siacutentesis

de triazinoindoles 34 espiro-134-tiadiazoliloxindoles 38 y tiazolilhidrazonooxindoles 39 con

el fin de alcanzar una mayor actividad anti-Trypanosoma cruzi a traveacutes de la rigidizacioacuten de

la estructura molecular el aumento en el nuacutemero de ciclos yo la variacioacuten en su disposicioacuten

espacial En el Esquema 2 incluimos los antecedentes bibliograacuteficos de algunos compuestos

estructuralmente relacionados que poseen nuacutecleo isatiacutenico

N

N

O

NH

SNH2

R30

38

39

N

N

O

NH

R

NS

N

O

R

S

NN

HN

O

O

NN

NN

S

34

R

a R = CO2CH3

c R = CO2CH(CH3)2

f R = CONHCH(CH3)2

j R = CON(CH3)C6H5

Act antiviral (9b 11a)

y antidepresiva (11e)

Actividad anticanceriacutegena (12f)

R

ESQUEMA 2 COMPUESTOS OBTENIDOS POR TRANSFORMACIOacuteN DE ISATIN-β-TIOSEMICARBAZONAS

Capiacutetulo 3

250

Siacutentesis de triazino[56-b]indoles 34-37

Los triazinoindoles 34acj se obtuvieron por calentamiento de las correspondientes

tiosemicarbazonas 30acj en medio baacutesico seguacuten la metodologiacutea descripta en la literatura

[9bc11bde] con ligeras variaciones La reaccioacuten de heterociclacioacuten implica el ataque de

nucleofiacutelico del amino terminal al carbonilo lactaacutemico con posterior peacuterdida de agua

(Esquema 3)

N

N

R

O

NH

SNH

N

R

NH

NHN

S

O

N

R

NH

NHN

S

OHN

R

N

NHN

S

N

R

N

NN

SH

N

N

R

O

NH

SNH2

H2O reflujo

K2CO3

R = H alquilo

34

ESQUEMA 3 OBTENCIOacuteN DE TRIAZINO[56-b]INDOLES 34 A PARTIR DE ISATIN-β-

TIOSEMICARBAZONAS

En medio acuoso baacutesico soacutelo logramos obtener buenos rendimientos del derivado

triaziacutenico 34j mientras que la reaccioacuten a partir de las tiosemicarbazonas 30ac condujo a la

tiosemicarbazona del aacutecido isatinaceacutetico como resultado de la hidroacutelisis de ambos eacutesteres

(Esquema 4)

N

N

O

NH

SNH2

30j

NN

NN

SHK2CO3 oacute NaOH

H2O reflujo

N

O

N

O

34j (82)

ESQUEMA 4 SIacuteNTESIS DE N-FENIL-N-METIL-(5H-[124]TRIAZINO[56-b]-INDOL-3-TIOL)-5-IL-

ACETAMIDA (34j)

Capiacutetulo 3

251

Intentamos entonces llevar a cabo la ciclacioacuten de las tiosemicarbazonas 30acj

empleando K2CO3 en DMF anhidra En todos los casos obtuvimos mezclas complejas de

reaccioacuten auacuten cuando la tiosemicarbazona de partida presentaba un sustituyente amiacutedico en

posicioacuten 1 Tampoco logramos resultados satisfactorios cuando intentamos la reaccioacuten

usando metanol o 2-propanol anhidros como solvente

Con el fin de obtener los compuestos 34 decidimos sintetizar el derivado triaziacutenico

de isatina 35 e intentar las reacciones de N-alquilacioacuten utilizando cloroacetatos de alquilo y

cloroacetamidas como agentes alquilantes Llevamos a cabo la siacutentesis de la isatin-β-

tiosemicarbazona con excelentes rendimientos por calentamiento de isatina con

tiosemicarbazida en una mezcla de etanol-agua 5050 La ciclacioacuten posterior en medio

baacutesico hidroalcohoacutelico condujo a la obtencioacuten del triazinoderivado 35 con rendimientos

praacutecticamente cuantitativos (Esquema 5)

NH

N

O

NH

SNH2

Isatin- -tiosemicarbazona

NH

N

NN

SH

35

NH

O

O

1

EtanolH2O

reflujo 4 h

NH2NHCSNH2

EtanolH2O

reflujo 6 h

NaOH

(99)(98)

ESQUEMA 5 SIacuteNTESIS DE TRIAZINO[56-b]INDOL (35) A PARTIR DE ISATINA (1)

La reaccioacuten de alquilacioacuten del triazinoindol 35 con un equivalente del agente

alquilante en presencia de un ligero exceso de K2CO3 como base en DMF a 70degC condujo

selectivamente a los productos de S-sustitucioacuten 36 recuperaacutendose el compuestos 35 sin

transformar Como era de esperar utilizando dos moles de agente alquilante por mol del

triazinoindol 35 y exceso de K2CO3 se obtuvieron los productos disustituidos 37 (Esquema

6) Los resultados se presentan en la Tabla 5

Capiacutetulo 3

252

NH

N

NN

SH

NH

N

NN

SR

N

R

N

NN

SR35

36

37

ClCH2R (1 mmol)

K2CO3DMF

70degC

ClCH2R (2 mmoles)

K2CO3DMF

70degC

a R = CO2CH3

c R = CO2CH(CH3)2

j R = CON(CH3)C6H5

ESQUEMA 6 SIacuteNTESIS DE TRIAZINO[56-b]INDOLES 36 Y 37

TABLA 5 TRIAZINOINDOLES S-SUSTITUIDOS (36) Y SN-DISUSTITUIDOS (37) OBTENIDOS

Agente alquilante

Relacioacuten molar

35Agente alquilante

Producto

()

ClCH2CO2CH3 11 36a (45)

ClCH2CO2CH3 12 37a (72)

ClCH2CO2CH(CH3)2 11 36c (62)

ClCH2CO2CH(CH3)2 12 37c (78)

ClCH2CONH(CH3)C6H5 11 36j (79)


Como se desprende de los resultados presentados en ninguacuten caso logramos

obtener los triazinoderivados 34ac

Siacutentesis de espiro-134-tiadiazolinoxindoles 38

Los espiro-134-tiadiazolinoxindoles en general se caracterizan por poseer ademaacutes

de una rigidez caracteriacutestica una distribucioacuten espacial particular para la interaccioacuten con

distintas dianas terapeacuteuticas La reaccioacuten de obtencioacuten de los espiro-134-

tiadiazolinoxindoles 38 a partir de las isatin-β-tiosemicarbazonas 30 se interpreta como una

N-acilacioacuten seguida de heterociclacioacuten (Esquema 7) Asiacute el tratamiento de las

tiosemicarbazonas 30acfj con anhiacutedrido aceacutetico en condiciones de acilacioacuten [12] condujo a

la obtencioacuten de los correspondientes productos de heterociclacioacuten 38acfj con rendimientos

moderados (54-62)

Capiacutetulo 3

253

N

N

O

NH

SNH2

R

30 38

N

O

R

S

NN

HN

O

O

ReflujoO

O

O

+4 h N

N

O

N

R

O

HN

S

O

H

CH3CO2-

ESQUEMA 7 OBTENCIOacuteN DE ESPIRO-134-TIADIAZOLINOXINDOLES 38 A PARTIR DE ISATIN-β-

TIOSEMICARBAZONAS 30

TABLA 6 ESPIRO-134-TIADIAZOLINOXINDOLES (38) SINTETIZADOS

Isatin-β-tiosemicarbazona

30

R

Producto

()

30a CO2CH3 38a (54)

30c CO2CH(CH3)2 38c (57)

30f CONHCH(CH3)2 38f (62)

30j CONH(CH3)C6H5 38j (60)

Siacutentesis de feniltiazolilhidrazonooxindoles 39

Para la obtencioacuten de los feniltiazolilhidrazonooxindoles 39acfj empleamos una

variante de la siacutentesis de Hantzch de tiazoles [13] empleando cloroacetofenona como

compuesto α-halocarboniacutelico y las correspondientes tiosemicarbazonas 30 que contribuyen

con la porcioacuten tioamiacutedica [10d 11d 13] La reaccioacuten se interpreta como el resultado de una

S-alquilacioacuten inicial seguida de una ciclodeshidratacioacuten (Esquema 8) De todos modos

conviene aclarar que en estas reacciones en general es difiacutecil identificar el orden de los

pasos Las mismas se llevaron a cabo en etanol a reflujo durante 3 horas logrando muy

buenos rendimientos (Tabla 7)

TABLA 7 FENILTIAZOLILHIDRAZONOOXINDOLES (39) SINTETIZADOS


30

R

Producto

()

30a CO2CH3 39a (99)

30c CO2CH(CH3)2 39c (92)


30j CONH(CH3)C6H5 39j (71)

Capiacutetulo 3

254

N

N

O

NH

SNH2

R

30

OCl

Reflujo 3h

-HCl

+C2H5OH

39

N

N

O

NH

R

NS

N

N

O

NH

R

NH

SO

N

N

O

NH

R

NS

OH

-H2O

ESQUEMA 8 MECANISMO DE REACCIOacuteN PARA LA OBTENCIOacuteN DE TIAZOLILHIDRAZONOOXINDOLES

39 A PARTIR DE ISATIN-β-TIOSEMICARBAZONAS 30

Evaluacioacuten de la actividad antibacteriana fungicida y tripanomicida de los

compuestos 34-39

A continuacioacuten presentamos los resultados obtenido de en la evaluacioacuten de la

actividad antimicrobiana y tripanomicida de los compuestos 34-39 sintetizados La

determinacioacuten de la actividad bioloacutegica se llevoacute a cabo con las metodologiacuteas descriptas

anteriormente para los compuestos 30-33

Actividad antibacteriana y fungicida

En ninguacuten caso (compuestos 34-39) se observoacute la formacioacuten de halos de inhibicioacuten

del crecimiento que nos anime a proseguir con la siacutentesis y evaluacioacuten de estas familias de

compuestos como antibacterianos y fungicidas En el futuro tenemos la intencioacuten de evaluar

la actividad antiviral de los compuestos 34-37 dada la similitud estructural que presentan

con algunos triazinoderivados reportados en la literatura [9b 11a]

Capiacutetulo 3

255

Actividad tripanomicida

En general estas familias de compuestos presentaron en los mejores casos escasa

actividad tripanomicida Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 8



N

R

N

NN

SH

34

c CO2CH(CH3)2 0

j CONH(CH3)C6H5 254

NH

N

NN

SR

36

a CO2CH3 86

c CO2CH(CH3)2 0

j CONH(CH3)C6H5 177

N

R

N

NN

SR

37

a CO2CH3 0

c CO2CH(CH3)2 97

j CONH(CH3)C6H5 65

NO

R

S

NN

HN

O

O

38

a CO2CH3 0

c CO2CH(CH3)2 0

f CONHCH(CH3)2 0

j CONH(CH3)C6H5 0

N

N

O

NH

R

NS

39

a CO2CH3 0

c CO2CH(CH3)2 0

f CONHCH(CH3)2 51

j CONH(CH3)C6H5 47

Nifurtimox - 100

[a] PIC 25 μM = Porcentaje de inhibicioacuten del crecimiento del paraacutesito a una


Como puede observarse a partir de los resultados expuestos hasta aquiacute las

modificaciones estructurales realizadas no condujeron a compuestos que presentaran mayor

actividad tripanomicida que las tiosemicarbazonas 30 de partida Este hecho podriacutea estar

relacionado con la mayor rigidez de las moleacuteculas ensayadas en algunos casos o bien con

la peacuterdida de la funcioacuten tiosemicarbazona como tal

Capiacutetulo 3

256

PARTE C- CARACTERIacuteSTICAS ESPECTROSCOacutePICAS DE LAS FAMILIAS DE

COMPUESTOS 30-39 CUYA SIacuteNTESIS SE DESCRIBE EN ESTE CAPIacuteTULO

Los datos espectroscoacutepicos de 1H y 13C-RMN FT-IR y EM de todos los compuestos

30-39 obtenidos se presentan en la Parte experimental al final de este capiacutetulo

Tiosemicarbazonas (30 y 33) y semicarbazonas (31 y 32)

Para realizar la asignacioacuten espectroscoacutepica tuvimos en cuenta que las isatin-β-

tiosemicarbazonas pueden existir en dos conformaciones diferentes syn (A) y anti (B)

encontraacutendose favorecida tanto en solucioacuten como en estado cristalino la forma syn debido a

la estabilizacioacuten que logra la moleacutecula mediante la formacioacuten de un enlace de hidroacutegeno

intramolecular entre el NH-2acute y el carbonilo lactaacutemico El alto valor de desplazamiento

quiacutemico que presenta el NH-2acute (mayor a 12 ppm) sumado a la casi nula variacioacuten que

experimenta dicho valor con la dilucioacuten de la muestra (de 20 a 5) confirman que las isatin-

β-tiosemicarbazonas se encuentran principalmente bajo la forma syn [1b 4a 11c]

En el caso de las semicarbazonas 31 y 32 la conformacioacuten syn tambieacuten resulta

preferida y la diferencia con las tiosemicarbazonas 30 y 33 es que en las primeras en NH-2acute

aparece entre 10 y 11 ppm [1h]

N

N

R

O

N

NH2

S

H

N

N

R

O

NH

NH2

S

Syn Anti

R = H alquilo

En los espectros de 1H-RMN de las tiosemicarbazonas 30 se observan tres singletes

caracteriacutesticos a aproximadamente 120 91 y 87 ppm que integran para un hidroacutegeno cada

uno Estas sentildeales desaparecen por deuteracioacuten de la muestra y fueron asignadas a los tres

hidroacutegenos unidos a heteroaacutetomo presentes en la moleacutecula (NH y NH2) La sentildeal maacutes

desprotegida se asignoacute inicialmente al =N-NH teniendo en cuenta datos bibliograacuteficos y la

asignacioacuten se confirmoacute por la correlacioacuten a tres enlaces de dicha sentildeal con el C-3 que se

observa en los espectros HMBC

Capiacutetulo 3

257

Comparando los protones aromaacuteticos del nuacutecleo isatiacutenico de las tiosemicarbazonas

con respecto a los derivados del aacutecido isatinaceacutetico precursores se observa proteccioacuten del

H-6 (~020 ppm) y desproteccioacuten del H-7 (~030 ppm) (Figura 3)

En los espectros desacoplados de 13C-RMN las variaciones maacutes importantes

implican la proteccioacuten de C-3 (~180 a ~131 ppm) como era de esperar C-6 (~138 a ~133

ppm) C-7a (~150 a ~144 ppm) la desproteccioacuten del C-2 (~158 a ~162 ppm) y aparicioacuten de

una sentildeal cercana a 180 ppm correspondiente a C=S (Figura 4)

Tanto en los espectros 1H como 13C-RMN no se observaron variaciones sustanciales

respecto de las sentildeales del resto unido al nitroacutegeno heterociacuteclico

FIGURA 3 ESPECTRO DE 1H-RMN (DMSO-d6) DE LA TIOSEMICARBAZONA DE LA N-FENIL-N-

METILISATINACETAMIDA (30j)

30j

2

7

6

5

43a 3

17a N

N

O

NH

SNH2

O

N

Capiacutetulo 3

258

FIGURA 4 ESPECTRO DE 13C-RMN (DMSO-d6) DE LA TIOSEMICARBAZONA DE LA N-FENIL-N-


En los espectros de protones de las semicarbazonas 31 y 32 se observa un singlete

~10 ppm y una sentildeal ancha cercana a 7 ppm correspondiente al NH y NH2 respectivamente

Ambas sentildeales desaparecen por deuteracioacuten de la muestra Comparando los protones del

nuacutecleo isatiacutenico en las semicarbazonas respecto a los derivados del aacutecido isatinaceacutetico 2

precursores se observa desproteccioacuten de los H-4 (~050 ppm) y H-7 (~030 ppm) y

proteccioacuten del H-6 (~020 ppm) (Figura 5)

En los espectros desacoplados de 13C-RMN de las semicarbazonas 31-32 como era

de esperar el C-3 aparece maacutes protegido (~1820 a ~1310 ppm) asiacute como el CO-3acute (~1560

ppm) Tambieacuten se observa proteccioacuten del C-6 (~1380 a 1320 ppm) C-7a (~1500 a ~1430

ppm) y una ligera desproteccioacuten del C-2 (~1580 a ~1640 ppm) (Figura 5)

30j

2

7

6

5

43a 3

17a N

N

O

NH

SNH2

O

N

Capiacutetulo 3

259


13C-RMN (DMSO-d6) DE LA FENILSEMICARBAZONA DEL

ISATINACETATO DE ISOPROPILO (32c)

N

N

O

NH

ONH

O

O

32c

2

7

6

5

43a 3

17a

Capiacutetulo 3

260

Dentro de las principales diferencias que se encuentran en los espectros FT-IR de

estas familias de compuestos respecto de los derivados del aacutecido isatinaceacutetico 2

encontramos la aparicioacuten de bandas de absorcioacuten intensa (3400-3100 cm-1) debido al

estiramiento de NH y NH2 Se modifica la zona de absorcioacuten debida a los estiramientos de

los carbonilos del nuacutecleo isatiacutenico (1770-1730 cm-1) apareciendo en las tiosemicarbazonas

30 y 33 una uacutenica banda angosta a frecuencias maacutes bajas (1705-1690 cm-1)

La absorcioacuten del tiocarbonilo no suele ser tan intensa como la del carbonilo por ser

un grupo menos polar como consecuencia de la menor electronegatividad del azufre

respecto del oxiacutegeno [14c] Ademaacutes cuando el C=S estaacute directamente unido a un aacutetomo de

nitroacutegeno la vibracioacuten de estiramiento estaacute fuertemente acoplada a las C-N por lo tanto

varias bandas pueden asociarse al estiramiento del tiocarbonilo 1570-1395 cm-1 1420-1260

cm-1 y 1140-940 cm-1 [14acd]

Las sentildeales de los carbonilos de eacutesteres o amidas presentes en la moleacutecula se

superponen con la banda del carbonilo de la porcioacuten semicarbazona en los espectros de los

compuestos 31 y 32 [6a] En las Figuras 6 y 7 se muestran dos espectros de FT-IR

representativos de estas familias de compuestos

Date 02082013

39998 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 3992

-202

-10

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

1043

cm-1

T

342684

330098325926

316204

297520

287535

235863

169906

164892

161034

155442

149077

148306

146956

144609

137892

135926

128772126127

118594

114363110313

105813

103555

93497

8882283625

79069

74621

7077865956

589935708556119

49564

FIGURA 6 ESPECTRO FT-IR DE LA TIOSEMICARBAZONA DE LA N-ISOPROPILISATINACETAMIDA

(30f)

N

N

O

NH

SNH2

O

HN

30f

Capiacutetulo 3

261

Date 02082013

39998 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 3992

-115

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

1060

cm-1

T 323915

306178

293527

235863

170484 166804

159684153320

149813

147293

144642

138470

135577

132492

127477

122270

118606116485

111085

107744

102213

79183

74828

69813

64549

59509

54964

50335

FIGURA 7 ESPECTRO FT-IR DE LA FENILSEMICARBAZONA DE LA N-FENIL-N-


[124]-triazino-[56-b]-indoles 34-37

Como principal diferencia respecto de las tiosemicarbazonas precursoras 30 en el

espectro de protones del compuesto 35 se observan dos singletes a 1456 y 1246 ppm que

integran para un hidroacutegeno cada uno desaparecen por deuteracioacuten y se asignan al SH y NH

respectivamente [11b] Los protones aromaacuteticos aparecen praacutecticamente en el mismo

intervalo de valores ~730-810 ppm que en las tiosemicarbazonas 30 En los espectros de

protones de algunos compuestos con nuacutecleo triazinoindoacutelico conde el N-5 (34j) o el S

(36acj) se encuentran alquilados soacutelo se observa un singlete que desaparece por

deuteracioacuten de la muestra alrededor de 145 ppm o 125 ppm respectivamente

En los espectros de 13C-RMN de los triazinoindoles 34-37 desaparece la sentildeal

correspondiente al C-2 (~162 ppm) de las tiosemicarbazonas precursoras y aparece

alrededor de 149-150 ppm una sentildeal de baja intensidad asignada al C-4a del derivado

triaziacutenico sobre la base de las correlaciones H-C observadas en los espectros HMBC De la

misma manera se asignoacute el C-9b (~145 ppm) que aparece ~14 ppm maacutes desprotegido que

el C-3 de la tiosemicarbazona precursora

En los espectros FT-IR pueden observarse bandas anchas de absorcioacuten en la zona

de 3400-3100 cm-1 y 2600-2500 cm-1 debidas a estiramientos N-H y S-H respectivamente

En todos los casos tambieacuten se observan bandas entre 1585-1570 cm-1 (C=N en sistemas

ciacuteclicos conjugados) 1295-1280 cm-1 (N=N) y 730-700 cm-1 (C-S)

En la Figuras 8-10 se muestran a modo de ejemplo los espectros 1H- y 13C-RMN y

FT-IR de algunos teacuterminos de esta familia de compuestos

N

N

O

NH

ONH

O

N

32j

Capiacutetulo 3

262


13C-RMN (DCl3C) DEL [124]-TRIAZINO-[56-b]-INDOL (35)

9

NH

2

7

6 544a

3

1

5a

8

N

NN

SH

9a 9b

35

Capiacutetulo 3

263


13C-RMN (DCl3C) DEL 5-METOXICARBONILMETIL-3-

METOXICARBONILMETILTIO-[124]-TRIAZINO-[56-b]-INDOL (37a)

9

N

2

7

6 544a

3

1

5a

8

O

O

N

NN

S

O

O

9a 9b

37a

9

N

2

7

6 544a

3

1

5a

8

O

O

N

NN

S

O

O

9a 9b

37a

Capiacutetulo 3

264

Date 18102013

39998 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 3992

-111

0

10

20

30

40

50

60

70

80

879

cm-1

T

344411

298113

294487

292696

288035

264212259525

235863

213877

206844191891

172730

162729

157370

152356

150813

147139

143870

138258

137313

133799

124777

122849

118413

117009

115710

111062

108578107228

104450

99859

94277

93535

89870

89041

83506

80574

75213

72321

67499

56892

45433

42784

40997

FIGURA 10 ESPECTRO FT-IR DEL 5-ISOPROPIXICARBONILMETIL-3-

ISOPROPOXICARBONILMETILTIO-[124]-TRIAZINO-[56-b]-INDOL (37c)

Espiro-134-tiadiazolinoxindoles 38

Comparando los espectros de 1H-RMN de las tiadiazolinas 38 de las

tiosemicarbazonas 30 correspondientes se observa una ligera proteccioacuten de los protones

aromaacuteticos particularmente del H-4 (~030 ppm) La presencia del centro de asimetriacutea en C-

3 determina que en algunos espectros (38cj) se observe la aparicioacuten de dos dobletes (~4-5

ppm) correspondientes al par de protones diasterotoacutepicos del metileno del sustituyente en N-

1 (Figura 11) En los espectros de 1H-RMN de los espiro-134-tiadiazolinoxindoles 38c y 38f

se advierte que los dobletes atribuidos a los grupos metilo de los restos isopropilo aparecen

duplicados efecto que tambieacuten se aprecia en el correspondientes espectro de 13C-RMN del

eacutester 38c

Las variaciones en los desplazamientos quiacutemicos de protones y carbonos de esta

familia de compuestos resultan difiacuteciles de racionalizar debido a que se trata de un

espirocompuesto muy funcionarizado donde se conjugan efectos electroacutenicos esteacutericos y

estabilizacioacuten mediante enlaces de hidroacutegeno entre otros

NO

O

N

NN

S

O

O

37c

Capiacutetulo 3

265

FIGURA 11 ESPECTRO DE 13C-RMN (DMSO-d6) DEL ESPIRO-134-TIADIAZOLINOXINDOL 38c

En los espectros FT-IR de esta familia de compuestos se distingue la presencia de

las sentildeales de estiramiento de los cuatro carbonilos presentes en la moleacutecula Los

N

O

O

O

S

NN

HN

O

O

38c

2

7

6

5

43a 3

17a

Capiacutetulo 3

266

estiramientos C-S suelen observarse como bandas deacutebiles entre 710-570 cm-1 Ademaacutes de

las bandas asociadas al estiramiento C=N (1690-1620 cm-1) y de las debidas al estiramiento

C-H y N-H (3000-2900 cm-1 y 3500-3100 cm-1 respectivamente) se observan bandas

vibracionales caracteriacutesticas similares a las descriptas para los derivados del aacutecido

isatinaceacutetico 2 (Figura 12)

Date 02082013

39998 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 3992

-52

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

954

cm-1

T 317030

309534

298541

174667171449

169461165856

162893

161608

149270146956

141942

140783

138249

136349

128056

124747

118992

110660

104512

96235

93535

88701

75788

71105

6684660546

56699

52842

FIGURA12 ESPECTRO FT-IR DEL ESPIRO-134-TIADIAZOLINOXINDOL 38c

Feniltiazolilhidrazonooxindoles 39

En los espectros de 1H-RMN se esta familia de compuestos praacutecticamente no se

observan diferencias en los valores de desplazamiento quiacutemico de protones y carbonos

respecto de las tiosemicarbazonas 30 En el 1H-RMN se distingue claramente la aparicioacuten en

la zona aromaacutetica de un singlete que integra para un hidroacutegeno atribuido a la sentildeal del

protoacuten del anillo tiazoacutelico alrededor de 70 ppm (Figura 13)

En los espectros de 13C-RMN el C-2 del nuacutecleo tiazoacutelico es el que aparece

particularmente maacutes desprotegido (~166 ppm) en la zona de los carbonilos de eacutesteres y

amidas (Figura 13)

En los espectros FT-IR se evidencian las sentildeales de estiramiento de los carbonilos

lactaacutemico y del eacutester o amida presente en el sustituyente del N-1 En todos los casos se

destaca una banda muy intensa alrededor de 1550 cm-1 debida al estiramiento C=C (1625-

1430 cm-1) (Figura 14) Tambieacuten se aprecian las bandas asociadas a estiramientos N-H

(3500-3100 cm-1) C=N (1690-1620 cm-1) y a los estiramientos =C-S (710-570 cm-1)

NO

O

O

S

NN

HN

O

O

38c

Capiacutetulo 3

267


13C-RMN (DCl3C) DEL FENILTIAZOLILHIDRAZONOOXINDOL 39C

N

N

O

NH

O

O

NS

39c

2

7

6

5

43a 3

17a

N

N

O

NH

O

O

NS

39c

2

7

6

5

43a 3

17a

Capiacutetulo 3

268

Date 02082013

39998 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 3992

163

20

30

40

50

60

70

80

90

100

1036

cm-1

T

318405

236204

174663

167784

161199

155220

146763

143677

141749

138828

136349

135123

127826

124364

116485

110699104335

102599

98549

79046

75974

72513

70348

6614962871

5706245489

Date 02082013

39998 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 3992

219

30

40

50

60

70

80

90

100

1068

cm-1

T

329972

307576

298456

168901

164313

161752

154863

147108144256

137892136068

127863

117063

110506

104142

93327

88240

77312

74907

71549

70189

6613764028

55731

45665

FIGURA 14 ESPECTROS FT-IR DE LOS FENILTIAZOLILHIDRAZONOOXINDOLES 39a y 39f

RESPECTIVAMENTE

39f

N

N

O

NH

O

HN

NS

N

N

O

NH

O

O

NS

39a

Capiacutetulo 3

269

PARTE EXPERIMENTAL

En primer lugar se detallan los procedimientos generales y teacutecnicas particulares

empleadas en la siacutentesis de los compuestos 30-39 asiacute como la metodologiacutea llevada a cabo

para la realizacioacuten de los ensayos bioloacutegicos

En segundo lugar se describen los compuestos sintetizados asiacute como productos

intermedios y colaterales que pudieron ser aislados y caracterizados Se indica en cada

caso PF solvente de recristalizacioacuten referencias bibliograacuteficas y datos espectroscoacutepicos

(1H- y 13C-RMN espectroscopia de masa y FT-IR)


Procedimiento general para la siacutentesis de tiosemicarbazonas 30acej

Para la siacutentesis de las tiosemicarbazonas 30 se adaptaron las teacutecnicas descriptas en

la literatura [1g 3a 4a 5ab 8g 9a-c]

Una mezcla del correspondiente derivado del aacutecido isatinaceacutetico 2acefj (1 mmol) y

tiosemicarbazida (1365 mg 15 mmol) disuelta en 4 mL de una solucioacuten hidroalcohoacutelica

metanolagua 5050 se calienta a reflujo durante 4 hs hasta desaparicioacuten del compuesto de


enfriacutea filtra y el producto obtenido se recristaliza primero de DMSO-agua [5ab] y luego de -

propanol

Asiacute se obtuvieron los compuestos 30acefj (Tabla 2)

Procedimiento general para la siacutentesis de semicarbazonas 31acfj


Cuando la reaccioacuten se completa se filtra el soacutelido obtenido lava con agua friacutea y

recristaliza primero de DMSO-agua [5ab] y luego de 2-propanol

Asiacute se obtuvieron los compuestos 31acfj (Tabla 3)

Procedimiento general para la siacutentesis de fenilsemicarbazonas 32acefj


la literatura [1fg 6a]

Una mezcla de la correspondiente isatina N-sustituida 2acefj (1 mmol) y 4-

fenilsemicarbazida 97 (1714 mg 15 mmol) disuelta en 4 mL de una solucioacuten

hidroalcohoacutelica metanolagua 5050 se calienta a reflujo durante 2-3 hs Cuando la reaccioacuten

se completa se enfriacutea y se filtra el soacutelido obtenido Los compuestos 32acefj asiacute obtenidos

se purifican por cromatografiacutea preparativa acelerada por fuerza centriacutefuga utilizando como

Capiacutetulo 3

270

solvente de elucioacuten un gradiente de polaridad empleando cloroformo y metanol Luego se

recristalizan de 2-propanol (Tabla 3)

Procedimiento general para la siacutentesis de feniltiosemicarbazonas 33acfj

Meacutetodo A

Para la siacutentesis de las tiosemicarbazonas 33 por este meacutetodo se adaptaron las

teacutecnicas descriptas en la literatura [1fg 6a]

Una mezcla de la correspondiente isatina N-sustituida 2acfj (1 mmol) y 4-

feniltiosemicarbazida (2505 mg 15 mmol) disuelta en 4 mL de una solucioacuten hidroalcohoacutelica

metanolagua 5050 se calienta a reflujo durante 2-3 hs Cuando la reaccioacuten se completa se

enfriacutea filtra el soacutelido obtenido y se purifica por cromatografiacutea preparativa acelerada por

fuerza centriacutefuga utilizando como solvente de elucioacuten un gradiente de polaridad empleando

cloroformo y metanol Luego se recristaliza de 2-propanol


Preparacioacuten de la 4-feniltiosemicarbazida Sobre una solucioacuten de hidracina hidrato 50-60

(098 mL 10 mmoles) en metanol (4 mL) se agrega gota a gota fenilisotiocianato (12 mL 10

mmoles) agitando la mezcla en bantildeo de hielo Inmediatamente aparece un precipitado

blanco que se filtra y seca Rendimiento 91 (PFcrudo 138-139degC lit 136-140degC [15a])

Meacutetodo B


teacutecnicas descriptas en la literatura [10bd]

Una mezcla se la correspondiente isatina (1) o isatina N-sustituida 2acef (2

mmoles) e hidracina hidrato 50-60 (029 mL 3 mmoles) disuelta en 3 mL de 2-propanol se

calienta a reflujo durante 2-3 hs Cuando la reaccioacuten se completa se enfriacutea filtra el soacutelido

formado y se recristaliza de 2-propanol

Posteriormente sobre una solucioacuten de la hidrazona derivada de 2ef (1 mmol) en 25

mL de benceno acetonitrilo o etanol se agrega gota a gota una solucioacuten de

fenilisotiocianato (018 mL 15 mmoles) en el 25 mL del mismo solvente a TA

Empleando esta metodologiacutea soacutelo se pudieron obtener las β-hidrazonas de las

isatinacetamidas 2e (52) 2j (43)

Procedimiento general para la siacutentesis de triazinoindoles N-sustituidos 34acj y 35

Se adaptaron las teacutecnicas descriptas en literatura [9bc11bde]

Una solucioacuten de la correspondiente tiosemicarbazona 30 o 30acj (1 mmol) y K2CO3

(1794 mg 13 mmol) en 10 mL de agua se calienta a reflujo entre 4-5 hs hasta desaparicioacuten

Capiacutetulo 3

271

del compuesto de partida monitoreado por TLC (cloroformo-metanol 91) Se enfriacutea y el

soacutelido obtenido se filtra y recristaliza de 2-propanol

Alternativamente se empleoacute NaOH como base cuando se sintetizoacute el triazinoindol

(35) y metanol y 2-propanol cuando se intentoacute la siacutentesis de los compuestos 34a y 34c

respectivamente Ademaacutes se ensayoacute la reaccioacuten utilizando DMF como solvente de reaccioacuten

sin embargo se obtuvieron mezclas complejas de productos por lo que se descartoacute su uso

en este paso

De esta manera de obtuvieron los compuestos 34j y 35 (Esquemas 4 y 5)

Procedimiento general para la siacutentesis de triazinoindoles S-sustituidos 36acj y S- N-

disustituidos 37acj

Se adaptaron las teacutecnicas descriptas en literatura [9b11e]

a) Producto de monoalquilacioacuten

Una mezcla del triazinoindol (35 202 mg 1 mmol) el correspondiente cloroacetato

de alquilo o cloroacetamida (1 mmol) y K2CO3 (207 mg 15 mmol) disueltos en 5 mL de DMF

se calienta a reflujo durante 6 hs hasta desaparicioacuten del compuesto de partida monitoreado

por TLC (Cloroformo-metanol 91) La mezcla de reaccioacuten se enfriacutea y vuelca en agua El

soacutelido formado se filtra y purifica por meacutetodos cromatograacuteficos preparativos Luego se

recristaliza de 2-propanol

b) Producto de dialquilacioacuten

Estos productos se sintetizan utilizando la teacutecnica anteriormente descripta pero

empleando 2 mmoles del correspondiente cloroacetato de alquilo o cloroacetamida por

mmol de triazinoindol (35) y exceso de K2CO3 (3 mmoles) El soacutelido formado se filtra y

purifica por meacutetodos cromatograacuteficos preparativos Luego se recristaliza de 2-propanol

Asiacute se obtuvieron los compuestos 36acj y 37acj respectivamente (Tabla7)

Procedimiento general para la siacutentesis de espiro-134-tiadiazolinoxindoles 38acfj

Para la siacutentesis de estos compuestos se empleoacute la teacutecnica descripta en la literatura

[12a hi]

Cuando la reaccioacuten se completa se enfriacutea agrega agua friacutea y extrae con DCM La

fase orgaacutenica se lava con agua seca y concentra El soacutelido obtenido se recristaliza de

acetato de etilo De esta manera se obtuvieron los compuestos 38acfj (Tabla 8)

Capiacutetulo 3

272

Procedimiento general para la siacutentesis de feniltiazolilhidrazonooxindoles 39acfj

Se adaptaron las teacutecnicas descriptas en la literatura [10d 11d 13a]

Una mezcla de la correspondiente tiosemicarbazona 30acfj (1 mmol) y

cloroacetofenona (618 mg 4 mmoles) disueltos en 7 mL de EtOH y se calienta a reflujo

durante 3 hs hasta desaparicioacuten del compuesto de partida monitoreado por TLC (DCM-

metanol 91) Cuando la reaccioacuten se completa se enfriacutea filtra y el soacutelido obtenido se


De esta manera se obtuvieron los compuestos 39acfj (Tabla 9)

Capiacutetulo 3

273

ENSAYOS DE ACTIVIDAD BIOLOacuteGICA


La evaluacioacuten bioloacutegica de la actividad antimicrobiana de los compuestos 2 30-39

fue realizada por el grupo dirigido por el Dr Gabriel Gutkind en la Facultad de Farmacia y

Bioquiacutemica Universidad de Buenos Aires El protocolo general de los ensayos y los

resultados obtenidos se detallan a continuacioacuten

Metodologiacutea

La actividad antibacteriana de las muestras fue ensayada mediante el meacutetodo de

difusioacuten en medio soacutelido por impregnacioacuten de discos de papel de filtro esteacuteriles (6mm) con

05 microg del compuesto disuelto en acetona y secado a temperatura ambiente El inoacuteculo

bacteriano fue preparado en 25 ml de solucioacuten fisioloacutegica con 1108 microorganismosmL

que se inocularon por hisopado en tres direcciones en placas de Petri de 90 mm de diaacutemetro

conteniendo 25 mL de Agar Mueller Hinton (Britania Argentina) Los discos impregnados

fueron distribuidos en la superficie de las placas las cuales fueron incubadas a 37ordmC durante

24 hs La actividad antibacteriana de las muestras se consideroacute positiva ante la presencia de

halo de inhibicioacuten del crecimiento bacteriano Los ensayos se hicieron por duplicado Como

control negativo se usaron discos impregnados en acetona Como control positivo se usaron

discos de ampicilina

Preparacioacuten de las muestras

Las muestras fueron disueltas en acetona de manera tal de lograr una concentracioacuten

final de 5 mgml

Preparacioacuten de los discos conteniendo las muestras a ensayar

Se prepararon discos de papel de filtro esteacuteriles de aproximadamente 6 mm de

diaacutemetro Sobre los mismos se goteoacute el volumen adecuado de la muestra para lograr una

carga de 05 microg de muestradisco Ademaacutes se prepararon discos conteniendo solamente

acetona para usar como control negativo

Material Bioloacutegico

Los microorganismos empleados en el ensayo fueron dos cepas tipificadas gram-

negativas Escherichia coli ATCC 25922 y Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 y tres

cepas tipificadas gram-positivas Staphylococcus aureus ATCC 6538P Micrococcus luteus

ATCC 9341 Bacillus subtilis ATCC 6633 Candida albicans ATCC 10231 y Aspergillus niger

ATCC 16404

Capiacutetulo 3

274

Evaluacioacuten de la actividad antimicrobiana

Se realizoacute un ensayo cualitativo basado en la difusioacuten de la muestra en un medio de

cultivo soacutelido inoculado con el microorganismo Para ello se prepararon placas de Petri

conteniendo 25 mL de Agar Mueller Hinton (Britania Argentina) que fueron inoculadas con

una suspensioacuten de una turbidez equivalente al tubo 05 de la escala de Mc Farland de cada

uno de los microorganismos a ensayar Para definir la actividad o no del compuesto

ensayado se adoptoacute el criterio de presencia o ausencia de zona o halo de inhibicioacuten del

crecimiento de bacterias Al enfrentarse el gradiente de concentracioacuten generado desde el

reservorio de papel con el inoacuteculo bacteriano se puede observar luego de 18-24 hs de

incubacioacuten a 37ordmC una zona clara (halo) de inhibicioacuten del crecimiento Todas las muestras se

probaron por duplicado para cada microorganismo


A) La evaluacioacuten bioloacutegica de la actividad tripanomicida in vitro de los compuestos 2

30-39 fue realizada por el grupo dirigido por los Dres Mercedes Gonzaacutelez y Hugo

Cerecetto en la Facultad de Ciencias Quiacutemicas de la Universidad de la Repuacuteblica

Repuacuteblica Oriental del Uruguay El protocolo general del ensayo se detalla a continuacioacuten

Metodologiacutea

Se realizoacute el test de inhibicioacuten in vitro de epimastigotes de Trypanosoma cruzi cepa

Tulahuen 2

Los epimastigotes de T cruzi crecieron a 28degC en un medio axeacutenico (BHI-Triptosa)

[16ab] complementado con 5 suero fetal bovino (FBS) Luego de 10 diacuteas las ceacutelulas se

inocularon en 50 mL de medio de cultivo fresco para alcanzar una concentracioacuten inicial de

1106 ceacutelulasmL El crecimiento celular se controloacute por medicioacuten del aumento de la

absorbancia diacutea a diacutea a 600nm la cual es proporcional al nuacutemero de ceacutelulas presentes

[16ab] Antes de la inoculacioacuten el medio fue suplementado con la muestra disuelta en

DMSO La concentracioacuten final de DMSO en el medio de cultivo nunca superoacute el 04

Ademaacutes se realizoacute un control de solvente empleando 04 de DMSO en ausencia de

muestra No se observoacute inhibicioacuten del crecimiento de epimastigotes hasta una concentracioacuten

de 1 de DMSO en el medio de cultivo

Para determinar el porcentaje de inhibicioacuten del crecimiento del paraacutesito (PIC) se

realizoacute un seguimiento del crecimiento del paraacutesito en ausencia de droga (control) y en

presencia de una concentracioacuten de 25μ del compuesto en estudio Al diacutea 5 se midioacute la

absorbancia del cultivo y se relacionoacute con el valor obtenido para la droga de referencia

Capiacutetulo 3

275

(Nifurtimox) Los valores obtenidos corresponden a la media de tres experimentos diferentes

con un desviacuteo estaacutendar no mayor al 10

B) La evaluacioacuten bioloacutegica de la actividad tripanomicida in vitro de los compuestos 2f

30c 33acfj fue realizada por el grupo dirigido por la Dra Carolina Carrillo en el nstituto

de iencia y ecnologiacutea r sar ilstein (CONICET) e Instituto de Investigaciones

Bioquiacutemicas de Buenos Aires (CONICET)

Metodologiacutea

Los cultivos de los epimastigotes de T cruzi utilizando un clon CL-Brener empleando

un medio Diammond a 28degC con agitacioacuten con una concentracioacuten de inicial de

epimastigotes de 5106 c lulasmL y una concentracioacuten 15 μ de los compuestos 2f 30c

33acfj La proliferacioacuten de los paraacutesitos se monitoreoacute diariamente por recuento celular en

caacutemara de hemocitoacutemetro A los diez diacuteas los cultivos se rediluyeron a 5106 ceacutelulasmL con

medio fresco y una cantidad de compuesto a ensayar de 15 μ para llevar el cultivo a las

condiciones iniciales en un nuevo ciclo de crecimiento celular Los valores obtenidos

corresponden a la media de tres experimentos diferentes con un desviacuteo estaacutendar no mayor

al 10

Capiacutetulo 3

276




Tiosemicarbazona del isatinacetato de metilo (30a)

2-3-[(Aminocarbonotioil)hidrazono]-2-oxo-23-dihidro-1H-indol-1-ilacetato de metilo

PF 233-234ordmC (DMSOagua luego 2-propanol)

1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1223 (s 1H int NH-CS) 916 (s 1H int

CS-NH2) 881 (s 1H int CS-NH2) 772 (d J = 72 Hz 1H H-4)

742 (t J = 72 Hz 1H H-6) 719 (d J = 72 Hz 1H H-7) 717 (t J

= 72 Hz 1H H-5) 470 (s 2H CH2) 369 (s 3H CH3)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1787 (CS) 1679 (CO2) 1607 (C-2)

1425 (C-7a) 1311 (C-6) 1302 (C-3) 1232 (C-5) 1207 (C-4)

1191 (C-3a) 1101 (C-7) 524 (CH3) 401 (CH2)

EM mz = M+ 292 (100)

AE Calculado para C12H12N4O3S C 4931 H 414 N 1917 Experimental C 4946 H

412 N 1923

IR (KBr) = 3443 3328 2979 1737 1608 1493 1275 1261 750 cm-1 entre otras

Tiosemicarbazona del isatinacetato de isopropilo (30c)

2-3-[(aminocarbonotioil)hidrazono]-2-oxo-23-dihidro-1H-indol-1-ilacetato de

isopropilo

PF 218-219degC (desc) (DMSOagua luego 2-propanol)



740 (t J = 76 Hz 1H H-6) 715 (t J = 76 Hz 1H H-5) 712 (d J

= 76 Hz 1H H-7) 493 (m 1H CH) 461 (s 2H CH2) 119 (d J =

64 Hz 6H CH3)


1441 (C-7a) 1327 (C-6) 1319 (C-3) 1248 (C-5) 1223 (C-4)

1207 (C-3a) 1116 (C-7) 708 (CH) 426 (CH2) 230 (CH3)

EM mz = M+ 320 (47) 43 (100)


499 N 1755


N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

SNH2

O

O

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

SNH2

O

O

Capiacutetulo 3

277

Tiosemicarbazona de la isatinacetamida (30e)

2-3-[(aminocarbonotioil)hidrazono]-2-oxo-23-dihidro-1H-indol-1-il-acetamida

PF 272-273degC (desc) (DMSOagua luego 2-propanol) Lit

243ordmC [2c]

1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1230 (s 1H int NH-CS) 908 (sa 1H

int CS-NH2) 873 (sa 1H int CS-NH2) 770 (d J = 76 Hz 1H

H-4) 768 (sa 1H int CO-NH2) 740 (t J = 76 Hz 1H H-6)

730 (s 1H int CO-NH2) 714 (t J = 76 Hz 1H H-5) 700 (d J

= 76 Hz 1H H-7) 433 (s 2H CH2)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1792 (CS) 1684 (CONH2) 1614 (C-

2) 1436 (C-7a) 1317 (C-6) 1316 (C-3) 1234 (C-5) 1212 (C-3a) 1199 (C-4) 1104 (C-

7) 425 (CH2)

EM mz = M+ 277 (20) 44 (100)


404 N 2533

IR (KBr) = 3650 3427 3150 2981 1650 1605 14791346 1276 1145 750 cm-1 entre

otras

Tiosemicarbazona de la N-isopropilisatinacetamida (30f)

2-3-[(aminocarbonotioil)hidrazono]-2-oxo-23-dihidro-1H-indol-1-il-N-

isopropilacetamida




int CO-NH) 771 (d J = 74 Hz 1H H-4) 739 (t J = 74 Hz 1H

H-6) 715 (t J = 74 Hz 1H H-5) 698 (d J = 74 Hz 1H H-7)

434 (s 2H CH2) 383 (m 1H CH) 104 (d J = 68 Hz 6H CH3)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1787 (CS) 1647 (CONH) 1609 (C-2)

1432 (C-7a) 1311 (C-6) 1310 (C-3) 1229 (C-5) 1206 (C-4)

1193 (C-3a) 1099 (C-7) 422 (CH2) 411 (CH) 222 (CH3)

EM mz = M+ 319 (22) 43 (100)


540 N 2200

IR (KBr) = 3427 3301 3259 3162 2975 1699 1648 1610 1554 1491 746 cm-1 entre

otras

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

SNH2

O

NH2

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

SNH2

O

HN

Capiacutetulo 3

278

Tiosemicarbazona de la N-fenil-N-metilisatinacetamida (30j)

2-3-[(aminocarbonotioil)hidrazono]-2-oxo-23-dihidro-1H-indol-1-il-N-metil-N-

fenilacetamida


1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1227 (s 1H int NH-CS) 913 (sa

1H int CS-NH2) 877 (sa 1H int CS-NH2) 771 (d J = 76

Hz 1H H-4) 757-746 (m 5H N-C6H5) 742 (t J = 76 Hz 1H

H-6) 716 (t J = 76 Hz 1H H-5) 707 (d J = 76 Hz 1H H-7)

429 (s 2H CH2) 321 (s 3H CH3)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1792 (CS) 1656 (CON) 1612 (C-

2) 1436 (C-7a) 1427 (Cipso-C6H5) 1315 (C-6) 1311 (C-3)

1305 (Cm-C6H5) 1288 (Cp-C6H5) 1278 (Co-C6H5) 1234 (C-

5) 1211 (C-4) 1196 (C-3a) 1108 (C-7) 420 (CH2) 377 (CH3)

EM mz = M+ 367 (19) 107 (100)


470 N 1900



Tiosemicarbazona del aacutecido isatinaceacutetico

Aacutecido 2-3-[(aminocarbonotioil)hidrazono]-2-oxo-23-dihidro-1H-indol-1-il-aceacutetico

PF 238-240degC (etanol) Lit 241ordmC [2c]

1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1233 (sa 2H NH-CS y CO2H) 920 (s

1H int CS-NH2) 885 (s 1H int CS-NH2) 778 (d J = 76 Hz

1H H-4) 748 (t J = 76 Hz 1H H-6) 722 (t J = 76 Hz 1H H-

5) 720 (d J = 76 Hz 1H H-7) 462 (s 2H CH2)

13C-RMN No pudo obtenerse debido a la insolubilidad del

compuesto en los solventes deuterados comunes

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

SNH2

O

N

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

SNH2

O

OH

Capiacutetulo 3

279

Semicarbazona del isatinacetato de metilo (31a)

2-3-[(aminocarbonil)hidrazono]-2-oxo-23-dihidro-1H-indol-1-ilacetato de metilo


1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1035 (s 1H NH-CO) 815 (d J = 77

Hz 1H H-4) 743 (t J = 77 Hz 1H H-6) 714 (t J = 77 Hz

1H H-5) 711 (d 1H H-7) 693 (sa 2H NH2) 466 (s 2H CH2)

370 (s 3H CH3)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1689 (CO2) 1640 (C-2) 1522 (NH-

CO-NH2) 1433 (C-7a) 1323 (C-3) 1320 (C-6) 1255 (C-4)

1229 (C-5) 1156 (C-3a) 1098 (C-7) 528 (CH3) 413 (CH2)

EM mz = M+ 276 (20) 117 (100)


436 N 2035

IR (KBr) = 3205 2940 1735 1691 1597 1339 1260 750 cm-1 entre otras

Semicarbazona del isatinacetato de isopropilo (31c)

2-3-[(aminocarbonil)hidrazono]-2-oxo-23-dihidro-1H-indol-1-ilacetato de isopropilo


1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1035 (s 1H NH-CO) 815 (dd J = 77

09 Hz 1H H-4) 743 (dt J = 77 09 Hz 1H H-6) 714 (dt J =

77 09 Hz 1H H-5) 709 (dd J = 77 09 Hz 1H H-7) 680 (sa

2H NH2) 496 (m 1H CH) 460 (s 2H CH2) 122 (d J = 63 Hz

6H CH3)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1678 (CO2) 1641 (C-2) 1563 (NH-CO-

NH2) 1434 (C-7a) 1322 (C-3) 1319 (C-6) 1255 (C-4) 1229 (C-

5) 1155 (C-3a) 1098 (C-7) 695 (CH) 416 (CH2) 220 (CH3)

EM mz = M+ 304 (22) 43 (100)


533 N 1847


N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

ONH2

O

O

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

ONH2

O

O

Capiacutetulo 3

280

Semicarbazona de la isatinacetamida (31e)

2-3-[(aminocarbonil)hidrazono]-2-oxo-23-dihidro-1H-indol-1-il-acetamida


1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1029 (s 1H NH-CO) 813 (d J = 77 Hz

1H H-4) 768 (s 1H CH2CO-NH2) 741 (t J = 77 Hz 1H H-6)

725 (s 1H CH2CO-NH2) 711 (t J = 77 Hz 1H H-5) 696 (d J =

77 Hz 1H H-7) 680 (sa 2H NHCO-NH2) 433 (s 2H CH2)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1688 (N-CH2-CO) 1641 (C-2) 1564

(NH-CO-NH2) 1440 (C-7a) 1328 (C-3) 1318 (C-6) 1253 (C-4)

1225 (C-5) 1157 (C-3a) 1097 (C-7) 425 (CH2)

EM mz = M+ 261 (26) 117 (100)


425 N 2679

IR (KBr) = 3638 3430 3133 2981 1690 1650 1605 14791346 1276 1145 750 cm-1

entre otras

Semicarbazona de la N-fenil-N-metilisatinacetamida (31j)

2-3-[(aminocarbonil)hidrazono]-2-oxo-23-dihidro-1H-indol-1-il-N-fenil-N-

metilacetamida



Hz 1H H-4) 758-746 (m 5H C6H5) 741 (t J = 76 Hz 1H

H-6) 710 (t J = 76 Hz 1H H-5) 698 (d J = 76 Hz 1H H-7)

680 (sa 2H NH2) 424 (s 2H CH2) 320 (s 3H CH3)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1659 (N-CH2-CO) 1640 (C-2)

1564 (NH-CO-NH2) 1440 (C-7a) 1428 (Cipso-C6H5) 1326

(C-3) 1318 (C-6) 1305 (Cm-C6H5) 1278 (Cp-C6H5) 1253

(C-4) 1232 (Co-C6H5) 1225 (C-5) 1155 (C-3a) 1100 (C-7)

420 (CH2) 377 (CH3)

EM mz = M+ 351 (18) 107 (100)


N 1995


N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

ONH2

O

NH2

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

ONH2

O

N

Capiacutetulo 3

281

Fenilsemicarbazona del isatinacetato de metilo(32a)

2-3-[(anilinocarbonil)hidrazono]-2-oxo-23-dihidro-1H-indol-1-ilacetato de metilo


1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1058 (s 1H N-NH-CO) 965 (s 1H

CO-NH-C6H5) 818 (d J = 77 Hz 1H H-4) 760 (d J = 78 Hz

2H Ho-C6H5) 746 (t J = 77 Hz 1H H-6) 735 (t J = 78 Hz

2H Hm-C6H5) 719 (t J = 77 Hz 1H H-5) 715 (d J = 77 Hz

1H H-7) 707 (d J = 78 Hz 1H Hp-C6H5) 468 (s 2H CH2)

370 (s 3H CH3)


CO-NH) 1441 (C-7a) 1395 (Cipso-C6H5) 1343 (C-3) 1329

(C-6) 1300 (Cm-C6H5) 1261 (Cp-C6H5) 1242 (C-4) 1235 (C-

5) 1203 (Co-C6H5) 1161 (C-3a) 1106 (C-7) 534 (CH3) 420 (CH2)

EM mz = M+ 352 (58) 233 (100)


455 N 1585


Fenilsemicarbazona del isatinacetato de isopropilo (32c)

2-3-[(anilinocarbonil)hidrazono]-2-oxo-23-dihidro-1H-indol-1-ilacetato de isopropilo



CO-NH-C6H5) 818 (d J = 77 Hz 1H H-4) 760 (d J = 78

Hz 2H Ho-C6H5) 746 (t J = 77 Hz 1H H-6) 735 (t J = 78

Hz 2H Hm-C6H5) 719 (t J = 77 Hz 1H H-5) 712 (d J =

77 Hz 1H H-7) 707 (t J = 78 Hz 1H Hp-C6H5) 496 (m

1H CH) 462 (s 2H CH2) 121 (d J = 62 Hz 6H CH3)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1689 (CO2) 1653 (C-2) 1537

(NH-CO-NH) 1447 (C-7a) 1404 (Cipso-C6H5) 1349 (C-3)

1334 (C-6) 1305 (Cm-C6H5) 1266 (C-4) 1247 (C-5) 1240

(Cp-C6H5) 1208 (Co-C6H5) 1166 (C-3a) 1111 (C-7) 706

(CH) 428 (CH2) 231 (CH3)

EM mz = M+ 380 (47) 261 (100)


527 N 1468


N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

ONH

O

O

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

ONH

O

O

Capiacutetulo 3

282

Fenilsemicarbazona de la isatinacetamida (32e)

2-3-[(anilinocarbonil)hidrazono]-2-oxo-23-dihidro-1H-indol-1-il-acetamida



CO-NH-C6H5) 773 (d J = 77 Hz 1H H-4) 762 (dd J = 76 09

Hz 2H Ho-C6H5) 749 (sa 1H NH2) 740 (t J = 77 Hz 1H H-

6) 734 (dd J = 76 09 Hz 2H Hm-C6H5) 732 (sa 1H NH2)

717 (t J = 77 Hz 1H H-5) 702 (d J = 77 Hz 1H H-7) 701

(d J = 76 Hz 1H Hp-C6H5) 438 (s 2H CH2)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1695 (CO-NH2) 1623 (C-2) 1527


1320 (C-6) 1303 (Cm-C6H5) 1246 (C-4) 1243 (C-5) 1217

(Cp-C6H5) 1212 (C-3a) 1210 (Co-C6H5) 1113 (C-7) 434 (CH2)

EM mz = M+ 337 (17) 93 (100)


444 N 2080


Fenilsemicarbazona de la N-fenil-N-metilisatinacetamida (32j)

2-3-[(anilinocarbonil)hidrazono]-2-oxo-23-dihidro-1H-

indol-1-il-N-fenil-N-metilacetamida



CO-NH-C6H5) 814 (d J = 76 Hz 1H H-4) 760-756 (m 6H

Ho e Hm-NC6H5 y Ho-NHC6H5) 736 (t J = 74 Hz 2H Hm-

NHC6H5) 747 (t J = 76 Hz 2H H-6 e Hp-NC6H5) 717 (t J =

76 Hz 1H H-5) 708 (t J = 74 Hz 1H Hp-NHC6H5) 702 (d

J = 76 Hz 1H H-7) 427 (s 2H CH2) 336 (s 3H CH3)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1658 (CH2CO) 1640 (C-2) 1525

(NH-CO-NH) 1442 (C-7a) 1428 (Cipso-NC6H5) 1390 (Cipso-

NHC6H5) 1344 (C-3) 1322 (C-6) 1305 (Cm-NC6H5) 1294 (Cm-NHC6H5) 1288 (Cp-

NC6H5) 1253 (C-4) 1225 (C-5) 1235 (Cp-NHC6H5) 1279 (Co-NC6H5) 1196 (Co-

NHC6H5) 1154 (C-3a) 1102 (C-7) 420 (CH2) 377 (CH3)

EM mz = M+ 427 (14) 107 (100)


499 N 1643

IR (KBr) = 3239 1705 1668 1597 1533 748 698 cm-1 entre otras

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

ONH

O

NH2

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

ONH

O

N

Capiacutetulo 3

283


Feniltiosemicarbazona del isatinacetato de metilo (33a)

2-3-[(anilinocarbonotioil)hidrazono]-2-oxo-23-dihidro-1H-indol-1-ilacetato de metilo


1H-RMN (DCl3C) δ = 1279 (s 1H N-NH-CS) 950 (s 1H

CO-NH-C6H5) 775 (dd J = 81 14 Hz 2H Ho-C6H5) 770

(dd J = 76 08 Hz 1H H-4) 745 (dd J = 81 14 Hz 2H

Hm-C6H5) 742 (dt J = 76 08 Hz 1H H-6) 730 (tt J = 81

14 Hz 1H Hp-C6H5) 719 (dt J = 76 08 Hz 1H H-5) 682

(da J = 76 Hz 1H H-7) 457 (s 2H CH2) 381 (s 3H CH3)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1759 (CS) 1675 (CO2) 1609 (C-2)

1425 (Cipso-C6H5) 1376 (C-7a) 1314 (C-6) 1302 (C-3)

1289 (Cm-C6H5) 1265 (Cp-C6H5) 1240 (Co-C6H5) 1237 y

1210 (C-4 y C-5) 1194 (C-3a) 1092 (C-7) 529 (CH3) 408

(CH2)

EM mz = M+ 368 (48) 93 (100)


434 N 1516


Feniltiosemicarbazona del isatinacetato de isopropilo (33c)

2-3-[(anilinocarbonotioil)hidrazono]-2-oxo-23-dihidro-1H-indol-1-ilacetato de

isopropilo



CO-NH-C6H5) 774 (d J = 76 Hz 2H Ho-C6H5) 767 (dd J =

78 09 Hz 1H H-4) 744 (t J = 76 Hz 2H Hm-C6H5) 740

(dt J = 78 09 Hz 1H H-6) 717 (dt J = 78 09 Hz 1H H-

5) 680 (da J = 78 Hz 1H H-7) 728 (t J = 76 Hz 1H Hp-

C6H5) 510 (m 1H CH) 450 (s 2H CH2) 128 (d J = 62 Hz

6H CH3)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1759 (CS) 1665 (CO2) 1609 (C-2)

1376 (C-7a) 1427 (Cipso-C6H5) 1314 (C-6) 1289 (Cm-

C6H5) 1264 (Cp-C6H5) 1240 (Co-C6H5) 1237 (C-3) 1236 (C-4) 1209 (C-5) 1194 (C-

3a) 1092 (C-7) 702 (CH) 412 (CH2) 217 (CH3)

EM mz = M+ 396 (59) 93 (100)

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

SNH

O

O

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

SNH

O

O

Capiacutetulo 3

284


511 N 1410


Feniltiosemicarbazona de la N-isopropilisatinacetamida (33f)

2-3-[(anilinocarbonotioil)hidrazono]-2-oxo-23-dihidro-1H-indol-1-il-N-

isopropilacetamida


1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1266 (s 1H N-NH-CS) 1091 (s 1H

CO-NH-C6H5) 815 (d J = 75 Hz 1H CONH) 786 (d J = 74

Hz 1H H-4) 763 (d J = 78 Hz 2H Ho-C6H5) 746-743 (m 3H

H-6 y Hm-C6H5) 729 (t J = 78 Hz 1H Hp-C6H5) 719 (t J = 74

Hz 1H H-5) 703 (da J = 80 Hz 1H H-7) 439 (s 2H CH2)

387 (m 1H CH) 106 (d J = 64 Hz 6H CH3)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1768 (CS) 1652 (CO-NH) 1609 (C-

2) 1438 (Cipso-C6H5) 1389 (C-7a) 1318 (C-3) 1317 (C-6)

1289 (Cm-C6H5) 1266 (Cp-C6H5) 1261 (Co-C6H5) 1234 (C-4)

1216 (C-5) 1197 (C-3a) 1105 (C-7) 427 (CH2) 413 (CH) 228 (CH3)

EM mz = M+ 395 (39) 43 (100)


538 N 1777


Feniltiosemicarbazona de la N-fenil-N-metilisatinacetamida (33j)

2-3-[(anilinocarbonotioil)hidrazono]-2-oxo-23-dihidro-1H-



1H-RMN (DCl3C) δ = 1267 (s 1H N-NH-CS) 950 (s 1H CO-

NH-C6H5) 773 (d J = 75 Hz 2H Ho-NHC6H5) 762 (dd J =

77 09 Hz 1H H-4) 751 (t J = 74 Hz 2H Hm-NC6H5) 745-

740 (m 3H Hp-NC6H5 y Hm-NHC6H5) 737 (dt J = 77 09

Hz 1H H-6) 731 (d J = 74 Hz 2H Ho-NC6H5) 727 (t J =

75 Hz 1H Hp-NHC6H5) 711 (dt J = 77 09 Hz 1H H-5)

675 (da J = 77 Hz 1H H-7) 427 (s 2H CH2) 329 (s 3H

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

SNH

O

HN

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

SNH

O

N

Capiacutetulo 3

285

CH3)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1759 (CS) 1655 (CO-NH) 1609 (C-2) 1431 y 1421 (Cipso-NC6H5

y Cipso-NHC6H5) 1377 (C-7a) 1313 (C-3) 1306 (C-6) 1305 1288 1289 1272 1264

1244 (C-Ar) 1234 (C-4) 1209 (C-5) 1194 (C-3a) 1094 (C-7) 418 (CH2) 379 (CH3)

EM mz = M+ 443 (53) 107 (100)


481 N 1574



5H-[124]triazino[56-b]-indol-3-tiol (35)

PF 332-336degC (2-propanol) lit gt300degC [9b 11a]

1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1456 (s 1H SH) 1246 (s 1H NH)

799 (d J = 76 Hz 1H H-9) 762 (t J = 76 Hz 1H H-7) 743 (d

J = 76 Hz 1H H-6) 733 (d J = 76 Hz 1H H-8)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1791 (C-3) 1491 (C-4a) 1431 (C-9b) 1356 (C-5a) 1318 (C-7)

1230 (C-8) 1219 (C-9) 1177 (C-9a) 1130 (C-6)

IR (KBr) = 3041 2927 2891 1695 1610 1591 1163 1149 786 748 cm-1 entre otras


5-(N-Fenil-N-metilcarbamoilmetiltio)-[124]-triazino-[56-b]-indol (34j)

N-Fenil-N-metil-(5H-[124]triazino[56-b]-indol-3-tiol)-5-il-acetamida (34j)

PF 277-279degC (desc) (2-propanol)

1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1470 (s 1H SH NH) 803 (d J = 77

Hz 1H H-9) 768 (t J = 77 Hz 1H H-7) 764 (da 2H J = 78

Hz Ho-C6H5) 757-754 (m 3H H-6 Hm-C6H5) 747 (t 1H J =

78 Hz Hp-C6H5) 739 (t J = 77 Hz 1H H-8) 473 (s 2H CH2)

321 (s 3H CH3)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1805 (C-3) 1661 (CO) 1495 (C-4a)

1455 (C-9b) 1434 (Cipso-C6H5) 1365 (C-5a) 1333 (Cm-C6H5)

1316 (C-7) 1299 (Cp-C6H5) 1289 (Co-C6H5) 1251 (C-8) 1231 (C-9) 1185 (C-9a) 1135

(C-6) 444 (CH2) 388 (CH3)

EM mz = M+ 349 (40) 216 (100)

AE Calculado para C18H15N5OS C 6188 H 433 N 2004 Experimental C 6170 H

436 N 1998


9

NH

2

7

6 544a

3

1

5a

8

N

NN

SH

9a 9b

9

N

2

7

6 544a

3

1

5a

8

O

N

N

NN

SH

9a 9b

Capiacutetulo 3

286

3-Metoxicarbonilmetiltio-[124]-triazino-[56-b]-indol (36a)

(5H-[124]triazino[56-b]-indol-3-tioil)acetato de metilo


1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1268 (sa 1H NH) 828 (d J =

76 Hz 1H H-9) 768 (t J = 76 Hz 1H H-7) 755 (d J

= 76 Hz 1H H-6) 742 (t J = 76 Hz 1H H-8) 418 (s

2H CH2) 368 (s 3H CH3)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1693 (CO2) 1658 (C-3) 1464 (C-4a) 1411 (C-9b) 1403 (C-

5a) 1310 (C-7) 1225 (C-8) 1215 (C-9) 1175 (C-9a) 1127 (C-6) 524 (CH3) 325 (CH2)

EM mz = M+ 274 (18) 146 (100)


370 N 2047


3-Isopropoxicarbonilmetiltio-[124]-triazino-[56-b]-indol (36c)

5H-[124]triazino[56-b]-indol-3-tioil)acetato de isopropilo


1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1260 (sa 1H NH) 829 (d

J = 76 Hz 1H H-9) 768 (t J = 76 Hz 1H H-7) 756

(d J = 76 Hz 1H H-6) 742 (t J = 76 Hz 1H H-8)

492 (m J = 62 Hz 1H CH) 412 (s 2H CH2) 118

(d J = 62 Hz 6H CH3)


5a) 1311 (C-7) 1227 (C-8) 1217 (C-9) 1176 (C-9a) 1129 (C-6) 688 (CH) 330 (CH2)

216 (CH3)

EM mz = M+ 302 (20) 215 (100)


463 N 1857


9

NH

2

7

6 544a

3

1

5a

8

N

NN

S

O

O

9a 9b

9

NH

2

7

6 544a

3

1

5a

8

N

NN

S

O

O

9a 9b

Capiacutetulo 3

287


N-Fenil-(5H-[124]triazino[56-b]-indol-3-tioil)-N-metilacetamida


1H-RMN (DCl3C) δ = 1070 (sa 1H NH) 813 (d

J = 77 Hz 1H H-9) 754-738 (m 7H H-6 H-7

Ho-C6H5 Hm-C6H5 Hp-C6H5) 729 (d J = 71 Hz

1H H-8) 407 (s 2H CH2) 343 (s 3H CH3)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1679 (CO) 1666 (C-3) 1466 (C-4a) 1436 (Cipso-C6H5) 1413 (C-

9b) 1406 (C-5a) 1335 (Cm-C6H5) 1300 (C-7) 1297 (Cp-C6H5) 1286 (Co-C6H5) 1234

(C-8) 1221 (C-9) 1179 (C-9a) 1109 (C-6) 330 (CH2) 383 (CH3)

EM Se observa descomposicioacuten de la muestra al volatilizarla


428 N 2001


5-Metoxicarbonilmetil-3-metoxicarbonilmetiltio-[124]-triazino-[56-b]-indol (37a)

3-(Metoxicarbonilmetiltio)-5H-[124]triazino[56-b]-indol-5-il)acetato de metilo


1H-RMN (DCl3C) δ = 842 (d J = 76 Hz 1H H-9) 768

(t J = 76 Hz 1H H-7) 747 (t J = 76 Hz 1H H-8)

735 (d J = 76 Hz 1H H-6) 506 (s 2H N-CH2) 411

(s 2H S-CH2) 378 (s 3H CH3) 377 (s 3H CH3)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1695 y 1672 (CO2) 1666 (C-3)

1466 (C-4a) 1415 (C-9b) 1408 (C-5a) 1311 (C-7)

1235 (C-8) 1226 (C-9) 1183 (C-9a) 1098 (C-6) 529 y 527 (CH3) 421 (N-CH2) 333 (S-

CH2)

EM mz = M+ 346 (43) 287 (100)


403 N 1612


9

N

2

7

6 544a

3

1

5a

8

O

O

N

NN

S

O

O

9a 9b

9

NH

2

7

6 544a

3

1

5a

8

N

NN

S

N

O

9a 9b

Capiacutetulo 3

288

5-Isopropoxicarbonilmetil-3-isopropoxicarbonilmetiltio-[124]-triazino-[56-b]-indol

(37c)

3-(Isopropoxicarbonilmetiltio)-5H-[124]triazino[56-b]-indol-5-il)acetato de isopropilo


1H-RMN (DCl3C) δ = 844 (d J = 77 Hz 1H H-9)

769 (t J = 77 Hz 1H H-7) 749 (t J = 77 Hz 1H H-

8) 734 (d J = 77 Hz 1H H-6) 510 (m J = 61 Hz

1H NCH2CO2-CH) 509 (m J = 61 Hz 1H

SCH2CO2-CH) 503 (s 2H N-CH2) 412 (s 2H S-

CH2) 128 (d J = 61 Hz 6H NCH2CO2CH-(CH3)2)

126 (d J = 61 Hz 6H SCH2CO2CH-(CH3)2)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1684 (SCH2-CO2) 1663 (NCH2-CO2) 1667 (C-3) 1466 (C-4a)

1410 (C-9b) 1409 (C-5a) 1309 (C-7) 1234 (C-8) 1226 (C-9) 1183 (C-9a) 1099 (C-6)

703 (SCH2CO2-CH) 695 (NCH2CO2-CH) 425 (N-CH2) 338 (S-CH2) 217 (CH3)

EM mz = M+ 402 (25) 315 (100)


554 N 1387



N-Fenil-3-(N-Fenil-N-metilcarbamoilmetiltio)-5H-[124]triazino[56-b]-indol-5-il)-N-

metilacetamida (37j)


1H-RMN (DCl3C) δ = 834 (d J = 79 Hz 1H H-

9) 764 (t J = 77 Hz 1H H-7) 746-729 (m

10H Ho-C6H5 Hm-C6H5 Hp-C6H5 H-6 H-8)

713 (d J = 71 Hz 2H Ho-C6H5) 482 (s 2H N-

CH2) 404 (s 2H S-CH2) 335 (s 3H CH3) 326

(s 3H CH3)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1678 1666 1657 (CO y C-3) 1461 (C-4a) 1434 (C-9b) 1418

1417 1412 (Cipso-C6H5 y C-5a) 1309 (C-7) 1303 1302 (Cm- C6H5) 1287 1283 (Cp-

C6H5) 1275 1268 (Co-C6H5) 1232 (C-8) 1223 (C-9) 1183 (C-9a) 1103 (C-6) 434 (N-

CH2) 380 (NCH2CON-CH3 y SCH2CON-CH3) 350 (S-CH2)

EM mz = M+ 496 (1) 390 (100)


492 N 1690

IR (KBr) = 1682 1575 1163 1148 755 696 cm-1 entre otras

9

N

2

7

6 544a

3

1

5a

8

O

O

N

NN

S

O

O

9a 9b

9

N

2

7

6 544a

3

1

5a

8

O

N

N

NN

S

N

O

9a 9b

Capiacutetulo 3

289

2-[(3acute-Acetil-5acute-acetilamino)-(3acuteH)-espiro-[2-oxoindolil-32acute-[134]-tiadiazol]-1-il] acetato

de metilo (38a)

PF 276-278degC (acetato de etilo)

1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1204 (sa 1H NH) 741 (dd J = 75

10 Hz 1H H-4) 734 (dt J = 75 10 Hz 1H H-6) 711 (dt J

= 75 10 Hz 1H H-5) 707 (dd J = 75 10 Hz 1H H-7)

462 (s 2H CH2) 370 (s 3H CO2CH3) 216 (s 3H COCH3)

210 (s 3H COCH3)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1725 (C-2) 1705 (CO-NH) 1686

(CO2) 1674 (CO-N-N) 1432 (N=C-S) 1417 (C-7a) 1306 (C-6) 1281 (C-3a) 1242 1240

(C-4 y C-5) 1078 (C-7) 746 (C-3) 528 (OCH3) 419 (CH2) 225 y 227 (COCH3)

EM mz = M+ 376 (12) 43 (100)


430 N 1483

IR (KBr) = 3205 3095 2950 1740 1716 1689 1622 1489 1394 1229 756 706 cm-1

entre otras


de isopropilo (38c)



10 Hz 1H H-4) 734 (dt J = 77 10 Hz 1H H-6) 711 (dt J

= 77 10 Hz 1H H-5) 704 (dd J = 77 10 Hz 1H H-7)

495 (m J = 63 Hz 1H CH) 457 (d J = 176 Hz 1H CH2)

454 (d J = 176 Hz 1H CH2) 216 (s 3H COCH3) 210 (s

3H COCH3) 121 (d J = 63 Hz 3H CH3) 119 (d J = 63

Hz 3H CH3)


y 1673 (CO2 y CO-N) 1432 (N=C-S) 1417 (C-7a) 1306 (C-6) 1281 (C-3a) 1241 1239

(C-4 y C-5) 1097 (C-7) 747 (C-3) 695 (CH) 422 (CH2) 227 225 (COCH3) 220 219

(CHCH3)

EM mz = M+ 404 (9) 43 (100)


494 N 1392

IR (KBr) = 3170 3095 2985 1748 1715 1695 1659 1616 1382 1247 758 711 cm-1

entre otras

N

O2

7

6

5

43a 3

17aO

O

S

NN

HN

O

O

N

O2

7

6

5

43a 3

17aO

O

S

NN

HN

O

O

Capiacutetulo 3

290

N-Isopropil-2-[(3acute-acetil-5acute-acetilamino)-(3acuteH)-espiro-[2-oxoindolil-32acute-[134]-tiadiazol]-

1-il]acetamida (38f)


1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1200 (sa 1H C-NH) 767 (d J =

65 Hz 1H CONH) 742 (dd J = 77 10 Hz 1H H-4) 735

(dt J = 77 10 Hz 1H H-6) 711 (dt J = 77 10 Hz 1H H-

5) 693 (dd J = 77 10 Hz 1H H-7) 429 (s 2H CH2) 387

(m 1H CH) 218 (s 3H COCH3) 211 (s 3H COCH3) 104

(d J = 65 Hz 3H CH-CH3) 099 (d J = 65 Hz 3H CH-CH3)


(CO-N-N) 1652 (CH2-CO-NH) 1441 (N=C-NH) 1421 (C-7a) 1307 (C-6) 1279 (C-3a)

1243 1240 (C-4 y C-5) 1095 (C-7) 746 (C-3) 437 (CH) 412 (CH2) 228 y 227

(COCH3) 226 (CHCH3)

EM mz = M+ 403 (16) 43 (100)


529 N 1730

IR (KBr) = 3359 3182 2981 1693 1676 1652 1627 1531 1405 1282 750 711 cm-1

entre otras

N-Fenil-N-metil-2-[(3acute-acetil-5acute-acetilamino)-(3acuteH)-espiro-[2-oxoindolil-32acute-[134]-

tiadiazol]-1-il]acetamida (38j)


1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1201 (sa 1H NH) 757-746 (m

5H C6H5) 737 (d J = 74 Hz 1H H-4) 732 (t J = 74 Hz

1H H-6) 706 (t J = 74 Hz 1H H-5) 697 (d J = 74 Hz

1H H-7) 428 (d J = 166 Hz 1H CH2) 410 (d J = 166

Hz 1H CH2) 322 (sa 3H CH3) 211 (s 3H N-COCH3)

209 (s 3H NH-COCH3)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1725 (C-2) 1713 (CO-NH) 1674 (CO-N-N) 1656 (CO-N) 1436

(N=C-S) 1426 (Cipso-C6H5) 1423 (C-7a) 1305 (C-6) 1304 1287 1278 (C6H5) 1286

(C-3a) 1239 (C-4) 1237 (C-5) 1098 (C-7) 744 (C-3) 424 (CH2) 373 (NCH3) 227

(NHCOCH3) 224 (N-N-COCH3)

EM mz = M+ 451 (3) 43 (100)


474 N 1558



N

O2

7

6

5

43a 3

17aO

HN

S

NN

HN

O

O

N

O2

7

6

5

43a 3

17aO

N

S

NN

HN

O

O

Capiacutetulo 3

291

2-(2-Oxo-3-[(4-feniltiazol-2-il)-hidrazono]-23-dihidro-indol-1-il)acetato de metilo (39a)


1H-RMN (DCl3C) δ = 1309 (s int 1H NH) 787 (d J = 73

Hz 2H Ho-C6H5) 773 (d J = 74 Hz 1H H-4) 744 (d J =

73 Hz 2H Hm-C6H5) 738-734 (m 2H H-6 e Hp-C6H5) 719

(t J = 74 Hz 1H H-5) 707 (s 1H H-tiazol 682 (d J = 74

Hz 1H H-7) 459 (s 2H CH2) 382 (s 3H CH3)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1668 1663 (C-2-tiazol y CO2) 1614

(C-2) 1523 (C-4-tiazol) 1406 (C-7a) 1345 (Cipso-C6H5)

1302 (C-3) 1297 (C-6) 1288 (Co-C6H5) 1282 (Cp-C6H5)

1259 (Cm-C6H5) 1231 (C-5) 1202 (C-4) 1201 (C-3a)

1090 (C-7) 1055 (C-5-tiazol) 414 (CH2) 217 (CH3)

EM mz = M+ 392 (78) 43 (100)


410 N 1424


2-(2-Oxo-3-[(4-feniltiazol-2-il)-hidrazono]-23-dihidro-indol-1-il)acetato de isopropilo

(39c)



Hz 2H Ho) 773 (dd J = 76 08 Hz 1H H-4) 744 (t J = 77

Hz 2H Hm) 737-733 (m 2H Hp H-6) 718 (dt J = 76 08

Hz 1H H-5) 707 (s 1H H-tiazol) 680 (da J = 76 Hz 1H

H-7) 513 (m 1H CH) 454 (s 2H CH2) 129 (d J = 62 Hz

6H CH3)



1301 (C-3) 1298 (C-6) 1287 (Co-C6H5) 1280 (Cp-C6H5)

1260 (Cm-C6H5) 1233 (C-5) 1204 (C-4) 1201 (C-3a) 1088 (C-7) 1057 (C-5-tiazol)

700 (CH) 412 (CH2) 218 (CH3)

EM mz = M+ 420 (54) 43 (100)


475 N 1328


N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

O

O

NS

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

O

O

NS

Capiacutetulo 3

292

2-(2-oxo-3-[(4-feniltiazol-2-il)-hidrazono]-23-dihidro-

indol-1-il)-N-isopropilisatinacetamida (39f)

PF 300-302ordmC (desc) (2-propanol)

1H-RMN (DCl3C) δ = 1304 (s int 1H NH) 788 (d J =

79 Hz 2H Ho-C6H5) 774 (d J = 77 Hz 1H H-4) 745 (t

J = 79 Hz 2H Hm-C6H5) 740-734 (m 2H Hp-C6H5 H-6)

721 (t J = 77 Hz 1H H-5) 709 (s 1H H-tiazol) 699 (da

J = 77 Hz 1H H-7) 444 (s 2H CH2) 412 (m 1H CH)

091 (d J = 63 Hz 3H CH3) 089 (d J = 63 Hz 3H CH3)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1666 (C-2-tiazol) 1658 (CON)

1615 (C-2) 1522 (C-4-tiazol) 1411 (C-7a) 1344 (Cipso-

C6H5) 1302 (C-3) 1297 (C-6) 1286 (Co-C6H5) 1282 (Cp-C6H5) 1261 (Cm-C6H5) 1232

(C-5) 1205 (C-4) 1200 (C-3a) 1089 (C-7) 1056 (C-5-tiazol) 412 (CH2) 415 (CH) 219

(CH3)

EM mz = M+ 419 (50) 43 (100)


508 N 1676


N-Fenil-2-(2-oxo-3-[(4-feniltiazol-2-il)-hidrazono]-23-

dihidro-indol-1-il)-N-metilacetamida (39j)



Hz 2H Ho-C-C6H5) 767 (d J = 76 Hz 1H H-4) 753 (t J =

76 Hz 2H Hm-N-C6H5) 746-742 (m 4H Ho-N-C6H5 Hm-C-

C6H5) 736-732 (m 3H Hp-N-C6H5 Hp-C-C6H5 H-6) 714 (t

J = 76 Hz 1H H-5) 705 (s 1H H-tiazol) 679 (d J = 76 Hz

1H H-7) 434 (s 2H CH2) 334 (s 3H CH3)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1666 (C-2-tiazol) 1657 (CON) 1614

(C-2) 1523 (C-4-tiazol) 1422 (Cipso-N-C6H5) 1417 (C-7a)

1345 (Cipso-C-C6H5) 1304 (Cm-N-C6H5) 1303 (C-3) 1298

(C-6) 1287 1286 1286 1280 1271 (Co- y Cp-N-C6H5 Cm- y Cp-C-C6H5) 1259 (Co-C-

C6H5) 1230 (C-5) 1203 (C-4) 1201 (C-3a) 1090 (C-7) 1051 (C-5-tiazol) 418 (CH2)

379 (CH3)

EM mz = M+ 467 (34) 107 (100)

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

O

HN

NS

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

O

N

NS

Capiacutetulo 3

293


458 N 1505



2-[(3-hidrazono-2-oxo-23-dihidro-1H-indol-1-il]-acetamida


1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1044 (d J = 140 Hz 1H NH2) 966 (d J

= 140 Hz 1H NH2) 766 (sa 1H CONH2) 740 (d J = 76 Hz 1H

H-4) 725 (sa 1H CONH2) 720 (t J = 76 Hz 1H H-6) 702 (t J =

76 Hz 1H H-5) 690 (d J = 76 Hz 1H H-7) 432 (s 2H CH2)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1685 (CO-NH2) 1609 (C-2) 1397 (C-

7a) 1285 (C-3) 1269 (C-6) 1219 (C-4) 1215 (C-3a) 1172 (C-5) 1089 (C-7) 414 (CH2)

N-Fenil-2-[(3-hidrazono-2-oxo-23-dihidro-1H-indol-1-il]-N-metilacetamida


1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1039 (d J = 144 Hz 1H NH2) 967

(d J = 144 Hz 1H NH2) 754-743 (m 5H C6H5) 738 (d J =

76 Hz 1H H-4) 719 (t J = 76 Hz 1H H-6) 701 (t J = 76

Hz 1H H-5) 692 (d J = 76 Hz 1H H-7) 424 (s 2H CH2)

318 (s 3H CH3)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1657 (CO-N) 1607 (C-2) 1424

(Cipso-C6H5) 1397 (C-7a) 1300 (C-6) 1282 (C-3) 1273 (C-4) 1269 (Cm-C6H5) 1252

(Cp-C6H5) 1219 (C-5) 1213 (C-3a) 1172 (Co-C6H5) 1091 (C-7) 410 (CH2) 373 (CH3)

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH2

O

NH2

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH2

O

N

Capiacutetulo 3

294


[1] a) Agrawal O P Sonar P K Saraf S K 4-Thiazolidinone and 1-thia-349-triaza

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c) Hall M D Brimacombe K Handley M Gottesman M M Fales H M

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d) Barcelos R P de Lima Portella R Lugokenski T H Flores da Rosa E J Pires

Amaral G Machado Garcia L F Bresolin L Carratu V Soares F A A de Vargas

Barbosa N B Isatin-3-N4-benzilthiosemicarbazone a non-toxic thiosemicarbazone

derivative protects and reactivates rat and human cholinesterases inhibited by

methamidophos in vitro and in silico Toxicology in Vitro 2012 26 1030ndash1039

e) Thanh N D Giang N T K Microwave-assisted synthesis of novel tetra-O-acetyl-β-D-

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503

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Y-S Shih S-R Chern J-H Isatin-β-thiosemicarbazones as potent herpes simplex virus

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Capiacutetulo 3

295

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Capiacutetulo 3

296

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Capiacutetulo 3

297

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Capiacutetulo 3

298

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acetyl-2-(acetylamino)-Δ2-134-thiadiazoline and 5-spiro (5acute-methylisatin)-4-acetyl-2-(5acute-

methylisatin-3acute-hydrazino)-Δ2-134-thiadiazoline Indian J Chem 2001 240-242

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h) Islam M R Mohsin M Synthesis of isatin 5-chloroisatin and their Δ2-134-oxadiazoline

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Capiacutetulo 3

299

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b) Cerecetto H Di Maio R Gonzaacutelez M Risso M Saenz P Seoane G Denicola A

Peluffo G Quijano C Olea-Azar Claudio 125-Oxadiazole N-oxide derivatives end

related compounds as potencial antitrypanosomas drugs Structure-activity relationships J

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Capiacutetulo 3

300

Este trabajo de tesis dioacute lugar a las siguientes publicaciones en revistas con referato

1) Blanco M M Dal Maso M Shmidt M S Perillo I A Reaction of isatin-1-acetamides

with alkoxides Synthesis of novel 14-dihydro-3-hydroxy-4-oxo-2-quinolinecarboxamides

Synthesis (2007) 6 829-834

2) Shmidt M S Reverdito A M Kremenchuzky L Perillo I A Blanco M M Simple and

efficient microwave assisted N-alkylation of isatin Molecules (2008) 13 831-840

3) Shmidt M S Perillo I A Gonzaacutelez M Blanco M M Reaction of isatin with alkylating

agents with acidic methylenes Tetrahedron letters (2012) 53 2514-2517

Shmidt MS Siacutentesis y estudio de derivados del aacutecido 3-hidroxi-4-quinolinona-2-carboxiacutelico con potencial actividad bioloacutegica

I

RESUMEN

Este manuscrito encara la siacutentesis y estudio de una serie de derivados de los aacutecidos

isatinaceacutetico 2 y 3-hidroxi-4-quinolinona-2-carboxiacutelico 5 que poseen caracteriacutesticas

estructurales relacionadas a las de compuestos con interesantes actividades bioloacutegicas La

siacutentesis de derivados del aacutecido isatinaceacutetico 2a-l se realizoacute por N-alquilacioacuten directa de

isatina (1) en medio baacutesico En presencia de agentes alquilantes que poseen un metileno

aciacutedico los epoxioxindoles 4 y 11 son los principales productos de reaccioacuten La siacutentesis de

derivados del aacutecido isatinaceacutetico 2a-l se optimizoacute empleando radiacioacuten microondas

Se analizaron las ventajas y desventajas de las distintas secuencias sinteacuteticas que

conducen a la obtencioacuten de 3-hidroxi-4-quinolinonas 5a-l las cuales implican a) reacciones

de reordenamiento inducido por alcoacutexidos donde se generan las 3-hidroxi-4-quinolinonas 5a-

j a partir de derivados del aacutecido isatinaceacutetico 2a-j y las 3-hidroxi-4-quinolinonas 5kl y 12 a

partir de epoxioxindoles 4kl y 11l respectivamente y b) reacciones a partir del nuacutecleo 4-

quinolinona preformado que implican la hidroxilacioacuten del C-3 y posterior derivatizacioacuten del

carboxilo del aacutecido quinureacutenico 21 Se estudiaron las reacciones de N- vs O-alquilacioacuten de la

porcioacuten amida viniacuteloga presente en el nuacutecleo de las 4-quinolinonas 21 con el fin de obtener

los N- 24 y O-alquil derivados 25 maacutes lipofiacutelicos La alta regioselectividad observada para la

obtencioacuten de los O-alquilderivados 25 nos llevoacute a encarar un estudio teoacuterico del mecanismo

de la reaccioacuten de alquilacioacuten Presentamos finalmente la siacutentesis y evaluacioacuten de la actividad

antibacteriana antifuacutengica y tripanomicida de una serie de β-tiosemicarbazonas 30 β-

semicarbazonas 31 β-fenilsemicarbazonas 32 y β-feniltiosemicarbazonas 33 obtenidas

empleando como precursores eacutesteres y amidas del aacutecido isatinaceacutetico 2 y una serie de

triazinoindoles 34-37 espiro-134-tiadiazolinoxindoles 38 y tiazolilhidrazonooxindoles 39

obtenidos a partir de las -tiosemicarbazonas 30 Se analizan las caracteriacutesticas

espectroscoacutepicas maacutes sobresalientes observadas en los espectros IR y de RMN de los



II

ABSTACT

The synthesis and study of derivatives of isatinacetic acid 2 and of 3-hydroxy-4-

quinolinone-2-carboxylic acid 5 are described These derivatives have structural features

related to compounds with interesting biological activities The synthesis of isatinacetic acid

derivatives 2a-l is accomplished by N-alkylation of isatin (1) in a basic media In presence of

alkylating agents having an acidic methylene the epoxyoxindoles 4 and 11 are the main

products Synthesis of isatinacetic acid derivatives 2a-l is optimized using microwave

radiation

The advantages and disadvantages of different synthetic sequences leading to 3 -

hydroxy-4-quinolinone 5a-l are examined This sequences involve a) an alkoxide-promoted

induced rearrangement of isatinacetic acid derivatives 2a-j which leads to 3-hydroxy-4-

quinolinone 5a-j and alkoxide-promoted induced rearrangement of epoxyoxindoles 4kl and

11l which leads to 3-hydroxy-4-quinolinones 5kl and 12 respectively b) reactions on 4-

quinolinone preformed ring which involve hydroxylation of C-3 and kynurenic acid 21

derivatization N- vs O-alkylation reactions of the vinylogous amide moiety present in 4-

quinolinones 21 are studied in order to obtain the N-alkyl derivatives 24 and the more

lipophilic O-alkyl derivatives 25 A theoretical study of the mechanism of the alkylation

reaction is conducted in order to rationalize the high regioselectivity observed

Finally we present the synthesis and antibacterial antifungal and trypanocidal

evaluation of a series of β-thiosemicarbazones 30 β-semicarbazones 31 β-

phenylsemicarbazones 32 and β-fenilthiosemicarbazonas 33 obtained using esters and

amides of isatinacetic acids as precursors A series of triazinoindoles 34-37 spiro-134-

thiadiazolinoxindoles 38 and thiazolilhydrazonooxindoles 39 were obtained from the

corresponding -thiosemicarbazones 30 The main spectroscopic characteristics observed in

IR and NMR spectra of the synthesized compounds are analyzed

I

AGRADECIMIENTOS

A la Universidad de Buenos Aires y al Consejo Nacional de Investigaciones

Cientiacuteficas y Teacutecnicas (CONICET) por las becas doctorales y por los subsidios otorgados a

las Dras Isabel A Perillo y M Mercedes Blanco

A la Facultad de Farmacia y Bioquiacutemica y al Departamento de Quiacutemica Orgaacutenica

donde desarrolleacute este trabajo doctoral

A las Dras Isabel A Perillo y M Mercedes Blanco que sucesivamente dirigieron

este trabajo y participaron activamente en mi formacioacuten Les agradezco especialmente toda

la paciencia y dedicacioacuten

A Pablo Gabian por estar conmigo siempre en todo e incondicionalmente y a Feacutelix

por llenarme de vida

A mi papaacute Carlos a mi mamaacute Ma del Carmen a mis hermanos Jimena Laura y

Lucas a la familia extendida por toda la ayuda y contencioacuten

A mis amigos y compantildeeros de trabajo de quienes siempre aprendo cosas nuevas

Julieta Loacutepez Silvina Simoacuten Natalia Lorenzatto Andrea Farreacute Diana Bekerman Cristina

Caterina Ma Ineacutes Abasolo Alejandra Salerno Ana Mariacutea Reverdito Ma Gabriela Lorenzo

Ma Amalia Figueroa Gustavo Levin Mariacutea A Ramiacuterez Lautaro Kremenchuzky Romina

Torres Gisela Ortiz Mercedes Isasmendi Escudero Alicia Camelli Agustina Fernaacutendez

Selva Alejandro Villanueva y todo el personal de la Caacutetedra de Quiacutemica Orgaacutenica l en

particular y del Departamento de Quiacutemica Orgaacutenica en general

A los Dres Carlos Stortz y Pau Arroyo Mantildeez por la buena predisposicioacuten y

colaboracioacuten en la realizacioacuten de una parte este trabajo

Al Dr Gabriel Gutkind Bioq Baacuterbara Gighlione Dr Hugo Cerecetto Dra Mercedes

Gonzaacutelez y Dra Carolina Carrillo por la realizacioacuten de los ensayos de actividad bioloacutegica

Al Dr Juan Manuel Laacutezaro Martiacutenez por la realizacioacuten de algunos espectros FT-IR

II

IacuteNDICE GENERAL

Agradecimientos I





Resumen XIII

Abreviaturas XVI









11












50



microondas

61


Resultados 66


III











125



125




129






11akl

140


Antecedentes 141










Antecedentes 154



IV

metilo









235






242











34-39

254






V


CAPIacuteTULO 1



41







distinta acidez

51


baacutesico

54





66



68




73



80



81

CAPIacuteTULO 2








VI






164




170







CAPIacuteTULO 3









VII








CAPIacuteTULO 1





41



49



52



53



CAPIacuteTULO 2



123





130


en caliente

131




134


VIII





20

137





140



141


metiacutelico

142




quinureacutenico

152



153


neutro

159


baacutesico

160





165




PCM en DMF

166




171



172

IX


PCM en DMF

CAPIacuteTULO 3



242



tiosemicarbazonas

250


acetamida (34j)

250





253



254

X




CAPIacuteTULO 1






73








77



78



79



82



83



84



85



86



86



87

XI



87


(5k)

88


quinolinona (5k)

88





90



91



91



(2h)

93

CAPIacuteTULO 2



150



PCM en DMF

167



PCM en DMF

173



178





179



181


XII

metilo (21a)



CAPIacuteTULO 3


T cruzi

248


de T cruzi

248



257



258



259


(30f)

260



261




263



264





respectivamente

268

XIII

RESUMEN













4kl y 11akl













2






cuales implican

XIV












como catalizador











capiacutetulo














XV







tripanomicida



XVI

ABREVIATURAS






1






NH

O

O

N

O

OH

NH

OH

O

NH

OH

OH

NH

O

NH

OH

R

R

R

R

R

R

I

II

III

NH

NH

R R

O OH

IV












2












NH

O

O

NH

OH

Isatina (I)

Indol

intestino

NH

NH

O

Indoxilo (IV)

NH

O

Indigo

HN

O

NH

O

Indirrubina

NH

O

NH

OH

O

Dioxindol (II)

hiacutegado

Fenilalanina

Triptofano

NH

NH2

CO2H

intestino

NH2

CO2H



3







4






NH

O

O

RX X = Cl Br I SO4R


E+Nu-

R1

























5




N

O

O

R1

N

O

N

R1

N

O

N

R1

X

R1 = CH2C6H5

X = O CH2

N

O

R1

N R2


R2 = 4-Cl-C6H4 4-(SO2NH2)C6H4


NHC6H5 NR4R5

NH2R2

EtOH AcOH

[4adem]

NH2NHCYNHR2

[4f-k]

23-diaminopiridina

EtOH oacute AcOH

N

O

R1

N NH


Y = O S


NHR2Y

N

O

R1

NHHN

N

R1 = H CH3 COCH3

N

O

R1

N

EtOH AcOH

[4l]

NH

NR2

O

R1 = H


2-(CH3)C6H4-CH2 3-(CH3)C6H4-CH2

NH

N

H2N

O

R2

1) -aminoaacutecido

MeOH calor


[4p]N

O

R1

NR1

R2

R3

R4


[4bc]

DiaminaEtOH reflujo

[4a]






6

N

O

O


4-ClBz 4-(CO2CH3)Bz

4-CNBz C6H5 COCH3

R2 = H F Cl Br NO2

R1

N

O

R1

Creatinina NaOAc

AcOH MW [4q]

CNCHP(C6H5)3

C6H6 80degC

R1 = H CH3 CH2C6H5

R2 = H 4-Br 5-NO2 5-Br

5-I 6-Br 7-Br 7-C2H5

R3 = CH3 C6H5 C(CH3)3

CH(OH)CH3

OCH3 OC2H5

CH3COR3

(C2H5)2NH N

O

R1

R1 = R2 = H

R3 = COCH3 COC6H5

2-NO2C6H4

NaOEtEtOH

XCH2COR3

(C6H5)3P

DCM TA

[4r]

N

O

R1

R3

N

O

R1

O



[4s]

HON

HNO

NH

CH3

R1 = H

R2 = Br

R3 = R4 = H CH3 C2H5 n-C4H9

OOR3

CO2R3


CH(CO2C2H5)2

R2 = H

R3 = CH3 C2H5

OR3

HO

O

N

O

R1

R3

CO2R3

CO2R3

NO

R1

NC

R1 = H

R2 = Cl

(C6H5)3P

OC2H5O

C6H6 80degC

[4v]

N

O

R1

OC2H5

O

R3

R4

P(C6H5)3

N

O

R1

R3

R4

OC2H5O

OH

R1 = H

R2 = 6-OCH3 7-CH3 6-CH3 7-Cl

7-CF3 6-F 7-CH3 67-di-CH3

R3 = C5H9 C6H11 C7H13 4-F-C6H4

R2

R2

R2

R2

R2

R1 = H

R2 = Br


CH2OC6H5

THF -78degC[4v]

N

O

R1

R3

1) TsNHNH2 MeOH

2) NaOH H2O TA


[4v][4w]

R2

[4x] [4tu]

R2

Cl

R2

R2



7




NH

O

O

NH-

O

Nu-

Nu

O

NH

O-

Nu

O







N

O

O

N

O

Nu-

Nu

O

Y H

Y N

Y

H

ONu





NH

CO2Na

O

R

O

N

O

O

NHO

R

R = alquilo arilo

COR

CO2H

NH

COR

-CO2

NaOH

NH

COR

CO2Na

H

HO

H+

-H2O


8


NH

O

O

NH

CONu

O

Nu-

Y

E

X

NE

Y

NuO

R

R






NH

O

O

N

CO2H

C6H5

OOCH3

+ KOH C2H5OH

70degC 72 h

OCH3

X X

(53-100)X = 5-F 5-I 6-F 6-I

7-F 7-I

N

O

OH

O

OCH3

X







9

NH

O

O

H2O

NH

OH2

O

ONH

OH

O

OH NH2

OH

O

O

Naranja

NH2

CO2H

O

Amarillo

NH2

CO2-Na+

O

Amarillo

NH

O

O

Naranja

OH- H+







NH

O

O

N

O

O

NaOEt

EtOH

Na+

Naranja Violeta

N

O

O

Na+

N

O

O

Na+


10














NH

O

O

ClCO2C2H5

TEA Benceno N

O

O

OO


11






































12




N

O

R4

S

NHN

R1

R3

R2

N

O

N

X

X = CH2 O

R = OC6H5

O

R

N

O

N

O

R

N

O

R3

OR2

R4

R5

R1 = CH3 OCH3 NO2


R2 R3 R4 R5 = H Br

N

R1

R2

N

NNR3

R1 = CH3 Ar (CH2)2

R2 = H OCH3 Cl NO

R3 = NH(CH2)2OH

NH(CH2)2C(CH3)2OH

IV

NH

O

O

R

I

R1

II

N

O

R3

OR2

R4

R5



R1


III

V

N

R1

O

R1 = H OCH3 Cl

R2 = H CH3

VI

N

R2

N

O

N

CH3

NH

S

N

VIII

NH

O

R1

R1 = Cl Br CN


R2

VII

N

O

R2

H2C

R1

NN

N

F O

CO2H

R3R1 = H Cl Br


N-NHCONH2


R1

R2

IX

R1 = H C2H5

R2 = H C2H5


alquilo entre otros








13






































14




15

















N

O

CO2H

Norfloxacina

F

N

HN

N

O

CO2H

Ciprofloxacina

F

N

HNN

Tipifarnib

O

Cl

NH2

N

N










16



N

OH

CONR2Ar

N

OH

COX

O

NN

OH

COX

O

N

R

OR1N

CONHAr

OH

O

RR1N

OH

COX

O

R N

OH

COX

N

R

O

N

OH

COX

O

NRRR

R = H alquilo

I II III IV

V VI VIII

N

OH

COXN

O

R

VII




N O

OH

N

O

Roquinimex





[12a]







17








[14c-o]








NH

O

N

OH










NO NHOH

R R


18














NH

O

N

OH

4-hidroxiquinolina

N

O

N

O




R3

R3

R1

R2

R1 R1

R1

R2

R2R2






4-quinolinona








19












N

OR

N

ORacute

OMe2+





carboxiacutelico

NH

O

OH

CO2H











20

N

O

NaORacuteRacuteOH

NH

CO2C2H5

OH

O

O

CO2C2H5











21



to 1999 J Braz Chem Soc 2001 12 273-324















23-diones J Med Chem 2007 50 1876-1885








133



1990 55 2963-2966


1990 39 195-203


Chem Res (S) 1999 632-633


22









125-127





1981 46 2764-2766






Med Chem 2011 46 106-121








49 819-822



38 163-172







23








129-132








1171







48 487-501






2108




Chem Lett 2006 16 2109-2112





24









J Am Chem Soc 1931 53 317-319




4533-4541


Chem Soc (B) 1964 539-543


2004 40 257-294




51 424-437


Chem 1973 315(2) 339-44













25



Bioorg Med Chem 2008 16 3118-3124





3448












2026

















26











2002 65 455-464



















Med Chem Lett 2001 11 279-282





Farmac 2001 140 411-416


27




J Med Chem 1992 35 4727-4738




1791-1799



Chem Lett 2007 17 406409





Med Chem 1991 34 1243-1252










2004







31 1831-1840



4238


28



[12] Entre otras












Chem 1985 22 193-206













2003 13 1187-1189




323554z




29



125 114712p



2277








1577-1582





1954 505-513












Chem Pharm Bull 1997 45 1642-1652


Rev 1993 73 229-308





30


4239















Abstr 1969 70 106489b






2001 9 2061-2071





Chem Soc 1951 73 1923-1929



129-136





76 1-84


31








Ges 1900 33 2630-2634






1281-1288



155-160
















361-366


32










1881-1890





307-313

CAPIacuteTULO 1


Capiacutetulo 1

33
















NHR

N

R

COY

O

Catalizador oacute

agente ciclante

NH

O

O

1

Base

N

O

O

RCH2X

N

O

O

CH2R

N

OCH2R

O

1-

23

X = Cl Br I RSO4

COCl

COYY = Cl OC2H5


Capiacutetulo 1

34















Na+K+1-

N

O

O

2

Etanol

R = H CH3

CO2C2H5

2 hs

RCH2X

R









N

O

O

Ag+-

Ag+1-

R1

CH2X

R2+

N

OCH2R2

O

R1 = H Cl Br CH3



R1

Benceno

TA

Capiacutetulo 1

35







[1jk]

N

O

O

HH

R2

X

Ag

1-

R1




















Capiacutetulo 1

36

NH

O

O

1

N

O

O

R




DMF

TA 30 min

(33-98)




NH

O

O

N

O

O

R


R2 = H Br I NO2



DMF

TA 2-4 hs

(21-95)

R1

R2

R1

R2 C CH











grupo NO2

NH

O

O

N

O

O1) CuCO3Cs2CO3

DMF TA

2) Br(CH2)3Cl

50-70degC 1 h

(90)

O2N O2N

Cl

Capiacutetulo 1

37







NH

O

O

N

O

O

(83)

25degC 24 hs

O O

i-Pr2NEt

MEMCl DCM












NH

O

O

1

+X-CH-R

B-

X-CH2-R

NH

O

OR

X

NH

O

O R

4R = COC6H5

2-NO2C6H4

4-NO2C6H4

-X-


Capiacutetulo 1

38














irradiaron a 800 W

NH

O

1) K2CO3 H2O MW

O2) ClCH2C6H5 NaI

MW 7 min

N

O

(72)

O

R = H Cl

R R



NH

O

K2CO3 X-CH2-Ar

OACN KI MW

160deg 10 minN

O

(85-96)

O

R1 R1R1 = H 5-F 7-F 5-Cl 7-Cl

5-CH3 5-OCF3

R2 = 4-Br 3-OCH3 4-OCH3


R2




Capiacutetulo 1

39

NH

O

KFaluacuteminaACNO

300W 180deg 25 minN

O

(91-97)

O

R

Y

Y = H Cl

+ X R

X = Br Cl

Y





NH

O

O

R2

R1

TEA DMF

70degC

R3

OH

R3

O

O

+ N

O

O

R2

R1

R3

OH

R3

(72-92)R1 = H C4H9 Br

R2 = H CH3 Br

R3 = C(CH3)3

O

R3 R3








de N-arilisatinas

NHR1

(COCl)2

R2 NR2 O

Cl O

aacutec Lewis

R2

R1

N

O

O

R1

R1 = arilo alquilo


Capiacutetulo 1

40




NH N O

EtO O

PCl5 HCl N

O

OCOCl

CO2Et

NO2 NO2NO2

(43)(99)





heterociacuteclico

Capiacutetulo 1

41







N

O

O

H

N

O

O

CH2R

Base

1 2a-l

X = Cl Br I

X-CH2-R NaORacute

RacuteOHNH

R

O

OH

5a-l





Compuestos 2 y 5 R

a CO2CH3

b CO2C2H5

c CO2CH(CH3)2

d CO2C(CH3)3

e CONH2

f CONHCH(CH3)2

g CONHC6H11

h CONHC6H5

i CON(C2H5)2

j CONH(CH3)C6H5

k p-NO2C6H4

l COC6H5



Capiacutetulo 1

42
















N

O

O

H

N

O

O

C2H5

Base

1 2m

C2H5I


DMF (5 mL)

70degC 2 hs

1

(1 mmol)

2mC2H5I (1 mmol)

Base

(1 mmol)

2m

()

K2CO3 78

Cs2CO3 77

CaH2 81

LiOHH2O [a]

TEA 57

NMM 52

[b] 66



-

Capiacutetulo 1

43













K2CO3 (1 mmol)

70degC 2 hs

1

(1 mmol)

2mC2H5I (1 mmol)

Solvente

(5 mL)

2m

()

DMF 78

NMP 76

ACN 58

DMSO 33

HMPT 24














Capiacutetulo 1

44




DMF (5 mL)

70degC

2mK2CO3

1

(1 mmol)

K2CO3

(mmol)

Tiempo

(hs)

2m

()

0 10 [a]

05 3 38

10 2 78

13 2 80







la sal

Capiacutetulo 1

45








NO

O

HN

O

O

K2CO3 (13 mmol)

DMF (5 mL)1 2

XCH2R (11 mmol)

R

Comp 2

(1 mmol)

XCH2R

(11 mmol)

Temperatura

(degC)

Tiempo

(hs)

Rto

()











k BrCH2(p-NO2C6H4 80 1 74[a]












Capiacutetulo 1

46

















NH

O

O COC6H5

4l



1 oacute Na+1-

(1 mmol)

Isatina

(1 mmol)

Base

(13 mmol)

Solvente

(5 mL)

Condiciones

(ordmC hs)

2l

()

4l [b]

()

1 K2CO3 NMP [a] 70degC 1 h 17 [c] [e]



1 K2CO3 DMF TA 1 h 0 92



Na+1

- - DMF 70degC 1 h [c e] [f]

1 K2CO3 DMF[f] 80degC 1 h 66 22





Capiacutetulo 1

47






















NH

O

K2CO3O

NH

O

HO

acetona

O

RX N

O

HO

O

R

(83-98)


CH2C6H5

o-DCB

N

O160-165degC

R

(85-96)

O

1

CH2-C CH





Capiacutetulo 1

48



N

O

O

N

O

O

CH2COAr

N

OSi(CH3)3

O

Na+1-

(CH3)3SiCl

DMF

120degC 3 hs

- (CH3)3SiXNa+

DMF

50degC 1 h

(58-71)

Ar = C6H4Cl

C6H4Br

X = Cl Br

ArCOCH2X

























Capiacutetulo 1

49

NH

O

K2CO3

O

NH

O

HO

O

N

O

HO

O

acetona

80degC 24 hs

o-DCB

1

O

TEA

TA 24 hs

(74)

6

7

OCl

K2CO3

OX

DMF

50degC 6 hs

N

O

O

8

O

O

O 160-165degC

2 hs

2l

X = Cl Br







microondas

Capiacutetulo 1

50















de Rekhter [9a]


















NH

O

OH

5kNO2

Capiacutetulo 1

51


DISTINTA ACIDEZ [a]

Agente


O

O

2

R

NH

O

O R

4

NH

R

OOH

5

Otros

(degChs) () ()[c] () ()

IC2H5 K2CO3DMF 70-80 2[d] 2m (89) - - -



10(22)






ICH2COC6H5 K2CO3DMF 20-25 2 - 4l (92) -



















quinolinona 5k

Capiacutetulo 1

52

NH

O

OH

R

5kl

NH

O

O

1

NH

O

4kl

O

ICH2-R

R

NaOC2H5

C2H5OH

0-5degC

k R = C6H4NO2

l R = COC6H5

C2H5OH

20-25degCN

O

O

2kl

NaOC2H5

NaOC2H5

C2H5OH

R










5)







(Esquema 6)

Capiacutetulo 1

53

NH

O

OR

O

H

R

NH

RO2C

NaOR

NH

CO2RO

R

HNH

O

O

H

RacuteO-

ROH

4kl

R

NH

O

OH

R

5kl

H

k R = C6H4NO2

l R = COC6H5















NH

O

O

NH

HOH

O +

9

NH

O

NHHOHO

O

1 10

Cl-CH2-CO2CH3

NaOC2H5C2H5OH

0-5degC



Capiacutetulo 1

54













N

O

R

H

O

R`





N

O

R`

R

OH


BAacuteSICO

Comp Agente












Capiacutetulo 1

55




N

O H

O

NO2

N

O

H

O

NO2

(E)-11k (Z)-11k






[11a-d]

Cl

HO

N

O

HCH3

O-









Capiacutetulo 1

56


















N

O

R

H

O

N

O

H

R

O

(E)-11 (Z)-11

NH

O

R

H

O

4








Capiacutetulo 1

57



N

O

R

H

O

(E)-11

RacuteO-

N

O-R H

O

ORacute

N

O- R-CH-ORacute

O

2n

a R = CO2CH3

k R = C6H4NO2


Capiacutetulo 1

58








Ag2CO3 (13 mmol)

50degC 24 hs

1RCH2I (4 mmol)

(1 mmol)N

O

O

CH2R

2

N

O

OCH2R

3

NH

OR

H

O

4

+ +

RCH2I[a]

(4 mmoles)

Solvente

(5 mL)

2

()

3

()

4

()

Otros

()

ICH2CH3 C6H6 2m (40) 3m (12) - 13 (13) [b]

ICH2CH3 HCCl3 2m (26) 3m (15) - 13 (18)


ICH2C6H4NO2 C6H6 2k (40) - - [bd]

ICH2C6H4NO2 HCCl3 2k (50) 3k (30) - [d]

ICH2COC6H5 C6H6 2l (40) - 4l (20) [bd]

ICH2COC6H5 HCCl3 2l (50) - 4l (35) [d]

















Capiacutetulo 1

59








N

O

O

H

N

O

O

- N

O

O

C2H5

N

O

OC2H5

1 Ag+1- 2m3m

Ag2CO3 +

1-

NO

O

N

OC2H5

OH

13

C2H5I

Ag2CO3

C2H5IN

O

O

N

OC2H5

OC2H5

14















Capiacutetulo 1

60




los iniciales

Capiacutetulo 1

61



Introduccioacuten































Capiacutetulo 1

62



posible




ambiental






























Capiacutetulo 1

63








otros)


cabo






reaccioacuten





















Capiacutetulo 1

64





































Capiacutetulo 1

65















Capiacutetulo 1

66












NO

O

2

R

Comp 2 R

b CO2C2H5

f CONHCH(CH3)2

j CONH(CH3)C6H5

k C6H4NO2

l COC6H5

m CH3

n H

o n-C3H7

p C6H5

q CH=CHC6H5

r CH2Br

s (CH2)2CO2C2H5

t







Capiacutetulo 1

67



































Capiacutetulo 1

68







2f Na+1


2f Na+1







2j Na+1

- ClCH2CONCH3 C6H5 - DMF 5300 43 - -


2k Na+1

- BrCH2C6H4NO2 - DMF 4300 71 2 80 58


2l Na+1

- BrCH2COC6H5 - DMF 4320 62[f] - -

2m 1 IC2H5[g] K2CO3[b] DMF 3300 90 130 70 78

2n 1 ICH3[g] K2CO3[b] DMF 3300 95 1 70 80

2o 1 Br n-C4H9 K2CO3[b] DMF 3400 90 2 70 85

2o Na+1

- Br n-C4H9 - DMF 5500 69 - -


2p Na+1

- ClCH2C6H5 - DMF 5400 66 - -

2p Na+1

-Al2O3 ClCH2C6H5 - - 4700[d] 62 - -


2q Na+1

- BrCH2CH=CHC6H5 - DMF 3300 67 - -




2s Na+1

- Cl(CH2)3CO2C2H5 - DMF 6500 28 - -

2s Na+1

-Al2O3 Cl(CH2)3CO2C2H5 - - 8800[d] [l] - -











Capiacutetulo 1

69








convencional (25)






solvente (Tabla 6)






















Capiacutetulo 1

70


Isatina

(1 mmol)

RI [a]

(11 mmol01 mmol)

Base

(13 mmol)

Solv

(5 mL)

Condiciones 2

()

4

()



Na+1



Na+1



mmol de NaI

Capiacutetulo 1

71



ALQUILANTES














N

O

O

H

N

O

O

H

N

O

O

H

N

O

O

H

N

O

O

H

2

7

6

5

43a

3

17a

1

NH

O

O2

7

6

5

43a

3

17a

Capiacutetulo 1

72




N

O

O

H

N

O

O

H

N

O

O

H

N

O

O

H

N

O

O

H

2

7

6

5

43a 3

17a



1

NH

O

O1596

1124

1386

1230

12481180 1846

1509







(1596 ppm)








15 Hz)





Capiacutetulo 1

73



el H-4 (Figura 4)




Isatina DMSO-d6 758 717 764 693

2i DCCl3 762 713 758 688

DMSO-d6 760 716 767 705

2j DCCl3 761 713 758 677

DMSO-d6 762 712 765 708













N

O

O

N

O

2

7

6

5

43a 3

7a

2i

1

Capiacutetulo 1

74










N

O

O

N

O

RR

I

N

O

O

N

O

RR

II






N

O

O

N

O

2

7

6

5

43a 3

7a

2i

1

Capiacutetulo 1

75










N

O

O

N

O

2

7

6

5

43a 3

7a

2i

1

N

O

O

N

O

2j

2

7

6

5

43a 3

7a 1

Capiacutetulo 1

76

















N

O

O

N

O

2j

2

7

6

5

43a 3

7a 1

Capiacutetulo 1

77




N

O

O

O

2l

2

7

6

5

43a 3

7a 1

N

O

HO

O

O

7

2

7

6

5

43a 3

7a 1

Capiacutetulo 1

78

















2

7

6

5

43a 3

17a NH

O H

O

NO2

ab

cd

(E)-4k

Capiacutetulo 1

79



2

7

6

5

43a 3

17a NH

O H

O

NO2

ab

cd

(E)-4k

Capiacutetulo 1

80




(E)-4k

N

O H

O

NO2

DCCl3 638 678 725 692 485

DMSO-d6 635 672 725 696 486

NH

O

O

H

O

(E)-4l

DCCl3 712 695 729 693 500

N

O

O

H

(E)-11a

OO

DCCl3 747 716 744 695 429

DMSO-d6 718 708 746 716 426

N

O H

O

NO2

(E)-11k

DCCl3 639 680 732 691 487

N

OH

O

NO2

(Z)-11k

DCCl3 726 716 744 693 474

N

O

O

H

O

(E)-11l

DCCl3 713 692 735 690 500

DMSO-d6 688 696 739 714 522

Capiacutetulo 1

81




(E)-4k

N

O H

O

NO2

DCCl3 1717 619 1201 1231 1217 1307 1109 1440 637

DMSO-d6 1720 624 1205 1234 1221 1311 1113 1445 641

NH

O

O

H

O

(E)-4l

DCCl3 1724 611 1194 1247 1233 1311 1111 1424 638

N

O

O

H

(E)-11a

OO

DCCl3 1674 666 1193 1247 1232 1312 1090 1484 597

DMSO-d6 1694 599 1192 1238 1233 1318 1104 1461 598

N

O H

O

NO2

(E)-11k

DCCl3 1708 618 1199 1232 1227 1308 1090 1454 640

N

OH

O

NO2

(Z)-11k

DCCl3 1693 620 1226 1218 1228 1308 1089 1447 659

N

O

O

H

O

(E)-11l

DCCl3 1702 609 1193 1244 1233 1311 1090 1454 637

DMSO-d6 1697 606 1194 1233 1231 1316 1103 1460 641

Capiacutetulo 1

82


















(E)-11a

2

7

6

5

43a3

17a N

O

O

H

OO

Capiacutetulo 1

83







(E)-11a

2

7

6

5

43a3

17a N

O

O

H

OO

Capiacutetulo 1

84









2

7

6

5

43a3

17a N

O

O

H

O

(E)-11l

Capiacutetulo 1

85








mayor Rf








2

7

6

5

43a3

17a N

O H

O

NO2

ab

cd

(E)-11k

Menor Rf

2

7

6

5

43a3

17a N

OH

O

NO2

a

bc

d

(Z)-11k

Mayor Rf

Capiacutetulo 1

86





2

7

6

5

43a3

17a N

O H

O

NO2

ab

cd

(E)-11k

2

7

6

5

43a3

17a N

OH

O

NO2

a

bc

d

(Z)-11k

Capiacutetulo 1

87


11k





2

7

6

5

43a3

17a N

OH

O

NO2

a

bc

d

(Z)-11k

2

7

6

5

43a3

17a N

O H

O

NO2

ab

cd

(E)-11k

Capiacutetulo 1

88








QUINOLINONA (5k)


QUINOLINONA (5k)

NH

O

OH

NO2

5k

2

8

7

6

54a 4

8a 1

3

a

bc

d

NH

O

OH

NO2

5k

2

8

7

6

54a 4

8a 1

3

a

bc

d

Capiacutetulo 1

89














N

O

O

3m

2

7

6

5

43a 3

7a 1

N

O

O

3m

2

7

6

5

43a 3

7a 1

Capiacutetulo 1

90














N

O

O

N

OH

O2

7

6

5

43a 3

17a

2acute

7acute

6acute

5acute


1acute7aacute

13

Capiacutetulo 1

91

N

N

OCH2CH3

OH

13

HH

H

H

H

H

O

O










N

O

O

N

O

O

2acute

7acute

6acute

5acute


1acute7aacute

2

7

6

5

43a

3

17a

14

Capiacutetulo 1

92













N

O

H

O

N

O

H

O-+









N

O

O

R

2

est C=O 1770-1730 cm-1

est C=C 1620-1590 cm -1 y

1470-1450 cm-1

def C-H 770-750 cm-1


Capiacutetulo 1

93



Date 18102013

39998 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 3992

-220

-10

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

947

cm-1

T

345598

305677

300855

297191

293334

236152234127

196906

193937

174342

173184

161227147514

142422

139756

137689

135963134177

127670

124882

123034

118130

115135

109735

106599

103949

94113

87363

86399

83892

81951

75783

74427

69813

5669955534

48719

47436

Date 18102013

39998 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 3992

-94

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

974

cm-1

T

345984

330748327084

320527

314739

309863

306834

304712

292486

280798

236193234315

196520188413

174496

170037

167013

161226160000

155807

149656

147149

144823

138059

137120

135141

131142

130330125879

117753

110120

103756

101238

94113

89292

86187

81578

76563

75350

69526

57202

52018

49939

47587



N

O

O

O

O

2d

N

O

O

HN

O

2h

Capiacutetulo 1

94





































Capiacutetulo 1

95



0200 mm)



solventes




corresponda




Instruments







NaI













Capiacutetulo 1

96



literatura [1b]































Capiacutetulo 1

97

















eluyendo con DCM


de sodio como base
















Capiacutetulo 1

98


Tabla 9
























Tabla 12

Capiacutetulo 1

99















H-7) 428 (s 2H N-CH2) 373 (s 3H O-CH3)


1266 y 1247 (C-4 y C-5) 1177 (C-3a) 1108 (C-7) 524 (O-CH3) 473 (N-CH2)

EM mz = M+ 219 (29) 132 (100)

IR = 2992 1740 1728 1606 1341 754 cm-1 entre otras









1262 y 1244 (C-4 y C-5) 1179 (C-3a) 1105 (C-7) 634 (O-CH2) 478 (N-CH2) 143




N

O

O

O

O

2

7

6

5

43a 3

17a

N

O

O

O

O

2

7

6

5

43a

3

17a

Capiacutetulo 1

100





Hz 1H H-6) 718 (t J = 77 Hz 1H H-5) 680 (d J = 77 Hz

1H H-7) 511 (m 1H CH) 448 (s 2H CH2) 128 (d J = 62

Hz 6H CH3)


1256 y 1242 (C-4 y C-5) 1177 (C-3a) 1102 (C-7) 702 (CH) 415 (CH2) 217 (CH3)

EM mz = M+ 247 (47) 132 (100)


IR = 2983 1736 1614 1472 1218 753 cm-1 entre otras






Hz 1H H-6) 717 (t J = 77 Hz 1H H-5) 680 (d J = 77 Hz

1H H-7) 441 (s 2H CH2) 148 (s 9H CH3)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1826 (C-3) 1657 (CO2) 1581 (C-2)

1506 (C-7a) 1384 (C-6) 1255 y 1241 (C-4 y C-5) 1176 (C-3a) 1102 (C-7) 834

(C(CH3)3) 421 (CH2) 280 (CH3)

EM mz = M+ 261 (13) 57 (100)


IR = 1732 1613 1472 1276 750 cm-1 entre otras







CH2)

N

O

O

O

O

2

7

6

5

43a 3

17a

N

O

O

O

O

2

7

6

5

43a

3

17a

N

O

O

NH2

O

2

7

6

5

43a

3

17a

Capiacutetulo 1

101


1244 y 1235 (C-4 y C-5) 1177 (C-3a) 1107 (C-7) 425 (CH2)

EM mz = M+ 204 (31) 132 (100)

IR = 3680 3660 2981 2938 1736 1656 1346 1055 761 cm-1 entre otras


N 1367





J = 77 Hz 1H H-6) 757 (d J = 77 Hz 1H H-4) 713 (t J = 77

Hz 1H H-5) 697 (d J = 77 Hz 1H H-7) 426 (s 2H CH2)

386 (m 1H CH) 102 (d J = 68 Hz 6H CH3)


1243 y 1233 (C-4 y C-5) 1176 (C-3a) 1107 (C-7) 427 (CH) 408 (CH2) 222 (CH3)

EM mz = M+ 246 (40) 132 (100)


570 N 1133

IR = 3265 2974 1740 1649 1609 1378 748 cm-1 entre otras





763 (t J = 76 Hz 1H H-6) 757 (d J = 76 Hz 1H H-4)

713 (t J = 76 Hz 1H H-5) 696 (d J = 76 Hz 1H H-7)

427 (s 2H CH2) 353 (m 1H NH-CH) 169-150 (m 5H

C6H11) 124-102 (m 5H C6H11)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1831 (C-3) 1647 (CO-N) 1583

(C-2) 1507 (C-7a) 1381 (C-6) 1243 y 1233 (C-4 y C-5) 1176 (C-3a) 1107 (C-7) 479

(NH-C) 427 (N-CH2) 323 (C6H11) 251 (C6H11) 245 (C6H11)

EM mz = M+ 286 (21) 161 (100)


N 981

IR = 3318 1741 1683 1613 1553 1472 751 cm-1 entre otras

N

O

O

HN

O

2

7

6

5

43a 3

17a

N

O

O

HN

O

2

7

6

5

43a

3

17a

Capiacutetulo 1

102





74 Hz 1H H-6) 763 (d J = 74 Hz 1H H-4) 748 (d J =


713 (t J = 74 Hz 1H H-5) 709 (t J = 78 Hz 1H Hp-

C6H5) 702 (d J = 74Hz 1H H-7) 456 (s 2H CH2)



(Co-C6H5) 1175 (C-3a) 1110 (C-7) 431 (CH2)

EM mz = M+ 280 (35) 132 (100)


N 1004

IR = 3302 2930 2854 1743 1655 1612 1546 1346 cm-1 entre otras





77 Hz 1H H-6) 713 (t J = 77 Hz 1H H-5) 688 (d J = 77



CH3) 116 (t J = 72 Hz 3H CH3)




Hz 3H CH3)


1253 y 1239 (C-4 y C-5) 1177 (C-3a) 1110 (C-7) 417 (N-CH2) 416 (N-CH2) 409 (N-

CH2) 144 (CH3) 129 (CH3)


1249 y 1238 (C-4 y C-5) 1177 (C-3a) 1118 (C-7) 417 (N-CH2) 411 (N-CH2) 406 (N-

CH2) 145 (CH3) 134 (CH3)

EM mz = M+ 260 (20) 72 (100)

N

O

O

HN

O

2

7

6

5

43a

3

17a

N

O

O

N

O

2

7

6

5

43a

3

17a8

Capiacutetulo 1

103


617 N 1081

IR = 2976 1738 1651 1614 1471 760 cm-1 entre otras








1H H-5) 677 (d J = 79 Hz 1H H-7) 427 (s 2H CH2) 333 (s

3H CH3)






y C-5) 1177 (C-3a) 1104 (C-7) 422 (CH2) 379 (CH3)



1235 (C-4 y C-5) 1172 (C-3a) 1114 (C-7) 419 (CH2) 372 (CH3)

EM mz = M+ 294 (51) 134 (100)


N 947

IR = 2938 1734 1613 1595 1494 1346 759 cm-1 entre otras






764 (dd J = 77 10 Hz 1H H-4) 751 (dt J = 77 10


N

O

O

N

O

2

7

6

5

43a

3

17a

N

O

O2

7

6

5

43a

3

17a

NO2

ab c

d

Capiacutetulo 1

104




(C-6) 1281 (C-c) 1258 y 1243 (C-4 y 5) 1244 (C-b) 1177 (C-3a) 1105 (C-7) 434

(CH2)

EM mz = M+ 282 (87) 90 (100)

IR = 1732 1612 1471 1345 1177 754 694 cm-1 entre otras






J = 77 08 Hz 1H H-5) 670 (da J = 77 Hz 1H H-7) 518 (s

2H CH2)



(Cm-C6H5) 1255 y 1240 (C-4 y C-5) 1178 (C-3a) 1105 (C-7) 463 (CH2)

EM mz = M+ 265 (12) 105 (100)

IR = 3544 1726 1683 1610 1469 1342 1226 757 690 cm-1 entre otras

N-Etilisatina (2m)




1H H-6) 711 (t J = 77 Hz 1H H-5) 690 (d J = 77 Hz 1H H-7)




EM mz = M+ 175 (93) 118 (100)

IR = 1729 1609 1470 1219 772 cm-1 entre otras

N

O

O

O

2

7

6

5

43a

3

17a

N

O

O2

7

6

5

43a 3

17a

Capiacutetulo 1

105

N-Metilisatina (2n)




1H H-6) 711 (t J = 77 Hz 1H H-5) 690 (d J = 77 Hz 1H H-7)




EM mz = M+ 161 (95) 104 (100)

IR = 1745 1727 1607 1470 756 cm-1 entre otras



Aislado como aceite



74 Hz 1H H-6) 710 (t J = 74 Hz 1H H-5) 689 (d J = 74 Hz





CH2-CH2-CH2) y 136 (CH3)

EM mz = M+ 203 (41) 132 (100)




[16m]


77 Hz 1H H-6) 727-749 (m 5H C6H5) 717 (t J = 77 Hz 1H






IR = 1732 1612 1471 1349 1177 754 694 cm-1 entre otras

N

O

O2

7

6

5

43a 3

17a

N

O

O2

7

6

5

43a 3

17a

N

O

O2

7

6

5

43a 3

17a

Capiacutetulo 1

106





= 77 Hz 1H H-6) 737-724 (m 5H C6H5) 712 (t J = 77

Hz 1H H-5) 696 (d J = 77 Hz 1H H-7) 668 (d J = 159


CH=CH) 45 (d J = 62 Hz 2H CH2)




EM mz = M+ 263 (26) 146 (100)

IR = 3457 1739 1614 1471 1276 1261 764 750 cm-1 entre otras





1H H-6) 717 (t J = 78 Hz 1H H-5) 700 (d J = 78 Hz 1H H-7)



4 y C-5) 1209 (C-3a) 1166 (C-7) 491 (N-CH2) y 357 (CH2-Br)

EM mz = M+ 253 (100) 255 (97) 254 (11)







4H CH2)



(C-7 y 7acute) y 485 (CH2)

N

O

O2

7

6

5

43a

3

17a

N

O

O

Br

2

7

6

5

43a

3

17a

N

O

O

N

O

O

2

7

6

5

43a 3

17a

2acute

7acute

6acute

5acute

4acute3aacute3acute

1acute7aacute

Capiacutetulo 1

107



Aislado como aceite


J = 73 Hz 1H H-6) 714 (t J = 73 Hz 1H H-5) 698 (d J =




J = 71 Hz 3H CH3)



226 (N-CH2-CH2) y 139 (CH3)

EM mz = M+ 261 (52) 132 (100)







1H H-5) 698 (dd J = 80 y 08 Hz 1H H-7) 585 (s 1H CH)


[16a]


1254 y 1243 (C-4 y C-5) 1161 (C-3a) 1129 (C-7) 631 (CH2) 563 (CH) 139 (CH3)


EM mz = M+ 305 (19) 147 (100)

IR = 1743 1613 1472 1369 1313 1246 1182 1158 1025 756 471 cm-1 entre otras


N

O

O2

7

6

5

43a

3

17a

O

O

N

O

O

O

O

2

7

6

5

43a

3

17a

O

O

Capiacutetulo 1

108




1H-RMN (DCl3C) δ = 823-819 (m 4H H-46c-

C6H5) 752-748 (m 4H H-57b-C6H5) 529 (s 2H

CH2)


(C-6) 1284 (C-c) 1283 y 1242 (C-4 y C-5) 1238 (C-b) 1236 (C-7) 1094 (C-3a) 684

(CH2)

EM mz = M+ 282 (5) 137 (100)


O-Etilisatina (3m)




80 Hz 1H H-7) 757 (t J = 80 Hz 1H H-6) 753 (dd J = 80



4 y 5) 1211 (C-3a) 1200 (C-7) 616 (CH2) 140 (CH3)








1H H-4) 485 (s 1H CH)




(s 1H CH)


(C-b) 1283 (C-c) 1231 (C-4) 1217 (C-5) 1201 (C-3a) 1109 (C-7) 637 (CH) 619 (C-3)

N

O

O2

7

6

5

43a

3

17a

N

O

O2

7

6

5

43a

3

17a NO2

a

b c

d

2

7

6

5

43a 3

17a NH

O H

O

NO2

ab

cd

Capiacutetulo 1

109


1287 (C-b) 1240 (C-c) 1234 (C-4) 1221 (C-5) 1205 (C-3a) 1113 (C-7) 641 (CH) 624

(C-3)

EM mz = M+ 282 (88) 120 (100)

IR = 3625 3600 3000-2840 (sa) 1738 1620 1598 1449 1339 1054 1033 762 cm-1

entre otras



PF 162-163degC lit 1615-162degC [4a]




1H H-6) 712 (dd J = 76 11 Hz 1H H-4) 695 (t J = 76 Hz

1H H-5) 693 (d J = 76 Hz 1H H-7) 500 (s 1H CH)



1194 (C-3a) 1111 (C-7) 638 (CH) 611 (C-3)

EM mz = M+ 265 (14) 77 (100)

IR = 3150-2800 (sa) 1742 1700 1688 1622 1597 1470 1449 1338 1229 1013 927




PF 370-372degC lit 329-332degC [16h]


825 (d J = 88 Hz 2H H-c) 802 (d J = 70 Hz 1H H-5)

773 (d J = 88 Hz 2H H-b) 756 (t J = 70 Hz 1H H-7)

733 (d J = 70 Hz 1H H-8) 722 (t J = 70 Hz 1H H-6)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1625 (C-3) 1590 (C-4) 1465

(C-d) 1418 (C-a) 1385 (C-8a) 1330 (C-b) 1317 (C-7) 1238 (C-5) 1231 (C-c) 1218 (C-

6) 1157 (C-4a) 1156 (C-8) 1112 (C-2)

EM mz = M+ 282 (50) 120 (100)


IR = 3558-3200 3010 2996 1634 1521 1345 1273 1216 759 cm-1 entre otras


8

7

6

54a

8a NH

O

OH43

2

1

NO2

ab

c

d

2

7

6

5

43a 3

17a NH

O

O

H

O

Capiacutetulo 1

110








(t J = 77 Hz 1H H-6)



1222 (C-5) 1203 (C-4a) 1105 (C-8) 1047 (C-3)

EM mz = M+ 265 (31) 160 (100)


IR = 3500-3240 2990 2924 1661 1620 1600 1463 1449 1320 1266 1204 1017 722

cm-1 entre otras





4) 715 (t J = 69 Hz 1H H-6) 690 (t J = 69 Hz 1H H-5) 676 (d J



literatura [16j]





IR = 3362 3315 1713 1619 758 cm-1 entre otras

2

7

6

5

43a 3

17a NH

O

HO

O

8

7

6

54a

8a NH

O

OH

O

43

2

1

Capiacutetulo 1

111





= 76 Hz 1H H-4) 725 (t J = 76 Hz 1H H-6) 707 (t J = 76 Hz

1H H-5) 665 (d J = 76 Hz 1H H-7) 526 (d J = 177 Hz 1H N-




2) 1432 (C-7a) 1345 (Cipso-C6H5) 1339 (Cp-C6H5) 1304 (C-

3a) 1289 (Co-C6H5) 1289 (Cm-C6H5) 1282 (C-6) 1238 (C-4) 1221 (C-5) 1089 (C-7)

727 (C-3) 507 (CO-CH2) 463 (N-CH2) 308 (CH3)

EM mz = M+ 287 (19) 269 (100)

IR = 3544 3328 1713 1683 1610 758 692 cm-1 entre otras







1H H-4) 695 (t J = 78 Hz 1H H-5) 688 (d J = 78 Hz 1H

H-7) 554 (d J = 184 Hz 1H CH2) 549 (d J = 184 Hz 1H

CH2) 527 (s 1H CH)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1914 y 1930 (CO) 1704 (C-2)




EM mz = M+ 383 (317) 105 (100)

IR = 3544 1742 1718 1685 1616 1469 1342 1226 757 703 691 cm-1 entre otras

2

7

6

5

43a 3

17a N

O

HO

O

O

aacute

bacute

cacutedacute

2

7

6

5

43a 3

17a N

O

O

H

O

a b

c

d

O

Capiacutetulo 1

112

Dioxindol (9)


PF 166-168degC lit 167-168degC [16k]


4) 719 (t J = 70 Hz 1H H-6) 688 (t J = 70 Hz 1H H-5) 663 (d J



(C-4 y 5) 1087 (C-7) 687 (C-3)

IR = 3660 3315 1713 1469 762 cm-1 entre otras

Isatido (10)




71 Hz 1H H-4) 721 (t J = 71 Hz 1H H-6) 693 (t J = 71


OH)



687 (C-3 y 3acute)

EM mz (20eV) = M+ (296) (10) 149 (100)





78 11 Hz 1H H-6) 716 (dt J = 77 09 Hz 1H H-5) 695 (d J =


NCH3)


= 78 16 Hz 1H H-4) 716 (dd J = 78 16 Hz 1H H-7) 708 (dt J



1232 (C-5) 1193 (C-3a) 1090 (C-7) 666 (C-3) 597 (CH) 528 (OCH3) 269 (NCH3)

2

7

6

5

43a

3

17a NH

O

H OH

NH

O

HN

HOHO

O

2

7

6

5

43a

3

17a

2acute

5acute

6acute

7acute7aacute1acute

3acute

4acute

3aacute

2

7

6

5

43a 3

17a N

O

O

H

O O

Capiacutetulo 1

113


1233 (C-5) 1192 (C-3a) 1104 (C-7) 599 (C-3) 598 (CH) 531 (OCH3) 272 (NCH3)

EM mz = M+ 233 (63) 176 (100)


IR = 3100 2898 1737 1725 1617 1495 1472 1346 1211 1129 754 cm-1 entre otras






1H H-7) 680 (dt J = 77 13 Hz 1H H-5) 639 (dd J = 77 13 Hz

1H H-4) 487 (s 1H CH) 332 (s 3H CH3)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1708 (C-2) 1481 (C-d) 1454 (C-7a) 1405

(C-a) 1308 (C-6) 1278 (C-c) 1238 (C-b) 1232 (C-4) 1227 (C-5)

1199 (C-3a) 1090 (C-7) 640 (CH) 618 (C-3) 268 (CH3)


IR = 3034 2359 2341 1718 1614 1527 1350 765 744 cm-1 entre otras





(d J = 88 Hz 1H H-b) 744 (dt J = 78 12 Hz 1H H-

6) 726 (dd J = 78 12 Hz 1H H-4) 716 (dt J = 78

12 Hz 1H H-5) 693 (da J = 78 Hz 1H H-7) 474 (s

1H CH) 316 (s 3H CH3)


(C-b) 1229 (C-c) 1228 (C-5) 1226 (C-3a) 1218 (C-4) 1089 (C-7) 659 (CH) 620 (C-3)

266 (CH3)


IR = 3076 2941 1722 1620 1600 1515 1347 750 736 cm-1 entre otras


2

7

6

5

43a 3

17a N

O

H

O

NO2

a

bc

d

2

7

6

5

43a 3

17a N

O H

O

NO2

ab

cd

Capiacutetulo 1

114





(dt J = 77 10 Hz 1H H-6) 713 (dd J = 77 10 Hz 1H H-4)

692 (dt J = 77 Hz 1H H-5) 690 (d J = 77 Hz 1H H-7) 500

(s 1H CH) 333 (s 3H CH3)




(s 1H CH) 325 (s 3H CH3)


C6H5) 1311 (C-6) 1290 (Co-C6H5) 1284 (Cm-C6H4) 1244 (C-4) 1233 (C-5) 1193 (C-

3a) 1090 (C-7) 637 (CH) 609 (C-3) 269 (CH3)



(C-3a) 1103 (C-7) 641 (CH) 606 (C-3) 272 (CH3)


IR = 2993 1734 1687 1605 1470 1339 754 690 cm-1 entre otras








= 77 Hz 1H H-6) 695 (d J = 77 Hz 1H H-8) 306 (s 3H CH3)



(C-4a) 1218 (C-6) 1083 (C-8) 1040 (C-3) 259 (CH3)


IR = 3321 2976 1672 1621 1458 1323 1255 1214 754 722 cm-1 entre otras

2

7

6

5

43a 3

17a N

O

O

H

O

8

7

6

54a

8a N

O

OH

O2

4

3

Capiacutetulo 1

115





(d J = 77 Hz 1H H-4) 755 (t J = 77 Hz 1H H-6) 753 (d J

= 77 Hz 1H H-7) 746 (t J = 77 Hz 1H H-5) 724 (t J = 79



= 70 Hz 3H CH3)


7a) 1386 (C-6acute) 1312 (C-6) 1295 (C-5) 1289 (C-7) 1269 (C-4) 1261 (C-3a) 1253 (C-


EM mz = M+ 322 (1) 249 (100)

IR = 3430 3000 1757 1720 1606 1266 765 750 cm-1 entre otras








142 71 Hz 1H H-8) 354 (cd J = 160 70 Hz 1H H-10)

351 (cd J = 160 70 Hz 1H H-10) 145 (t J = 71 Hz 3H H-

911) 128 (t J = 70 Hz 3H H-911)




C-11)

EM mz = M+ 350 (42) 146 (100)



N

O

O

N

OH

O2

7

6

5

43a 3

17a

2acute

7acute

6acute

5acute


1acute7aacute

8

9

N

O

O

N

O

O

2acute

7acute

6acute

5acute


1acute7aacute

2

7

6

5

43a

3

17a8

9

10

11

Capiacutetulo 1

116



Chem Soc 1928 6 1179-1190


1300


424-437


1942 75B 1072-1085



3189


mencionadas





77 6269-6280




Rev 1975 75 1-20





1975 to 1999 J Braz Chem Soc 2001 12 273-324







Capiacutetulo 1

117


Chem 1973 315(2) 339-44




15 2553-2557














10 2501-2504














Capiacutetulo 1

118


Int Ed 2004 43 6250-6284















3448






2013 iii 424-435


148





48 487-501




Capiacutetulo 1

119


J Prakt Chem 1999 341 186-190





4947


1992 Vol 161 p 37




Int 1992 24 287-307




Comp 2005 41 1119-1120
















Chem Res (S) 1999 632-633



Capiacutetulo 1

120





Chem 1988 25 1905-1909



Pharmazie 2002 57 602-605





2007 9 1745-1748



Tetrahedron 2012 68 1483-1491















9199-9223


Chem 2001 73 193-198

Capiacutetulo 1

121








J Org Chem 1977 42 1344-1348




1960



219-235


70 517-551



Chem Soc 1956 2202-2207






1171







Capiacutetulo 1

122



62 6462]


66378 [Chem Abstr 1983 98 179379d]





Chem Comm 1995 60 1357-1366





2005 70 7418-7421


1455-1464





CAPITULO 2




Capiacutetulo 2

123







implican








NH

R

OH

O

NH

R

OH

O

NH

R

O

N

O

O

CH2R

R = CO2R

CONRRacute

COAr

4-NO2C6H4

NH

O

O R

5

H

NH

R

O

4 R = COAr

4-NO2C6H4

2 R = CO2R

CONRRacute

COAr

21 R = CO2R

CONRRacute

Derivatiz



Derivatiz



21 R = CO2H

Aacutecido 3-


5 R = CO2H

A1 A2[a]

B2B1




Capiacutetulo 2

124



respectivamente

NH

O

CO2R N

O

CO2R

R

N

OR

CO2R

+Alquilacioacuten

21a R = CH3

21b R = C2H5

24a R = CH3

24b R = C2H5

25a R = CH3

25b R = C2H5




capiacutetulo

Capiacutetulo 2

125











N-CH2-COR1

O

O

NH

OH

COR1

O

NaOR

ROH

R2 R2









N-CH2COR

O

O

NaORacuteCO2Racute

CO-N-CH-COR

NH

O-

COR

O

C

CO-NH-CH-COR

NH

O

COR

O

RacuteO-

HRacuteO-H3O+

NH

OH

COR

O

ORacute

O

R = OR NRRacute Ar


Capiacutetulo 2

126




SO2

N-CH2-COR

SO2

NH

OH

CORNaORacuteacute

RacuteacuteOH


Alquilo arilo

O




alcoacutexidos [3]

SO2

NH

OH

C2ORacute

SO2

NCH3

OH

CONHR

2) H2N-R DMF

o xileno calor

R = PiroxicamN

N O

CH3

N

S

N

S CH3

R = Isoxicam

R = Sudoxicam

R = Meloxicam

SO2


2) ICH3 Base

1) ICH3 Base

tolueno

O









Capiacutetulo 2

127



N

N-CH2COR

O

O

NaORacute

RacuteOH NH

OH

COR

O

NNH

OH

COR

O

N

+



NN-CH2COR

O

O

NaORacute

RacuteOH NH

OH

COR

O

N NH

OH

COR

O

N

+









N

O

NaORacuteRacuteOH

NH

CO2C2H5

OH

O

O

CO2C2H5





Capiacutetulo 2

128

NH

O

OH

CO2H N

O

O

CO2H

+

1) NaOCH3CH3OH

75-80degC 3-4 hs

N

O

O

CO2C2H5

2) HCl dil

Producto principal





Capiacutetulo 2

129










N

O

O

2

RNH

OOH

R

5

NaORacuteRacuteOH

100-120degC

Compuestos 2 y 5 R

a CO2CH3

b CO2C2H5

c CO2CH(CH3)2

d CO2C(CH3)3

e CONH2

f CONHCH(CH3)2

g CONHC6H11

h CONHC6H5

i CON(C2H5)2

j CONH(CH3)C6H5

k (p-NO2)C6H4 [a]

l COC6H5







Capiacutetulo 2

130



N

O

O

2

R

NaORacuteRacuteOH

NH

O

O

R

100-120degC



CO2Racute

O

NH

R

-RacuteO-

NH

O

OH

R

5

CO2Racute

O

N R100-120degC

R = CO2R

CONRR

COC6H5















Capiacutetulo 2

131

2a-d

NH

O

OH

R

5a-d

+

N

H

O

OH

15a-d

NaORacute

N

O

O

CO2H

+

R


NH

O

OH

CO2H

+

a R = CO2CH3

b R = CO2C2H5

c R = CO2CH(CH3)2

d R = CO2C(CH3)3

RacuteOH

100-120degC

Aacutecido



CALIENTE












CALIENTE

2a-d

NH

OOH

R

5a-d

+N

H

O

OH

15a-d

100-120degC N

O

O

R

+

R

NH

OOH

R

+N

O

O

R

NaORacuteRacuteOH

(41)

2 R = CO2H 5 R = CO2H

Comp 2 R 5

()

15

()

2 (R = CO2H)

()

5 (R = CO2H)

a CO2CH3 5a (39) 15a (22) 2 (32) Trazas



d CO2C(CH3)3 5d (20) 15d (33) 2 (29) Trazas

Capiacutetulo 2

132




O

CH

C

OM

(H)R

R

H

RacuteCR

O-M+

H(H)R

CRacuteH

O

+

H2O

CR

OH

H(H)R

+H

C

O-M+

H

RacuteO

CR(H)R







O

CH

C

OM

(H)R

R

H

Racute

O

CH

C

OM

(H)R

R

H

Racute




Anioacuten radical

+ acuteR C

O-Li+

H

CH3

O

THF 22degC

O-Li+

+ acuteR C

O

H

CH3

CH

O-Li+

+ acuteR C

O-Li+

CH3

acuteR C

O-Li+

H

CH3

Capiacutetulo 2

133


















Tabla 3


N

O

O

2e-j

R

NaOCH3CH3OH

(81)

NH

OOH

R

5e-j

100-120degC

+N

H

O

R

OH

15e-j

Comp 2 R 5

()

15

()

e CONH2 5e (68) 15e (12)

f CONHCH(CH3)2 5f (81) 15f (10)

g CONHC6H11 5g (78) 15g (20)

h CONHC6H5 5h (76) 15h (15)

i CON(C2H5)2 5i (69) 15i (20)

j CON(CH3)C6H5 5j (83) 15j (12)



Capiacutetulo 2

134







hidroacutelisis







compuestos [1b 8]

O

O

R

+ RacuteO-

O-

O

SN2+ R-O-Racute

CO-CO2Racute

NH-CH-CONR1R2

NaOCH3RacuteO-

CO-CO2H

NH-CH2-CONR1R2

CO2H

NH-CH2-CONR1R2

16i R1 = R2 = C2H5

(5)

-CO

I

N

O

O

2e-j

O

NR1R2

N

H

O

O

NR1R2

OH

15e-j

NH

O

OH

NR1R2

O

5e-j

17f R1 = CH(CH3)2 R2 = H

17h R1 = C6H5 R2 = H

(8-10)



Capiacutetulo 2

135












N

O

O

COR

2-Acilindolil-3-


NH

CO2Na

COR

R = alquilo arilo

NaORacute

RacuteOH

NH

OONa

ORacute

ORacute

COR

NH

O

ONa

R

O

NH

O

O

R

O-

- 2 RacuteOH

+ NaORacute

+ RacuteO-

NH

O

O

R

ONH

O-

O

R

O

Na

ORacute


acuteRO

Na

NH

OORacute

ONa

R

O-

NH

COR

O-ORacute

ONa

- RacuteO-



Capiacutetulo 2

136






N

O

O

COR

NaOH

NH

CO2Na

O

COR

H3O+

- H2ONH

CO2H

COR-CO2

NH

COR

R = alquilo arilo











decarboxilado 19

N

O

O

2l

O

1) NaOCH3CH3OH

2) H3O+

NH

CO2H

O

NH

O

+NH

CO2CH3

O

18 19 20

+


Capiacutetulo 2

137








N

O

O

2l

O

NH

NaO CO2R

NaORacute

RacuteOH

CO2R

O

NH

ONaORacute

O

NH

CO2H

O

CO2Na

O

NH

O

a)

c)

NH

CO2NaO

NaO

NH

CO2R

OH3O+

-H2O

20

18

NH

O

19

-R-O-R

RacuteOH

- H2O

-ROH

-CO2

NaORacute

RacuteOHNaORacute

c)

RacuteOH

-H2OH3O+

I

I

b)





Capiacutetulo 2

138

+

NH

O

OH

ON

O

O

2l

O

1) NaOCH3CH3OH

1-2 min 90-100ordmC

NH

CO2H

O

2) H3O+

18

(60-70)

5l

(20-25)













(Esquema 13 ruta b)

Capiacutetulo 2

139

NH

O

O

COR

H

NH

O

OH

COR

5a-jl

N

O

O

NaORacuteRacuteOH

100-120degC

CO2Racute

O

NH

CO2Racute

O

N

O

R2a-jl


O

R

O

R

-RacuteO-

NH

CO2Racute

COR

-H2O

ruta a

I

ruta b

NH

CO2H

COR

18



condiciones)

20

NH

COR

19

+


Capiacutetulo 2

140





N

O

O


2) H3O+

NO2

NH

O

OH

5k

NO2

2k





11akl







N

O

OH

RacuteN

O

O

R = H CH3 C2H5

N

O

4kl R = H

11akl R = CH3

O

ICH2-Racute

Racute

NaOEt

EtOH

0-5degC

a Racute = CO2CH3

k Racute = C6H4NO2

l Racute = COC6H5

EtOH

20-25degC

NaOEt

R R R

5kl R = H

12 R = CH3






Capiacutetulo 2

141






quinolinona



21

NH

O

CO2H NH

O

R

OH







B1

B2



Antecedentes









Capiacutetulo 2

142

NH

CO2H

OH

O

NH

CO2H

O

NH

CO2H

Br

O

NH

CO2CH3

OH

O

2) HCl 100ordmC 1 h


1) Br2 KOH H2O

TA 5 hs


2) H3O+

1) KOH 15


2) H3O+

CH3OH

HCl(g)

1) K2S2O8 NaOH

H2O TA 12 hs


METIacuteLICO














Capiacutetulo 2

143

N CO2H

OH


NaOH

N CO2Na

O-

NaO S

O

O

O O S

O

O

ONa

N CO2Na

OSO3Na

O


1) AcOH

2) HCl reflujo

NH

CO2H

OH

O


(35)

H







Capiacutetulo 2

144



quinureacutenico













[12a-c]

HO O

R

Mn3+

O O

RMn3+

Mn2+

O O

R

O2

O O

R O O

O O

R O O-


O O

R O OH Mn2+Mn3+

Hidroperoacutexido





Capiacutetulo 2

145

NH

O

C4H9

O

NH

O

OH

Aire

Mn(AcO)3

AcOH 23degC

C4H9

OOH

NH

O

C4H9

O

OHP(C6H5)3

eacuteter



hidroxilado [12a]

N

O

CO2R

O

R

H2Oreflujo

N

O

CO2R

O

CH3

OCOCH3Pb(AcO)4

MgO

N

OH

CO2R

O

R

H

CH2Cl2

N

O

CO2R

O

R

OH







Fe2+ + H2O2 Fe3+ OH

OH-++

OH

+ Ar

+ Fe3+ Fe2+ +

ArOH

ArOH

ArOH+

ArOHArOH+ -H+



Capiacutetulo 2

146








NH

CO2H

O

NH

CO2H

O

OH

21 5 (28)

1) K2S2O8 NaOH H2O

TA 12 hs

2) HCl H2O

reflujo 1 h










bajo











Capiacutetulo 2

147




NH

O

CO2CH3

OH

5a

N

O

CO2CH3

CH3

22a

OH

N

O

CO2CH3

CH3

23a

OCH3

NH

O

CO2H

OH

5


(degC hs) ()















16)









Capiacutetulo 2

148





JEFFREY


(Kcalmol)


F- HO- RO- PO- NR2-


H

O O C N






















Capiacutetulo 2

149





X YH

X Y = O NH NR






[15c]

O O

H

dO-O















Capiacutetulo 2

150

N

O

O

H

O

OH

H

N

O

O

H

O

OH

H






3










(75) (Tabla 6)







Capiacutetulo 2

151


24

NH

O

CO2R

21

a R = CH3

b R = C2H5N

O

CO2R

Racute

25

N

O

CO2R



(degC hs) () Racute




















Capiacutetulo 2

152

N C

Cl

26

N

O

N COCl

ClC2Cl2O2

DCM

TA 3 hs

NH

CO2H

O

21

NH

C

O

21h (51)

21j (55)

N

O

R1 R2

NHR1R2

DCC

THF

21h R1 = C6H5 R2 = H

21j R1 = C6H5 R2 = CH3

TA

48 hs

40degC

3 hs

NH(CH3)C6H5

DCM


QUINUREacuteNICO

















estas condiciones

Capiacutetulo 2

153













NH

CO2C2H5

O

NBS H2O

-10ordmC 3 hsNH

CO2C2H5

O

BrNaOH H2O

NH

CO2H

O

Br

21b 27 (94) 28






Capiacutetulo 2

154








N

O

H

OH

R

E+

E+

N

O

H

R

E+


21b R = CO2C2H5

Antecedentes







NH

O

RacuteX

R3

NH

O

R2 N

O

R2

Racute

N

O

Racute

R3

RacuteX

R3 = CO2H CO2R CN R


HH

H H

Capiacutetulo 2

155





NH

O

R2 N

O

R2

R`XR2 = CO2R CONRR

R`

H H



















H X Y Z X Y Z H

R+ R+

H X Y Z

- H+

R R X Y Z H

- H+

X Y Z R R X Y Z

Capiacutetulo 2

156
















perclorato

NH

O

N

OCH3

N

OCH3

CH3

N

O

CH3

+

X-


- BF4-

(CH3)3PO4 (CH3)3PO4














Capiacutetulo 2

157





muy deacutebil

NH

O


N

O

R`

CO2C2H5

HHBase

R R






computacionales

Capiacutetulo 2

158






ALQUILANTES

21a R = CH3

21b R = C2H5

+Alquilacioacuten

24a R = CH3

24b R = C2H5

25a R = CH3

25b R = C2H5

Racute = CH3 C2H5

CH2C6H5NH

O

CO2R N

O

CO2R

R

N

OR

CO2R


24 () 25 () Racute





















Capiacutetulo 2

159











NH

O

CO2R

21ab

N

O

CO2R

N

OR

CO2R

R

25ab

24abCH2N2

RI

N

O

C2H5

29

R = CH3 C2H5

Racute= CH3 C2H5


NEUTRO



Et3O+BF4







Capiacutetulo 2

160



NH

O

CO2R

Base

N

O

CO2R N

O

CO2R

21ab

N

OR

CO2R

25ab21-

RI

R = CH3 C2H5



BAacuteSICO







N

O

N

O

R

+N

O

R

+

N

O

R

I-

ICH2C6H5

RacuteI

DMF

Racute= CH3 C2H5

O

O

O

O

O

OO

O

24b25b






Capiacutetulo 2

161










N

O

21b

H O

OC2H5




N

O O

OC2H5

H

N

O O

OC2H5

H








Capiacutetulo 2

162

N

O

O

OC2H5N

O

21b-

O

OC2H5

N

O O

OC2H5

N

O O

OC2H5


metilo





















detallado de la SEP

Nota



Capiacutetulo 2

163

NH

O

O

OCH3

s-cis

NH

O

OCH3

O

s-trans21a

C-2

C-11















Esquemas 24-25

N

O

O

OCH3

s-cis

N

O

OCH3

O

s-trans21a

Capiacutetulo 2

164




NH

O

O

OCH3

21a



Estado de



s-Cis-O

Vaciacuteo 000 [a] 1432 -082

+ZPE 000 1472 130

ΔG 000 1861 418


Solvente 000 1320 -1859

s-Cis-N


+ZPE 084 1752 -699

ΔG 217 2219 -256


Solvente 000 1582 -2182

s-Trans-O


+ZPE 075 1472 -192

ΔG 047 1837 196


Solvente 008 1334 -1829

s-Trans-N


+ZPE 096 1839 -699

ΔG 218 2278 -256


Solvente 008 1553 -2236





Capiacutetulo 2

165



Capiacutetulo 2

166



DMF

Capiacutetulo 2

167







ET-N-trans ET-N-cis

ET-O-cis ET-O-cis

Capiacutetulo 2

168







24)



























Capiacutetulo 2

169






NH

O

s-cis

NH

O

s-trans

OCH3

O

O

OCH3

C-11

C-3

II





N

O

s-cis

N

O

s-trans

OCH3

O

OCH3

O

II












Capiacutetulo 2

170




NH

O O

OCH3

II



Estado de



s-Cis-O


+ZPE 000 1898 661

ΔG 000 2204 917


Solvente 022 1668 -880

s-Cis-N

Vaciacuteo 215 [a] 1980 -1342

+ZPE 190 2001 -1114

ΔG 264 2326 -864


Solvente 022 1273 -2773

s-Trans-O


+ZPE -007 2001 718

ΔG 011 2326 1031


Solvente 022 1622 -883

s-Trans-N


+ZPE 317 1620 -975

ΔG 202 1853 -781


Solvente 000 1259 -2773





Capiacutetulo 2

171



Capiacutetulo 2

172



DMF

Capiacutetulo 2

173








ET-N-cis ET-N-trans

ET-O-cis ET-O-trans

Capiacutetulo 2

174













exclusivamente











Capiacutetulo 2

175










N

OH

NH

O

I II

















Capiacutetulo 2

176



Compuesto

Vibracioacuten

(cm-1)

Asignacioacuten

Cita

NH

O

4-quinolinona [a]

3233

1637

1621

1593 1547 1507 1474

Est N-H

C=O (amida)

Def N-H


[25b]

21

NH

O

OH

O

3400 (d) 3230 (ba)

3200

1730

1622

1620

1510 1450

Est OH

Est N-H


Est C=O (amida)

Def N-H


[25c]

NH

O

O

O

21b

3305 3098 2917

1736

1607

1560 1518

Est N-H


Est C=O (amida)


24a

N

O

O

O

1734

1625

1604 1506 1470


Est C=O (amida)


25b

N

O

O

O

1711

1591

1570 1510 1465


Est C=N

Est C=C (Ar)

NH N

O

21j

O

3296 2990

1660

1636

1595 1494

Est N-H


Est C=O (amida)


Capiacutetulo 2

177


Compuesto

Vibracioacuten

(cm-1)

Asignacioacuten

Cita

NH

OOH

OH

O

5

3423 3026 2999 2361

1670

1631

Est O-H N-H


Est C=O (amida)

NH

OOH

O

O

5b

3143 3111 2983 2692

1702

1662

1619

1575 1528 1498 1457

Est O-H N-H


Est C=O (amida)

Def N-H











Date 22102013

39998 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 3992

828

84

86

88

90

92

94

96

98

100

102

1047

cm-1

T

342238291598

236387234278

173377

162516

160453

150620

146956

131527

127477

124951

120507

117394

114533

108568

106649

95849

87914

81771

76170

6692148780

24a

N

O

O

O

Capiacutetulo 2

178

Date 24102013

39998 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 3992

531

55

60

65

70

75

80

85

90

95

100

1040

cm-1

T

340382 305860

302969

298348

295596

290171

286198 235863

234127

183204

171063

167013

159060

156599

150813146570

145606

143870

141942

139171

137313

135192

133456

127202

125356

123226

119687

115860115058

110489

102778

98163

94499

87883

86534

79256

77528

74635

6460660942

59785

506314859947828










N

O

O

H

O

OH

H

N

O

O

H

O

OH

H





25b

N

O

O

O

Capiacutetulo 2

179

N

O

O

X

O

N

O

O

X

O

N

O

O

X

O

N

O

O

X

O

H

H

H

H H

H

H H


Date 18102013

39998 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 3992

-98

0

10

20

30

40

50

60

70

80

890

cm-1

T









NH

OOH

OH

O

5

NH

O

OH

O

O

5b

Capiacutetulo 2

180






mismo solvente



8

7

6

54a

8a NH

O

COX2

4

3

9

1











N

O

N

O

R R

H H





Capiacutetulo 2

181























1

NH

O

O2

7

6

5

43a

3

17a

8

7

6

54a

8a NH

O

O

O2

4

3

21a

Capiacutetulo 2

182














METILO (21a)

8

7

6

54a

NH

O

O

O2

4

3

8a

21a

Capiacutetulo 2

183




4-quinolinona

(a) DCCl3 603 795 733 766 853

21

NH

O

OH

O

DMSO-d6 665 809 737 770 796

NH

O

O

O

21a

DCCl3 699 834 738 766 750

DMSO-d6 665 809 738 772 795

NH N

O

21j

O

DCCl3 590 823 733 757 745

24a

N

O

O

O

DCCl3 669 845 745 776 758

25a

N

O

O

O

DCCl3 759 822 760 775 822

25b

N

O

O

O

DCCl3 770 832 761 778 827

NH

OOH

OH

O

5

DMSO-d6 - 814 744 772 811

Capiacutetulo 2

184



NH

OOH

O

O

5b

DMSO-d6 - 802 722 734 752

NH

OOH

N

O

5j

DCCl3 - 750 700 721 738

DMSO-d6 - 755 696 717 728

NH

OOH

HN

O

5f

DMSO-d6 - 816 723 730 759

NH

OOH

O

5l

DCCl3 - 739 700 721 702

DMSO-d6 - 771 700 713 691

12l

N

OOH

O

DMSO-d6 - 775 706 724 695

N

OOH

O

O

22a

DCCl3 - 815 756 760 811

N

OO

O

O

23a

DCCl3 - 816 760 771 820

NH

O

OH

NO2

5k

DMSO-d6 - 802 722 756 733

(a) δ H-2 = 809 ppm [28a]

Capiacutetulo 2

185





21

NH

O

OH

O

DMSO-d6 1391 1103 1780 1262 1251 1243 1329 1201 1405 1642

NH

O

O

O

21a

DCCl3 1363 1116 1796 1247 1263 1249 1331 1181 1391 1634

DMSO-d6 1381 1106 1781 1264 1252 1245 1331 1200 1405 1631

NH N

O

21j

O

DCCl3 1414 1116 1784 1254 1258 1242 1326 1183 1395 1642

24a

N

O

O

O

DCCl3 1437 1127 1781 1272 1268 1242 1331 1160 1420 1641

25a

N

O

O

O

DCCl3 1490 1002 1635 1223 1218 1277 1306 1301 1482 1662

25b

N

O

O

O

DCCl3 1494 1012 1623 1223 1219 1275 1304 1303 1486 1658

NH

OOH

OH

O

5

DMSO-d6 1435 1267 1645 1215 1237 1251 1321 1203 1361 1651

NH

OOH

O

O

5b

DMSO-d6 1297 1111 1651 1267 1223 1225 1254 1132 1357 1624

Capiacutetulo 2

186



NH

OOH

N

O

5j

DCCl3 1369 1065 1658 1256 1213 1207 1223 1118 1349 1640

DMSO-d6 1372 1118 1679 1267 1256 1223 1267 1207 1351 1576

NH

OOH

HN

O

5f

DMSO-d6 1362 1053 1686 1271 1229 1226 1242 1129 1344 1589

NH

OOH

O

5l

DCCl3 1635 1047 1731 1203 1228 1229 1276 1105 1371 1896

12l

N

OOH

O

DMSO-d6 1673 1040 1619 1220 1226 1218 1270 1083 1413 1924

N

OOH

O

O

22a

DCCl3 1492 1429 1572 1263 1213 1282 1303 1286 1452 1699

N

OO

O

O

23a

DCCl3 1477 1446 1567 1252 1218 1278 1297 1293 1418 1652

NH

O

OH

NO2

5k

DMSO-d6 1112 1625 1590 1157 1238 1218 1317 1156 1385 -


Capiacutetulo 2

187

Efecto del solvente






DCCl3 1363 1116 1796 1247 1263 1249 1331 1181 1391 1634

DMSO-d6 1381 1106 1781 1264 1252 1245 1331 1200 1405 1631

Δδ (DMSO-d6 -

DCCl3) +18 -10 -15 +17 -11 -04 00 +19 +14 -03





N

O

OR

OH

N

O

N

O

CO2R CO2R

HO-S(CD3)2

HO-S(CD3)2





del H-3 (-030 ppm)


DCCl3 699 834 738 766 750

DMSO-d6 665 809 738 772 795

Δδ (DMSO-d6 - DCCl3) -034 -026 000 +006 +045

8

7

6

54a

NH

O

O

O2

4

3

8a

21a

Capiacutetulo 2

188









NH

O

O

O

21a

DCCl3 1363 1116 1796 1247 1263 1249 1331 1181 1391 1634

24a

N

O

O

O

DCCl3 1437 1127 1781 1272 1268 1242 1331 1160 1420 1641

Δδ (21a ndash

24a) +74 +11 -15 +25 +05 -07 00 -21 +29 +07













Capiacutetulo 2

189


24a

N

O

O

O

DCCl3 669 845 745 776 758

25a

N

O

O

O

DCCl3 759 822 760 775 822

Δδ aprox (25b+25b)2-24a +090 -023 +015 -001 +064









24a

N

O

O

O

DCCl3 1437 1127 1781 1272 1268 1242 1331 1160 1420

25a

N

O

O

O

DCCl3 1490 1002 1635 1223 1218 1277 1306 1301 1482

Δδ (25a-24a) +53 -125 -146 -49 -50 +35 -25 +141 +62




Capiacutetulo 2

190


8

7

6

54a

N

O

O

O2

4

3

8a

24b

8

7

6

54a

8a N

O

O

O2

4

3

25b

Capiacutetulo 2

191







8

7

6

54a

N

O

O

O2

4

3

8a

24b

8

7

6

54a

8a N

O

O

O2

4

3

25b Racute = C2H5

Capiacutetulo 2

192


21

NH

O

OH

O

DMSO-d6 809 737 770 796

NH

OOH

OH

O

5

DMSO-d6 814 744 772 811

Δδ (5-21) +005 +007 +002 +015

NH

O

O

O

21a

DMSO-d6 809 738 772 795

NH

OOH

O

O

5b

DMSO-d6 802 722 734 752

Δδ (5b-21a) -007 -016 -038 -043

NH N

O

21j

O

DCCl3 823 733 757 745

NH

OOH

N

O

5j

DCCl3 750 700 721 738

Δδ (5j-21j) -079 -044 -047 -019




heterociacuteclico

Capiacutetulo 2

193


21

NH

O

OH

O

DMSO-d6 1391 1103 1780 1262 1251 1243 1329 1201 1405

NH

OOH

OH

O

5

DMSO-d6 1435 1267 1645 1215 1237 1251 1321 1203 1361

Δδ (5 ndash 21) +39 +164 -135 -47 -14 +08 -08 +02 -44
























heterociacuteclico

Capiacutetulo 2

194


NH

O

O

O

21a

DMSO-d6 1381 1106 1781 1264 1252 1245 1331 1200 1405

NH

OOH

O

O

5b

DMSO-d6 1297 1111 1651 1267 1223 1225 1254 1132 1357

Δδ (5b ndash 21a) -84 +05 -130 +03 -19 -20 -77 -68 -48

NH N

O

21j

O

DCCl3 1414 1116 1784 1254 1258 1242 1326 1183 1395

NH

OOH

N

O

5j

DCCl3 1369 1065 1658 1256 1213 1207 1223 1118 1349

Δδ (5j ndash 21j) -45 -51 -126 +02 -45 -35 -103 -65 -46









Capiacutetulo 2

195


25a

N

O

O

O

DCCl3 1490 1002 1635 1223 1218 1277 1306 1301 1482

N

OOH

O

O

22a

DCCl3 1492 1429 1572 1263 1213 1282 1303 1286 1452

N

OO

O

O

23a

DCCl3 1477 1446 1567 1252 1218 1278 1297 1293 1418

Δδ (22a-25a) +02 +427 -63 +40 -05 +05 -03 +15 -30

Δδ (23a-25a) -13 +444 -68 +29 0 +01 -09 -08 -64










Capiacutetulo 2

196


NH

OOH

O

O

5b

DMSO-d6 802 722 734 752

NH

OOH

O

5l

DCCl3 739 700 721 702

DMSO-d6 771 700 713 691

12l

N

OOH

O

DMSO-d6 775 706 724 695

NH

O

OH

NO2

5k

DMSO-d6 802 722 756 733










N

O

OH

HN

O

O

N

O

OH

HN

O

O

Capiacutetulo 2

197


NH

O

OH

O

O

5b

DMSO-d6 1297 1111 1651 1267 1223 1225 1254 1132 1357

NH

OOH

O

5l

DCCl3 1635 1047 1731 1203 1228 1229 1276 1105 1371

12l

N

OOH

O

DMSO-d6 1673 1040 1619 1220 1226 1218 1270 1083 1413

NH

O

OH

NO2

5k

DMSO-d6 1112 1625 1590 1157 1238 1218 1317 1156 1385

Capiacutetulo 2

198

PARTE EXPERIMENTAL












PARTE A






















Capiacutetulo 2

199
























anteriormente






76 Hz 1 H H-6) 811 (d J = 76 Hz 1 H H-8) 772 (t J = 76 Hz 1

H H-7) 744 (t J = 76 Hz 1 H H-6)


1267 (C-3) 1251 (C-6) 1237 (C-5) 1215 (C-4a) 1203 (C-8)

8

7

6

54a

8a NH

O

OH

OH

O2

4

3

Capiacutetulo 2

200

EM mz = M+ 205 (53) 103 (100)

IR = 3423 3026 2999 2361 1670 1631 1605 1346 918 765 cm-1 entre otras









1256 (C-7) 1226 (C-6) 1224 (C-5) 1134 (C-8) 1113 (C-3) 534 (CH3)

EM mz = M+ 219 (43) 103 (100)

IR = 3140 2700 1709 1658 1521 1458 1250 754 cm-1 entre otras





NH) 802 (d J = 81 Hz 1H H-5) 752 (t J = 81 Hz 1H H-8) 734

(t J = 81 Hz 1H H-7) 722 (t J = 81 Hz 1 H H-6) 440 (c J =

71 Hz 2H CH2) 137 (t J = 71 Hz 3H CH3)


1254 (C-7) 1225 (C-6) 1223 (C-5) 1132 (C-8) 1111 (C-3) 622 (CH2) 141 (CH3)


IR = 3143 3111 2983 2692 1702 1662 1528 1427 1263 750 cm-1 entre otras


8

7

6

54a

8a NH

O

OH

O

O2

4

3

8

7

6

54a

8a NH

O

OH

O

O2

4

3

Capiacutetulo 2

201







J = 81 70 10 Hz 1H H-6) 521 (m 1H CH) 137 (d J = 63

Hz 6H CH3)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1651 (C-4) 1621 (CO2) 1357 (C-

8a) 1302 (C-2) 1267 (C-4a) 1253 (C-7) 1224 (C-6) 1222 (C-5) 1132 (C-8) 1108 (C-

3) 701 (CH) 219 (CH3)


IR = 2992 2684 1712 1668 1519 1432 1249 754 cm-1 entre otras







12 Hz 1H H-8) 729 (dt J = 82 12 Hz 1H H-7) 719 (dt J =

82 12 Hz 1H H-6) 156 (s 9H CH3)


1247 (C-7) 1227 1217 (C-5 y C-6) 1127 (C-8) 1080 (C-3) 829 (C(CH3)3) 277 (CH3)

EM mz = M+ 261 (19) 187 (100)


IR = 3128 2986 2710 1718 1662 1537 1429 1262 752 cm-1 entre otras







8

7

6

54a

8a NH

O

OH

O

O2

4

3

8

7

6

54a

8a NH

O

OH

O

O2

4

3

8

7

6

54a

8a NH

O

OH

NH2

O2

4

3

Capiacutetulo 2

202


4a) 1240 (C-7) 1231 (C-5) 1203 (C-6) 1127 (C-3) 1120 (C-8)

EM mz = M+ 204 (2) 143 (100)


N 1367

IR = 3350 1657 1527 1494 1457 1397 1233 751 cm-1 entre otras







H-6) 413 (m 1H CH) 126 (d J = 68 Hz 6H CH3)


4a) 1242 (C-7) 1229 (C-5) 1222 (C-6) 1129 (C-8) 1053 (C-3) 413 (CH) 223 (CH3)

EM mz = M+ 246 (100)


576 N 1143

IR = 3427 3263 3038 2970 1657 1644 1576 1506 1448 1439 1218 748 cm-1 entre

otras






= 75 Hz 1H H-8) 730 (t J = 75 Hz 1H H-7) 722 (t J = 75

Hz 1H H-6) 393 (m 1H CH) 191-138 (m 10H C6H11)


(C-2) 1343 (C-8a) 1270 (C-4a) 1240 (C-7) 1228 (C-5)

1221 (C-6) 1129 (C-8) 1052 (C-3) 474 (C-a) 318 (C-b) 252(C-d) 236 (C-c)

EM mz = M+ 286 (99) 98 (100)


N 981

IR = 3430 3256 2979 1656 1646 1575 1510 1450 751 cm-1 entre otras

8

7

6

54a

8a NH

O

OH

HN

O2

4

3

8

7

6

54a

8a NH

O

OH

HN

O2

4

3

ab

c

d

Capiacutetulo 2

203





1H NH) 830 (d J = 76 Hz 1H H-5) 781 (d J = 77 Hz 2H


Hm-C6H5) 720-700 (m 3H H-7 H-6 Hp-C6H5)


1347 (C-8a) 1290 (Cm-C6H5) 1276 (C-4a) 1241 (C-7) 1238 (Cp-C6H5) 1233 (C-5)

1218 (C-6) 1195 (Co-C6H5) 1127 (C-8) 1071 (C-3)

EM mz = M+ 280 (86) 93 (100)


N 1001

IR = 3440 3260 2989 1658 1645 1579 1505 1450 1234 760 cm-1 entre otras





OH) 800 (d J = 70 Hz 1H H-5) 740 (d J = 70 Hz 1H H-8)

720 (t J = 70 Hz 1H H-7) 716 (t J = 70 Hz 1H H-6) 345 (c J

= 68 Hz 2H CH2) 312 (c J = 68 Hz 2H CH2) 114 (t J = 68

Hz 3H CH3) 097 (t J = 68 Hz 3H CH3)


1228 (C-7) 1215 (C-5) 1211 (C-6) 1121 (C-8) 1038 (C-3) 424 (CH2) 383 (CH2) 138

(CH3) 122 (CH3)

EM mz = M+ 260 (14) 73 (100)


617 N 1080

IR = 3360 2980 1651 1642 1570 1522 1458 749 cm-1 entre otras

8

7

6

54a

8a NH

O

OH

N

O2

4

3

8

7

6

54a

8a NH

O

OH

HN

O2

4

3

Capiacutetulo 2

204





Hz 1H H-5) 750 (d J = 78 Hz 2H Ho-C6H5) 746-735 (m


= 74 Hz 1H H-7) 696 (t J = 74 Hz 1H H-6) 525 (sa 1H

OH) 350 (s 3H CH3)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1679 (C-4) 1576 (CON) 1421


1260 (C-7) 1256 (C-5) 1223 (C-6) 1213 (Co-C6H5) 1207 (C-8) 1118 (C-3) 367 (CH3)

EM mz = M+ 294 (2) 107 (100)


N 947

IR = 3340 3290 2989 1656 1646 1582 1505 1447 1236 759 cm-1 entre otras





H-7) 514 (s 1H H-3) 451 (d J = 174 Hz 1H CH2) 438 (d J =


13C-RMN (DCl3C) δ = 1774 (C-2) 1687 (CO2) 1431 (C-7a)

1305 (C-6) 1275 (C-3a) 1261 (C-4) 1243 (C-5) 1091 (C-7) 704 (C-3) 534 (CH3) 419

(CH2)

EM mz = M+ 221 (10) 43 (100)


IR = 3528 2978 1738 1723 1614 1340 1218 753 cm-1 entre otras





H-7) 517 (s 1H H-3) 450 (d J = 173 Hz 1H CH2) 437 (d J =

N

H

O2

7

6

5

43a 3

17aO

O

OH

N

O2

7

6

5

43a 3

17aO

O

HOH

8

7

6

54a

8a NH

O

OH

N

O2

4

3

Capiacutetulo 2

205


3H CH3)


1259 (C-4) 1243 (C-5) 1094 (C-7) 706 (C-3) 623 (CH2) 419 (CH2) 142 (CH3)

EM mz = M+ 235 (8) 43 (100)


IR = 3528 2978 1738 1723 1614 1340 1218 753 cm-1 entre otras





H-7) 512 (s 1H H-3) 507 (m 1H CH) 445 (d J = 176 Hz 1H


J = 62 Hz 6H CH3)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1771 (C-2) 1686 (CO2) 1432 (C-7a) 1299

(C-6) 1276 (C-3a) 1261 (C-4) 1245 (C-5) 1088 (C-7) 705 (C-3) 698 (CH) 221 (CH3)

EM mz = M+ 249 (12) 43 (100)


IR = 3587 3028 2980 1734 1721 1620 1216 753 cm-1 entre otras





H-7) 512 (s 1H H-3) 441 (d J = 174 Hz 1H CH2) 424 (d J =


13C-RMN (DCl3C) δ = 1773 (C-2) 1688 (CO2) 1431 (C-7a) 1302

(C-6) 1272 (C-3a) 1262 (C-4) 1243 (C-5) 1089 (C-7) 726

(CCH3) 703 (C-3) 250 (CH3)

EM mz = M+ 263 (13) 43 (100)


IR = 3569 2971 1733 1723 1613 1275 750 cm-1 entre otras

N

O2

7

6

5

43a 3

17aO

O

HOH

N

O2

7

6

5

43a 3

17aO

O

HOH

Capiacutetulo 2

206




1H H-4) 723 (t J = 76 Hz 1H H-6) 703 (t J = 76 Hz 1H H-5)


3) 426 (d J = 166 Hz 1H CH2) 411 (d J = 166 Hz 1H CH2)


3a) 1245 (C-4) 1223 (C-5) 1086 (C-7) 687 (C-3) 420 (CH2)

EM mz = M+ 206 (35) 134 (100)


491 N 1365

IR = 3575 3561 2966 1682 1665 1615 1469 cm-1 entre otras




= 77 Hz 1H H-4) 725 (t J = 77 Hz 1H H-6) 702 (t J = 77 Hz


(s 1H H-3) 426 (d J = 164 Hz 1H CH2) 410 (d J = 164 Hz

1H CH2) 384 (m 1H CH) 104 (d J = 69 Hz 6H CH3)


1292 (C-6) 1279 (C-3a) 1248 (C-4) 1227 (C-5) 1089 (C-7) 690 (C-3) 429 (CH) 421

(CH2) 220 (CH3)

EM mz = M+ 248 (26) 43 (100)


653 N 1124

IR = 3660 2980 1733 1650 1469 770 cm-1 entre otras




732 (d J = 73 Hz 1H H-4) 725 (t J = 73 Hz 1H H-6)

702 (t J = 73 Hz 1H H-5) 678 (d J = 73 Hz 1H H-7)


N

O2

7

6

5

43a 3

17aO

NH2

HOH

N

O2

7

6

5

43a 3

17aO

HN

HOH

N

O2

7

6

5

43a 3

17aO

HN

HOH

ab c

d

Capiacutetulo 2

207


104 (m 5H C6H11)


3a) 1244 (C-4) 1221 (C-5) 1086 (C-7) 687 (C-3) 477 (C-a) 422 (CH2) 323 (C-b) 251

(C-d) 244 (C-c)

EM mz = M+ 288 (28) 145 (100)


N 968

IR = 3660 3650 2977 1736 1650 1219 712 cm-1 entre otras





707-701 (m 2H H-5 Hp-C6H5) 693 (d J = 76 Hz 1H H-7)


1H CH2) 443 (d J = 169 Hz 1H CH2)



5) 1223 (Cp-C6H5) 1192 (Co-C6H5) 1088 (C-7) 687 (C-3) 427 (CH2)

EM mz = M+ 282 (25) 134 (100)


N 987

IR = 3666 3652 2990 1730 1646 1463 750 cm-1 entre otras




74 Hz 1H H-6) 703 (t J = 74 Hz 1H H-5) 673 (d J = 74 Hz


161 Hz 1H NCH2) 440 (d J = 161 Hz 1H NCH2) 343-333


3H CH3)


N

O2

7

6

5

43a 3

17aO

HN

HOH

N

O2

7

6

5

43a 3

17aO

N

HOH

Capiacutetulo 2

208

1294 (C-6) 1274 (C-3a) 1250 (C-4) 1231 (C-5) 1093 (C-7) 697 (C-3) 417 (NCH2)

416 (CH2CH3) 408 (CH2CH3) 143 (CH3) 129 (CH3)

EM mz = M+ 262 (32) 100 (100)


691 N 1070

IR = 3364 2975 1717 1642 1616 1468 773 cm-1 entre otras





73 Hz 1H H-4) 725 (t J = 73 Hz 1H H-6) 701 (t J = 73


OH) 515 (s 1H H-3) 419 (d J = 166 Hz 1H CH2) 408 (d

J = 166 Hz 1H CH2) 319 (s 3H CH3)



1269 (Cp-C6H5) 1251 (C-4) 1232 (C-5) 1084 (C-7) 697 (C-3) 420 (CH2) 378 (CH3)

EM mz = M+ 296 (23) 134 (100)

IR = 3658 3662 2991 1728 1637 1459 753 cm-1 entre otras




776 (d J = 76 Hz 1H H-6) 733 (t J = 76 Hz 1H H-4) 664 (t J =



Hz 3H CH3)


1514 (C-2) 1385 (C-4) 1245 (C-6) 1234 (C-5) 1173 (C-1) 1113

(C-3) 412 (CH2) 408 (CH2) 402 (CH2) 141 (CH3) 129 (CH3)

EM mz = M+ 278 (1) 132 (100)


655 N 1002

N

O2

7

6

5

43a 3

17aO

N

HOH

3

4

5

6

NH

CO2H

O

2

O

N

1

Capiacutetulo 2

209





H-6) 735 (t J = 76 Hz 1H H-4) 657 (t J = 76 Hz 1H H-5) 648

(d J = 76 Hz 1H H-3) 386 (m 1H CH) 374 (s 2H CH2) 104

(d J = 62 Hz 6H CH3)


(C-5) 1113 (C-3) 1106 (C-1) 457 (CH) 413 (CH2) 402 (CH2) 224 (CH3)

EM mz = M+ 236 (9) 43 (100)


680 N 1182

IR = 3305 2973 1649 1570 1547 1616 1219 773 cm-1 entre otras







(t J = 79 Hz 1H H-5) 650 (d J = 79 Hz 1H H-3) 405 (s 2H

CH2)



1114 (C-3) 463 (CH2)

EM mz = M+ 270 (11) 132 (100)


525 N 1031

IR = 3305 2973 1649 1570 1547 1616 1219 773 cm-1 entre otras

3

4

5

6

NH

CO2H

2

O

HN

1

3

4

5

6

NH

CO2H

2

O

HN

1

Capiacutetulo 2

210






77 Hz 1H H-7) 750 (t J = 75 Hz 2H Hm-C6H5) 729 (m

2H H-5 e H-6)



(C-6) 1219 (C-5) 1132 (C-7) 1086 (C-3)

2-Benzoilindol (19)





5)



(C-5) 1127 1122 (C-3 y C-7)






6) 734 (t 1H J = 75 Hz H-5) 386 (s 3H CH3)



1230 (C-6) 1226 (C-5) 1120 1112 (C-3 y C-7) 510 (CH3)

NH

2

7

6

5

43a 3

17a

O

CO2H

NH

2

7

6

5

43a 3

17a

O

NH

2

7

6

5

43a 3

17a

O

CO2CH3

Capiacutetulo 2

211

PARTES B1 y B2











(28)













descomposicioacuten




descomposicioacuten

Capiacutetulo 2

212

































(Tabla 4)

Capiacutetulo 2

213



por Vogel [29b]
































Capiacutetulo 2

214



















reaccionar


anteriormente







H-7) 737 (t J = 81 Hz 1H H-6) 665 (s 1H H-3)


1262 (C-4a) 1251 (C-5) 1243 (C-6) 1201 (C-8) 1103 (C-3)


8

7

6

54a

8a NH

O

OH

O2

4

3

Capiacutetulo 2

215






= 80 Hz 1H H-6) 699 (s 1H H-3) 402 (s 3H CH3)



H-6) 665 (s 1H H-3) 397 (s 3H CH3)


(C-4a) 1263 (C-5) 1249 (C-6) 1181 (C-8) 1116 (C-3) 538 (OCH3)


1264 (C-4a) 1252 (C-5) 1245 (C-6) 1200 (C-8) 1106 (C-3) 540 (OCH3)

EM mz = M+ 203 (89) 143 (100)

IR = 3356 3108 2941 1737 1619 1517 1441 1247 750 cm-1 entre otras




766 (t J = 76 Hz 1H H-7) 746 (d J = 76 Hz 1H H-8) 737 (t J =

76 Hz 1H H-6) 698 (s 1H H-3) 447 (c J = 68 Hz 1H CH2) 143

(t J = 68 Hz 1H CH3)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1798 (C-4) 1641 (CO) 1394 (C-8a) 1372

(C-2) 1328 (C-7) 1260 (C-5) 1250 (C-4a) 1247 (C-7) 1182 (C-8) 1114 (C-3) 662

(CH2) 143 (CH3)

IR = 3305 3098 1736 1607 1560 1518 1234 761 cm-1 entre otras




NH) 808 (dd J = 82 13 Hz 1H H-5) 793 (da J = 82 Hz


82 71 13 Hz 1H H-7) 738 (m 3H H-6 Hm-C6H5) 717 (t J

= 73 Hz 1H Hp-C6H5) 690 (s 1H H-3)

8

7

6

54a

8a NH

O

O

O2

4

3

8

7

6

54a

8a NH

O

O

O2

4

3

8

7

6

54a

8a NH

O

HN

O2

4

3

Capiacutetulo 2

216



(C-4a) 1238 (C-6) 1177 (C-8) 1109 (C-3)




1H H-5) 757 (ddd J = 83 70 14 Hz 1H H-7) 745 (da J =

83 Hz 1H H-8) 733 (dt J = 70 15 Hz 1H H-6) 729 (t J =





C6H5) 1258 (C-5) 1254 (C-4a) 1242 (C-6) 1183 (C-8) 1116 (C-3) 394 (CH3)


IR = 3296 2990 1660 1630 1595 1494 1228 754 690 cm-1 entre otras






68 14 Hz 1H H-7) 756 (ddd J = 83 68 18 Hz 1H H-6) 427

(s 3H OCH3) 414 (s 3H OCH3)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1699 (CO) 1572 (C-4) 1492 (C-2) 1452

(C-8a) 1429 (C-3) 1303 (C-7) 1286 (C-8) 1282 (C-6) 1263 (C-4a) 1213 (C-5) 611

(OCH3) 537 (OCH3)





83 13 Hz 1H H-5) 771 (ddd J = 83 68 13 Hz 1H H-7) 760

8

7

6

54a

8a NH

O

N

O2

4

3

8

7

6

54a

8a N

O

O

O2

4

3

OH

8

7

6

54a

8a N

O

O

O2

4

3

O

Capiacutetulo 2

217


3-OCH3)


(C-7) 1293 (C-8) 1278 (C-6) 1252 (C-4a) 1218 (C-5) 626 (C3-OCH3) 622 C4-OCH3)

532 (CO2CH3)






= 86 70 16 Hz 1H H-7) 758 (da J = 86 Hz 1H H-8) 745 (ddd

J = 80 70 09 Hz 1H H-6) 669 (s 1H H-3) 400 (s 3H OCH3)

384 (s 3H NCH3)


1272 (C-4a) 1268 (C-5) 1242 (C-6) 1160 (C-8) 1127 (C-3) 535 (OCH3) 373 (NCH3)

EM mz = M+ 217 (100)

IR = 1734 1625 1605 1506 1470 1250 762 cm-1 entre otras





H-7) 760 (t J = 85 Hz 1H H-6) 759 (s 1H H-3) 412 (s 3H

OCH3) 407 (s 3H OCH3)


8a) 1306 y 1301 (C-7 y C-8) 1277 (C-6) 1223 (C-4a) 1218 (C-5) 1002 (C-3) 562

(OCH3) 534 (OCH3)

EM mz = M+ 217 (38) 159 (100)

IR = 1711 1589 1646 1367 763 cm-1 entre otras

8

7

6

54a

8a N

O

O

O2

4

3

8

7

6

54a

8a N

O

O

O2

4

3

Capiacutetulo 2

218




84 12 Hz 1H H-8) 776 (ddd J = 84 67 14 Hz 1H H-7) 761

(ddd J = 84 67 12 Hz 1H H-6) 756 (s 1H H-3) 460 (c J = 71




8) 1274 (C-6) 1223 (C-4a) 1218 (C-5) 1007 (C-3) 646 (OCH2) 623 (CO2CH2) 144


EM mz = M+ 245 (5) 173 (100)

IR = 2980 1718 1589 1377 1109 764 cm-1 entre otras





H-8) 773 (s 1H H-3) 771 (t J = 71 Hz 1H H-7) 764 (t J =



3H CH3)



y Cp-C6H5) 1239 (C-5) 1209 (C-3) 383 (CH3)

EM mz = M+ 296 (21) 298 (7) 163 (100)





1H H-5) 775-769 (m 2H H-7 H-8) 726 (dd J = 82 Hz 1H H-6)

446 (c J = 72 Hz 2H CH2) 137 (t J = 72 Hz 3H CH3)


y C-8a) 1329 (C-7) 1253 (C-5) 1249 (C-6) 1234 (C-4a) 1189 (C-

8) 1049 (C-3) 632 (CH2) 138 (CH3)

8

7

6

54a

8a N

O

O

O2

4

3

8

7

6

54a

8a N

Cl

N

O2

4

3

8

7

6

54a

8a NH

O

O

O2

4

3

Br

Capiacutetulo 2

219





1H H-8) 758 (ddd J = 82 68 15 Hz 1H H-7) 726 (ddd J = 79

68 12 Hz 1H H-6)

8

7

6

54a

8a NH

O

OH

O2

4

3

Br

Capiacutetulo 2

220

PARTE C


En medio neutro






























Capiacutetulo 2

221


















anteriormente






= 87 70 16 Hz 1H H-7) 758 (da J = 87 Hz 1H H-8) 745 (ddd

J = 80 70 09 Hz 1H H-6) 670 (s 1H H-3) 448 (c J = 71 Hz


13C-RMN (DCl3C) δ = 1782 (C-4) 1637 (CO2) 1441 (C-2) 1420

(C-8a) 1331 (C-7) 1272 (C-4a) 1268 (C-5) 1242 (C-6) 1160 (C-

8) 1125 (C-3) 630 (OCH2) 372 (NCH3) 140 (CH3)

EM mz = 231 (100)

IR = 1731 1634 1615 1522 1467 1242 761 cm-1 entre otras

8

7

6

54a

8a N

O

O

O2

4

3

Capiacutetulo 2

222




87 70 17 Hz 1H H-7) 761 (da J = 87 Hz 1H H-8) 745 (dd J =



70 Hz 3H CH3)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1780 (C-4) 1635 (CO2) 1442 (C-2) 1420 (C-

8a) 1332 (C-7) 1270 (C-4a) 1268 (C-5) 1243 (C-6) 1161 (C-8) 1125 (C-3) 634

(OCH2) 469 (NCH2) 148 (CH3) 145 (CH3)




15 Hz 1H H-7) 759 (ddd J = 82 69 13 Hz 1H H-6) 757 (s 1H


71 Hz 3H CH3)


8a) 1304 (C-7 y C-8) 1275 (C-6) 1216 (C-5) 1003 (C-3) 624 (OCH2) 553 (OCH3) 151

(CH3)

EM mz = M+ 231 (55) 159 (100)


IR = 2983 1711 1591 1373 1105 775 cm-1 entre otras




J = 82 Hz 1H H-8) 778 (ddd J = 82 69 13 Hz 1H H-7) 770

(s 1H H-3) 761 (ddd J = 83 69 10 Hz 1H H-6) 756 (d J =



Hz 2H CO2CH2) 152 (t J = 71 Hz 3H CH3)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1658 (CO2) 1623 (C-4) 1494 (C-2) 1486

8

7

6

54a

8a N

O

O

O2

4

3

8

7

6

54a

8a N

O

O

O2

4

3

8

7

6

54a

8a N

O

O

O2

4

3

Capiacutetulo 2

223


1277 (Co-C6H5) 1275 (C-6) 1223 (C-4a) 1219 (C-5) 1012 (C-3) 707 (CH2-C6H5) 624

(CO2CH2) 144 (CH3)

EM mz = M+ 307 (6) 91 (100)


IR = 2991 1720 1587 1517 1354 1104 771 760 700 cm-1 entre otras







= 72 Hz 2H CH2) 151 (t J = 72 Hz 3H CH3)


1273 (C-5) 1237 (C-6) 1155 (C-8) 1103 (C-3) 479 (CH2) 145 (CH3)

8

7

6

54a

8a N

O

2

4

3

Capiacutetulo 2

224





620-622




Ges 1904 37 1971-1979


1905 38 3542-3553



Chem 1966 3 328-332












Ges 1900 33 2630-2634





Med Chem 1971 14 1171-1175





Capiacutetulo 2

225



1281-1288



155-160








Chem 1996 33 361-366





307-313
















Capiacutetulo 2

226




1368






3270



39 1231-1247



1995 1051-1063



Org Chem 2006 2 1-10





1509







Capiacutetulo 2

227










Am Chem Soc 1989 111 1023-1028




1991 113 4917-4925



Chem Soc 1994 116 909-915






Med Chem Lett 2001 11 279-282




1977 51 4545-4546







Capiacutetulo 2

228










1791-1799




1995 38 4439-4445









4238





76 1-84





Chem Soc 1951 73 1923-1929



Capiacutetulo 2

229



129-136











Chem 1972 15 230-233





1831-1834













Capiacutetulo 2

230









Press New York 1986



865-870








Rev 1970 70 517-551











UK Ltd 1989



Capiacutetulo 2

231


1986 42 4137-4136




Comput Chem 1982 3 214-218

















Comp 2005 41 1119-1120










CAPITULO 3




Capiacutetulo 3

233



INTRODUCCIOacuteN

































Capiacutetulo 3

234


variable



Capiacutetulo 3

235














tal destino




humana) [2ef]

N

N

CH3

O

NH

SNH2

Metisazona

N

N

O

NH

SN

R

R = N(CH3)2 N(C2H5)2




virus VIH [2f]

N

N

O

NH

SNH2

R

X





de pox-virus [2d]





Capiacutetulo 3

236














N

N

O

NH

SNH

R1 = F NO2





R1

R2

N

N

O

NH

ONH

R1

R2


R2 = Heteroarilos

R3 = H CH2 C6H5

R3R3

N

N

O

NH

SNH

H3C

O

N


N

Cl

Capiacutetulo 3

237




b]

NH

N

O

NH

SNH

N

N

O

NH

C

SNHR

R1 R2 R4 = H CH3

R3 = H Cl

X = F Cl Br



X

N

R4

R3

R2

R1

HH

AcO OAc

H HO

AcO


n-C4H9 C6H5



N

N

O

NH

C

SNH2

COR



NH-(CH2)2-N(C2H5)2 NH-(CH2)2-N(CH3)2

C6H4-NHCO2C2H5







actividad

NH

N

O

NH

ONHR


C6H11 C6H5 CH2C6H5




NH

N

O

NH

ONH


N(CH3)2 CO2H OC6H5


C(CH3)3

R

Capiacutetulo 3

238






N

N

O

NH

ONH

R1 = H Br NO2

R2 = CH3 COCH3

R3 = H 2-Cl 4-Cl 4-NO2 4-(SO2NH2)

R3

R1

R2










NH

N

O

M

N

Cl

HSH

NH2

N

N

O

M

NH

SH

NH2

N

N

O

NH

HS

NH2




Capiacutetulo 3

239


















N

O

O

R1 = H CH3 F Cl I



4-ClC6H4 3-(OCH3)C6H4 2-(C6H5)C6H4


R1

NH

O

O

R1

R2

NH

N

O

NH

SNH2

R1

R2 R2


R2 = H CH3









Capiacutetulo 3

240










capiacutetulo


N

O

O

2

R


antichagaacutesica

E

coli

S

aureus

M

luteus

B

subtilis

PIC 25μM()

[b]

a CO2CH3 + (-) (-) (+) 281

b CO2C2H3 (-) (+)[a] (-) (-) -

c CO2CH(CH3)2 (-) (+)[a] [a] (-) 227

e CONH2 + (+)[a] (-) (+) 32

f CONHCH(CH3)2 (-) (-) (-) (-) 45

h CONHC6H5 (-) (-) (-) (-) -

i CONH(C2H3)2 (-) (+)[a] (-) (-) -

j CONH(CH3)C6H5 (-) (+)[a] (-) (-) 15

l COC6H5 (-) (-) (-) (-) -

Nifurtimox 1000







Capiacutetulo 3

241








Capiacutetulo 3

242













N

O

O

N

N

O

NH

SNH2

R

R

N

N

O

NH

ONH2

R

N

N

O

NH

SNH

R

N

N

O

NH

ONH

R

NH2NHCONH2HCl

NaOAcEtanolH2O

reflujo

NH2NHCSNH2

EtanolH2O

reflujo o MW

NH2NHCONHC6H5

EtanolH2O

reflujo

NH2NHCSNHC6H5

EtanolH2O

reflujo

30 31

33 32



Capiacutetulo 3

243







N

N

O

NH

SNH2

30

N

O

O

2

EtOHH2O

reflujo 2-4 hs

NH2NHCSNH2

RR

Compuesto 2

R

30

()

a CO2CH3 30a (97)

c CO2CH(CH3)2 30c (96)

e CONH2 30e (83)

















Capiacutetulo 3

244






N=C=S

R1NH2NH2H2O+

R2

R3

O50 EtanolH2O

AcOH reflujo

NH2NHCSNHC6H4R1 R2

R3

N

HN

HN

S

R1




Etanol reflujo

NH2NH2H2OO

R1

R2

N

R1

R2 Etanol reflujo

C6H5NCS

N

R1

R2

NH2 NH

NHC6H5

S






X

NH2

X

NH

S

NHNH2

NH

O

O

NH

N

O

NH

SNH

X

AcOH glacial

R

R R

2) NH2NH2H2O

60degC 1 h

X = C

1) CS2 KOH THF

TA 1 h

1) CS2 NaOH DMF

TA 1 h

2) NH2NH2H2O

60degC 45 min

X = N CH

Capiacutetulo 3

245













N

N

O

NH

YNHZ

R

Partida

R

Y

Z

Producto

Rendimiento

()



2e CONH2 O H 31e 91


2a CO2CH3 O C6H5 32a 91

2c CO2CH(CH3)2 O C6H5 32c 99



2a CO2CH3 S C6H5 33a 99

2c CO2CH(CH3)2 S C6H5 33c 99






Capiacutetulo 3

246










este capiacutetulo



N

N

O

NH

SNH2

R

30

a CO2CH3 422

c CO2CH(CH3)2 661

e CONH2 236

j CONH(CH3)C6H5 252

N

N

O

NH

ONH2

R

31

a CO2CH3 0

c CO2CH(CH3)2 0

e CONH2 0

j CONH(CH3)C6H5 0

N

N

O

NH

ONH

R

32

a CO2CH3 428

c CO2CH(CH3)2 176

e CONH2 211

j CONH(CH3)C6H5 447

N

N

O

NH

SNH

R

33

a CO2CH3 652

c CO2CH(CH3)2 867

f CONCH(CH3)2 465

j CONH(CH3)C6H5 421

Nifurtimox - 100


Capiacutetulo 3

247








actividad







comparaciones










concluir que


tripanomicida





Capiacutetulo 3

248


DE T CRUZI


DE T CRUZI

Capiacutetulo 3

249














N

N

O

NH

SNH2

R30

38

39

N

N

O

NH

R

NS

N

O

R

S

NN

HN

O

O

NN

NN

S

34

R

a R = CO2CH3

c R = CO2CH(CH3)2

f R = CONHCH(CH3)2

j R = CON(CH3)C6H5




R


Capiacutetulo 3

250






(Esquema 3)

N

N

R

O

NH

SNH

N

R

NH

NHN

S

O

N

R

NH

NHN

S

OHN

R

N

NHN

S

N

R

N

NN

SH

N

N

R

O

NH

SNH2

H2O reflujo

K2CO3

R = H alquilo

34


TIOSEMICARBAZONAS




(Esquema 4)

N

N

O

NH

SNH2

30j

NN

NN

SHK2CO3 oacute NaOH

H2O reflujo

N

O

N

O

34j (82)


ACETAMIDA (34j)

Capiacutetulo 3

251













NH

N

O

NH

SNH2


NH

N

NN

SH

35

NH

O

O

1

EtanolH2O

reflujo 4 h

NH2NHCSNH2

EtanolH2O

reflujo 6 h

NaOH

(99)(98)








Capiacutetulo 3

252

NH

N

NN

SH

NH

N

NN

SR

N

R

N

NN

SR35

36

37

ClCH2R (1 mmol)

K2CO3DMF

70degC

ClCH2R (2 mmoles)

K2CO3DMF

70degC

a R = CO2CH3

c R = CO2CH(CH3)2

j R = CON(CH3)C6H5



Agente alquilante

Relacioacuten molar

35Agente alquilante

Producto

()

ClCH2CO2CH3 11 36a (45)

ClCH2CO2CH3 12 37a (72)

ClCH2CO2CH(CH3)2 11 36c (62)

ClCH2CO2CH(CH3)2 12 37c (78)













moderados (54-62)

Capiacutetulo 3

253

N

N

O

NH

SNH2

R

30 38

N

O

R

S

NN

HN

O

O

ReflujoO

O

O

+4 h N

N

O

N

R

O

HN

S

O

H

CH3CO2-





30

R

Producto

()

30a CO2CH3 38a (54)

30c CO2CH(CH3)2 38c (57)


30j CONH(CH3)C6H5 38j (60)












30

R

Producto

()

30a CO2CH3 39a (99)

30c CO2CH(CH3)2 39c (92)


30j CONH(CH3)C6H5 39j (71)

Capiacutetulo 3

254

N

N

O

NH

SNH2

R

30

OCl

Reflujo 3h

-HCl

+C2H5OH

39

N

N

O

NH

R

NS

N

N

O

NH

R

NH

SO

N

N

O

NH

R

NS

OH

-H2O




compuestos 34-39











Capiacutetulo 3

255






N

R

N

NN

SH

34

c CO2CH(CH3)2 0

j CONH(CH3)C6H5 254

NH

N

NN

SR

36

a CO2CH3 86

c CO2CH(CH3)2 0

j CONH(CH3)C6H5 177

N

R

N

NN

SR

37

a CO2CH3 0

c CO2CH(CH3)2 97

j CONH(CH3)C6H5 65

NO

R

S

NN

HN

O

O

38

a CO2CH3 0

c CO2CH(CH3)2 0

f CONHCH(CH3)2 0

j CONH(CH3)C6H5 0

N

N

O

NH

R

NS

39

a CO2CH3 0

c CO2CH(CH3)2 0

f CONHCH(CH3)2 51

j CONH(CH3)C6H5 47

Nifurtimox - 100








Capiacutetulo 3

256

















N

N

R

O

N

NH2

S

H

N

N

R

O

NH

NH2

S

Syn Anti

R = H alquilo








Capiacutetulo 3

257












30j

2

7

6

5

43a 3

17a N

N

O

NH

SNH2

O

N

Capiacutetulo 3

258













30j

2

7

6

5

43a 3

17a N

N

O

NH

SNH2

O

N

Capiacutetulo 3

259




N

N

O

NH

ONH

O

O

32c

2

7

6

5

43a 3

17a

Capiacutetulo 3

260












cm-1 y 1140-940 cm-1 [14acd]





Date 02082013

39998 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 3992

-202

-10

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

1043

cm-1

T

342684

330098325926

316204

297520

287535

235863

169906

164892

161034

155442

149077

148306

146956

144609

137892

135926

128772126127

118594

114363110313

105813

103555

93497

8882283625

79069

74621

7077865956

589935708556119

49564


(30f)

N

N

O

NH

SNH2

O

HN

30f

Capiacutetulo 3

261

Date 02082013

39998 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 3992

-115

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

1060

cm-1

T 323915

306178

293527

235863

170484 166804

159684153320

149813

147293

144642

138470

135577

132492

127477

122270

118606116485

111085

107744

102213

79183

74828

69813

64549

59509

54964

50335
























N

N

O

NH

ONH

O

N

32j

Capiacutetulo 3

262



9

NH

2

7

6 544a

3

1

5a

8

N

NN

SH

9a 9b

35

Capiacutetulo 3

263




9

N

2

7

6 544a

3

1

5a

8

O

O

N

NN

S

O

O

9a 9b

37a

9

N

2

7

6 544a

3

1

5a

8

O

O

N

NN

S

O

O

9a 9b

37a

Capiacutetulo 3

264

Date 18102013

39998 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 3992

-111

0

10

20

30

40

50

60

70

80

879

cm-1

T

344411

298113

294487

292696

288035

264212259525

235863

213877

206844191891

172730

162729

157370

152356

150813

147139

143870

138258

137313

133799

124777

122849

118413

117009

115710

111062

108578107228

104450

99859

94277

93535

89870

89041

83506

80574

75213

72321

67499

56892

45433

42784

40997












eacutester 38c





NO

O

N

NN

S

O

O

37c

Capiacutetulo 3

265




N

O

O

O

S

NN

HN

O

O

38c

2

7

6

5

43a 3

17a

Capiacutetulo 3

266






Date 02082013

39998 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 3992

-52

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

954

cm-1

T 317030

309534

298541

174667171449

169461165856

162893

161608

149270146956

141942

140783

138249

136349

128056

124747

118992

110660

104512

96235

93535

88701

75788

71105

6684660546

56699

52842










amidas (Figura 13)






NO

O

O

S

NN

HN

O

O

38c

Capiacutetulo 3

267



N

N

O

NH

O

O

NS

39c

2

7

6

5

43a 3

17a

N

N

O

NH

O

O

NS

39c

2

7

6

5

43a 3

17a

Capiacutetulo 3

268

Date 02082013

39998 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 3992

163

20

30

40

50

60

70

80

90

100

1036

cm-1

T

318405

236204

174663

167784

161199

155220

146763

143677

141749

138828

136349

135123

127826

124364

116485

110699104335

102599

98549

79046

75974

72513

70348

6614962871

5706245489

Date 02082013

39998 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 3992

219

30

40

50

60

70

80

90

100

1068

cm-1

T

329972

307576

298456

168901

164313

161752

154863

147108144256

137892136068

127863

117063

110506

104142

93327

88240

77312

74907

71549

70189

6613764028

55731

45665


RESPECTIVAMENTE

39f

N

N

O

NH

O

HN

NS

N

N

O

NH

O

O

NS

39a

Capiacutetulo 3

269

PARTE EXPERIMENTAL

















propanol















Capiacutetulo 3

270




Meacutetodo A














Meacutetodo B
















Capiacutetulo 3

271







en este paso



disustituidos 37acj

















[12a hi]




Capiacutetulo 3

272









Capiacutetulo 3

273







Metodologiacutea














final de 5 mgml











ATCC 16404

Capiacutetulo 3

274

















Metodologiacutea


Tulahuen 2















Capiacutetulo 3

275







Metodologiacutea









al 10

Capiacutetulo 3

276









742 (t J = 72 Hz 1H H-6) 719 (d J = 72 Hz 1H H-7) 717 (t J

= 72 Hz 1H H-5) 470 (s 2H CH2) 369 (s 3H CH3)


1425 (C-7a) 1311 (C-6) 1302 (C-3) 1232 (C-5) 1207 (C-4)

1191 (C-3a) 1101 (C-7) 524 (CH3) 401 (CH2)

EM mz = M+ 292 (100)


412 N 1923




isopropilo




740 (t J = 76 Hz 1H H-6) 715 (t J = 76 Hz 1H H-5) 712 (d J

= 76 Hz 1H H-7) 493 (m 1H CH) 461 (s 2H CH2) 119 (d J =

64 Hz 6H CH3)


1441 (C-7a) 1327 (C-6) 1319 (C-3) 1248 (C-5) 1223 (C-4)

1207 (C-3a) 1116 (C-7) 708 (CH) 426 (CH2) 230 (CH3)

EM mz = M+ 320 (47) 43 (100)


499 N 1755


N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

SNH2

O

O

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

SNH2

O

O

Capiacutetulo 3

277




243ordmC [2c]





= 76 Hz 1H H-7) 433 (s 2H CH2)


2) 1436 (C-7a) 1317 (C-6) 1316 (C-3) 1234 (C-5) 1212 (C-3a) 1199 (C-4) 1104 (C-

7) 425 (CH2)

EM mz = M+ 277 (20) 44 (100)


404 N 2533

IR (KBr) = 3650 3427 3150 2981 1650 1605 14791346 1276 1145 750 cm-1 entre

otras



isopropilacetamida





H-6) 715 (t J = 74 Hz 1H H-5) 698 (d J = 74 Hz 1H H-7)



1432 (C-7a) 1311 (C-6) 1310 (C-3) 1229 (C-5) 1206 (C-4)

1193 (C-3a) 1099 (C-7) 422 (CH2) 411 (CH) 222 (CH3)

EM mz = M+ 319 (22) 43 (100)


540 N 2200

IR (KBr) = 3427 3301 3259 3162 2975 1699 1648 1610 1554 1491 746 cm-1 entre

otras

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

SNH2

O

NH2

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

SNH2

O

HN

Capiacutetulo 3

278



fenilacetamida




Hz 1H H-4) 757-746 (m 5H N-C6H5) 742 (t J = 76 Hz 1H

H-6) 716 (t J = 76 Hz 1H H-5) 707 (d J = 76 Hz 1H H-7)

429 (s 2H CH2) 321 (s 3H CH3)


2) 1436 (C-7a) 1427 (Cipso-C6H5) 1315 (C-6) 1311 (C-3)

1305 (Cm-C6H5) 1288 (Cp-C6H5) 1278 (Co-C6H5) 1234 (C-

5) 1211 (C-4) 1196 (C-3a) 1108 (C-7) 420 (CH2) 377 (CH3)

EM mz = M+ 367 (19) 107 (100)


470 N 1900








1H H-4) 748 (t J = 76 Hz 1H H-6) 722 (t J = 76 Hz 1H H-

5) 720 (d J = 76 Hz 1H H-7) 462 (s 2H CH2)



N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

SNH2

O

N

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

SNH2

O

OH

Capiacutetulo 3

279





Hz 1H H-4) 743 (t J = 77 Hz 1H H-6) 714 (t J = 77 Hz

1H H-5) 711 (d 1H H-7) 693 (sa 2H NH2) 466 (s 2H CH2)

370 (s 3H CH3)


CO-NH2) 1433 (C-7a) 1323 (C-3) 1320 (C-6) 1255 (C-4)

1229 (C-5) 1156 (C-3a) 1098 (C-7) 528 (CH3) 413 (CH2)

EM mz = M+ 276 (20) 117 (100)


436 N 2035






09 Hz 1H H-4) 743 (dt J = 77 09 Hz 1H H-6) 714 (dt J =

77 09 Hz 1H H-5) 709 (dd J = 77 09 Hz 1H H-7) 680 (sa


6H CH3)


NH2) 1434 (C-7a) 1322 (C-3) 1319 (C-6) 1255 (C-4) 1229 (C-

5) 1155 (C-3a) 1098 (C-7) 695 (CH) 416 (CH2) 220 (CH3)

EM mz = M+ 304 (22) 43 (100)


533 N 1847


N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

ONH2

O

O

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

ONH2

O

O

Capiacutetulo 3

280









(NH-CO-NH2) 1440 (C-7a) 1328 (C-3) 1318 (C-6) 1253 (C-4)

1225 (C-5) 1157 (C-3a) 1097 (C-7) 425 (CH2)

EM mz = M+ 261 (26) 117 (100)


425 N 2679

IR (KBr) = 3638 3430 3133 2981 1690 1650 1605 14791346 1276 1145 750 cm-1

entre otras



metilacetamida



Hz 1H H-4) 758-746 (m 5H C6H5) 741 (t J = 76 Hz 1H

H-6) 710 (t J = 76 Hz 1H H-5) 698 (d J = 76 Hz 1H H-7)

680 (sa 2H NH2) 424 (s 2H CH2) 320 (s 3H CH3)



(C-3) 1318 (C-6) 1305 (Cm-C6H5) 1278 (Cp-C6H5) 1253

(C-4) 1232 (Co-C6H5) 1225 (C-5) 1155 (C-3a) 1100 (C-7)

420 (CH2) 377 (CH3)

EM mz = M+ 351 (18) 107 (100)


N 1995


N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

ONH2

O

NH2

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

ONH2

O

N

Capiacutetulo 3

281









370 (s 3H CH3)


CO-NH) 1441 (C-7a) 1395 (Cipso-C6H5) 1343 (C-3) 1329

(C-6) 1300 (Cm-C6H5) 1261 (Cp-C6H5) 1242 (C-4) 1235 (C-

5) 1203 (Co-C6H5) 1161 (C-3a) 1106 (C-7) 534 (CH3) 420 (CH2)

EM mz = M+ 352 (58) 233 (100)


455 N 1585






CO-NH-C6H5) 818 (d J = 77 Hz 1H H-4) 760 (d J = 78



77 Hz 1H H-7) 707 (t J = 78 Hz 1H Hp-C6H5) 496 (m

1H CH) 462 (s 2H CH2) 121 (d J = 62 Hz 6H CH3)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1689 (CO2) 1653 (C-2) 1537


1334 (C-6) 1305 (Cm-C6H5) 1266 (C-4) 1247 (C-5) 1240

(Cp-C6H5) 1208 (Co-C6H5) 1166 (C-3a) 1111 (C-7) 706

(CH) 428 (CH2) 231 (CH3)

EM mz = M+ 380 (47) 261 (100)


527 N 1468


N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

ONH

O

O

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

ONH

O

O

Capiacutetulo 3

282








717 (t J = 77 Hz 1H H-5) 702 (d J = 77 Hz 1H H-7) 701

(d J = 76 Hz 1H Hp-C6H5) 438 (s 2H CH2)



1320 (C-6) 1303 (Cm-C6H5) 1246 (C-4) 1243 (C-5) 1217

(Cp-C6H5) 1212 (C-3a) 1210 (Co-C6H5) 1113 (C-7) 434 (CH2)

EM mz = M+ 337 (17) 93 (100)


444 N 2080







CO-NH-C6H5) 814 (d J = 76 Hz 1H H-4) 760-756 (m 6H




J = 76 Hz 1H H-7) 427 (s 2H CH2) 336 (s 3H CH3)





NHC6H5) 1154 (C-3a) 1102 (C-7) 420 (CH2) 377 (CH3)

EM mz = M+ 427 (14) 107 (100)


499 N 1643


N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

ONH

O

NH2

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

ONH

O

N

Capiacutetulo 3

283







(dd J = 76 08 Hz 1H H-4) 745 (dd J = 81 14 Hz 2H

Hm-C6H5) 742 (dt J = 76 08 Hz 1H H-6) 730 (tt J = 81

14 Hz 1H Hp-C6H5) 719 (dt J = 76 08 Hz 1H H-5) 682


13C-RMN (DCl3C) δ = 1759 (CS) 1675 (CO2) 1609 (C-2)

1425 (Cipso-C6H5) 1376 (C-7a) 1314 (C-6) 1302 (C-3)

1289 (Cm-C6H5) 1265 (Cp-C6H5) 1240 (Co-C6H5) 1237 y

1210 (C-4 y C-5) 1194 (C-3a) 1092 (C-7) 529 (CH3) 408

(CH2)

EM mz = M+ 368 (48) 93 (100)


434 N 1516




isopropilo




78 09 Hz 1H H-4) 744 (t J = 76 Hz 2H Hm-C6H5) 740

(dt J = 78 09 Hz 1H H-6) 717 (dt J = 78 09 Hz 1H H-

5) 680 (da J = 78 Hz 1H H-7) 728 (t J = 76 Hz 1H Hp-

C6H5) 510 (m 1H CH) 450 (s 2H CH2) 128 (d J = 62 Hz

6H CH3)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1759 (CS) 1665 (CO2) 1609 (C-2)

1376 (C-7a) 1427 (Cipso-C6H5) 1314 (C-6) 1289 (Cm-

C6H5) 1264 (Cp-C6H5) 1240 (Co-C6H5) 1237 (C-3) 1236 (C-4) 1209 (C-5) 1194 (C-

3a) 1092 (C-7) 702 (CH) 412 (CH2) 217 (CH3)

EM mz = M+ 396 (59) 93 (100)

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

SNH

O

O

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

SNH

O

O

Capiacutetulo 3

284


511 N 1410




isopropilacetamida







387 (m 1H CH) 106 (d J = 64 Hz 6H CH3)


2) 1438 (Cipso-C6H5) 1389 (C-7a) 1318 (C-3) 1317 (C-6)

1289 (Cm-C6H5) 1266 (Cp-C6H5) 1261 (Co-C6H5) 1234 (C-4)

1216 (C-5) 1197 (C-3a) 1105 (C-7) 427 (CH2) 413 (CH) 228 (CH3)

EM mz = M+ 395 (39) 43 (100)


538 N 1777








77 09 Hz 1H H-4) 751 (t J = 74 Hz 2H Hm-NC6H5) 745-




675 (da J = 77 Hz 1H H-7) 427 (s 2H CH2) 329 (s 3H

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

SNH

O

HN

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

SNH

O

N

Capiacutetulo 3

285

CH3)


y Cipso-NHC6H5) 1377 (C-7a) 1313 (C-3) 1306 (C-6) 1305 1288 1289 1272 1264

1244 (C-Ar) 1234 (C-4) 1209 (C-5) 1194 (C-3a) 1094 (C-7) 418 (CH2) 379 (CH3)

EM mz = M+ 443 (53) 107 (100)


481 N 1574






799 (d J = 76 Hz 1H H-9) 762 (t J = 76 Hz 1H H-7) 743 (d

J = 76 Hz 1H H-6) 733 (d J = 76 Hz 1H H-8)


1230 (C-8) 1219 (C-9) 1177 (C-9a) 1130 (C-6)







Hz 1H H-9) 768 (t J = 77 Hz 1H H-7) 764 (da 2H J = 78



321 (s 3H CH3)



1316 (C-7) 1299 (Cp-C6H5) 1289 (Co-C6H5) 1251 (C-8) 1231 (C-9) 1185 (C-9a) 1135

(C-6) 444 (CH2) 388 (CH3)

EM mz = M+ 349 (40) 216 (100)


436 N 1998


9

NH

2

7

6 544a

3

1

5a

8

N

NN

SH

9a 9b

9

N

2

7

6 544a

3

1

5a

8

O

N

N

NN

SH

9a 9b

Capiacutetulo 3

286





76 Hz 1H H-9) 768 (t J = 76 Hz 1H H-7) 755 (d J

= 76 Hz 1H H-6) 742 (t J = 76 Hz 1H H-8) 418 (s

2H CH2) 368 (s 3H CH3)


5a) 1310 (C-7) 1225 (C-8) 1215 (C-9) 1175 (C-9a) 1127 (C-6) 524 (CH3) 325 (CH2)

EM mz = M+ 274 (18) 146 (100)


370 N 2047






J = 76 Hz 1H H-9) 768 (t J = 76 Hz 1H H-7) 756

(d J = 76 Hz 1H H-6) 742 (t J = 76 Hz 1H H-8)

492 (m J = 62 Hz 1H CH) 412 (s 2H CH2) 118

(d J = 62 Hz 6H CH3)


5a) 1311 (C-7) 1227 (C-8) 1217 (C-9) 1176 (C-9a) 1129 (C-6) 688 (CH) 330 (CH2)

216 (CH3)

EM mz = M+ 302 (20) 215 (100)


463 N 1857


9

NH

2

7

6 544a

3

1

5a

8

N

NN

S

O

O

9a 9b

9

NH

2

7

6 544a

3

1

5a

8

N

NN

S

O

O

9a 9b

Capiacutetulo 3

287





J = 77 Hz 1H H-9) 754-738 (m 7H H-6 H-7


1H H-8) 407 (s 2H CH2) 343 (s 3H CH3)



(C-8) 1221 (C-9) 1179 (C-9a) 1109 (C-6) 330 (CH2) 383 (CH3)



428 N 2001






(t J = 76 Hz 1H H-7) 747 (t J = 76 Hz 1H H-8)

735 (d J = 76 Hz 1H H-6) 506 (s 2H N-CH2) 411

(s 2H S-CH2) 378 (s 3H CH3) 377 (s 3H CH3)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1695 y 1672 (CO2) 1666 (C-3)

1466 (C-4a) 1415 (C-9b) 1408 (C-5a) 1311 (C-7)

1235 (C-8) 1226 (C-9) 1183 (C-9a) 1098 (C-6) 529 y 527 (CH3) 421 (N-CH2) 333 (S-

CH2)

EM mz = M+ 346 (43) 287 (100)


403 N 1612


9

N

2

7

6 544a

3

1

5a

8

O

O

N

NN

S

O

O

9a 9b

9

NH

2

7

6 544a

3

1

5a

8

N

NN

S

N

O

9a 9b

Capiacutetulo 3

288


(37c)




769 (t J = 77 Hz 1H H-7) 749 (t J = 77 Hz 1H H-

8) 734 (d J = 77 Hz 1H H-6) 510 (m J = 61 Hz

1H NCH2CO2-CH) 509 (m J = 61 Hz 1H



126 (d J = 61 Hz 6H SCH2CO2CH-(CH3)2)


1410 (C-9b) 1409 (C-5a) 1309 (C-7) 1234 (C-8) 1226 (C-9) 1183 (C-9a) 1099 (C-6)


EM mz = M+ 402 (25) 315 (100)


554 N 1387







9) 764 (t J = 77 Hz 1H H-7) 746-729 (m


713 (d J = 71 Hz 2H Ho-C6H5) 482 (s 2H N-

CH2) 404 (s 2H S-CH2) 335 (s 3H CH3) 326

(s 3H CH3)



C6H5) 1275 1268 (Co-C6H5) 1232 (C-8) 1223 (C-9) 1183 (C-9a) 1103 (C-6) 434 (N-


EM mz = M+ 496 (1) 390 (100)


492 N 1690


9

N

2

7

6 544a

3

1

5a

8

O

O

N

NN

S

O

O

9a 9b

9

N

2

7

6 544a

3

1

5a

8

O

N

N

NN

S

N

O

9a 9b

Capiacutetulo 3

289


de metilo (38a)



10 Hz 1H H-4) 734 (dt J = 75 10 Hz 1H H-6) 711 (dt J

= 75 10 Hz 1H H-5) 707 (dd J = 75 10 Hz 1H H-7)


210 (s 3H COCH3)


(CO2) 1674 (CO-N-N) 1432 (N=C-S) 1417 (C-7a) 1306 (C-6) 1281 (C-3a) 1242 1240


EM mz = M+ 376 (12) 43 (100)


430 N 1483

IR (KBr) = 3205 3095 2950 1740 1716 1689 1622 1489 1394 1229 756 706 cm-1

entre otras


de isopropilo (38c)



10 Hz 1H H-4) 734 (dt J = 77 10 Hz 1H H-6) 711 (dt J

= 77 10 Hz 1H H-5) 704 (dd J = 77 10 Hz 1H H-7)

495 (m J = 63 Hz 1H CH) 457 (d J = 176 Hz 1H CH2)

454 (d J = 176 Hz 1H CH2) 216 (s 3H COCH3) 210 (s

3H COCH3) 121 (d J = 63 Hz 3H CH3) 119 (d J = 63

Hz 3H CH3)



(C-4 y C-5) 1097 (C-7) 747 (C-3) 695 (CH) 422 (CH2) 227 225 (COCH3) 220 219

(CHCH3)

EM mz = M+ 404 (9) 43 (100)


494 N 1392

IR (KBr) = 3170 3095 2985 1748 1715 1695 1659 1616 1382 1247 758 711 cm-1

entre otras

N

O2

7

6

5

43a 3

17aO

O

S

NN

HN

O

O

N

O2

7

6

5

43a 3

17aO

O

S

NN

HN

O

O

Capiacutetulo 3

290





65 Hz 1H CONH) 742 (dd J = 77 10 Hz 1H H-4) 735

(dt J = 77 10 Hz 1H H-6) 711 (dt J = 77 10 Hz 1H H-

5) 693 (dd J = 77 10 Hz 1H H-7) 429 (s 2H CH2) 387





1243 1240 (C-4 y C-5) 1095 (C-7) 746 (C-3) 437 (CH) 412 (CH2) 228 y 227

(COCH3) 226 (CHCH3)

EM mz = M+ 403 (16) 43 (100)


529 N 1730

IR (KBr) = 3359 3182 2981 1693 1676 1652 1627 1531 1405 1282 750 711 cm-1

entre otras





5H C6H5) 737 (d J = 74 Hz 1H H-4) 732 (t J = 74 Hz

1H H-6) 706 (t J = 74 Hz 1H H-5) 697 (d J = 74 Hz

1H H-7) 428 (d J = 166 Hz 1H CH2) 410 (d J = 166


209 (s 3H NH-COCH3)



(C-3a) 1239 (C-4) 1237 (C-5) 1098 (C-7) 744 (C-3) 424 (CH2) 373 (NCH3) 227


EM mz = M+ 451 (3) 43 (100)


474 N 1558



N

O2

7

6

5

43a 3

17aO

HN

S

NN

HN

O

O

N

O2

7

6

5

43a 3

17aO

N

S

NN

HN

O

O

Capiacutetulo 3

291







Hz 1H H-7) 459 (s 2H CH2) 382 (s 3H CH3)



1302 (C-3) 1297 (C-6) 1288 (Co-C6H5) 1282 (Cp-C6H5)

1259 (Cm-C6H5) 1231 (C-5) 1202 (C-4) 1201 (C-3a)

1090 (C-7) 1055 (C-5-tiazol) 414 (CH2) 217 (CH3)

EM mz = M+ 392 (78) 43 (100)


410 N 1424



(39c)



Hz 2H Ho) 773 (dd J = 76 08 Hz 1H H-4) 744 (t J = 77

Hz 2H Hm) 737-733 (m 2H Hp H-6) 718 (dt J = 76 08


H-7) 513 (m 1H CH) 454 (s 2H CH2) 129 (d J = 62 Hz

6H CH3)



1301 (C-3) 1298 (C-6) 1287 (Co-C6H5) 1280 (Cp-C6H5)


700 (CH) 412 (CH2) 218 (CH3)

EM mz = M+ 420 (54) 43 (100)


475 N 1328


N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

O

O

NS

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

O

O

NS

Capiacutetulo 3

292





79 Hz 2H Ho-C6H5) 774 (d J = 77 Hz 1H H-4) 745 (t



J = 77 Hz 1H H-7) 444 (s 2H CH2) 412 (m 1H CH)

091 (d J = 63 Hz 3H CH3) 089 (d J = 63 Hz 3H CH3)





(CH3)

EM mz = M+ 419 (50) 43 (100)


508 N 1676










1H H-7) 434 (s 2H CH2) 334 (s 3H CH3)



1345 (Cipso-C-C6H5) 1304 (Cm-N-C6H5) 1303 (C-3) 1298



379 (CH3)

EM mz = M+ 467 (34) 107 (100)

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

O

HN

NS

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

O

N

NS

Capiacutetulo 3

293


458 N 1505








76 Hz 1H H-5) 690 (d J = 76 Hz 1H H-7) 432 (s 2H CH2)


7a) 1285 (C-3) 1269 (C-6) 1219 (C-4) 1215 (C-3a) 1172 (C-5) 1089 (C-7) 414 (CH2)




(d J = 144 Hz 1H NH2) 754-743 (m 5H C6H5) 738 (d J =

76 Hz 1H H-4) 719 (t J = 76 Hz 1H H-6) 701 (t J = 76

Hz 1H H-5) 692 (d J = 76 Hz 1H H-7) 424 (s 2H CH2)

318 (s 3H CH3)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1657 (CO-N) 1607 (C-2) 1424



N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH2

O

NH2

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH2

O

N

Capiacutetulo 3

294




Res 2013 22 1972ndash1978




2013 iii 424-435










503






1563-1572




4947







38 163-172

Capiacutetulo 3

295



48 3045-3050






4455











Eur J Med Chem 2011 46 106-121






2008 xi 187-194








Capiacutetulo 3

296


5889





621-636



129-132






1999 J Braz Chem Soc 2001 12 273-324






146 601-620










Capiacutetulo 3

297



2008 43 2323-2330








Group UK Ltd 1989 ISBN 0-470-21414-7



Chem 1979 22 855-862



Molecules 2011 16 6408-6421






Chinese J Chem 2006 24 1773-1776











Capiacutetulo 3

298



Med Chem Lett 2010 20 4661-4664











2010 2 322-329












2007 2 7-12









2000

Capiacutetulo 3

299



















Med Chem 1999 42 1941-1950

Capiacutetulo 3

300




Synthesis (2007) 6 829-834






I

RESUMEN



























II

ABSTACT







radiation


















II

IacuteNDICE GENERAL

Agradecimientos I





Resumen XIII

Abreviaturas XVI









11












50



microondas

61


Resultados 66


III











125



125




129






11akl

140


Antecedentes 141










Antecedentes 154



IV

metilo









235






242











34-39

254






V


CAPIacuteTULO 1



41







distinta acidez

51


baacutesico

54





66



68




73



80



81

CAPIacuteTULO 2








VI






164




170







CAPIacuteTULO 3









VII








CAPIacuteTULO 1





41



49



52



53



CAPIacuteTULO 2



123





130


en caliente

131




134


VIII





20

137





140



141


metiacutelico

142




quinureacutenico

152



153


neutro

159


baacutesico

160





165




PCM en DMF

166




171



172

IX


PCM en DMF

CAPIacuteTULO 3



242



tiosemicarbazonas

250


acetamida (34j)

250





253



254

X




CAPIacuteTULO 1






73








77



78



79



82



83



84



85



86



86



87

XI



87


(5k)

88


quinolinona (5k)

88





90



91



91



(2h)

93

CAPIacuteTULO 2



150



PCM en DMF

167



PCM en DMF

173



178





179



181


XII

metilo (21a)



CAPIacuteTULO 3


T cruzi

248


de T cruzi

248



257



258



259


(30f)

260



261




263



264





respectivamente

268

XIII

RESUMEN













4kl y 11akl













2






cuales implican

XIV












como catalizador











capiacutetulo














XV







tripanomicida



XVI

ABREVIATURAS






1






NH

O

O

N

O

OH

NH

OH

O

NH

OH

OH

NH

O

NH

OH

R

R

R

R

R

R

I

II

III

NH

NH

R R

O OH

IV












2












NH

O

O

NH

OH

Isatina (I)

Indol

intestino

NH

NH

O

Indoxilo (IV)

NH

O

Indigo

HN

O

NH

O

Indirrubina

NH

O

NH

OH

O

Dioxindol (II)

hiacutegado

Fenilalanina

Triptofano

NH

NH2

CO2H

intestino

NH2

CO2H



3







4






NH

O

O

RX X = Cl Br I SO4R


E+Nu-

R1

























5




N

O

O

R1

N

O

N

R1

N

O

N

R1

X

R1 = CH2C6H5

X = O CH2

N

O

R1

N R2


R2 = 4-Cl-C6H4 4-(SO2NH2)C6H4


NHC6H5 NR4R5

NH2R2

EtOH AcOH

[4adem]

NH2NHCYNHR2

[4f-k]

23-diaminopiridina

EtOH oacute AcOH

N

O

R1

N NH


Y = O S


NHR2Y

N

O

R1

NHHN

N

R1 = H CH3 COCH3

N

O

R1

N

EtOH AcOH

[4l]

NH

NR2

O

R1 = H


2-(CH3)C6H4-CH2 3-(CH3)C6H4-CH2

NH

N

H2N

O

R2

1) -aminoaacutecido

MeOH calor


[4p]N

O

R1

NR1

R2

R3

R4


[4bc]

DiaminaEtOH reflujo

[4a]






6

N

O

O


4-ClBz 4-(CO2CH3)Bz

4-CNBz C6H5 COCH3

R2 = H F Cl Br NO2

R1

N

O

R1

Creatinina NaOAc

AcOH MW [4q]

CNCHP(C6H5)3

C6H6 80degC

R1 = H CH3 CH2C6H5

R2 = H 4-Br 5-NO2 5-Br

5-I 6-Br 7-Br 7-C2H5

R3 = CH3 C6H5 C(CH3)3

CH(OH)CH3

OCH3 OC2H5

CH3COR3

(C2H5)2NH N

O

R1

R1 = R2 = H

R3 = COCH3 COC6H5

2-NO2C6H4

NaOEtEtOH

XCH2COR3

(C6H5)3P

DCM TA

[4r]

N

O

R1

R3

N

O

R1

O



[4s]

HON

HNO

NH

CH3

R1 = H

R2 = Br

R3 = R4 = H CH3 C2H5 n-C4H9

OOR3

CO2R3


CH(CO2C2H5)2

R2 = H

R3 = CH3 C2H5

OR3

HO

O

N

O

R1

R3

CO2R3

CO2R3

NO

R1

NC

R1 = H

R2 = Cl

(C6H5)3P

OC2H5O

C6H6 80degC

[4v]

N

O

R1

OC2H5

O

R3

R4

P(C6H5)3

N

O

R1

R3

R4

OC2H5O

OH

R1 = H

R2 = 6-OCH3 7-CH3 6-CH3 7-Cl

7-CF3 6-F 7-CH3 67-di-CH3

R3 = C5H9 C6H11 C7H13 4-F-C6H4

R2

R2

R2

R2

R2

R1 = H

R2 = Br


CH2OC6H5

THF -78degC[4v]

N

O

R1

R3

1) TsNHNH2 MeOH

2) NaOH H2O TA


[4v][4w]

R2

[4x] [4tu]

R2

Cl

R2

R2



7




NH

O

O

NH-

O

Nu-

Nu

O

NH

O-

Nu

O







N

O

O

N

O

Nu-

Nu

O

Y H

Y N

Y

H

ONu





NH

CO2Na

O

R

O

N

O

O

NHO

R

R = alquilo arilo

COR

CO2H

NH

COR

-CO2

NaOH

NH

COR

CO2Na

H

HO

H+

-H2O


8


NH

O

O

NH

CONu

O

Nu-

Y

E

X

NE

Y

NuO

R

R






NH

O

O

N

CO2H

C6H5

OOCH3

+ KOH C2H5OH

70degC 72 h

OCH3

X X

(53-100)X = 5-F 5-I 6-F 6-I

7-F 7-I

N

O

OH

O

OCH3

X







9

NH

O

O

H2O

NH

OH2

O

ONH

OH

O

OH NH2

OH

O

O

Naranja

NH2

CO2H

O

Amarillo

NH2

CO2-Na+

O

Amarillo

NH

O

O

Naranja

OH- H+







NH

O

O

N

O

O

NaOEt

EtOH

Na+

Naranja Violeta

N

O

O

Na+

N

O

O

Na+


10














NH

O

O

ClCO2C2H5

TEA Benceno N

O

O

OO


11






































12




N

O

R4

S

NHN

R1

R3

R2

N

O

N

X

X = CH2 O

R = OC6H5

O

R

N

O

N

O

R

N

O

R3

OR2

R4

R5

R1 = CH3 OCH3 NO2


R2 R3 R4 R5 = H Br

N

R1

R2

N

NNR3

R1 = CH3 Ar (CH2)2

R2 = H OCH3 Cl NO

R3 = NH(CH2)2OH

NH(CH2)2C(CH3)2OH

IV

NH

O

O

R

I

R1

II

N

O

R3

OR2

R4

R5



R1


III

V

N

R1

O

R1 = H OCH3 Cl

R2 = H CH3

VI

N

R2

N

O

N

CH3

NH

S

N

VIII

NH

O

R1

R1 = Cl Br CN


R2

VII

N

O

R2

H2C

R1

NN

N

F O

CO2H

R3R1 = H Cl Br


N-NHCONH2


R1

R2

IX

R1 = H C2H5

R2 = H C2H5


alquilo entre otros








13






































14




15

















N

O

CO2H

Norfloxacina

F

N

HN

N

O

CO2H

Ciprofloxacina

F

N

HNN

Tipifarnib

O

Cl

NH2

N

N










16



N

OH

CONR2Ar

N

OH

COX

O

NN

OH

COX

O

N

R

OR1N

CONHAr

OH

O

RR1N

OH

COX

O

R N

OH

COX

N

R

O

N

OH

COX

O

NRRR

R = H alquilo

I II III IV

V VI VIII

N

OH

COXN

O

R

VII




N O

OH

N

O

Roquinimex





[12a]







17








[14c-o]








NH

O

N

OH










NO NHOH

R R


18














NH

O

N

OH

4-hidroxiquinolina

N

O

N

O




R3

R3

R1

R2

R1 R1

R1

R2

R2R2






4-quinolinona








19












N

OR

N

ORacute

OMe2+





carboxiacutelico

NH

O

OH

CO2H











20

N

O

NaORacuteRacuteOH

NH

CO2C2H5

OH

O

O

CO2C2H5











21



to 1999 J Braz Chem Soc 2001 12 273-324















23-diones J Med Chem 2007 50 1876-1885








133



1990 55 2963-2966


1990 39 195-203


Chem Res (S) 1999 632-633


22









125-127





1981 46 2764-2766






Med Chem 2011 46 106-121








49 819-822



38 163-172







23








129-132








1171







48 487-501






2108




Chem Lett 2006 16 2109-2112





24









J Am Chem Soc 1931 53 317-319




4533-4541


Chem Soc (B) 1964 539-543


2004 40 257-294




51 424-437


Chem 1973 315(2) 339-44













25



Bioorg Med Chem 2008 16 3118-3124





3448












2026

















26











2002 65 455-464



















Med Chem Lett 2001 11 279-282





Farmac 2001 140 411-416


27




J Med Chem 1992 35 4727-4738




1791-1799



Chem Lett 2007 17 406409





Med Chem 1991 34 1243-1252










2004







31 1831-1840



4238


28



[12] Entre otras












Chem 1985 22 193-206













2003 13 1187-1189




323554z




29



125 114712p



2277








1577-1582





1954 505-513












Chem Pharm Bull 1997 45 1642-1652


Rev 1993 73 229-308





30


4239















Abstr 1969 70 106489b






2001 9 2061-2071





Chem Soc 1951 73 1923-1929



129-136





76 1-84


31








Ges 1900 33 2630-2634






1281-1288



155-160
















361-366


32










1881-1890





307-313

CAPIacuteTULO 1


Capiacutetulo 1

33
















NHR

N

R

COY

O

Catalizador oacute

agente ciclante

NH

O

O

1

Base

N

O

O

RCH2X

N

O

O

CH2R

N

OCH2R

O

1-

23

X = Cl Br I RSO4

COCl

COYY = Cl OC2H5


Capiacutetulo 1

34















Na+K+1-

N

O

O

2

Etanol

R = H CH3

CO2C2H5

2 hs

RCH2X

R









N

O

O

Ag+-

Ag+1-

R1

CH2X

R2+

N

OCH2R2

O

R1 = H Cl Br CH3



R1

Benceno

TA

Capiacutetulo 1

35







[1jk]

N

O

O

HH

R2

X

Ag

1-

R1




















Capiacutetulo 1

36

NH

O

O

1

N

O

O

R




DMF

TA 30 min

(33-98)




NH

O

O

N

O

O

R


R2 = H Br I NO2



DMF

TA 2-4 hs

(21-95)

R1

R2

R1

R2 C CH











grupo NO2

NH

O

O

N

O

O1) CuCO3Cs2CO3

DMF TA

2) Br(CH2)3Cl

50-70degC 1 h

(90)

O2N O2N

Cl

Capiacutetulo 1

37







NH

O

O

N

O

O

(83)

25degC 24 hs

O O

i-Pr2NEt

MEMCl DCM












NH

O

O

1

+X-CH-R

B-

X-CH2-R

NH

O

OR

X

NH

O

O R

4R = COC6H5

2-NO2C6H4

4-NO2C6H4

-X-


Capiacutetulo 1

38














irradiaron a 800 W

NH

O

1) K2CO3 H2O MW

O2) ClCH2C6H5 NaI

MW 7 min

N

O

(72)

O

R = H Cl

R R



NH

O

K2CO3 X-CH2-Ar

OACN KI MW

160deg 10 minN

O

(85-96)

O

R1 R1R1 = H 5-F 7-F 5-Cl 7-Cl

5-CH3 5-OCF3

R2 = 4-Br 3-OCH3 4-OCH3


R2




Capiacutetulo 1

39

NH

O

KFaluacuteminaACNO

300W 180deg 25 minN

O

(91-97)

O

R

Y

Y = H Cl

+ X R

X = Br Cl

Y





NH

O

O

R2

R1

TEA DMF

70degC

R3

OH

R3

O

O

+ N

O

O

R2

R1

R3

OH

R3

(72-92)R1 = H C4H9 Br

R2 = H CH3 Br

R3 = C(CH3)3

O

R3 R3








de N-arilisatinas

NHR1

(COCl)2

R2 NR2 O

Cl O

aacutec Lewis

R2

R1

N

O

O

R1

R1 = arilo alquilo


Capiacutetulo 1

40




NH N O

EtO O

PCl5 HCl N

O

OCOCl

CO2Et

NO2 NO2NO2

(43)(99)





heterociacuteclico

Capiacutetulo 1

41







N

O

O

H

N

O

O

CH2R

Base

1 2a-l

X = Cl Br I

X-CH2-R NaORacute

RacuteOHNH

R

O

OH

5a-l





Compuestos 2 y 5 R

a CO2CH3

b CO2C2H5

c CO2CH(CH3)2

d CO2C(CH3)3

e CONH2

f CONHCH(CH3)2

g CONHC6H11

h CONHC6H5

i CON(C2H5)2

j CONH(CH3)C6H5

k p-NO2C6H4

l COC6H5



Capiacutetulo 1

42
















N

O

O

H

N

O

O

C2H5

Base

1 2m

C2H5I


DMF (5 mL)

70degC 2 hs

1

(1 mmol)

2mC2H5I (1 mmol)

Base

(1 mmol)

2m

()

K2CO3 78

Cs2CO3 77

CaH2 81

LiOHH2O [a]

TEA 57

NMM 52

[b] 66



-

Capiacutetulo 1

43













K2CO3 (1 mmol)

70degC 2 hs

1

(1 mmol)

2mC2H5I (1 mmol)

Solvente

(5 mL)

2m

()

DMF 78

NMP 76

ACN 58

DMSO 33

HMPT 24














Capiacutetulo 1

44




DMF (5 mL)

70degC

2mK2CO3

1

(1 mmol)

K2CO3

(mmol)

Tiempo

(hs)

2m

()

0 10 [a]

05 3 38

10 2 78

13 2 80







la sal

Capiacutetulo 1

45








NO

O

HN

O

O

K2CO3 (13 mmol)

DMF (5 mL)1 2

XCH2R (11 mmol)

R

Comp 2

(1 mmol)

XCH2R

(11 mmol)

Temperatura

(degC)

Tiempo

(hs)

Rto

()











k BrCH2(p-NO2C6H4 80 1 74[a]












Capiacutetulo 1

46

















NH

O

O COC6H5

4l



1 oacute Na+1-

(1 mmol)

Isatina

(1 mmol)

Base

(13 mmol)

Solvente

(5 mL)

Condiciones

(ordmC hs)

2l

()

4l [b]

()

1 K2CO3 NMP [a] 70degC 1 h 17 [c] [e]



1 K2CO3 DMF TA 1 h 0 92



Na+1

- - DMF 70degC 1 h [c e] [f]

1 K2CO3 DMF[f] 80degC 1 h 66 22





Capiacutetulo 1

47






















NH

O

K2CO3O

NH

O

HO

acetona

O

RX N

O

HO

O

R

(83-98)


CH2C6H5

o-DCB

N

O160-165degC

R

(85-96)

O

1

CH2-C CH





Capiacutetulo 1

48



N

O

O

N

O

O

CH2COAr

N

OSi(CH3)3

O

Na+1-

(CH3)3SiCl

DMF

120degC 3 hs

- (CH3)3SiXNa+

DMF

50degC 1 h

(58-71)

Ar = C6H4Cl

C6H4Br

X = Cl Br

ArCOCH2X

























Capiacutetulo 1

49

NH

O

K2CO3

O

NH

O

HO

O

N

O

HO

O

acetona

80degC 24 hs

o-DCB

1

O

TEA

TA 24 hs

(74)

6

7

OCl

K2CO3

OX

DMF

50degC 6 hs

N

O

O

8

O

O

O 160-165degC

2 hs

2l

X = Cl Br







microondas

Capiacutetulo 1

50















de Rekhter [9a]


















NH

O

OH

5kNO2

Capiacutetulo 1

51


DISTINTA ACIDEZ [a]

Agente


O

O

2

R

NH

O

O R

4

NH

R

OOH

5

Otros

(degChs) () ()[c] () ()

IC2H5 K2CO3DMF 70-80 2[d] 2m (89) - - -



10(22)






ICH2COC6H5 K2CO3DMF 20-25 2 - 4l (92) -



















quinolinona 5k

Capiacutetulo 1

52

NH

O

OH

R

5kl

NH

O

O

1

NH

O

4kl

O

ICH2-R

R

NaOC2H5

C2H5OH

0-5degC

k R = C6H4NO2

l R = COC6H5

C2H5OH

20-25degCN

O

O

2kl

NaOC2H5

NaOC2H5

C2H5OH

R










5)







(Esquema 6)

Capiacutetulo 1

53

NH

O

OR

O

H

R

NH

RO2C

NaOR

NH

CO2RO

R

HNH

O

O

H

RacuteO-

ROH

4kl

R

NH

O

OH

R

5kl

H

k R = C6H4NO2

l R = COC6H5















NH

O

O

NH

HOH

O +

9

NH

O

NHHOHO

O

1 10

Cl-CH2-CO2CH3

NaOC2H5C2H5OH

0-5degC



Capiacutetulo 1

54













N

O

R

H

O

R`





N

O

R`

R

OH


BAacuteSICO

Comp Agente












Capiacutetulo 1

55




N

O H

O

NO2

N

O

H

O

NO2

(E)-11k (Z)-11k






[11a-d]

Cl

HO

N

O

HCH3

O-









Capiacutetulo 1

56


















N

O

R

H

O

N

O

H

R

O

(E)-11 (Z)-11

NH

O

R

H

O

4








Capiacutetulo 1

57



N

O

R

H

O

(E)-11

RacuteO-

N

O-R H

O

ORacute

N

O- R-CH-ORacute

O

2n

a R = CO2CH3

k R = C6H4NO2


Capiacutetulo 1

58








Ag2CO3 (13 mmol)

50degC 24 hs

1RCH2I (4 mmol)

(1 mmol)N

O

O

CH2R

2

N

O

OCH2R

3

NH

OR

H

O

4

+ +

RCH2I[a]

(4 mmoles)

Solvente

(5 mL)

2

()

3

()

4

()

Otros

()

ICH2CH3 C6H6 2m (40) 3m (12) - 13 (13) [b]

ICH2CH3 HCCl3 2m (26) 3m (15) - 13 (18)


ICH2C6H4NO2 C6H6 2k (40) - - [bd]

ICH2C6H4NO2 HCCl3 2k (50) 3k (30) - [d]

ICH2COC6H5 C6H6 2l (40) - 4l (20) [bd]

ICH2COC6H5 HCCl3 2l (50) - 4l (35) [d]

















Capiacutetulo 1

59








N

O

O

H

N

O

O

- N

O

O

C2H5

N

O

OC2H5

1 Ag+1- 2m3m

Ag2CO3 +

1-

NO

O

N

OC2H5

OH

13

C2H5I

Ag2CO3

C2H5IN

O

O

N

OC2H5

OC2H5

14















Capiacutetulo 1

60




los iniciales

Capiacutetulo 1

61



Introduccioacuten































Capiacutetulo 1

62



posible




ambiental






























Capiacutetulo 1

63








otros)


cabo






reaccioacuten





















Capiacutetulo 1

64





































Capiacutetulo 1

65















Capiacutetulo 1

66












NO

O

2

R

Comp 2 R

b CO2C2H5

f CONHCH(CH3)2

j CONH(CH3)C6H5

k C6H4NO2

l COC6H5

m CH3

n H

o n-C3H7

p C6H5

q CH=CHC6H5

r CH2Br

s (CH2)2CO2C2H5

t







Capiacutetulo 1

67



































Capiacutetulo 1

68







2f Na+1


2f Na+1







2j Na+1

- ClCH2CONCH3 C6H5 - DMF 5300 43 - -


2k Na+1

- BrCH2C6H4NO2 - DMF 4300 71 2 80 58


2l Na+1

- BrCH2COC6H5 - DMF 4320 62[f] - -

2m 1 IC2H5[g] K2CO3[b] DMF 3300 90 130 70 78

2n 1 ICH3[g] K2CO3[b] DMF 3300 95 1 70 80

2o 1 Br n-C4H9 K2CO3[b] DMF 3400 90 2 70 85

2o Na+1

- Br n-C4H9 - DMF 5500 69 - -


2p Na+1

- ClCH2C6H5 - DMF 5400 66 - -

2p Na+1

-Al2O3 ClCH2C6H5 - - 4700[d] 62 - -


2q Na+1

- BrCH2CH=CHC6H5 - DMF 3300 67 - -




2s Na+1

- Cl(CH2)3CO2C2H5 - DMF 6500 28 - -

2s Na+1

-Al2O3 Cl(CH2)3CO2C2H5 - - 8800[d] [l] - -











Capiacutetulo 1

69








convencional (25)






solvente (Tabla 6)






















Capiacutetulo 1

70


Isatina

(1 mmol)

RI [a]

(11 mmol01 mmol)

Base

(13 mmol)

Solv

(5 mL)

Condiciones 2

()

4

()



Na+1



Na+1



mmol de NaI

Capiacutetulo 1

71



ALQUILANTES














N

O

O

H

N

O

O

H

N

O

O

H

N

O

O

H

N

O

O

H

2

7

6

5

43a

3

17a

1

NH

O

O2

7

6

5

43a

3

17a

Capiacutetulo 1

72




N

O

O

H

N

O

O

H

N

O

O

H

N

O

O

H

N

O

O

H

2

7

6

5

43a 3

17a



1

NH

O

O1596

1124

1386

1230

12481180 1846

1509







(1596 ppm)








15 Hz)





Capiacutetulo 1

73



el H-4 (Figura 4)




Isatina DMSO-d6 758 717 764 693

2i DCCl3 762 713 758 688

DMSO-d6 760 716 767 705

2j DCCl3 761 713 758 677

DMSO-d6 762 712 765 708













N

O

O

N

O

2

7

6

5

43a 3

7a

2i

1

Capiacutetulo 1

74










N

O

O

N

O

RR

I

N

O

O

N

O

RR

II






N

O

O

N

O

2

7

6

5

43a 3

7a

2i

1

Capiacutetulo 1

75










N

O

O

N

O

2

7

6

5

43a 3

7a

2i

1

N

O

O

N

O

2j

2

7

6

5

43a 3

7a 1

Capiacutetulo 1

76

















N

O

O

N

O

2j

2

7

6

5

43a 3

7a 1

Capiacutetulo 1

77




N

O

O

O

2l

2

7

6

5

43a 3

7a 1

N

O

HO

O

O

7

2

7

6

5

43a 3

7a 1

Capiacutetulo 1

78

















2

7

6

5

43a 3

17a NH

O H

O

NO2

ab

cd

(E)-4k

Capiacutetulo 1

79



2

7

6

5

43a 3

17a NH

O H

O

NO2

ab

cd

(E)-4k

Capiacutetulo 1

80




(E)-4k

N

O H

O

NO2

DCCl3 638 678 725 692 485

DMSO-d6 635 672 725 696 486

NH

O

O

H

O

(E)-4l

DCCl3 712 695 729 693 500

N

O

O

H

(E)-11a

OO

DCCl3 747 716 744 695 429

DMSO-d6 718 708 746 716 426

N

O H

O

NO2

(E)-11k

DCCl3 639 680 732 691 487

N

OH

O

NO2

(Z)-11k

DCCl3 726 716 744 693 474

N

O

O

H

O

(E)-11l

DCCl3 713 692 735 690 500

DMSO-d6 688 696 739 714 522

Capiacutetulo 1

81




(E)-4k

N

O H

O

NO2

DCCl3 1717 619 1201 1231 1217 1307 1109 1440 637

DMSO-d6 1720 624 1205 1234 1221 1311 1113 1445 641

NH

O

O

H

O

(E)-4l

DCCl3 1724 611 1194 1247 1233 1311 1111 1424 638

N

O

O

H

(E)-11a

OO

DCCl3 1674 666 1193 1247 1232 1312 1090 1484 597

DMSO-d6 1694 599 1192 1238 1233 1318 1104 1461 598

N

O H

O

NO2

(E)-11k

DCCl3 1708 618 1199 1232 1227 1308 1090 1454 640

N

OH

O

NO2

(Z)-11k

DCCl3 1693 620 1226 1218 1228 1308 1089 1447 659

N

O

O

H

O

(E)-11l

DCCl3 1702 609 1193 1244 1233 1311 1090 1454 637

DMSO-d6 1697 606 1194 1233 1231 1316 1103 1460 641

Capiacutetulo 1

82


















(E)-11a

2

7

6

5

43a3

17a N

O

O

H

OO

Capiacutetulo 1

83







(E)-11a

2

7

6

5

43a3

17a N

O

O

H

OO

Capiacutetulo 1

84









2

7

6

5

43a3

17a N

O

O

H

O

(E)-11l

Capiacutetulo 1

85








mayor Rf








2

7

6

5

43a3

17a N

O H

O

NO2

ab

cd

(E)-11k

Menor Rf

2

7

6

5

43a3

17a N

OH

O

NO2

a

bc

d

(Z)-11k

Mayor Rf

Capiacutetulo 1

86





2

7

6

5

43a3

17a N

O H

O

NO2

ab

cd

(E)-11k

2

7

6

5

43a3

17a N

OH

O

NO2

a

bc

d

(Z)-11k

Capiacutetulo 1

87


11k





2

7

6

5

43a3

17a N

OH

O

NO2

a

bc

d

(Z)-11k

2

7

6

5

43a3

17a N

O H

O

NO2

ab

cd

(E)-11k

Capiacutetulo 1

88








QUINOLINONA (5k)


QUINOLINONA (5k)

NH

O

OH

NO2

5k

2

8

7

6

54a 4

8a 1

3

a

bc

d

NH

O

OH

NO2

5k

2

8

7

6

54a 4

8a 1

3

a

bc

d

Capiacutetulo 1

89














N

O

O

3m

2

7

6

5

43a 3

7a 1

N

O

O

3m

2

7

6

5

43a 3

7a 1

Capiacutetulo 1

90














N

O

O

N

OH

O2

7

6

5

43a 3

17a

2acute

7acute

6acute

5acute


1acute7aacute

13

Capiacutetulo 1

91

N

N

OCH2CH3

OH

13

HH

H

H

H

H

O

O










N

O

O

N

O

O

2acute

7acute

6acute

5acute


1acute7aacute

2

7

6

5

43a

3

17a

14

Capiacutetulo 1

92













N

O

H

O

N

O

H

O-+









N

O

O

R

2

est C=O 1770-1730 cm-1

est C=C 1620-1590 cm -1 y

1470-1450 cm-1

def C-H 770-750 cm-1


Capiacutetulo 1

93



Date 18102013

39998 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 3992

-220

-10

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

947

cm-1

T

345598

305677

300855

297191

293334

236152234127

196906

193937

174342

173184

161227147514

142422

139756

137689

135963134177

127670

124882

123034

118130

115135

109735

106599

103949

94113

87363

86399

83892

81951

75783

74427

69813

5669955534

48719

47436

Date 18102013

39998 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 3992

-94

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

974

cm-1

T

345984

330748327084

320527

314739

309863

306834

304712

292486

280798

236193234315

196520188413

174496

170037

167013

161226160000

155807

149656

147149

144823

138059

137120

135141

131142

130330125879

117753

110120

103756

101238

94113

89292

86187

81578

76563

75350

69526

57202

52018

49939

47587



N

O

O

O

O

2d

N

O

O

HN

O

2h

Capiacutetulo 1

94





































Capiacutetulo 1

95



0200 mm)



solventes




corresponda




Instruments







NaI













Capiacutetulo 1

96



literatura [1b]































Capiacutetulo 1

97

















eluyendo con DCM


de sodio como base
















Capiacutetulo 1

98


Tabla 9
























Tabla 12

Capiacutetulo 1

99















H-7) 428 (s 2H N-CH2) 373 (s 3H O-CH3)


1266 y 1247 (C-4 y C-5) 1177 (C-3a) 1108 (C-7) 524 (O-CH3) 473 (N-CH2)

EM mz = M+ 219 (29) 132 (100)

IR = 2992 1740 1728 1606 1341 754 cm-1 entre otras









1262 y 1244 (C-4 y C-5) 1179 (C-3a) 1105 (C-7) 634 (O-CH2) 478 (N-CH2) 143




N

O

O

O

O

2

7

6

5

43a 3

17a

N

O

O

O

O

2

7

6

5

43a

3

17a

Capiacutetulo 1

100





Hz 1H H-6) 718 (t J = 77 Hz 1H H-5) 680 (d J = 77 Hz

1H H-7) 511 (m 1H CH) 448 (s 2H CH2) 128 (d J = 62

Hz 6H CH3)


1256 y 1242 (C-4 y C-5) 1177 (C-3a) 1102 (C-7) 702 (CH) 415 (CH2) 217 (CH3)

EM mz = M+ 247 (47) 132 (100)


IR = 2983 1736 1614 1472 1218 753 cm-1 entre otras






Hz 1H H-6) 717 (t J = 77 Hz 1H H-5) 680 (d J = 77 Hz

1H H-7) 441 (s 2H CH2) 148 (s 9H CH3)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1826 (C-3) 1657 (CO2) 1581 (C-2)

1506 (C-7a) 1384 (C-6) 1255 y 1241 (C-4 y C-5) 1176 (C-3a) 1102 (C-7) 834

(C(CH3)3) 421 (CH2) 280 (CH3)

EM mz = M+ 261 (13) 57 (100)


IR = 1732 1613 1472 1276 750 cm-1 entre otras







CH2)

N

O

O

O

O

2

7

6

5

43a 3

17a

N

O

O

O

O

2

7

6

5

43a

3

17a

N

O

O

NH2

O

2

7

6

5

43a

3

17a

Capiacutetulo 1

101


1244 y 1235 (C-4 y C-5) 1177 (C-3a) 1107 (C-7) 425 (CH2)

EM mz = M+ 204 (31) 132 (100)

IR = 3680 3660 2981 2938 1736 1656 1346 1055 761 cm-1 entre otras


N 1367





J = 77 Hz 1H H-6) 757 (d J = 77 Hz 1H H-4) 713 (t J = 77

Hz 1H H-5) 697 (d J = 77 Hz 1H H-7) 426 (s 2H CH2)

386 (m 1H CH) 102 (d J = 68 Hz 6H CH3)


1243 y 1233 (C-4 y C-5) 1176 (C-3a) 1107 (C-7) 427 (CH) 408 (CH2) 222 (CH3)

EM mz = M+ 246 (40) 132 (100)


570 N 1133

IR = 3265 2974 1740 1649 1609 1378 748 cm-1 entre otras





763 (t J = 76 Hz 1H H-6) 757 (d J = 76 Hz 1H H-4)

713 (t J = 76 Hz 1H H-5) 696 (d J = 76 Hz 1H H-7)

427 (s 2H CH2) 353 (m 1H NH-CH) 169-150 (m 5H

C6H11) 124-102 (m 5H C6H11)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1831 (C-3) 1647 (CO-N) 1583

(C-2) 1507 (C-7a) 1381 (C-6) 1243 y 1233 (C-4 y C-5) 1176 (C-3a) 1107 (C-7) 479

(NH-C) 427 (N-CH2) 323 (C6H11) 251 (C6H11) 245 (C6H11)

EM mz = M+ 286 (21) 161 (100)


N 981

IR = 3318 1741 1683 1613 1553 1472 751 cm-1 entre otras

N

O

O

HN

O

2

7

6

5

43a 3

17a

N

O

O

HN

O

2

7

6

5

43a

3

17a

Capiacutetulo 1

102





74 Hz 1H H-6) 763 (d J = 74 Hz 1H H-4) 748 (d J =


713 (t J = 74 Hz 1H H-5) 709 (t J = 78 Hz 1H Hp-

C6H5) 702 (d J = 74Hz 1H H-7) 456 (s 2H CH2)



(Co-C6H5) 1175 (C-3a) 1110 (C-7) 431 (CH2)

EM mz = M+ 280 (35) 132 (100)


N 1004

IR = 3302 2930 2854 1743 1655 1612 1546 1346 cm-1 entre otras





77 Hz 1H H-6) 713 (t J = 77 Hz 1H H-5) 688 (d J = 77



CH3) 116 (t J = 72 Hz 3H CH3)




Hz 3H CH3)


1253 y 1239 (C-4 y C-5) 1177 (C-3a) 1110 (C-7) 417 (N-CH2) 416 (N-CH2) 409 (N-

CH2) 144 (CH3) 129 (CH3)


1249 y 1238 (C-4 y C-5) 1177 (C-3a) 1118 (C-7) 417 (N-CH2) 411 (N-CH2) 406 (N-

CH2) 145 (CH3) 134 (CH3)

EM mz = M+ 260 (20) 72 (100)

N

O

O

HN

O

2

7

6

5

43a

3

17a

N

O

O

N

O

2

7

6

5

43a

3

17a8

Capiacutetulo 1

103


617 N 1081

IR = 2976 1738 1651 1614 1471 760 cm-1 entre otras








1H H-5) 677 (d J = 79 Hz 1H H-7) 427 (s 2H CH2) 333 (s

3H CH3)






y C-5) 1177 (C-3a) 1104 (C-7) 422 (CH2) 379 (CH3)



1235 (C-4 y C-5) 1172 (C-3a) 1114 (C-7) 419 (CH2) 372 (CH3)

EM mz = M+ 294 (51) 134 (100)


N 947

IR = 2938 1734 1613 1595 1494 1346 759 cm-1 entre otras






764 (dd J = 77 10 Hz 1H H-4) 751 (dt J = 77 10


N

O

O

N

O

2

7

6

5

43a

3

17a

N

O

O2

7

6

5

43a

3

17a

NO2

ab c

d

Capiacutetulo 1

104




(C-6) 1281 (C-c) 1258 y 1243 (C-4 y 5) 1244 (C-b) 1177 (C-3a) 1105 (C-7) 434

(CH2)

EM mz = M+ 282 (87) 90 (100)

IR = 1732 1612 1471 1345 1177 754 694 cm-1 entre otras






J = 77 08 Hz 1H H-5) 670 (da J = 77 Hz 1H H-7) 518 (s

2H CH2)



(Cm-C6H5) 1255 y 1240 (C-4 y C-5) 1178 (C-3a) 1105 (C-7) 463 (CH2)

EM mz = M+ 265 (12) 105 (100)

IR = 3544 1726 1683 1610 1469 1342 1226 757 690 cm-1 entre otras

N-Etilisatina (2m)




1H H-6) 711 (t J = 77 Hz 1H H-5) 690 (d J = 77 Hz 1H H-7)




EM mz = M+ 175 (93) 118 (100)

IR = 1729 1609 1470 1219 772 cm-1 entre otras

N

O

O

O

2

7

6

5

43a

3

17a

N

O

O2

7

6

5

43a 3

17a

Capiacutetulo 1

105

N-Metilisatina (2n)




1H H-6) 711 (t J = 77 Hz 1H H-5) 690 (d J = 77 Hz 1H H-7)




EM mz = M+ 161 (95) 104 (100)

IR = 1745 1727 1607 1470 756 cm-1 entre otras



Aislado como aceite



74 Hz 1H H-6) 710 (t J = 74 Hz 1H H-5) 689 (d J = 74 Hz





CH2-CH2-CH2) y 136 (CH3)

EM mz = M+ 203 (41) 132 (100)




[16m]


77 Hz 1H H-6) 727-749 (m 5H C6H5) 717 (t J = 77 Hz 1H






IR = 1732 1612 1471 1349 1177 754 694 cm-1 entre otras

N

O

O2

7

6

5

43a 3

17a

N

O

O2

7

6

5

43a 3

17a

N

O

O2

7

6

5

43a 3

17a

Capiacutetulo 1

106





= 77 Hz 1H H-6) 737-724 (m 5H C6H5) 712 (t J = 77

Hz 1H H-5) 696 (d J = 77 Hz 1H H-7) 668 (d J = 159


CH=CH) 45 (d J = 62 Hz 2H CH2)




EM mz = M+ 263 (26) 146 (100)

IR = 3457 1739 1614 1471 1276 1261 764 750 cm-1 entre otras





1H H-6) 717 (t J = 78 Hz 1H H-5) 700 (d J = 78 Hz 1H H-7)



4 y C-5) 1209 (C-3a) 1166 (C-7) 491 (N-CH2) y 357 (CH2-Br)

EM mz = M+ 253 (100) 255 (97) 254 (11)







4H CH2)



(C-7 y 7acute) y 485 (CH2)

N

O

O2

7

6

5

43a

3

17a

N

O

O

Br

2

7

6

5

43a

3

17a

N

O

O

N

O

O

2

7

6

5

43a 3

17a

2acute

7acute

6acute

5acute

4acute3aacute3acute

1acute7aacute

Capiacutetulo 1

107



Aislado como aceite


J = 73 Hz 1H H-6) 714 (t J = 73 Hz 1H H-5) 698 (d J =




J = 71 Hz 3H CH3)



226 (N-CH2-CH2) y 139 (CH3)

EM mz = M+ 261 (52) 132 (100)







1H H-5) 698 (dd J = 80 y 08 Hz 1H H-7) 585 (s 1H CH)


[16a]


1254 y 1243 (C-4 y C-5) 1161 (C-3a) 1129 (C-7) 631 (CH2) 563 (CH) 139 (CH3)


EM mz = M+ 305 (19) 147 (100)

IR = 1743 1613 1472 1369 1313 1246 1182 1158 1025 756 471 cm-1 entre otras


N

O

O2

7

6

5

43a

3

17a

O

O

N

O

O

O

O

2

7

6

5

43a

3

17a

O

O

Capiacutetulo 1

108




1H-RMN (DCl3C) δ = 823-819 (m 4H H-46c-

C6H5) 752-748 (m 4H H-57b-C6H5) 529 (s 2H

CH2)


(C-6) 1284 (C-c) 1283 y 1242 (C-4 y C-5) 1238 (C-b) 1236 (C-7) 1094 (C-3a) 684

(CH2)

EM mz = M+ 282 (5) 137 (100)


O-Etilisatina (3m)




80 Hz 1H H-7) 757 (t J = 80 Hz 1H H-6) 753 (dd J = 80



4 y 5) 1211 (C-3a) 1200 (C-7) 616 (CH2) 140 (CH3)








1H H-4) 485 (s 1H CH)




(s 1H CH)


(C-b) 1283 (C-c) 1231 (C-4) 1217 (C-5) 1201 (C-3a) 1109 (C-7) 637 (CH) 619 (C-3)

N

O

O2

7

6

5

43a

3

17a

N

O

O2

7

6

5

43a

3

17a NO2

a

b c

d

2

7

6

5

43a 3

17a NH

O H

O

NO2

ab

cd

Capiacutetulo 1

109


1287 (C-b) 1240 (C-c) 1234 (C-4) 1221 (C-5) 1205 (C-3a) 1113 (C-7) 641 (CH) 624

(C-3)

EM mz = M+ 282 (88) 120 (100)

IR = 3625 3600 3000-2840 (sa) 1738 1620 1598 1449 1339 1054 1033 762 cm-1

entre otras



PF 162-163degC lit 1615-162degC [4a]




1H H-6) 712 (dd J = 76 11 Hz 1H H-4) 695 (t J = 76 Hz

1H H-5) 693 (d J = 76 Hz 1H H-7) 500 (s 1H CH)



1194 (C-3a) 1111 (C-7) 638 (CH) 611 (C-3)

EM mz = M+ 265 (14) 77 (100)

IR = 3150-2800 (sa) 1742 1700 1688 1622 1597 1470 1449 1338 1229 1013 927




PF 370-372degC lit 329-332degC [16h]


825 (d J = 88 Hz 2H H-c) 802 (d J = 70 Hz 1H H-5)

773 (d J = 88 Hz 2H H-b) 756 (t J = 70 Hz 1H H-7)

733 (d J = 70 Hz 1H H-8) 722 (t J = 70 Hz 1H H-6)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1625 (C-3) 1590 (C-4) 1465

(C-d) 1418 (C-a) 1385 (C-8a) 1330 (C-b) 1317 (C-7) 1238 (C-5) 1231 (C-c) 1218 (C-

6) 1157 (C-4a) 1156 (C-8) 1112 (C-2)

EM mz = M+ 282 (50) 120 (100)


IR = 3558-3200 3010 2996 1634 1521 1345 1273 1216 759 cm-1 entre otras


8

7

6

54a

8a NH

O

OH43

2

1

NO2

ab

c

d

2

7

6

5

43a 3

17a NH

O

O

H

O

Capiacutetulo 1

110








(t J = 77 Hz 1H H-6)



1222 (C-5) 1203 (C-4a) 1105 (C-8) 1047 (C-3)

EM mz = M+ 265 (31) 160 (100)


IR = 3500-3240 2990 2924 1661 1620 1600 1463 1449 1320 1266 1204 1017 722

cm-1 entre otras





4) 715 (t J = 69 Hz 1H H-6) 690 (t J = 69 Hz 1H H-5) 676 (d J



literatura [16j]





IR = 3362 3315 1713 1619 758 cm-1 entre otras

2

7

6

5

43a 3

17a NH

O

HO

O

8

7

6

54a

8a NH

O

OH

O

43

2

1

Capiacutetulo 1

111





= 76 Hz 1H H-4) 725 (t J = 76 Hz 1H H-6) 707 (t J = 76 Hz

1H H-5) 665 (d J = 76 Hz 1H H-7) 526 (d J = 177 Hz 1H N-




2) 1432 (C-7a) 1345 (Cipso-C6H5) 1339 (Cp-C6H5) 1304 (C-

3a) 1289 (Co-C6H5) 1289 (Cm-C6H5) 1282 (C-6) 1238 (C-4) 1221 (C-5) 1089 (C-7)

727 (C-3) 507 (CO-CH2) 463 (N-CH2) 308 (CH3)

EM mz = M+ 287 (19) 269 (100)

IR = 3544 3328 1713 1683 1610 758 692 cm-1 entre otras







1H H-4) 695 (t J = 78 Hz 1H H-5) 688 (d J = 78 Hz 1H

H-7) 554 (d J = 184 Hz 1H CH2) 549 (d J = 184 Hz 1H

CH2) 527 (s 1H CH)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1914 y 1930 (CO) 1704 (C-2)




EM mz = M+ 383 (317) 105 (100)

IR = 3544 1742 1718 1685 1616 1469 1342 1226 757 703 691 cm-1 entre otras

2

7

6

5

43a 3

17a N

O

HO

O

O

aacute

bacute

cacutedacute

2

7

6

5

43a 3

17a N

O

O

H

O

a b

c

d

O

Capiacutetulo 1

112

Dioxindol (9)


PF 166-168degC lit 167-168degC [16k]


4) 719 (t J = 70 Hz 1H H-6) 688 (t J = 70 Hz 1H H-5) 663 (d J



(C-4 y 5) 1087 (C-7) 687 (C-3)

IR = 3660 3315 1713 1469 762 cm-1 entre otras

Isatido (10)




71 Hz 1H H-4) 721 (t J = 71 Hz 1H H-6) 693 (t J = 71


OH)



687 (C-3 y 3acute)

EM mz (20eV) = M+ (296) (10) 149 (100)





78 11 Hz 1H H-6) 716 (dt J = 77 09 Hz 1H H-5) 695 (d J =


NCH3)


= 78 16 Hz 1H H-4) 716 (dd J = 78 16 Hz 1H H-7) 708 (dt J



1232 (C-5) 1193 (C-3a) 1090 (C-7) 666 (C-3) 597 (CH) 528 (OCH3) 269 (NCH3)

2

7

6

5

43a

3

17a NH

O

H OH

NH

O

HN

HOHO

O

2

7

6

5

43a

3

17a

2acute

5acute

6acute

7acute7aacute1acute

3acute

4acute

3aacute

2

7

6

5

43a 3

17a N

O

O

H

O O

Capiacutetulo 1

113


1233 (C-5) 1192 (C-3a) 1104 (C-7) 599 (C-3) 598 (CH) 531 (OCH3) 272 (NCH3)

EM mz = M+ 233 (63) 176 (100)


IR = 3100 2898 1737 1725 1617 1495 1472 1346 1211 1129 754 cm-1 entre otras






1H H-7) 680 (dt J = 77 13 Hz 1H H-5) 639 (dd J = 77 13 Hz

1H H-4) 487 (s 1H CH) 332 (s 3H CH3)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1708 (C-2) 1481 (C-d) 1454 (C-7a) 1405

(C-a) 1308 (C-6) 1278 (C-c) 1238 (C-b) 1232 (C-4) 1227 (C-5)

1199 (C-3a) 1090 (C-7) 640 (CH) 618 (C-3) 268 (CH3)


IR = 3034 2359 2341 1718 1614 1527 1350 765 744 cm-1 entre otras





(d J = 88 Hz 1H H-b) 744 (dt J = 78 12 Hz 1H H-

6) 726 (dd J = 78 12 Hz 1H H-4) 716 (dt J = 78

12 Hz 1H H-5) 693 (da J = 78 Hz 1H H-7) 474 (s

1H CH) 316 (s 3H CH3)


(C-b) 1229 (C-c) 1228 (C-5) 1226 (C-3a) 1218 (C-4) 1089 (C-7) 659 (CH) 620 (C-3)

266 (CH3)


IR = 3076 2941 1722 1620 1600 1515 1347 750 736 cm-1 entre otras


2

7

6

5

43a 3

17a N

O

H

O

NO2

a

bc

d

2

7

6

5

43a 3

17a N

O H

O

NO2

ab

cd

Capiacutetulo 1

114





(dt J = 77 10 Hz 1H H-6) 713 (dd J = 77 10 Hz 1H H-4)

692 (dt J = 77 Hz 1H H-5) 690 (d J = 77 Hz 1H H-7) 500

(s 1H CH) 333 (s 3H CH3)




(s 1H CH) 325 (s 3H CH3)


C6H5) 1311 (C-6) 1290 (Co-C6H5) 1284 (Cm-C6H4) 1244 (C-4) 1233 (C-5) 1193 (C-

3a) 1090 (C-7) 637 (CH) 609 (C-3) 269 (CH3)



(C-3a) 1103 (C-7) 641 (CH) 606 (C-3) 272 (CH3)


IR = 2993 1734 1687 1605 1470 1339 754 690 cm-1 entre otras








= 77 Hz 1H H-6) 695 (d J = 77 Hz 1H H-8) 306 (s 3H CH3)



(C-4a) 1218 (C-6) 1083 (C-8) 1040 (C-3) 259 (CH3)


IR = 3321 2976 1672 1621 1458 1323 1255 1214 754 722 cm-1 entre otras

2

7

6

5

43a 3

17a N

O

O

H

O

8

7

6

54a

8a N

O

OH

O2

4

3

Capiacutetulo 1

115





(d J = 77 Hz 1H H-4) 755 (t J = 77 Hz 1H H-6) 753 (d J

= 77 Hz 1H H-7) 746 (t J = 77 Hz 1H H-5) 724 (t J = 79



= 70 Hz 3H CH3)


7a) 1386 (C-6acute) 1312 (C-6) 1295 (C-5) 1289 (C-7) 1269 (C-4) 1261 (C-3a) 1253 (C-


EM mz = M+ 322 (1) 249 (100)

IR = 3430 3000 1757 1720 1606 1266 765 750 cm-1 entre otras








142 71 Hz 1H H-8) 354 (cd J = 160 70 Hz 1H H-10)

351 (cd J = 160 70 Hz 1H H-10) 145 (t J = 71 Hz 3H H-

911) 128 (t J = 70 Hz 3H H-911)




C-11)

EM mz = M+ 350 (42) 146 (100)



N

O

O

N

OH

O2

7

6

5

43a 3

17a

2acute

7acute

6acute

5acute


1acute7aacute

8

9

N

O

O

N

O

O

2acute

7acute

6acute

5acute


1acute7aacute

2

7

6

5

43a

3

17a8

9

10

11

Capiacutetulo 1

116



Chem Soc 1928 6 1179-1190


1300


424-437


1942 75B 1072-1085



3189


mencionadas





77 6269-6280




Rev 1975 75 1-20





1975 to 1999 J Braz Chem Soc 2001 12 273-324







Capiacutetulo 1

117


Chem 1973 315(2) 339-44




15 2553-2557














10 2501-2504














Capiacutetulo 1

118


Int Ed 2004 43 6250-6284















3448






2013 iii 424-435


148





48 487-501




Capiacutetulo 1

119


J Prakt Chem 1999 341 186-190





4947


1992 Vol 161 p 37




Int 1992 24 287-307




Comp 2005 41 1119-1120
















Chem Res (S) 1999 632-633



Capiacutetulo 1

120





Chem 1988 25 1905-1909



Pharmazie 2002 57 602-605





2007 9 1745-1748



Tetrahedron 2012 68 1483-1491















9199-9223


Chem 2001 73 193-198

Capiacutetulo 1

121








J Org Chem 1977 42 1344-1348




1960



219-235


70 517-551



Chem Soc 1956 2202-2207






1171







Capiacutetulo 1

122



62 6462]


66378 [Chem Abstr 1983 98 179379d]





Chem Comm 1995 60 1357-1366





2005 70 7418-7421


1455-1464





CAPITULO 2




Capiacutetulo 2

123







implican








NH

R

OH

O

NH

R

OH

O

NH

R

O

N

O

O

CH2R

R = CO2R

CONRRacute

COAr

4-NO2C6H4

NH

O

O R

5

H

NH

R

O

4 R = COAr

4-NO2C6H4

2 R = CO2R

CONRRacute

COAr

21 R = CO2R

CONRRacute

Derivatiz



Derivatiz



21 R = CO2H

Aacutecido 3-


5 R = CO2H

A1 A2[a]

B2B1




Capiacutetulo 2

124



respectivamente

NH

O

CO2R N

O

CO2R

R

N

OR

CO2R

+Alquilacioacuten

21a R = CH3

21b R = C2H5

24a R = CH3

24b R = C2H5

25a R = CH3

25b R = C2H5




capiacutetulo

Capiacutetulo 2

125











N-CH2-COR1

O

O

NH

OH

COR1

O

NaOR

ROH

R2 R2









N-CH2COR

O

O

NaORacuteCO2Racute

CO-N-CH-COR

NH

O-

COR

O

C

CO-NH-CH-COR

NH

O

COR

O

RacuteO-

HRacuteO-H3O+

NH

OH

COR

O

ORacute

O

R = OR NRRacute Ar


Capiacutetulo 2

126




SO2

N-CH2-COR

SO2

NH

OH

CORNaORacuteacute

RacuteacuteOH


Alquilo arilo

O




alcoacutexidos [3]

SO2

NH

OH

C2ORacute

SO2

NCH3

OH

CONHR

2) H2N-R DMF

o xileno calor

R = PiroxicamN

N O

CH3

N

S

N

S CH3

R = Isoxicam

R = Sudoxicam

R = Meloxicam

SO2


2) ICH3 Base

1) ICH3 Base

tolueno

O









Capiacutetulo 2

127



N

N-CH2COR

O

O

NaORacute

RacuteOH NH

OH

COR

O

NNH

OH

COR

O

N

+



NN-CH2COR

O

O

NaORacute

RacuteOH NH

OH

COR

O

N NH

OH

COR

O

N

+









N

O

NaORacuteRacuteOH

NH

CO2C2H5

OH

O

O

CO2C2H5





Capiacutetulo 2

128

NH

O

OH

CO2H N

O

O

CO2H

+

1) NaOCH3CH3OH

75-80degC 3-4 hs

N

O

O

CO2C2H5

2) HCl dil

Producto principal





Capiacutetulo 2

129










N

O

O

2

RNH

OOH

R

5

NaORacuteRacuteOH

100-120degC

Compuestos 2 y 5 R

a CO2CH3

b CO2C2H5

c CO2CH(CH3)2

d CO2C(CH3)3

e CONH2

f CONHCH(CH3)2

g CONHC6H11

h CONHC6H5

i CON(C2H5)2

j CONH(CH3)C6H5

k (p-NO2)C6H4 [a]

l COC6H5







Capiacutetulo 2

130



N

O

O

2

R

NaORacuteRacuteOH

NH

O

O

R

100-120degC



CO2Racute

O

NH

R

-RacuteO-

NH

O

OH

R

5

CO2Racute

O

N R100-120degC

R = CO2R

CONRR

COC6H5















Capiacutetulo 2

131

2a-d

NH

O

OH

R

5a-d

+

N

H

O

OH

15a-d

NaORacute

N

O

O

CO2H

+

R


NH

O

OH

CO2H

+

a R = CO2CH3

b R = CO2C2H5

c R = CO2CH(CH3)2

d R = CO2C(CH3)3

RacuteOH

100-120degC

Aacutecido



CALIENTE












CALIENTE

2a-d

NH

OOH

R

5a-d

+N

H

O

OH

15a-d

100-120degC N

O

O

R

+

R

NH

OOH

R

+N

O

O

R

NaORacuteRacuteOH

(41)

2 R = CO2H 5 R = CO2H

Comp 2 R 5

()

15

()

2 (R = CO2H)

()

5 (R = CO2H)

a CO2CH3 5a (39) 15a (22) 2 (32) Trazas



d CO2C(CH3)3 5d (20) 15d (33) 2 (29) Trazas

Capiacutetulo 2

132




O

CH

C

OM

(H)R

R

H

RacuteCR

O-M+

H(H)R

CRacuteH

O

+

H2O

CR

OH

H(H)R

+H

C

O-M+

H

RacuteO

CR(H)R







O

CH

C

OM

(H)R

R

H

Racute

O

CH

C

OM

(H)R

R

H

Racute




Anioacuten radical

+ acuteR C

O-Li+

H

CH3

O

THF 22degC

O-Li+

+ acuteR C

O

H

CH3

CH

O-Li+

+ acuteR C

O-Li+

CH3

acuteR C

O-Li+

H

CH3

Capiacutetulo 2

133


















Tabla 3


N

O

O

2e-j

R

NaOCH3CH3OH

(81)

NH

OOH

R

5e-j

100-120degC

+N

H

O

R

OH

15e-j

Comp 2 R 5

()

15

()

e CONH2 5e (68) 15e (12)

f CONHCH(CH3)2 5f (81) 15f (10)

g CONHC6H11 5g (78) 15g (20)

h CONHC6H5 5h (76) 15h (15)

i CON(C2H5)2 5i (69) 15i (20)

j CON(CH3)C6H5 5j (83) 15j (12)



Capiacutetulo 2

134







hidroacutelisis







compuestos [1b 8]

O

O

R

+ RacuteO-

O-

O

SN2+ R-O-Racute

CO-CO2Racute

NH-CH-CONR1R2

NaOCH3RacuteO-

CO-CO2H

NH-CH2-CONR1R2

CO2H

NH-CH2-CONR1R2

16i R1 = R2 = C2H5

(5)

-CO

I

N

O

O

2e-j

O

NR1R2

N

H

O

O

NR1R2

OH

15e-j

NH

O

OH

NR1R2

O

5e-j

17f R1 = CH(CH3)2 R2 = H

17h R1 = C6H5 R2 = H

(8-10)



Capiacutetulo 2

135












N

O

O

COR

2-Acilindolil-3-


NH

CO2Na

COR

R = alquilo arilo

NaORacute

RacuteOH

NH

OONa

ORacute

ORacute

COR

NH

O

ONa

R

O

NH

O

O

R

O-

- 2 RacuteOH

+ NaORacute

+ RacuteO-

NH

O

O

R

ONH

O-

O

R

O

Na

ORacute


acuteRO

Na

NH

OORacute

ONa

R

O-

NH

COR

O-ORacute

ONa

- RacuteO-



Capiacutetulo 2

136






N

O

O

COR

NaOH

NH

CO2Na

O

COR

H3O+

- H2ONH

CO2H

COR-CO2

NH

COR

R = alquilo arilo











decarboxilado 19

N

O

O

2l

O

1) NaOCH3CH3OH

2) H3O+

NH

CO2H

O

NH

O

+NH

CO2CH3

O

18 19 20

+


Capiacutetulo 2

137








N

O

O

2l

O

NH

NaO CO2R

NaORacute

RacuteOH

CO2R

O

NH

ONaORacute

O

NH

CO2H

O

CO2Na

O

NH

O

a)

c)

NH

CO2NaO

NaO

NH

CO2R

OH3O+

-H2O

20

18

NH

O

19

-R-O-R

RacuteOH

- H2O

-ROH

-CO2

NaORacute

RacuteOHNaORacute

c)

RacuteOH

-H2OH3O+

I

I

b)





Capiacutetulo 2

138

+

NH

O

OH

ON

O

O

2l

O

1) NaOCH3CH3OH

1-2 min 90-100ordmC

NH

CO2H

O

2) H3O+

18

(60-70)

5l

(20-25)













(Esquema 13 ruta b)

Capiacutetulo 2

139

NH

O

O

COR

H

NH

O

OH

COR

5a-jl

N

O

O

NaORacuteRacuteOH

100-120degC

CO2Racute

O

NH

CO2Racute

O

N

O

R2a-jl


O

R

O

R

-RacuteO-

NH

CO2Racute

COR

-H2O

ruta a

I

ruta b

NH

CO2H

COR

18



condiciones)

20

NH

COR

19

+


Capiacutetulo 2

140





N

O

O


2) H3O+

NO2

NH

O

OH

5k

NO2

2k





11akl







N

O

OH

RacuteN

O

O

R = H CH3 C2H5

N

O

4kl R = H

11akl R = CH3

O

ICH2-Racute

Racute

NaOEt

EtOH

0-5degC

a Racute = CO2CH3

k Racute = C6H4NO2

l Racute = COC6H5

EtOH

20-25degC

NaOEt

R R R

5kl R = H

12 R = CH3






Capiacutetulo 2

141






quinolinona



21

NH

O

CO2H NH

O

R

OH







B1

B2



Antecedentes









Capiacutetulo 2

142

NH

CO2H

OH

O

NH

CO2H

O

NH

CO2H

Br

O

NH

CO2CH3

OH

O

2) HCl 100ordmC 1 h


1) Br2 KOH H2O

TA 5 hs


2) H3O+

1) KOH 15


2) H3O+

CH3OH

HCl(g)

1) K2S2O8 NaOH

H2O TA 12 hs


METIacuteLICO














Capiacutetulo 2

143

N CO2H

OH


NaOH

N CO2Na

O-

NaO S

O

O

O O S

O

O

ONa

N CO2Na

OSO3Na

O


1) AcOH

2) HCl reflujo

NH

CO2H

OH

O


(35)

H







Capiacutetulo 2

144



quinureacutenico













[12a-c]

HO O

R

Mn3+

O O

RMn3+

Mn2+

O O

R

O2

O O

R O O

O O

R O O-


O O

R O OH Mn2+Mn3+

Hidroperoacutexido





Capiacutetulo 2

145

NH

O

C4H9

O

NH

O

OH

Aire

Mn(AcO)3

AcOH 23degC

C4H9

OOH

NH

O

C4H9

O

OHP(C6H5)3

eacuteter



hidroxilado [12a]

N

O

CO2R

O

R

H2Oreflujo

N

O

CO2R

O

CH3

OCOCH3Pb(AcO)4

MgO

N

OH

CO2R

O

R

H

CH2Cl2

N

O

CO2R

O

R

OH







Fe2+ + H2O2 Fe3+ OH

OH-++

OH

+ Ar

+ Fe3+ Fe2+ +

ArOH

ArOH

ArOH+

ArOHArOH+ -H+



Capiacutetulo 2

146








NH

CO2H

O

NH

CO2H

O

OH

21 5 (28)

1) K2S2O8 NaOH H2O

TA 12 hs

2) HCl H2O

reflujo 1 h










bajo











Capiacutetulo 2

147




NH

O

CO2CH3

OH

5a

N

O

CO2CH3

CH3

22a

OH

N

O

CO2CH3

CH3

23a

OCH3

NH

O

CO2H

OH

5


(degC hs) ()















16)









Capiacutetulo 2

148





JEFFREY


(Kcalmol)


F- HO- RO- PO- NR2-


H

O O C N






















Capiacutetulo 2

149





X YH

X Y = O NH NR






[15c]

O O

H

dO-O















Capiacutetulo 2

150

N

O

O

H

O

OH

H

N

O

O

H

O

OH

H






3










(75) (Tabla 6)







Capiacutetulo 2

151


24

NH

O

CO2R

21

a R = CH3

b R = C2H5N

O

CO2R

Racute

25

N

O

CO2R



(degC hs) () Racute




















Capiacutetulo 2

152

N C

Cl

26

N

O

N COCl

ClC2Cl2O2

DCM

TA 3 hs

NH

CO2H

O

21

NH

C

O

21h (51)

21j (55)

N

O

R1 R2

NHR1R2

DCC

THF

21h R1 = C6H5 R2 = H

21j R1 = C6H5 R2 = CH3

TA

48 hs

40degC

3 hs

NH(CH3)C6H5

DCM


QUINUREacuteNICO

















estas condiciones

Capiacutetulo 2

153













NH

CO2C2H5

O

NBS H2O

-10ordmC 3 hsNH

CO2C2H5

O

BrNaOH H2O

NH

CO2H

O

Br

21b 27 (94) 28






Capiacutetulo 2

154








N

O

H

OH

R

E+

E+

N

O

H

R

E+


21b R = CO2C2H5

Antecedentes







NH

O

RacuteX

R3

NH

O

R2 N

O

R2

Racute

N

O

Racute

R3

RacuteX

R3 = CO2H CO2R CN R


HH

H H

Capiacutetulo 2

155





NH

O

R2 N

O

R2

R`XR2 = CO2R CONRR

R`

H H



















H X Y Z X Y Z H

R+ R+

H X Y Z

- H+

R R X Y Z H

- H+

X Y Z R R X Y Z

Capiacutetulo 2

156
















perclorato

NH

O

N

OCH3

N

OCH3

CH3

N

O

CH3

+

X-


- BF4-

(CH3)3PO4 (CH3)3PO4














Capiacutetulo 2

157





muy deacutebil

NH

O


N

O

R`

CO2C2H5

HHBase

R R






computacionales

Capiacutetulo 2

158






ALQUILANTES

21a R = CH3

21b R = C2H5

+Alquilacioacuten

24a R = CH3

24b R = C2H5

25a R = CH3

25b R = C2H5

Racute = CH3 C2H5

CH2C6H5NH

O

CO2R N

O

CO2R

R

N

OR

CO2R


24 () 25 () Racute





















Capiacutetulo 2

159











NH

O

CO2R

21ab

N

O

CO2R

N

OR

CO2R

R

25ab

24abCH2N2

RI

N

O

C2H5

29

R = CH3 C2H5

Racute= CH3 C2H5


NEUTRO



Et3O+BF4







Capiacutetulo 2

160



NH

O

CO2R

Base

N

O

CO2R N

O

CO2R

21ab

N

OR

CO2R

25ab21-

RI

R = CH3 C2H5



BAacuteSICO







N

O

N

O

R

+N

O

R

+

N

O

R

I-

ICH2C6H5

RacuteI

DMF

Racute= CH3 C2H5

O

O

O

O

O

OO

O

24b25b






Capiacutetulo 2

161










N

O

21b

H O

OC2H5




N

O O

OC2H5

H

N

O O

OC2H5

H








Capiacutetulo 2

162

N

O

O

OC2H5N

O

21b-

O

OC2H5

N

O O

OC2H5

N

O O

OC2H5


metilo





















detallado de la SEP

Nota



Capiacutetulo 2

163

NH

O

O

OCH3

s-cis

NH

O

OCH3

O

s-trans21a

C-2

C-11















Esquemas 24-25

N

O

O

OCH3

s-cis

N

O

OCH3

O

s-trans21a

Capiacutetulo 2

164




NH

O

O

OCH3

21a



Estado de



s-Cis-O

Vaciacuteo 000 [a] 1432 -082

+ZPE 000 1472 130

ΔG 000 1861 418


Solvente 000 1320 -1859

s-Cis-N


+ZPE 084 1752 -699

ΔG 217 2219 -256


Solvente 000 1582 -2182

s-Trans-O


+ZPE 075 1472 -192

ΔG 047 1837 196


Solvente 008 1334 -1829

s-Trans-N


+ZPE 096 1839 -699

ΔG 218 2278 -256


Solvente 008 1553 -2236





Capiacutetulo 2

165



Capiacutetulo 2

166



DMF

Capiacutetulo 2

167







ET-N-trans ET-N-cis

ET-O-cis ET-O-cis

Capiacutetulo 2

168







24)



























Capiacutetulo 2

169






NH

O

s-cis

NH

O

s-trans

OCH3

O

O

OCH3

C-11

C-3

II





N

O

s-cis

N

O

s-trans

OCH3

O

OCH3

O

II












Capiacutetulo 2

170




NH

O O

OCH3

II



Estado de



s-Cis-O


+ZPE 000 1898 661

ΔG 000 2204 917


Solvente 022 1668 -880

s-Cis-N

Vaciacuteo 215 [a] 1980 -1342

+ZPE 190 2001 -1114

ΔG 264 2326 -864


Solvente 022 1273 -2773

s-Trans-O


+ZPE -007 2001 718

ΔG 011 2326 1031


Solvente 022 1622 -883

s-Trans-N


+ZPE 317 1620 -975

ΔG 202 1853 -781


Solvente 000 1259 -2773





Capiacutetulo 2

171



Capiacutetulo 2

172



DMF

Capiacutetulo 2

173








ET-N-cis ET-N-trans

ET-O-cis ET-O-trans

Capiacutetulo 2

174













exclusivamente











Capiacutetulo 2

175










N

OH

NH

O

I II

















Capiacutetulo 2

176



Compuesto

Vibracioacuten

(cm-1)

Asignacioacuten

Cita

NH

O

4-quinolinona [a]

3233

1637

1621

1593 1547 1507 1474

Est N-H

C=O (amida)

Def N-H


[25b]

21

NH

O

OH

O

3400 (d) 3230 (ba)

3200

1730

1622

1620

1510 1450

Est OH

Est N-H


Est C=O (amida)

Def N-H


[25c]

NH

O

O

O

21b

3305 3098 2917

1736

1607

1560 1518

Est N-H


Est C=O (amida)


24a

N

O

O

O

1734

1625

1604 1506 1470


Est C=O (amida)


25b

N

O

O

O

1711

1591

1570 1510 1465


Est C=N

Est C=C (Ar)

NH N

O

21j

O

3296 2990

1660

1636

1595 1494

Est N-H


Est C=O (amida)


Capiacutetulo 2

177


Compuesto

Vibracioacuten

(cm-1)

Asignacioacuten

Cita

NH

OOH

OH

O

5

3423 3026 2999 2361

1670

1631

Est O-H N-H


Est C=O (amida)

NH

OOH

O

O

5b

3143 3111 2983 2692

1702

1662

1619

1575 1528 1498 1457

Est O-H N-H


Est C=O (amida)

Def N-H











Date 22102013

39998 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 3992

828

84

86

88

90

92

94

96

98

100

102

1047

cm-1

T

342238291598

236387234278

173377

162516

160453

150620

146956

131527

127477

124951

120507

117394

114533

108568

106649

95849

87914

81771

76170

6692148780

24a

N

O

O

O

Capiacutetulo 2

178

Date 24102013

39998 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 3992

531

55

60

65

70

75

80

85

90

95

100

1040

cm-1

T

340382 305860

302969

298348

295596

290171

286198 235863

234127

183204

171063

167013

159060

156599

150813146570

145606

143870

141942

139171

137313

135192

133456

127202

125356

123226

119687

115860115058

110489

102778

98163

94499

87883

86534

79256

77528

74635

6460660942

59785

506314859947828










N

O

O

H

O

OH

H

N

O

O

H

O

OH

H





25b

N

O

O

O

Capiacutetulo 2

179

N

O

O

X

O

N

O

O

X

O

N

O

O

X

O

N

O

O

X

O

H

H

H

H H

H

H H


Date 18102013

39998 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 3992

-98

0

10

20

30

40

50

60

70

80

890

cm-1

T









NH

OOH

OH

O

5

NH

O

OH

O

O

5b

Capiacutetulo 2

180






mismo solvente



8

7

6

54a

8a NH

O

COX2

4

3

9

1











N

O

N

O

R R

H H





Capiacutetulo 2

181























1

NH

O

O2

7

6

5

43a

3

17a

8

7

6

54a

8a NH

O

O

O2

4

3

21a

Capiacutetulo 2

182














METILO (21a)

8

7

6

54a

NH

O

O

O2

4

3

8a

21a

Capiacutetulo 2

183




4-quinolinona

(a) DCCl3 603 795 733 766 853

21

NH

O

OH

O

DMSO-d6 665 809 737 770 796

NH

O

O

O

21a

DCCl3 699 834 738 766 750

DMSO-d6 665 809 738 772 795

NH N

O

21j

O

DCCl3 590 823 733 757 745

24a

N

O

O

O

DCCl3 669 845 745 776 758

25a

N

O

O

O

DCCl3 759 822 760 775 822

25b

N

O

O

O

DCCl3 770 832 761 778 827

NH

OOH

OH

O

5

DMSO-d6 - 814 744 772 811

Capiacutetulo 2

184



NH

OOH

O

O

5b

DMSO-d6 - 802 722 734 752

NH

OOH

N

O

5j

DCCl3 - 750 700 721 738

DMSO-d6 - 755 696 717 728

NH

OOH

HN

O

5f

DMSO-d6 - 816 723 730 759

NH

OOH

O

5l

DCCl3 - 739 700 721 702

DMSO-d6 - 771 700 713 691

12l

N

OOH

O

DMSO-d6 - 775 706 724 695

N

OOH

O

O

22a

DCCl3 - 815 756 760 811

N

OO

O

O

23a

DCCl3 - 816 760 771 820

NH

O

OH

NO2

5k

DMSO-d6 - 802 722 756 733

(a) δ H-2 = 809 ppm [28a]

Capiacutetulo 2

185





21

NH

O

OH

O

DMSO-d6 1391 1103 1780 1262 1251 1243 1329 1201 1405 1642

NH

O

O

O

21a

DCCl3 1363 1116 1796 1247 1263 1249 1331 1181 1391 1634

DMSO-d6 1381 1106 1781 1264 1252 1245 1331 1200 1405 1631

NH N

O

21j

O

DCCl3 1414 1116 1784 1254 1258 1242 1326 1183 1395 1642

24a

N

O

O

O

DCCl3 1437 1127 1781 1272 1268 1242 1331 1160 1420 1641

25a

N

O

O

O

DCCl3 1490 1002 1635 1223 1218 1277 1306 1301 1482 1662

25b

N

O

O

O

DCCl3 1494 1012 1623 1223 1219 1275 1304 1303 1486 1658

NH

OOH

OH

O

5

DMSO-d6 1435 1267 1645 1215 1237 1251 1321 1203 1361 1651

NH

OOH

O

O

5b

DMSO-d6 1297 1111 1651 1267 1223 1225 1254 1132 1357 1624

Capiacutetulo 2

186



NH

OOH

N

O

5j

DCCl3 1369 1065 1658 1256 1213 1207 1223 1118 1349 1640

DMSO-d6 1372 1118 1679 1267 1256 1223 1267 1207 1351 1576

NH

OOH

HN

O

5f

DMSO-d6 1362 1053 1686 1271 1229 1226 1242 1129 1344 1589

NH

OOH

O

5l

DCCl3 1635 1047 1731 1203 1228 1229 1276 1105 1371 1896

12l

N

OOH

O

DMSO-d6 1673 1040 1619 1220 1226 1218 1270 1083 1413 1924

N

OOH

O

O

22a

DCCl3 1492 1429 1572 1263 1213 1282 1303 1286 1452 1699

N

OO

O

O

23a

DCCl3 1477 1446 1567 1252 1218 1278 1297 1293 1418 1652

NH

O

OH

NO2

5k

DMSO-d6 1112 1625 1590 1157 1238 1218 1317 1156 1385 -


Capiacutetulo 2

187

Efecto del solvente






DCCl3 1363 1116 1796 1247 1263 1249 1331 1181 1391 1634

DMSO-d6 1381 1106 1781 1264 1252 1245 1331 1200 1405 1631

Δδ (DMSO-d6 -

DCCl3) +18 -10 -15 +17 -11 -04 00 +19 +14 -03





N

O

OR

OH

N

O

N

O

CO2R CO2R

HO-S(CD3)2

HO-S(CD3)2





del H-3 (-030 ppm)


DCCl3 699 834 738 766 750

DMSO-d6 665 809 738 772 795

Δδ (DMSO-d6 - DCCl3) -034 -026 000 +006 +045

8

7

6

54a

NH

O

O

O2

4

3

8a

21a

Capiacutetulo 2

188









NH

O

O

O

21a

DCCl3 1363 1116 1796 1247 1263 1249 1331 1181 1391 1634

24a

N

O

O

O

DCCl3 1437 1127 1781 1272 1268 1242 1331 1160 1420 1641

Δδ (21a ndash

24a) +74 +11 -15 +25 +05 -07 00 -21 +29 +07













Capiacutetulo 2

189


24a

N

O

O

O

DCCl3 669 845 745 776 758

25a

N

O

O

O

DCCl3 759 822 760 775 822

Δδ aprox (25b+25b)2-24a +090 -023 +015 -001 +064









24a

N

O

O

O

DCCl3 1437 1127 1781 1272 1268 1242 1331 1160 1420

25a

N

O

O

O

DCCl3 1490 1002 1635 1223 1218 1277 1306 1301 1482

Δδ (25a-24a) +53 -125 -146 -49 -50 +35 -25 +141 +62




Capiacutetulo 2

190


8

7

6

54a

N

O

O

O2

4

3

8a

24b

8

7

6

54a

8a N

O

O

O2

4

3

25b

Capiacutetulo 2

191







8

7

6

54a

N

O

O

O2

4

3

8a

24b

8

7

6

54a

8a N

O

O

O2

4

3

25b Racute = C2H5

Capiacutetulo 2

192


21

NH

O

OH

O

DMSO-d6 809 737 770 796

NH

OOH

OH

O

5

DMSO-d6 814 744 772 811

Δδ (5-21) +005 +007 +002 +015

NH

O

O

O

21a

DMSO-d6 809 738 772 795

NH

OOH

O

O

5b

DMSO-d6 802 722 734 752

Δδ (5b-21a) -007 -016 -038 -043

NH N

O

21j

O

DCCl3 823 733 757 745

NH

OOH

N

O

5j

DCCl3 750 700 721 738

Δδ (5j-21j) -079 -044 -047 -019




heterociacuteclico

Capiacutetulo 2

193


21

NH

O

OH

O

DMSO-d6 1391 1103 1780 1262 1251 1243 1329 1201 1405

NH

OOH

OH

O

5

DMSO-d6 1435 1267 1645 1215 1237 1251 1321 1203 1361

Δδ (5 ndash 21) +39 +164 -135 -47 -14 +08 -08 +02 -44
























heterociacuteclico

Capiacutetulo 2

194


NH

O

O

O

21a

DMSO-d6 1381 1106 1781 1264 1252 1245 1331 1200 1405

NH

OOH

O

O

5b

DMSO-d6 1297 1111 1651 1267 1223 1225 1254 1132 1357

Δδ (5b ndash 21a) -84 +05 -130 +03 -19 -20 -77 -68 -48

NH N

O

21j

O

DCCl3 1414 1116 1784 1254 1258 1242 1326 1183 1395

NH

OOH

N

O

5j

DCCl3 1369 1065 1658 1256 1213 1207 1223 1118 1349

Δδ (5j ndash 21j) -45 -51 -126 +02 -45 -35 -103 -65 -46









Capiacutetulo 2

195


25a

N

O

O

O

DCCl3 1490 1002 1635 1223 1218 1277 1306 1301 1482

N

OOH

O

O

22a

DCCl3 1492 1429 1572 1263 1213 1282 1303 1286 1452

N

OO

O

O

23a

DCCl3 1477 1446 1567 1252 1218 1278 1297 1293 1418

Δδ (22a-25a) +02 +427 -63 +40 -05 +05 -03 +15 -30

Δδ (23a-25a) -13 +444 -68 +29 0 +01 -09 -08 -64










Capiacutetulo 2

196


NH

OOH

O

O

5b

DMSO-d6 802 722 734 752

NH

OOH

O

5l

DCCl3 739 700 721 702

DMSO-d6 771 700 713 691

12l

N

OOH

O

DMSO-d6 775 706 724 695

NH

O

OH

NO2

5k

DMSO-d6 802 722 756 733










N

O

OH

HN

O

O

N

O

OH

HN

O

O

Capiacutetulo 2

197


NH

O

OH

O

O

5b

DMSO-d6 1297 1111 1651 1267 1223 1225 1254 1132 1357

NH

OOH

O

5l

DCCl3 1635 1047 1731 1203 1228 1229 1276 1105 1371

12l

N

OOH

O

DMSO-d6 1673 1040 1619 1220 1226 1218 1270 1083 1413

NH

O

OH

NO2

5k

DMSO-d6 1112 1625 1590 1157 1238 1218 1317 1156 1385

Capiacutetulo 2

198

PARTE EXPERIMENTAL












PARTE A






















Capiacutetulo 2

199
























anteriormente






76 Hz 1 H H-6) 811 (d J = 76 Hz 1 H H-8) 772 (t J = 76 Hz 1

H H-7) 744 (t J = 76 Hz 1 H H-6)


1267 (C-3) 1251 (C-6) 1237 (C-5) 1215 (C-4a) 1203 (C-8)

8

7

6

54a

8a NH

O

OH

OH

O2

4

3

Capiacutetulo 2

200

EM mz = M+ 205 (53) 103 (100)

IR = 3423 3026 2999 2361 1670 1631 1605 1346 918 765 cm-1 entre otras









1256 (C-7) 1226 (C-6) 1224 (C-5) 1134 (C-8) 1113 (C-3) 534 (CH3)

EM mz = M+ 219 (43) 103 (100)

IR = 3140 2700 1709 1658 1521 1458 1250 754 cm-1 entre otras





NH) 802 (d J = 81 Hz 1H H-5) 752 (t J = 81 Hz 1H H-8) 734

(t J = 81 Hz 1H H-7) 722 (t J = 81 Hz 1 H H-6) 440 (c J =

71 Hz 2H CH2) 137 (t J = 71 Hz 3H CH3)


1254 (C-7) 1225 (C-6) 1223 (C-5) 1132 (C-8) 1111 (C-3) 622 (CH2) 141 (CH3)


IR = 3143 3111 2983 2692 1702 1662 1528 1427 1263 750 cm-1 entre otras


8

7

6

54a

8a NH

O

OH

O

O2

4

3

8

7

6

54a

8a NH

O

OH

O

O2

4

3

Capiacutetulo 2

201







J = 81 70 10 Hz 1H H-6) 521 (m 1H CH) 137 (d J = 63

Hz 6H CH3)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1651 (C-4) 1621 (CO2) 1357 (C-

8a) 1302 (C-2) 1267 (C-4a) 1253 (C-7) 1224 (C-6) 1222 (C-5) 1132 (C-8) 1108 (C-

3) 701 (CH) 219 (CH3)


IR = 2992 2684 1712 1668 1519 1432 1249 754 cm-1 entre otras







12 Hz 1H H-8) 729 (dt J = 82 12 Hz 1H H-7) 719 (dt J =

82 12 Hz 1H H-6) 156 (s 9H CH3)


1247 (C-7) 1227 1217 (C-5 y C-6) 1127 (C-8) 1080 (C-3) 829 (C(CH3)3) 277 (CH3)

EM mz = M+ 261 (19) 187 (100)


IR = 3128 2986 2710 1718 1662 1537 1429 1262 752 cm-1 entre otras







8

7

6

54a

8a NH

O

OH

O

O2

4

3

8

7

6

54a

8a NH

O

OH

O

O2

4

3

8

7

6

54a

8a NH

O

OH

NH2

O2

4

3

Capiacutetulo 2

202


4a) 1240 (C-7) 1231 (C-5) 1203 (C-6) 1127 (C-3) 1120 (C-8)

EM mz = M+ 204 (2) 143 (100)


N 1367

IR = 3350 1657 1527 1494 1457 1397 1233 751 cm-1 entre otras







H-6) 413 (m 1H CH) 126 (d J = 68 Hz 6H CH3)


4a) 1242 (C-7) 1229 (C-5) 1222 (C-6) 1129 (C-8) 1053 (C-3) 413 (CH) 223 (CH3)

EM mz = M+ 246 (100)


576 N 1143

IR = 3427 3263 3038 2970 1657 1644 1576 1506 1448 1439 1218 748 cm-1 entre

otras






= 75 Hz 1H H-8) 730 (t J = 75 Hz 1H H-7) 722 (t J = 75

Hz 1H H-6) 393 (m 1H CH) 191-138 (m 10H C6H11)


(C-2) 1343 (C-8a) 1270 (C-4a) 1240 (C-7) 1228 (C-5)

1221 (C-6) 1129 (C-8) 1052 (C-3) 474 (C-a) 318 (C-b) 252(C-d) 236 (C-c)

EM mz = M+ 286 (99) 98 (100)


N 981

IR = 3430 3256 2979 1656 1646 1575 1510 1450 751 cm-1 entre otras

8

7

6

54a

8a NH

O

OH

HN

O2

4

3

8

7

6

54a

8a NH

O

OH

HN

O2

4

3

ab

c

d

Capiacutetulo 2

203





1H NH) 830 (d J = 76 Hz 1H H-5) 781 (d J = 77 Hz 2H


Hm-C6H5) 720-700 (m 3H H-7 H-6 Hp-C6H5)


1347 (C-8a) 1290 (Cm-C6H5) 1276 (C-4a) 1241 (C-7) 1238 (Cp-C6H5) 1233 (C-5)

1218 (C-6) 1195 (Co-C6H5) 1127 (C-8) 1071 (C-3)

EM mz = M+ 280 (86) 93 (100)


N 1001

IR = 3440 3260 2989 1658 1645 1579 1505 1450 1234 760 cm-1 entre otras





OH) 800 (d J = 70 Hz 1H H-5) 740 (d J = 70 Hz 1H H-8)

720 (t J = 70 Hz 1H H-7) 716 (t J = 70 Hz 1H H-6) 345 (c J

= 68 Hz 2H CH2) 312 (c J = 68 Hz 2H CH2) 114 (t J = 68

Hz 3H CH3) 097 (t J = 68 Hz 3H CH3)


1228 (C-7) 1215 (C-5) 1211 (C-6) 1121 (C-8) 1038 (C-3) 424 (CH2) 383 (CH2) 138

(CH3) 122 (CH3)

EM mz = M+ 260 (14) 73 (100)


617 N 1080

IR = 3360 2980 1651 1642 1570 1522 1458 749 cm-1 entre otras

8

7

6

54a

8a NH

O

OH

N

O2

4

3

8

7

6

54a

8a NH

O

OH

HN

O2

4

3

Capiacutetulo 2

204





Hz 1H H-5) 750 (d J = 78 Hz 2H Ho-C6H5) 746-735 (m


= 74 Hz 1H H-7) 696 (t J = 74 Hz 1H H-6) 525 (sa 1H

OH) 350 (s 3H CH3)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1679 (C-4) 1576 (CON) 1421


1260 (C-7) 1256 (C-5) 1223 (C-6) 1213 (Co-C6H5) 1207 (C-8) 1118 (C-3) 367 (CH3)

EM mz = M+ 294 (2) 107 (100)


N 947

IR = 3340 3290 2989 1656 1646 1582 1505 1447 1236 759 cm-1 entre otras





H-7) 514 (s 1H H-3) 451 (d J = 174 Hz 1H CH2) 438 (d J =


13C-RMN (DCl3C) δ = 1774 (C-2) 1687 (CO2) 1431 (C-7a)

1305 (C-6) 1275 (C-3a) 1261 (C-4) 1243 (C-5) 1091 (C-7) 704 (C-3) 534 (CH3) 419

(CH2)

EM mz = M+ 221 (10) 43 (100)


IR = 3528 2978 1738 1723 1614 1340 1218 753 cm-1 entre otras





H-7) 517 (s 1H H-3) 450 (d J = 173 Hz 1H CH2) 437 (d J =

N

H

O2

7

6

5

43a 3

17aO

O

OH

N

O2

7

6

5

43a 3

17aO

O

HOH

8

7

6

54a

8a NH

O

OH

N

O2

4

3

Capiacutetulo 2

205


3H CH3)


1259 (C-4) 1243 (C-5) 1094 (C-7) 706 (C-3) 623 (CH2) 419 (CH2) 142 (CH3)

EM mz = M+ 235 (8) 43 (100)


IR = 3528 2978 1738 1723 1614 1340 1218 753 cm-1 entre otras





H-7) 512 (s 1H H-3) 507 (m 1H CH) 445 (d J = 176 Hz 1H


J = 62 Hz 6H CH3)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1771 (C-2) 1686 (CO2) 1432 (C-7a) 1299

(C-6) 1276 (C-3a) 1261 (C-4) 1245 (C-5) 1088 (C-7) 705 (C-3) 698 (CH) 221 (CH3)

EM mz = M+ 249 (12) 43 (100)


IR = 3587 3028 2980 1734 1721 1620 1216 753 cm-1 entre otras





H-7) 512 (s 1H H-3) 441 (d J = 174 Hz 1H CH2) 424 (d J =


13C-RMN (DCl3C) δ = 1773 (C-2) 1688 (CO2) 1431 (C-7a) 1302

(C-6) 1272 (C-3a) 1262 (C-4) 1243 (C-5) 1089 (C-7) 726

(CCH3) 703 (C-3) 250 (CH3)

EM mz = M+ 263 (13) 43 (100)


IR = 3569 2971 1733 1723 1613 1275 750 cm-1 entre otras

N

O2

7

6

5

43a 3

17aO

O

HOH

N

O2

7

6

5

43a 3

17aO

O

HOH

Capiacutetulo 2

206




1H H-4) 723 (t J = 76 Hz 1H H-6) 703 (t J = 76 Hz 1H H-5)


3) 426 (d J = 166 Hz 1H CH2) 411 (d J = 166 Hz 1H CH2)


3a) 1245 (C-4) 1223 (C-5) 1086 (C-7) 687 (C-3) 420 (CH2)

EM mz = M+ 206 (35) 134 (100)


491 N 1365

IR = 3575 3561 2966 1682 1665 1615 1469 cm-1 entre otras




= 77 Hz 1H H-4) 725 (t J = 77 Hz 1H H-6) 702 (t J = 77 Hz


(s 1H H-3) 426 (d J = 164 Hz 1H CH2) 410 (d J = 164 Hz

1H CH2) 384 (m 1H CH) 104 (d J = 69 Hz 6H CH3)


1292 (C-6) 1279 (C-3a) 1248 (C-4) 1227 (C-5) 1089 (C-7) 690 (C-3) 429 (CH) 421

(CH2) 220 (CH3)

EM mz = M+ 248 (26) 43 (100)


653 N 1124

IR = 3660 2980 1733 1650 1469 770 cm-1 entre otras




732 (d J = 73 Hz 1H H-4) 725 (t J = 73 Hz 1H H-6)

702 (t J = 73 Hz 1H H-5) 678 (d J = 73 Hz 1H H-7)


N

O2

7

6

5

43a 3

17aO

NH2

HOH

N

O2

7

6

5

43a 3

17aO

HN

HOH

N

O2

7

6

5

43a 3

17aO

HN

HOH

ab c

d

Capiacutetulo 2

207


104 (m 5H C6H11)


3a) 1244 (C-4) 1221 (C-5) 1086 (C-7) 687 (C-3) 477 (C-a) 422 (CH2) 323 (C-b) 251

(C-d) 244 (C-c)

EM mz = M+ 288 (28) 145 (100)


N 968

IR = 3660 3650 2977 1736 1650 1219 712 cm-1 entre otras





707-701 (m 2H H-5 Hp-C6H5) 693 (d J = 76 Hz 1H H-7)


1H CH2) 443 (d J = 169 Hz 1H CH2)



5) 1223 (Cp-C6H5) 1192 (Co-C6H5) 1088 (C-7) 687 (C-3) 427 (CH2)

EM mz = M+ 282 (25) 134 (100)


N 987

IR = 3666 3652 2990 1730 1646 1463 750 cm-1 entre otras




74 Hz 1H H-6) 703 (t J = 74 Hz 1H H-5) 673 (d J = 74 Hz


161 Hz 1H NCH2) 440 (d J = 161 Hz 1H NCH2) 343-333


3H CH3)


N

O2

7

6

5

43a 3

17aO

HN

HOH

N

O2

7

6

5

43a 3

17aO

N

HOH

Capiacutetulo 2

208

1294 (C-6) 1274 (C-3a) 1250 (C-4) 1231 (C-5) 1093 (C-7) 697 (C-3) 417 (NCH2)

416 (CH2CH3) 408 (CH2CH3) 143 (CH3) 129 (CH3)

EM mz = M+ 262 (32) 100 (100)


691 N 1070

IR = 3364 2975 1717 1642 1616 1468 773 cm-1 entre otras





73 Hz 1H H-4) 725 (t J = 73 Hz 1H H-6) 701 (t J = 73


OH) 515 (s 1H H-3) 419 (d J = 166 Hz 1H CH2) 408 (d

J = 166 Hz 1H CH2) 319 (s 3H CH3)



1269 (Cp-C6H5) 1251 (C-4) 1232 (C-5) 1084 (C-7) 697 (C-3) 420 (CH2) 378 (CH3)

EM mz = M+ 296 (23) 134 (100)

IR = 3658 3662 2991 1728 1637 1459 753 cm-1 entre otras




776 (d J = 76 Hz 1H H-6) 733 (t J = 76 Hz 1H H-4) 664 (t J =



Hz 3H CH3)


1514 (C-2) 1385 (C-4) 1245 (C-6) 1234 (C-5) 1173 (C-1) 1113

(C-3) 412 (CH2) 408 (CH2) 402 (CH2) 141 (CH3) 129 (CH3)

EM mz = M+ 278 (1) 132 (100)


655 N 1002

N

O2

7

6

5

43a 3

17aO

N

HOH

3

4

5

6

NH

CO2H

O

2

O

N

1

Capiacutetulo 2

209





H-6) 735 (t J = 76 Hz 1H H-4) 657 (t J = 76 Hz 1H H-5) 648

(d J = 76 Hz 1H H-3) 386 (m 1H CH) 374 (s 2H CH2) 104

(d J = 62 Hz 6H CH3)


(C-5) 1113 (C-3) 1106 (C-1) 457 (CH) 413 (CH2) 402 (CH2) 224 (CH3)

EM mz = M+ 236 (9) 43 (100)


680 N 1182

IR = 3305 2973 1649 1570 1547 1616 1219 773 cm-1 entre otras







(t J = 79 Hz 1H H-5) 650 (d J = 79 Hz 1H H-3) 405 (s 2H

CH2)



1114 (C-3) 463 (CH2)

EM mz = M+ 270 (11) 132 (100)


525 N 1031

IR = 3305 2973 1649 1570 1547 1616 1219 773 cm-1 entre otras

3

4

5

6

NH

CO2H

2

O

HN

1

3

4

5

6

NH

CO2H

2

O

HN

1

Capiacutetulo 2

210






77 Hz 1H H-7) 750 (t J = 75 Hz 2H Hm-C6H5) 729 (m

2H H-5 e H-6)



(C-6) 1219 (C-5) 1132 (C-7) 1086 (C-3)

2-Benzoilindol (19)





5)



(C-5) 1127 1122 (C-3 y C-7)






6) 734 (t 1H J = 75 Hz H-5) 386 (s 3H CH3)



1230 (C-6) 1226 (C-5) 1120 1112 (C-3 y C-7) 510 (CH3)

NH

2

7

6

5

43a 3

17a

O

CO2H

NH

2

7

6

5

43a 3

17a

O

NH

2

7

6

5

43a 3

17a

O

CO2CH3

Capiacutetulo 2

211

PARTES B1 y B2











(28)













descomposicioacuten




descomposicioacuten

Capiacutetulo 2

212

































(Tabla 4)

Capiacutetulo 2

213



por Vogel [29b]
































Capiacutetulo 2

214



















reaccionar


anteriormente







H-7) 737 (t J = 81 Hz 1H H-6) 665 (s 1H H-3)


1262 (C-4a) 1251 (C-5) 1243 (C-6) 1201 (C-8) 1103 (C-3)


8

7

6

54a

8a NH

O

OH

O2

4

3

Capiacutetulo 2

215






= 80 Hz 1H H-6) 699 (s 1H H-3) 402 (s 3H CH3)



H-6) 665 (s 1H H-3) 397 (s 3H CH3)


(C-4a) 1263 (C-5) 1249 (C-6) 1181 (C-8) 1116 (C-3) 538 (OCH3)


1264 (C-4a) 1252 (C-5) 1245 (C-6) 1200 (C-8) 1106 (C-3) 540 (OCH3)

EM mz = M+ 203 (89) 143 (100)

IR = 3356 3108 2941 1737 1619 1517 1441 1247 750 cm-1 entre otras




766 (t J = 76 Hz 1H H-7) 746 (d J = 76 Hz 1H H-8) 737 (t J =

76 Hz 1H H-6) 698 (s 1H H-3) 447 (c J = 68 Hz 1H CH2) 143

(t J = 68 Hz 1H CH3)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1798 (C-4) 1641 (CO) 1394 (C-8a) 1372

(C-2) 1328 (C-7) 1260 (C-5) 1250 (C-4a) 1247 (C-7) 1182 (C-8) 1114 (C-3) 662

(CH2) 143 (CH3)

IR = 3305 3098 1736 1607 1560 1518 1234 761 cm-1 entre otras




NH) 808 (dd J = 82 13 Hz 1H H-5) 793 (da J = 82 Hz


82 71 13 Hz 1H H-7) 738 (m 3H H-6 Hm-C6H5) 717 (t J

= 73 Hz 1H Hp-C6H5) 690 (s 1H H-3)

8

7

6

54a

8a NH

O

O

O2

4

3

8

7

6

54a

8a NH

O

O

O2

4

3

8

7

6

54a

8a NH

O

HN

O2

4

3

Capiacutetulo 2

216



(C-4a) 1238 (C-6) 1177 (C-8) 1109 (C-3)




1H H-5) 757 (ddd J = 83 70 14 Hz 1H H-7) 745 (da J =

83 Hz 1H H-8) 733 (dt J = 70 15 Hz 1H H-6) 729 (t J =





C6H5) 1258 (C-5) 1254 (C-4a) 1242 (C-6) 1183 (C-8) 1116 (C-3) 394 (CH3)


IR = 3296 2990 1660 1630 1595 1494 1228 754 690 cm-1 entre otras






68 14 Hz 1H H-7) 756 (ddd J = 83 68 18 Hz 1H H-6) 427

(s 3H OCH3) 414 (s 3H OCH3)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1699 (CO) 1572 (C-4) 1492 (C-2) 1452

(C-8a) 1429 (C-3) 1303 (C-7) 1286 (C-8) 1282 (C-6) 1263 (C-4a) 1213 (C-5) 611

(OCH3) 537 (OCH3)





83 13 Hz 1H H-5) 771 (ddd J = 83 68 13 Hz 1H H-7) 760

8

7

6

54a

8a NH

O

N

O2

4

3

8

7

6

54a

8a N

O

O

O2

4

3

OH

8

7

6

54a

8a N

O

O

O2

4

3

O

Capiacutetulo 2

217


3-OCH3)


(C-7) 1293 (C-8) 1278 (C-6) 1252 (C-4a) 1218 (C-5) 626 (C3-OCH3) 622 C4-OCH3)

532 (CO2CH3)






= 86 70 16 Hz 1H H-7) 758 (da J = 86 Hz 1H H-8) 745 (ddd

J = 80 70 09 Hz 1H H-6) 669 (s 1H H-3) 400 (s 3H OCH3)

384 (s 3H NCH3)


1272 (C-4a) 1268 (C-5) 1242 (C-6) 1160 (C-8) 1127 (C-3) 535 (OCH3) 373 (NCH3)

EM mz = M+ 217 (100)

IR = 1734 1625 1605 1506 1470 1250 762 cm-1 entre otras





H-7) 760 (t J = 85 Hz 1H H-6) 759 (s 1H H-3) 412 (s 3H

OCH3) 407 (s 3H OCH3)


8a) 1306 y 1301 (C-7 y C-8) 1277 (C-6) 1223 (C-4a) 1218 (C-5) 1002 (C-3) 562

(OCH3) 534 (OCH3)

EM mz = M+ 217 (38) 159 (100)

IR = 1711 1589 1646 1367 763 cm-1 entre otras

8

7

6

54a

8a N

O

O

O2

4

3

8

7

6

54a

8a N

O

O

O2

4

3

Capiacutetulo 2

218




84 12 Hz 1H H-8) 776 (ddd J = 84 67 14 Hz 1H H-7) 761

(ddd J = 84 67 12 Hz 1H H-6) 756 (s 1H H-3) 460 (c J = 71




8) 1274 (C-6) 1223 (C-4a) 1218 (C-5) 1007 (C-3) 646 (OCH2) 623 (CO2CH2) 144


EM mz = M+ 245 (5) 173 (100)

IR = 2980 1718 1589 1377 1109 764 cm-1 entre otras





H-8) 773 (s 1H H-3) 771 (t J = 71 Hz 1H H-7) 764 (t J =



3H CH3)



y Cp-C6H5) 1239 (C-5) 1209 (C-3) 383 (CH3)

EM mz = M+ 296 (21) 298 (7) 163 (100)





1H H-5) 775-769 (m 2H H-7 H-8) 726 (dd J = 82 Hz 1H H-6)

446 (c J = 72 Hz 2H CH2) 137 (t J = 72 Hz 3H CH3)


y C-8a) 1329 (C-7) 1253 (C-5) 1249 (C-6) 1234 (C-4a) 1189 (C-

8) 1049 (C-3) 632 (CH2) 138 (CH3)

8

7

6

54a

8a N

O

O

O2

4

3

8

7

6

54a

8a N

Cl

N

O2

4

3

8

7

6

54a

8a NH

O

O

O2

4

3

Br

Capiacutetulo 2

219





1H H-8) 758 (ddd J = 82 68 15 Hz 1H H-7) 726 (ddd J = 79

68 12 Hz 1H H-6)

8

7

6

54a

8a NH

O

OH

O2

4

3

Br

Capiacutetulo 2

220

PARTE C


En medio neutro






























Capiacutetulo 2

221


















anteriormente






= 87 70 16 Hz 1H H-7) 758 (da J = 87 Hz 1H H-8) 745 (ddd

J = 80 70 09 Hz 1H H-6) 670 (s 1H H-3) 448 (c J = 71 Hz


13C-RMN (DCl3C) δ = 1782 (C-4) 1637 (CO2) 1441 (C-2) 1420

(C-8a) 1331 (C-7) 1272 (C-4a) 1268 (C-5) 1242 (C-6) 1160 (C-

8) 1125 (C-3) 630 (OCH2) 372 (NCH3) 140 (CH3)

EM mz = 231 (100)

IR = 1731 1634 1615 1522 1467 1242 761 cm-1 entre otras

8

7

6

54a

8a N

O

O

O2

4

3

Capiacutetulo 2

222




87 70 17 Hz 1H H-7) 761 (da J = 87 Hz 1H H-8) 745 (dd J =



70 Hz 3H CH3)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1780 (C-4) 1635 (CO2) 1442 (C-2) 1420 (C-

8a) 1332 (C-7) 1270 (C-4a) 1268 (C-5) 1243 (C-6) 1161 (C-8) 1125 (C-3) 634

(OCH2) 469 (NCH2) 148 (CH3) 145 (CH3)




15 Hz 1H H-7) 759 (ddd J = 82 69 13 Hz 1H H-6) 757 (s 1H


71 Hz 3H CH3)


8a) 1304 (C-7 y C-8) 1275 (C-6) 1216 (C-5) 1003 (C-3) 624 (OCH2) 553 (OCH3) 151

(CH3)

EM mz = M+ 231 (55) 159 (100)


IR = 2983 1711 1591 1373 1105 775 cm-1 entre otras




J = 82 Hz 1H H-8) 778 (ddd J = 82 69 13 Hz 1H H-7) 770

(s 1H H-3) 761 (ddd J = 83 69 10 Hz 1H H-6) 756 (d J =



Hz 2H CO2CH2) 152 (t J = 71 Hz 3H CH3)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1658 (CO2) 1623 (C-4) 1494 (C-2) 1486

8

7

6

54a

8a N

O

O

O2

4

3

8

7

6

54a

8a N

O

O

O2

4

3

8

7

6

54a

8a N

O

O

O2

4

3

Capiacutetulo 2

223


1277 (Co-C6H5) 1275 (C-6) 1223 (C-4a) 1219 (C-5) 1012 (C-3) 707 (CH2-C6H5) 624

(CO2CH2) 144 (CH3)

EM mz = M+ 307 (6) 91 (100)


IR = 2991 1720 1587 1517 1354 1104 771 760 700 cm-1 entre otras







= 72 Hz 2H CH2) 151 (t J = 72 Hz 3H CH3)


1273 (C-5) 1237 (C-6) 1155 (C-8) 1103 (C-3) 479 (CH2) 145 (CH3)

8

7

6

54a

8a N

O

2

4

3

Capiacutetulo 2

224





620-622




Ges 1904 37 1971-1979


1905 38 3542-3553



Chem 1966 3 328-332












Ges 1900 33 2630-2634





Med Chem 1971 14 1171-1175





Capiacutetulo 2

225



1281-1288



155-160








Chem 1996 33 361-366





307-313
















Capiacutetulo 2

226




1368






3270



39 1231-1247



1995 1051-1063



Org Chem 2006 2 1-10





1509







Capiacutetulo 2

227










Am Chem Soc 1989 111 1023-1028




1991 113 4917-4925



Chem Soc 1994 116 909-915






Med Chem Lett 2001 11 279-282




1977 51 4545-4546







Capiacutetulo 2

228










1791-1799




1995 38 4439-4445









4238





76 1-84





Chem Soc 1951 73 1923-1929



Capiacutetulo 2

229



129-136











Chem 1972 15 230-233





1831-1834













Capiacutetulo 2

230









Press New York 1986



865-870








Rev 1970 70 517-551











UK Ltd 1989



Capiacutetulo 2

231


1986 42 4137-4136




Comput Chem 1982 3 214-218

















Comp 2005 41 1119-1120










CAPITULO 3




Capiacutetulo 3

233



INTRODUCCIOacuteN

































Capiacutetulo 3

234


variable



Capiacutetulo 3

235














tal destino




humana) [2ef]

N

N

CH3

O

NH

SNH2

Metisazona

N

N

O

NH

SN

R

R = N(CH3)2 N(C2H5)2




virus VIH [2f]

N

N

O

NH

SNH2

R

X





de pox-virus [2d]





Capiacutetulo 3

236














N

N

O

NH

SNH

R1 = F NO2





R1

R2

N

N

O

NH

ONH

R1

R2


R2 = Heteroarilos

R3 = H CH2 C6H5

R3R3

N

N

O

NH

SNH

H3C

O

N


N

Cl

Capiacutetulo 3

237




b]

NH

N

O

NH

SNH

N

N

O

NH

C

SNHR

R1 R2 R4 = H CH3

R3 = H Cl

X = F Cl Br



X

N

R4

R3

R2

R1

HH

AcO OAc

H HO

AcO


n-C4H9 C6H5



N

N

O

NH

C

SNH2

COR



NH-(CH2)2-N(C2H5)2 NH-(CH2)2-N(CH3)2

C6H4-NHCO2C2H5







actividad

NH

N

O

NH

ONHR


C6H11 C6H5 CH2C6H5




NH

N

O

NH

ONH


N(CH3)2 CO2H OC6H5


C(CH3)3

R

Capiacutetulo 3

238






N

N

O

NH

ONH

R1 = H Br NO2

R2 = CH3 COCH3

R3 = H 2-Cl 4-Cl 4-NO2 4-(SO2NH2)

R3

R1

R2










NH

N

O

M

N

Cl

HSH

NH2

N

N

O

M

NH

SH

NH2

N

N

O

NH

HS

NH2




Capiacutetulo 3

239


















N

O

O

R1 = H CH3 F Cl I



4-ClC6H4 3-(OCH3)C6H4 2-(C6H5)C6H4


R1

NH

O

O

R1

R2

NH

N

O

NH

SNH2

R1

R2 R2


R2 = H CH3









Capiacutetulo 3

240










capiacutetulo


N

O

O

2

R


antichagaacutesica

E

coli

S

aureus

M

luteus

B

subtilis

PIC 25μM()

[b]

a CO2CH3 + (-) (-) (+) 281

b CO2C2H3 (-) (+)[a] (-) (-) -

c CO2CH(CH3)2 (-) (+)[a] [a] (-) 227

e CONH2 + (+)[a] (-) (+) 32

f CONHCH(CH3)2 (-) (-) (-) (-) 45

h CONHC6H5 (-) (-) (-) (-) -

i CONH(C2H3)2 (-) (+)[a] (-) (-) -

j CONH(CH3)C6H5 (-) (+)[a] (-) (-) 15

l COC6H5 (-) (-) (-) (-) -

Nifurtimox 1000







Capiacutetulo 3

241








Capiacutetulo 3

242













N

O

O

N

N

O

NH

SNH2

R

R

N

N

O

NH

ONH2

R

N

N

O

NH

SNH

R

N

N

O

NH

ONH

R

NH2NHCONH2HCl

NaOAcEtanolH2O

reflujo

NH2NHCSNH2

EtanolH2O

reflujo o MW

NH2NHCONHC6H5

EtanolH2O

reflujo

NH2NHCSNHC6H5

EtanolH2O

reflujo

30 31

33 32



Capiacutetulo 3

243







N

N

O

NH

SNH2

30

N

O

O

2

EtOHH2O

reflujo 2-4 hs

NH2NHCSNH2

RR

Compuesto 2

R

30

()

a CO2CH3 30a (97)

c CO2CH(CH3)2 30c (96)

e CONH2 30e (83)

















Capiacutetulo 3

244






N=C=S

R1NH2NH2H2O+

R2

R3

O50 EtanolH2O

AcOH reflujo

NH2NHCSNHC6H4R1 R2

R3

N

HN

HN

S

R1




Etanol reflujo

NH2NH2H2OO

R1

R2

N

R1

R2 Etanol reflujo

C6H5NCS

N

R1

R2

NH2 NH

NHC6H5

S






X

NH2

X

NH

S

NHNH2

NH

O

O

NH

N

O

NH

SNH

X

AcOH glacial

R

R R

2) NH2NH2H2O

60degC 1 h

X = C

1) CS2 KOH THF

TA 1 h

1) CS2 NaOH DMF

TA 1 h

2) NH2NH2H2O

60degC 45 min

X = N CH

Capiacutetulo 3

245













N

N

O

NH

YNHZ

R

Partida

R

Y

Z

Producto

Rendimiento

()



2e CONH2 O H 31e 91


2a CO2CH3 O C6H5 32a 91

2c CO2CH(CH3)2 O C6H5 32c 99



2a CO2CH3 S C6H5 33a 99

2c CO2CH(CH3)2 S C6H5 33c 99






Capiacutetulo 3

246










este capiacutetulo



N

N

O

NH

SNH2

R

30

a CO2CH3 422

c CO2CH(CH3)2 661

e CONH2 236

j CONH(CH3)C6H5 252

N

N

O

NH

ONH2

R

31

a CO2CH3 0

c CO2CH(CH3)2 0

e CONH2 0

j CONH(CH3)C6H5 0

N

N

O

NH

ONH

R

32

a CO2CH3 428

c CO2CH(CH3)2 176

e CONH2 211

j CONH(CH3)C6H5 447

N

N

O

NH

SNH

R

33

a CO2CH3 652

c CO2CH(CH3)2 867

f CONCH(CH3)2 465

j CONH(CH3)C6H5 421

Nifurtimox - 100


Capiacutetulo 3

247








actividad







comparaciones










concluir que


tripanomicida





Capiacutetulo 3

248


DE T CRUZI


DE T CRUZI

Capiacutetulo 3

249














N

N

O

NH

SNH2

R30

38

39

N

N

O

NH

R

NS

N

O

R

S

NN

HN

O

O

NN

NN

S

34

R

a R = CO2CH3

c R = CO2CH(CH3)2

f R = CONHCH(CH3)2

j R = CON(CH3)C6H5




R


Capiacutetulo 3

250






(Esquema 3)

N

N

R

O

NH

SNH

N

R

NH

NHN

S

O

N

R

NH

NHN

S

OHN

R

N

NHN

S

N

R

N

NN

SH

N

N

R

O

NH

SNH2

H2O reflujo

K2CO3

R = H alquilo

34


TIOSEMICARBAZONAS




(Esquema 4)

N

N

O

NH

SNH2

30j

NN

NN

SHK2CO3 oacute NaOH

H2O reflujo

N

O

N

O

34j (82)


ACETAMIDA (34j)

Capiacutetulo 3

251













NH

N

O

NH

SNH2


NH

N

NN

SH

35

NH

O

O

1

EtanolH2O

reflujo 4 h

NH2NHCSNH2

EtanolH2O

reflujo 6 h

NaOH

(99)(98)








Capiacutetulo 3

252

NH

N

NN

SH

NH

N

NN

SR

N

R

N

NN

SR35

36

37

ClCH2R (1 mmol)

K2CO3DMF

70degC

ClCH2R (2 mmoles)

K2CO3DMF

70degC

a R = CO2CH3

c R = CO2CH(CH3)2

j R = CON(CH3)C6H5



Agente alquilante

Relacioacuten molar

35Agente alquilante

Producto

()

ClCH2CO2CH3 11 36a (45)

ClCH2CO2CH3 12 37a (72)

ClCH2CO2CH(CH3)2 11 36c (62)

ClCH2CO2CH(CH3)2 12 37c (78)













moderados (54-62)

Capiacutetulo 3

253

N

N

O

NH

SNH2

R

30 38

N

O

R

S

NN

HN

O

O

ReflujoO

O

O

+4 h N

N

O

N

R

O

HN

S

O

H

CH3CO2-





30

R

Producto

()

30a CO2CH3 38a (54)

30c CO2CH(CH3)2 38c (57)


30j CONH(CH3)C6H5 38j (60)












30

R

Producto

()

30a CO2CH3 39a (99)

30c CO2CH(CH3)2 39c (92)


30j CONH(CH3)C6H5 39j (71)

Capiacutetulo 3

254

N

N

O

NH

SNH2

R

30

OCl

Reflujo 3h

-HCl

+C2H5OH

39

N

N

O

NH

R

NS

N

N

O

NH

R

NH

SO

N

N

O

NH

R

NS

OH

-H2O




compuestos 34-39











Capiacutetulo 3

255






N

R

N

NN

SH

34

c CO2CH(CH3)2 0

j CONH(CH3)C6H5 254

NH

N

NN

SR

36

a CO2CH3 86

c CO2CH(CH3)2 0

j CONH(CH3)C6H5 177

N

R

N

NN

SR

37

a CO2CH3 0

c CO2CH(CH3)2 97

j CONH(CH3)C6H5 65

NO

R

S

NN

HN

O

O

38

a CO2CH3 0

c CO2CH(CH3)2 0

f CONHCH(CH3)2 0

j CONH(CH3)C6H5 0

N

N

O

NH

R

NS

39

a CO2CH3 0

c CO2CH(CH3)2 0

f CONHCH(CH3)2 51

j CONH(CH3)C6H5 47

Nifurtimox - 100








Capiacutetulo 3

256

















N

N

R

O

N

NH2

S

H

N

N

R

O

NH

NH2

S

Syn Anti

R = H alquilo








Capiacutetulo 3

257












30j

2

7

6

5

43a 3

17a N

N

O

NH

SNH2

O

N

Capiacutetulo 3

258













30j

2

7

6

5

43a 3

17a N

N

O

NH

SNH2

O

N

Capiacutetulo 3

259




N

N

O

NH

ONH

O

O

32c

2

7

6

5

43a 3

17a

Capiacutetulo 3

260












cm-1 y 1140-940 cm-1 [14acd]





Date 02082013

39998 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 3992

-202

-10

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

1043

cm-1

T

342684

330098325926

316204

297520

287535

235863

169906

164892

161034

155442

149077

148306

146956

144609

137892

135926

128772126127

118594

114363110313

105813

103555

93497

8882283625

79069

74621

7077865956

589935708556119

49564


(30f)

N

N

O

NH

SNH2

O

HN

30f

Capiacutetulo 3

261

Date 02082013

39998 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 3992

-115

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

1060

cm-1

T 323915

306178

293527

235863

170484 166804

159684153320

149813

147293

144642

138470

135577

132492

127477

122270

118606116485

111085

107744

102213

79183

74828

69813

64549

59509

54964

50335
























N

N

O

NH

ONH

O

N

32j

Capiacutetulo 3

262



9

NH

2

7

6 544a

3

1

5a

8

N

NN

SH

9a 9b

35

Capiacutetulo 3

263




9

N

2

7

6 544a

3

1

5a

8

O

O

N

NN

S

O

O

9a 9b

37a

9

N

2

7

6 544a

3

1

5a

8

O

O

N

NN

S

O

O

9a 9b

37a

Capiacutetulo 3

264

Date 18102013

39998 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 3992

-111

0

10

20

30

40

50

60

70

80

879

cm-1

T

344411

298113

294487

292696

288035

264212259525

235863

213877

206844191891

172730

162729

157370

152356

150813

147139

143870

138258

137313

133799

124777

122849

118413

117009

115710

111062

108578107228

104450

99859

94277

93535

89870

89041

83506

80574

75213

72321

67499

56892

45433

42784

40997












eacutester 38c





NO

O

N

NN

S

O

O

37c

Capiacutetulo 3

265




N

O

O

O

S

NN

HN

O

O

38c

2

7

6

5

43a 3

17a

Capiacutetulo 3

266






Date 02082013

39998 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 3992

-52

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

954

cm-1

T 317030

309534

298541

174667171449

169461165856

162893

161608

149270146956

141942

140783

138249

136349

128056

124747

118992

110660

104512

96235

93535

88701

75788

71105

6684660546

56699

52842










amidas (Figura 13)






NO

O

O

S

NN

HN

O

O

38c

Capiacutetulo 3

267



N

N

O

NH

O

O

NS

39c

2

7

6

5

43a 3

17a

N

N

O

NH

O

O

NS

39c

2

7

6

5

43a 3

17a

Capiacutetulo 3

268

Date 02082013

39998 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 3992

163

20

30

40

50

60

70

80

90

100

1036

cm-1

T

318405

236204

174663

167784

161199

155220

146763

143677

141749

138828

136349

135123

127826

124364

116485

110699104335

102599

98549

79046

75974

72513

70348

6614962871

5706245489

Date 02082013

39998 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 3992

219

30

40

50

60

70

80

90

100

1068

cm-1

T

329972

307576

298456

168901

164313

161752

154863

147108144256

137892136068

127863

117063

110506

104142

93327

88240

77312

74907

71549

70189

6613764028

55731

45665


RESPECTIVAMENTE

39f

N

N

O

NH

O

HN

NS

N

N

O

NH

O

O

NS

39a

Capiacutetulo 3

269

PARTE EXPERIMENTAL

















propanol















Capiacutetulo 3

270




Meacutetodo A














Meacutetodo B
















Capiacutetulo 3

271







en este paso



disustituidos 37acj

















[12a hi]




Capiacutetulo 3

272









Capiacutetulo 3

273







Metodologiacutea














final de 5 mgml











ATCC 16404

Capiacutetulo 3

274

















Metodologiacutea


Tulahuen 2















Capiacutetulo 3

275







Metodologiacutea









al 10

Capiacutetulo 3

276









742 (t J = 72 Hz 1H H-6) 719 (d J = 72 Hz 1H H-7) 717 (t J

= 72 Hz 1H H-5) 470 (s 2H CH2) 369 (s 3H CH3)


1425 (C-7a) 1311 (C-6) 1302 (C-3) 1232 (C-5) 1207 (C-4)

1191 (C-3a) 1101 (C-7) 524 (CH3) 401 (CH2)

EM mz = M+ 292 (100)


412 N 1923




isopropilo




740 (t J = 76 Hz 1H H-6) 715 (t J = 76 Hz 1H H-5) 712 (d J

= 76 Hz 1H H-7) 493 (m 1H CH) 461 (s 2H CH2) 119 (d J =

64 Hz 6H CH3)


1441 (C-7a) 1327 (C-6) 1319 (C-3) 1248 (C-5) 1223 (C-4)

1207 (C-3a) 1116 (C-7) 708 (CH) 426 (CH2) 230 (CH3)

EM mz = M+ 320 (47) 43 (100)


499 N 1755


N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

SNH2

O

O

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

SNH2

O

O

Capiacutetulo 3

277




243ordmC [2c]





= 76 Hz 1H H-7) 433 (s 2H CH2)


2) 1436 (C-7a) 1317 (C-6) 1316 (C-3) 1234 (C-5) 1212 (C-3a) 1199 (C-4) 1104 (C-

7) 425 (CH2)

EM mz = M+ 277 (20) 44 (100)


404 N 2533

IR (KBr) = 3650 3427 3150 2981 1650 1605 14791346 1276 1145 750 cm-1 entre

otras



isopropilacetamida





H-6) 715 (t J = 74 Hz 1H H-5) 698 (d J = 74 Hz 1H H-7)



1432 (C-7a) 1311 (C-6) 1310 (C-3) 1229 (C-5) 1206 (C-4)

1193 (C-3a) 1099 (C-7) 422 (CH2) 411 (CH) 222 (CH3)

EM mz = M+ 319 (22) 43 (100)


540 N 2200

IR (KBr) = 3427 3301 3259 3162 2975 1699 1648 1610 1554 1491 746 cm-1 entre

otras

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

SNH2

O

NH2

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

SNH2

O

HN

Capiacutetulo 3

278



fenilacetamida




Hz 1H H-4) 757-746 (m 5H N-C6H5) 742 (t J = 76 Hz 1H

H-6) 716 (t J = 76 Hz 1H H-5) 707 (d J = 76 Hz 1H H-7)

429 (s 2H CH2) 321 (s 3H CH3)


2) 1436 (C-7a) 1427 (Cipso-C6H5) 1315 (C-6) 1311 (C-3)

1305 (Cm-C6H5) 1288 (Cp-C6H5) 1278 (Co-C6H5) 1234 (C-

5) 1211 (C-4) 1196 (C-3a) 1108 (C-7) 420 (CH2) 377 (CH3)

EM mz = M+ 367 (19) 107 (100)


470 N 1900








1H H-4) 748 (t J = 76 Hz 1H H-6) 722 (t J = 76 Hz 1H H-

5) 720 (d J = 76 Hz 1H H-7) 462 (s 2H CH2)



N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

SNH2

O

N

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

SNH2

O

OH

Capiacutetulo 3

279





Hz 1H H-4) 743 (t J = 77 Hz 1H H-6) 714 (t J = 77 Hz

1H H-5) 711 (d 1H H-7) 693 (sa 2H NH2) 466 (s 2H CH2)

370 (s 3H CH3)


CO-NH2) 1433 (C-7a) 1323 (C-3) 1320 (C-6) 1255 (C-4)

1229 (C-5) 1156 (C-3a) 1098 (C-7) 528 (CH3) 413 (CH2)

EM mz = M+ 276 (20) 117 (100)


436 N 2035






09 Hz 1H H-4) 743 (dt J = 77 09 Hz 1H H-6) 714 (dt J =

77 09 Hz 1H H-5) 709 (dd J = 77 09 Hz 1H H-7) 680 (sa


6H CH3)


NH2) 1434 (C-7a) 1322 (C-3) 1319 (C-6) 1255 (C-4) 1229 (C-

5) 1155 (C-3a) 1098 (C-7) 695 (CH) 416 (CH2) 220 (CH3)

EM mz = M+ 304 (22) 43 (100)


533 N 1847


N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

ONH2

O

O

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

ONH2

O

O

Capiacutetulo 3

280









(NH-CO-NH2) 1440 (C-7a) 1328 (C-3) 1318 (C-6) 1253 (C-4)

1225 (C-5) 1157 (C-3a) 1097 (C-7) 425 (CH2)

EM mz = M+ 261 (26) 117 (100)


425 N 2679

IR (KBr) = 3638 3430 3133 2981 1690 1650 1605 14791346 1276 1145 750 cm-1

entre otras



metilacetamida



Hz 1H H-4) 758-746 (m 5H C6H5) 741 (t J = 76 Hz 1H

H-6) 710 (t J = 76 Hz 1H H-5) 698 (d J = 76 Hz 1H H-7)

680 (sa 2H NH2) 424 (s 2H CH2) 320 (s 3H CH3)



(C-3) 1318 (C-6) 1305 (Cm-C6H5) 1278 (Cp-C6H5) 1253

(C-4) 1232 (Co-C6H5) 1225 (C-5) 1155 (C-3a) 1100 (C-7)

420 (CH2) 377 (CH3)

EM mz = M+ 351 (18) 107 (100)


N 1995


N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

ONH2

O

NH2

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

ONH2

O

N

Capiacutetulo 3

281









370 (s 3H CH3)


CO-NH) 1441 (C-7a) 1395 (Cipso-C6H5) 1343 (C-3) 1329

(C-6) 1300 (Cm-C6H5) 1261 (Cp-C6H5) 1242 (C-4) 1235 (C-

5) 1203 (Co-C6H5) 1161 (C-3a) 1106 (C-7) 534 (CH3) 420 (CH2)

EM mz = M+ 352 (58) 233 (100)


455 N 1585






CO-NH-C6H5) 818 (d J = 77 Hz 1H H-4) 760 (d J = 78



77 Hz 1H H-7) 707 (t J = 78 Hz 1H Hp-C6H5) 496 (m

1H CH) 462 (s 2H CH2) 121 (d J = 62 Hz 6H CH3)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1689 (CO2) 1653 (C-2) 1537


1334 (C-6) 1305 (Cm-C6H5) 1266 (C-4) 1247 (C-5) 1240

(Cp-C6H5) 1208 (Co-C6H5) 1166 (C-3a) 1111 (C-7) 706

(CH) 428 (CH2) 231 (CH3)

EM mz = M+ 380 (47) 261 (100)


527 N 1468


N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

ONH

O

O

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

ONH

O

O

Capiacutetulo 3

282








717 (t J = 77 Hz 1H H-5) 702 (d J = 77 Hz 1H H-7) 701

(d J = 76 Hz 1H Hp-C6H5) 438 (s 2H CH2)



1320 (C-6) 1303 (Cm-C6H5) 1246 (C-4) 1243 (C-5) 1217

(Cp-C6H5) 1212 (C-3a) 1210 (Co-C6H5) 1113 (C-7) 434 (CH2)

EM mz = M+ 337 (17) 93 (100)


444 N 2080







CO-NH-C6H5) 814 (d J = 76 Hz 1H H-4) 760-756 (m 6H




J = 76 Hz 1H H-7) 427 (s 2H CH2) 336 (s 3H CH3)





NHC6H5) 1154 (C-3a) 1102 (C-7) 420 (CH2) 377 (CH3)

EM mz = M+ 427 (14) 107 (100)


499 N 1643


N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

ONH

O

NH2

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

ONH

O

N

Capiacutetulo 3

283







(dd J = 76 08 Hz 1H H-4) 745 (dd J = 81 14 Hz 2H

Hm-C6H5) 742 (dt J = 76 08 Hz 1H H-6) 730 (tt J = 81

14 Hz 1H Hp-C6H5) 719 (dt J = 76 08 Hz 1H H-5) 682


13C-RMN (DCl3C) δ = 1759 (CS) 1675 (CO2) 1609 (C-2)

1425 (Cipso-C6H5) 1376 (C-7a) 1314 (C-6) 1302 (C-3)

1289 (Cm-C6H5) 1265 (Cp-C6H5) 1240 (Co-C6H5) 1237 y

1210 (C-4 y C-5) 1194 (C-3a) 1092 (C-7) 529 (CH3) 408

(CH2)

EM mz = M+ 368 (48) 93 (100)


434 N 1516




isopropilo




78 09 Hz 1H H-4) 744 (t J = 76 Hz 2H Hm-C6H5) 740

(dt J = 78 09 Hz 1H H-6) 717 (dt J = 78 09 Hz 1H H-

5) 680 (da J = 78 Hz 1H H-7) 728 (t J = 76 Hz 1H Hp-

C6H5) 510 (m 1H CH) 450 (s 2H CH2) 128 (d J = 62 Hz

6H CH3)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1759 (CS) 1665 (CO2) 1609 (C-2)

1376 (C-7a) 1427 (Cipso-C6H5) 1314 (C-6) 1289 (Cm-

C6H5) 1264 (Cp-C6H5) 1240 (Co-C6H5) 1237 (C-3) 1236 (C-4) 1209 (C-5) 1194 (C-

3a) 1092 (C-7) 702 (CH) 412 (CH2) 217 (CH3)

EM mz = M+ 396 (59) 93 (100)

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

SNH

O

O

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

SNH

O

O

Capiacutetulo 3

284


511 N 1410




isopropilacetamida







387 (m 1H CH) 106 (d J = 64 Hz 6H CH3)


2) 1438 (Cipso-C6H5) 1389 (C-7a) 1318 (C-3) 1317 (C-6)

1289 (Cm-C6H5) 1266 (Cp-C6H5) 1261 (Co-C6H5) 1234 (C-4)

1216 (C-5) 1197 (C-3a) 1105 (C-7) 427 (CH2) 413 (CH) 228 (CH3)

EM mz = M+ 395 (39) 43 (100)


538 N 1777








77 09 Hz 1H H-4) 751 (t J = 74 Hz 2H Hm-NC6H5) 745-




675 (da J = 77 Hz 1H H-7) 427 (s 2H CH2) 329 (s 3H

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

SNH

O

HN

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

SNH

O

N

Capiacutetulo 3

285

CH3)


y Cipso-NHC6H5) 1377 (C-7a) 1313 (C-3) 1306 (C-6) 1305 1288 1289 1272 1264

1244 (C-Ar) 1234 (C-4) 1209 (C-5) 1194 (C-3a) 1094 (C-7) 418 (CH2) 379 (CH3)

EM mz = M+ 443 (53) 107 (100)


481 N 1574






799 (d J = 76 Hz 1H H-9) 762 (t J = 76 Hz 1H H-7) 743 (d

J = 76 Hz 1H H-6) 733 (d J = 76 Hz 1H H-8)


1230 (C-8) 1219 (C-9) 1177 (C-9a) 1130 (C-6)







Hz 1H H-9) 768 (t J = 77 Hz 1H H-7) 764 (da 2H J = 78



321 (s 3H CH3)



1316 (C-7) 1299 (Cp-C6H5) 1289 (Co-C6H5) 1251 (C-8) 1231 (C-9) 1185 (C-9a) 1135

(C-6) 444 (CH2) 388 (CH3)

EM mz = M+ 349 (40) 216 (100)


436 N 1998


9

NH

2

7

6 544a

3

1

5a

8

N

NN

SH

9a 9b

9

N

2

7

6 544a

3

1

5a

8

O

N

N

NN

SH

9a 9b

Capiacutetulo 3

286





76 Hz 1H H-9) 768 (t J = 76 Hz 1H H-7) 755 (d J

= 76 Hz 1H H-6) 742 (t J = 76 Hz 1H H-8) 418 (s

2H CH2) 368 (s 3H CH3)


5a) 1310 (C-7) 1225 (C-8) 1215 (C-9) 1175 (C-9a) 1127 (C-6) 524 (CH3) 325 (CH2)

EM mz = M+ 274 (18) 146 (100)


370 N 2047






J = 76 Hz 1H H-9) 768 (t J = 76 Hz 1H H-7) 756

(d J = 76 Hz 1H H-6) 742 (t J = 76 Hz 1H H-8)

492 (m J = 62 Hz 1H CH) 412 (s 2H CH2) 118

(d J = 62 Hz 6H CH3)


5a) 1311 (C-7) 1227 (C-8) 1217 (C-9) 1176 (C-9a) 1129 (C-6) 688 (CH) 330 (CH2)

216 (CH3)

EM mz = M+ 302 (20) 215 (100)


463 N 1857


9

NH

2

7

6 544a

3

1

5a

8

N

NN

S

O

O

9a 9b

9

NH

2

7

6 544a

3

1

5a

8

N

NN

S

O

O

9a 9b

Capiacutetulo 3

287





J = 77 Hz 1H H-9) 754-738 (m 7H H-6 H-7


1H H-8) 407 (s 2H CH2) 343 (s 3H CH3)



(C-8) 1221 (C-9) 1179 (C-9a) 1109 (C-6) 330 (CH2) 383 (CH3)



428 N 2001






(t J = 76 Hz 1H H-7) 747 (t J = 76 Hz 1H H-8)

735 (d J = 76 Hz 1H H-6) 506 (s 2H N-CH2) 411

(s 2H S-CH2) 378 (s 3H CH3) 377 (s 3H CH3)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1695 y 1672 (CO2) 1666 (C-3)

1466 (C-4a) 1415 (C-9b) 1408 (C-5a) 1311 (C-7)

1235 (C-8) 1226 (C-9) 1183 (C-9a) 1098 (C-6) 529 y 527 (CH3) 421 (N-CH2) 333 (S-

CH2)

EM mz = M+ 346 (43) 287 (100)


403 N 1612


9

N

2

7

6 544a

3

1

5a

8

O

O

N

NN

S

O

O

9a 9b

9

NH

2

7

6 544a

3

1

5a

8

N

NN

S

N

O

9a 9b

Capiacutetulo 3

288


(37c)




769 (t J = 77 Hz 1H H-7) 749 (t J = 77 Hz 1H H-

8) 734 (d J = 77 Hz 1H H-6) 510 (m J = 61 Hz

1H NCH2CO2-CH) 509 (m J = 61 Hz 1H



126 (d J = 61 Hz 6H SCH2CO2CH-(CH3)2)


1410 (C-9b) 1409 (C-5a) 1309 (C-7) 1234 (C-8) 1226 (C-9) 1183 (C-9a) 1099 (C-6)


EM mz = M+ 402 (25) 315 (100)


554 N 1387







9) 764 (t J = 77 Hz 1H H-7) 746-729 (m


713 (d J = 71 Hz 2H Ho-C6H5) 482 (s 2H N-

CH2) 404 (s 2H S-CH2) 335 (s 3H CH3) 326

(s 3H CH3)



C6H5) 1275 1268 (Co-C6H5) 1232 (C-8) 1223 (C-9) 1183 (C-9a) 1103 (C-6) 434 (N-


EM mz = M+ 496 (1) 390 (100)


492 N 1690


9

N

2

7

6 544a

3

1

5a

8

O

O

N

NN

S

O

O

9a 9b

9

N

2

7

6 544a

3

1

5a

8

O

N

N

NN

S

N

O

9a 9b

Capiacutetulo 3

289


de metilo (38a)



10 Hz 1H H-4) 734 (dt J = 75 10 Hz 1H H-6) 711 (dt J

= 75 10 Hz 1H H-5) 707 (dd J = 75 10 Hz 1H H-7)


210 (s 3H COCH3)


(CO2) 1674 (CO-N-N) 1432 (N=C-S) 1417 (C-7a) 1306 (C-6) 1281 (C-3a) 1242 1240


EM mz = M+ 376 (12) 43 (100)


430 N 1483

IR (KBr) = 3205 3095 2950 1740 1716 1689 1622 1489 1394 1229 756 706 cm-1

entre otras


de isopropilo (38c)



10 Hz 1H H-4) 734 (dt J = 77 10 Hz 1H H-6) 711 (dt J

= 77 10 Hz 1H H-5) 704 (dd J = 77 10 Hz 1H H-7)

495 (m J = 63 Hz 1H CH) 457 (d J = 176 Hz 1H CH2)

454 (d J = 176 Hz 1H CH2) 216 (s 3H COCH3) 210 (s

3H COCH3) 121 (d J = 63 Hz 3H CH3) 119 (d J = 63

Hz 3H CH3)



(C-4 y C-5) 1097 (C-7) 747 (C-3) 695 (CH) 422 (CH2) 227 225 (COCH3) 220 219

(CHCH3)

EM mz = M+ 404 (9) 43 (100)


494 N 1392

IR (KBr) = 3170 3095 2985 1748 1715 1695 1659 1616 1382 1247 758 711 cm-1

entre otras

N

O2

7

6

5

43a 3

17aO

O

S

NN

HN

O

O

N

O2

7

6

5

43a 3

17aO

O

S

NN

HN

O

O

Capiacutetulo 3

290





65 Hz 1H CONH) 742 (dd J = 77 10 Hz 1H H-4) 735

(dt J = 77 10 Hz 1H H-6) 711 (dt J = 77 10 Hz 1H H-

5) 693 (dd J = 77 10 Hz 1H H-7) 429 (s 2H CH2) 387





1243 1240 (C-4 y C-5) 1095 (C-7) 746 (C-3) 437 (CH) 412 (CH2) 228 y 227

(COCH3) 226 (CHCH3)

EM mz = M+ 403 (16) 43 (100)


529 N 1730

IR (KBr) = 3359 3182 2981 1693 1676 1652 1627 1531 1405 1282 750 711 cm-1

entre otras





5H C6H5) 737 (d J = 74 Hz 1H H-4) 732 (t J = 74 Hz

1H H-6) 706 (t J = 74 Hz 1H H-5) 697 (d J = 74 Hz

1H H-7) 428 (d J = 166 Hz 1H CH2) 410 (d J = 166


209 (s 3H NH-COCH3)



(C-3a) 1239 (C-4) 1237 (C-5) 1098 (C-7) 744 (C-3) 424 (CH2) 373 (NCH3) 227


EM mz = M+ 451 (3) 43 (100)


474 N 1558



N

O2

7

6

5

43a 3

17aO

HN

S

NN

HN

O

O

N

O2

7

6

5

43a 3

17aO

N

S

NN

HN

O

O

Capiacutetulo 3

291







Hz 1H H-7) 459 (s 2H CH2) 382 (s 3H CH3)



1302 (C-3) 1297 (C-6) 1288 (Co-C6H5) 1282 (Cp-C6H5)

1259 (Cm-C6H5) 1231 (C-5) 1202 (C-4) 1201 (C-3a)

1090 (C-7) 1055 (C-5-tiazol) 414 (CH2) 217 (CH3)

EM mz = M+ 392 (78) 43 (100)


410 N 1424



(39c)



Hz 2H Ho) 773 (dd J = 76 08 Hz 1H H-4) 744 (t J = 77

Hz 2H Hm) 737-733 (m 2H Hp H-6) 718 (dt J = 76 08


H-7) 513 (m 1H CH) 454 (s 2H CH2) 129 (d J = 62 Hz

6H CH3)



1301 (C-3) 1298 (C-6) 1287 (Co-C6H5) 1280 (Cp-C6H5)


700 (CH) 412 (CH2) 218 (CH3)

EM mz = M+ 420 (54) 43 (100)


475 N 1328


N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

O

O

NS

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

O

O

NS

Capiacutetulo 3

292





79 Hz 2H Ho-C6H5) 774 (d J = 77 Hz 1H H-4) 745 (t



J = 77 Hz 1H H-7) 444 (s 2H CH2) 412 (m 1H CH)

091 (d J = 63 Hz 3H CH3) 089 (d J = 63 Hz 3H CH3)





(CH3)

EM mz = M+ 419 (50) 43 (100)


508 N 1676










1H H-7) 434 (s 2H CH2) 334 (s 3H CH3)



1345 (Cipso-C-C6H5) 1304 (Cm-N-C6H5) 1303 (C-3) 1298



379 (CH3)

EM mz = M+ 467 (34) 107 (100)

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

O

HN

NS

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

O

N

NS

Capiacutetulo 3

293


458 N 1505








76 Hz 1H H-5) 690 (d J = 76 Hz 1H H-7) 432 (s 2H CH2)


7a) 1285 (C-3) 1269 (C-6) 1219 (C-4) 1215 (C-3a) 1172 (C-5) 1089 (C-7) 414 (CH2)




(d J = 144 Hz 1H NH2) 754-743 (m 5H C6H5) 738 (d J =

76 Hz 1H H-4) 719 (t J = 76 Hz 1H H-6) 701 (t J = 76

Hz 1H H-5) 692 (d J = 76 Hz 1H H-7) 424 (s 2H CH2)

318 (s 3H CH3)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1657 (CO-N) 1607 (C-2) 1424



N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH2

O

NH2

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH2

O

N

Capiacutetulo 3

294




Res 2013 22 1972ndash1978




2013 iii 424-435










503






1563-1572




4947







38 163-172

Capiacutetulo 3

295



48 3045-3050






4455











Eur J Med Chem 2011 46 106-121






2008 xi 187-194








Capiacutetulo 3

296


5889





621-636



129-132






1999 J Braz Chem Soc 2001 12 273-324






146 601-620










Capiacutetulo 3

297



2008 43 2323-2330








Group UK Ltd 1989 ISBN 0-470-21414-7



Chem 1979 22 855-862



Molecules 2011 16 6408-6421






Chinese J Chem 2006 24 1773-1776











Capiacutetulo 3

298



Med Chem Lett 2010 20 4661-4664











2010 2 322-329












2007 2 7-12









2000

Capiacutetulo 3

299



















Med Chem 1999 42 1941-1950

Capiacutetulo 3

300




Synthesis (2007) 6 829-834






I

RESUMEN



























II

ABSTACT







radiation


















III











125



125




129






11akl

140


Antecedentes 141










Antecedentes 154



IV

metilo









235






242











34-39

254






V


CAPIacuteTULO 1



41







distinta acidez

51


baacutesico

54





66



68




73



80



81

CAPIacuteTULO 2








VI






164




170







CAPIacuteTULO 3









VII








CAPIacuteTULO 1





41



49



52



53



CAPIacuteTULO 2



123





130


en caliente

131




134


VIII





20

137





140



141


metiacutelico

142




quinureacutenico

152



153


neutro

159


baacutesico

160





165




PCM en DMF

166




171



172

IX


PCM en DMF

CAPIacuteTULO 3



242



tiosemicarbazonas

250


acetamida (34j)

250





253



254

X




CAPIacuteTULO 1






73








77



78



79



82



83



84



85



86



86



87

XI



87


(5k)

88


quinolinona (5k)

88





90



91



91



(2h)

93

CAPIacuteTULO 2



150



PCM en DMF

167



PCM en DMF

173



178





179



181


XII

metilo (21a)



CAPIacuteTULO 3


T cruzi

248


de T cruzi

248



257



258



259


(30f)

260



261




263



264





respectivamente

268

XIII

RESUMEN













4kl y 11akl













2






cuales implican

XIV












como catalizador











capiacutetulo














XV







tripanomicida



XVI

ABREVIATURAS






1






NH

O

O

N

O

OH

NH

OH

O

NH

OH

OH

NH

O

NH

OH

R

R

R

R

R

R

I

II

III

NH

NH

R R

O OH

IV












2












NH

O

O

NH

OH

Isatina (I)

Indol

intestino

NH

NH

O

Indoxilo (IV)

NH

O

Indigo

HN

O

NH

O

Indirrubina

NH

O

NH

OH

O

Dioxindol (II)

hiacutegado

Fenilalanina

Triptofano

NH

NH2

CO2H

intestino

NH2

CO2H



3







4






NH

O

O

RX X = Cl Br I SO4R


E+Nu-

R1

























5




N

O

O

R1

N

O

N

R1

N

O

N

R1

X

R1 = CH2C6H5

X = O CH2

N

O

R1

N R2


R2 = 4-Cl-C6H4 4-(SO2NH2)C6H4


NHC6H5 NR4R5

NH2R2

EtOH AcOH

[4adem]

NH2NHCYNHR2

[4f-k]

23-diaminopiridina

EtOH oacute AcOH

N

O

R1

N NH


Y = O S


NHR2Y

N

O

R1

NHHN

N

R1 = H CH3 COCH3

N

O

R1

N

EtOH AcOH

[4l]

NH

NR2

O

R1 = H


2-(CH3)C6H4-CH2 3-(CH3)C6H4-CH2

NH

N

H2N

O

R2

1) -aminoaacutecido

MeOH calor


[4p]N

O

R1

NR1

R2

R3

R4


[4bc]

DiaminaEtOH reflujo

[4a]






6

N

O

O


4-ClBz 4-(CO2CH3)Bz

4-CNBz C6H5 COCH3

R2 = H F Cl Br NO2

R1

N

O

R1

Creatinina NaOAc

AcOH MW [4q]

CNCHP(C6H5)3

C6H6 80degC

R1 = H CH3 CH2C6H5

R2 = H 4-Br 5-NO2 5-Br

5-I 6-Br 7-Br 7-C2H5

R3 = CH3 C6H5 C(CH3)3

CH(OH)CH3

OCH3 OC2H5

CH3COR3

(C2H5)2NH N

O

R1

R1 = R2 = H

R3 = COCH3 COC6H5

2-NO2C6H4

NaOEtEtOH

XCH2COR3

(C6H5)3P

DCM TA

[4r]

N

O

R1

R3

N

O

R1

O



[4s]

HON

HNO

NH

CH3

R1 = H

R2 = Br

R3 = R4 = H CH3 C2H5 n-C4H9

OOR3

CO2R3


CH(CO2C2H5)2

R2 = H

R3 = CH3 C2H5

OR3

HO

O

N

O

R1

R3

CO2R3

CO2R3

NO

R1

NC

R1 = H

R2 = Cl

(C6H5)3P

OC2H5O

C6H6 80degC

[4v]

N

O

R1

OC2H5

O

R3

R4

P(C6H5)3

N

O

R1

R3

R4

OC2H5O

OH

R1 = H

R2 = 6-OCH3 7-CH3 6-CH3 7-Cl

7-CF3 6-F 7-CH3 67-di-CH3

R3 = C5H9 C6H11 C7H13 4-F-C6H4

R2

R2

R2

R2

R2

R1 = H

R2 = Br


CH2OC6H5

THF -78degC[4v]

N

O

R1

R3

1) TsNHNH2 MeOH

2) NaOH H2O TA


[4v][4w]

R2

[4x] [4tu]

R2

Cl

R2

R2



7




NH

O

O

NH-

O

Nu-

Nu

O

NH

O-

Nu

O







N

O

O

N

O

Nu-

Nu

O

Y H

Y N

Y

H

ONu





NH

CO2Na

O

R

O

N

O

O

NHO

R

R = alquilo arilo

COR

CO2H

NH

COR

-CO2

NaOH

NH

COR

CO2Na

H

HO

H+

-H2O


8


NH

O

O

NH

CONu

O

Nu-

Y

E

X

NE

Y

NuO

R

R






NH

O

O

N

CO2H

C6H5

OOCH3

+ KOH C2H5OH

70degC 72 h

OCH3

X X

(53-100)X = 5-F 5-I 6-F 6-I

7-F 7-I

N

O

OH

O

OCH3

X







9

NH

O

O

H2O

NH

OH2

O

ONH

OH

O

OH NH2

OH

O

O

Naranja

NH2

CO2H

O

Amarillo

NH2

CO2-Na+

O

Amarillo

NH

O

O

Naranja

OH- H+







NH

O

O

N

O

O

NaOEt

EtOH

Na+

Naranja Violeta

N

O

O

Na+

N

O

O

Na+


10














NH

O

O

ClCO2C2H5

TEA Benceno N

O

O

OO


11






































12




N

O

R4

S

NHN

R1

R3

R2

N

O

N

X

X = CH2 O

R = OC6H5

O

R

N

O

N

O

R

N

O

R3

OR2

R4

R5

R1 = CH3 OCH3 NO2


R2 R3 R4 R5 = H Br

N

R1

R2

N

NNR3

R1 = CH3 Ar (CH2)2

R2 = H OCH3 Cl NO

R3 = NH(CH2)2OH

NH(CH2)2C(CH3)2OH

IV

NH

O

O

R

I

R1

II

N

O

R3

OR2

R4

R5



R1


III

V

N

R1

O

R1 = H OCH3 Cl

R2 = H CH3

VI

N

R2

N

O

N

CH3

NH

S

N

VIII

NH

O

R1

R1 = Cl Br CN


R2

VII

N

O

R2

H2C

R1

NN

N

F O

CO2H

R3R1 = H Cl Br


N-NHCONH2


R1

R2

IX

R1 = H C2H5

R2 = H C2H5


alquilo entre otros








13






































14




15

















N

O

CO2H

Norfloxacina

F

N

HN

N

O

CO2H

Ciprofloxacina

F

N

HNN

Tipifarnib

O

Cl

NH2

N

N










16



N

OH

CONR2Ar

N

OH

COX

O

NN

OH

COX

O

N

R

OR1N

CONHAr

OH

O

RR1N

OH

COX

O

R N

OH

COX

N

R

O

N

OH

COX

O

NRRR

R = H alquilo

I II III IV

V VI VIII

N

OH

COXN

O

R

VII




N O

OH

N

O

Roquinimex





[12a]







17








[14c-o]








NH

O

N

OH










NO NHOH

R R


18














NH

O

N

OH

4-hidroxiquinolina

N

O

N

O




R3

R3

R1

R2

R1 R1

R1

R2

R2R2






4-quinolinona








19












N

OR

N

ORacute

OMe2+





carboxiacutelico

NH

O

OH

CO2H











20

N

O

NaORacuteRacuteOH

NH

CO2C2H5

OH

O

O

CO2C2H5











21



to 1999 J Braz Chem Soc 2001 12 273-324















23-diones J Med Chem 2007 50 1876-1885








133



1990 55 2963-2966


1990 39 195-203


Chem Res (S) 1999 632-633


22









125-127





1981 46 2764-2766






Med Chem 2011 46 106-121








49 819-822



38 163-172







23








129-132








1171







48 487-501






2108




Chem Lett 2006 16 2109-2112





24









J Am Chem Soc 1931 53 317-319




4533-4541


Chem Soc (B) 1964 539-543


2004 40 257-294




51 424-437


Chem 1973 315(2) 339-44













25



Bioorg Med Chem 2008 16 3118-3124





3448












2026

















26











2002 65 455-464



















Med Chem Lett 2001 11 279-282





Farmac 2001 140 411-416


27




J Med Chem 1992 35 4727-4738




1791-1799



Chem Lett 2007 17 406409





Med Chem 1991 34 1243-1252










2004







31 1831-1840



4238


28



[12] Entre otras












Chem 1985 22 193-206













2003 13 1187-1189




323554z




29



125 114712p



2277








1577-1582





1954 505-513












Chem Pharm Bull 1997 45 1642-1652


Rev 1993 73 229-308





30


4239















Abstr 1969 70 106489b






2001 9 2061-2071





Chem Soc 1951 73 1923-1929



129-136





76 1-84


31








Ges 1900 33 2630-2634






1281-1288



155-160
















361-366


32










1881-1890





307-313

CAPIacuteTULO 1


Capiacutetulo 1

33
















NHR

N

R

COY

O

Catalizador oacute

agente ciclante

NH

O

O

1

Base

N

O

O

RCH2X

N

O

O

CH2R

N

OCH2R

O

1-

23

X = Cl Br I RSO4

COCl

COYY = Cl OC2H5


Capiacutetulo 1

34















Na+K+1-

N

O

O

2

Etanol

R = H CH3

CO2C2H5

2 hs

RCH2X

R









N

O

O

Ag+-

Ag+1-

R1

CH2X

R2+

N

OCH2R2

O

R1 = H Cl Br CH3



R1

Benceno

TA

Capiacutetulo 1

35







[1jk]

N

O

O

HH

R2

X

Ag

1-

R1




















Capiacutetulo 1

36

NH

O

O

1

N

O

O

R




DMF

TA 30 min

(33-98)




NH

O

O

N

O

O

R


R2 = H Br I NO2



DMF

TA 2-4 hs

(21-95)

R1

R2

R1

R2 C CH











grupo NO2

NH

O

O

N

O

O1) CuCO3Cs2CO3

DMF TA

2) Br(CH2)3Cl

50-70degC 1 h

(90)

O2N O2N

Cl

Capiacutetulo 1

37







NH

O

O

N

O

O

(83)

25degC 24 hs

O O

i-Pr2NEt

MEMCl DCM












NH

O

O

1

+X-CH-R

B-

X-CH2-R

NH

O

OR

X

NH

O

O R

4R = COC6H5

2-NO2C6H4

4-NO2C6H4

-X-


Capiacutetulo 1

38














irradiaron a 800 W

NH

O

1) K2CO3 H2O MW

O2) ClCH2C6H5 NaI

MW 7 min

N

O

(72)

O

R = H Cl

R R



NH

O

K2CO3 X-CH2-Ar

OACN KI MW

160deg 10 minN

O

(85-96)

O

R1 R1R1 = H 5-F 7-F 5-Cl 7-Cl

5-CH3 5-OCF3

R2 = 4-Br 3-OCH3 4-OCH3


R2




Capiacutetulo 1

39

NH

O

KFaluacuteminaACNO

300W 180deg 25 minN

O

(91-97)

O

R

Y

Y = H Cl

+ X R

X = Br Cl

Y





NH

O

O

R2

R1

TEA DMF

70degC

R3

OH

R3

O

O

+ N

O

O

R2

R1

R3

OH

R3

(72-92)R1 = H C4H9 Br

R2 = H CH3 Br

R3 = C(CH3)3

O

R3 R3








de N-arilisatinas

NHR1

(COCl)2

R2 NR2 O

Cl O

aacutec Lewis

R2

R1

N

O

O

R1

R1 = arilo alquilo


Capiacutetulo 1

40




NH N O

EtO O

PCl5 HCl N

O

OCOCl

CO2Et

NO2 NO2NO2

(43)(99)





heterociacuteclico

Capiacutetulo 1

41







N

O

O

H

N

O

O

CH2R

Base

1 2a-l

X = Cl Br I

X-CH2-R NaORacute

RacuteOHNH

R

O

OH

5a-l





Compuestos 2 y 5 R

a CO2CH3

b CO2C2H5

c CO2CH(CH3)2

d CO2C(CH3)3

e CONH2

f CONHCH(CH3)2

g CONHC6H11

h CONHC6H5

i CON(C2H5)2

j CONH(CH3)C6H5

k p-NO2C6H4

l COC6H5



Capiacutetulo 1

42
















N

O

O

H

N

O

O

C2H5

Base

1 2m

C2H5I


DMF (5 mL)

70degC 2 hs

1

(1 mmol)

2mC2H5I (1 mmol)

Base

(1 mmol)

2m

()

K2CO3 78

Cs2CO3 77

CaH2 81

LiOHH2O [a]

TEA 57

NMM 52

[b] 66



-

Capiacutetulo 1

43













K2CO3 (1 mmol)

70degC 2 hs

1

(1 mmol)

2mC2H5I (1 mmol)

Solvente

(5 mL)

2m

()

DMF 78

NMP 76

ACN 58

DMSO 33

HMPT 24














Capiacutetulo 1

44




DMF (5 mL)

70degC

2mK2CO3

1

(1 mmol)

K2CO3

(mmol)

Tiempo

(hs)

2m

()

0 10 [a]

05 3 38

10 2 78

13 2 80







la sal

Capiacutetulo 1

45








NO

O

HN

O

O

K2CO3 (13 mmol)

DMF (5 mL)1 2

XCH2R (11 mmol)

R

Comp 2

(1 mmol)

XCH2R

(11 mmol)

Temperatura

(degC)

Tiempo

(hs)

Rto

()











k BrCH2(p-NO2C6H4 80 1 74[a]












Capiacutetulo 1

46

















NH

O

O COC6H5

4l



1 oacute Na+1-

(1 mmol)

Isatina

(1 mmol)

Base

(13 mmol)

Solvente

(5 mL)

Condiciones

(ordmC hs)

2l

()

4l [b]

()

1 K2CO3 NMP [a] 70degC 1 h 17 [c] [e]



1 K2CO3 DMF TA 1 h 0 92



Na+1

- - DMF 70degC 1 h [c e] [f]

1 K2CO3 DMF[f] 80degC 1 h 66 22





Capiacutetulo 1

47






















NH

O

K2CO3O

NH

O

HO

acetona

O

RX N

O

HO

O

R

(83-98)


CH2C6H5

o-DCB

N

O160-165degC

R

(85-96)

O

1

CH2-C CH





Capiacutetulo 1

48



N

O

O

N

O

O

CH2COAr

N

OSi(CH3)3

O

Na+1-

(CH3)3SiCl

DMF

120degC 3 hs

- (CH3)3SiXNa+

DMF

50degC 1 h

(58-71)

Ar = C6H4Cl

C6H4Br

X = Cl Br

ArCOCH2X

























Capiacutetulo 1

49

NH

O

K2CO3

O

NH

O

HO

O

N

O

HO

O

acetona

80degC 24 hs

o-DCB

1

O

TEA

TA 24 hs

(74)

6

7

OCl

K2CO3

OX

DMF

50degC 6 hs

N

O

O

8

O

O

O 160-165degC

2 hs

2l

X = Cl Br







microondas

Capiacutetulo 1

50















de Rekhter [9a]


















NH

O

OH

5kNO2

Capiacutetulo 1

51


DISTINTA ACIDEZ [a]

Agente


O

O

2

R

NH

O

O R

4

NH

R

OOH

5

Otros

(degChs) () ()[c] () ()

IC2H5 K2CO3DMF 70-80 2[d] 2m (89) - - -



10(22)






ICH2COC6H5 K2CO3DMF 20-25 2 - 4l (92) -



















quinolinona 5k

Capiacutetulo 1

52

NH

O

OH

R

5kl

NH

O

O

1

NH

O

4kl

O

ICH2-R

R

NaOC2H5

C2H5OH

0-5degC

k R = C6H4NO2

l R = COC6H5

C2H5OH

20-25degCN

O

O

2kl

NaOC2H5

NaOC2H5

C2H5OH

R










5)







(Esquema 6)

Capiacutetulo 1

53

NH

O

OR

O

H

R

NH

RO2C

NaOR

NH

CO2RO

R

HNH

O

O

H

RacuteO-

ROH

4kl

R

NH

O

OH

R

5kl

H

k R = C6H4NO2

l R = COC6H5















NH

O

O

NH

HOH

O +

9

NH

O

NHHOHO

O

1 10

Cl-CH2-CO2CH3

NaOC2H5C2H5OH

0-5degC



Capiacutetulo 1

54













N

O

R

H

O

R`





N

O

R`

R

OH


BAacuteSICO

Comp Agente












Capiacutetulo 1

55




N

O H

O

NO2

N

O

H

O

NO2

(E)-11k (Z)-11k






[11a-d]

Cl

HO

N

O

HCH3

O-









Capiacutetulo 1

56


















N

O

R

H

O

N

O

H

R

O

(E)-11 (Z)-11

NH

O

R

H

O

4








Capiacutetulo 1

57



N

O

R

H

O

(E)-11

RacuteO-

N

O-R H

O

ORacute

N

O- R-CH-ORacute

O

2n

a R = CO2CH3

k R = C6H4NO2


Capiacutetulo 1

58








Ag2CO3 (13 mmol)

50degC 24 hs

1RCH2I (4 mmol)

(1 mmol)N

O

O

CH2R

2

N

O

OCH2R

3

NH

OR

H

O

4

+ +

RCH2I[a]

(4 mmoles)

Solvente

(5 mL)

2

()

3

()

4

()

Otros

()

ICH2CH3 C6H6 2m (40) 3m (12) - 13 (13) [b]

ICH2CH3 HCCl3 2m (26) 3m (15) - 13 (18)


ICH2C6H4NO2 C6H6 2k (40) - - [bd]

ICH2C6H4NO2 HCCl3 2k (50) 3k (30) - [d]

ICH2COC6H5 C6H6 2l (40) - 4l (20) [bd]

ICH2COC6H5 HCCl3 2l (50) - 4l (35) [d]

















Capiacutetulo 1

59








N

O

O

H

N

O

O

- N

O

O

C2H5

N

O

OC2H5

1 Ag+1- 2m3m

Ag2CO3 +

1-

NO

O

N

OC2H5

OH

13

C2H5I

Ag2CO3

C2H5IN

O

O

N

OC2H5

OC2H5

14















Capiacutetulo 1

60




los iniciales

Capiacutetulo 1

61



Introduccioacuten































Capiacutetulo 1

62



posible




ambiental






























Capiacutetulo 1

63








otros)


cabo






reaccioacuten





















Capiacutetulo 1

64





































Capiacutetulo 1

65















Capiacutetulo 1

66












NO

O

2

R

Comp 2 R

b CO2C2H5

f CONHCH(CH3)2

j CONH(CH3)C6H5

k C6H4NO2

l COC6H5

m CH3

n H

o n-C3H7

p C6H5

q CH=CHC6H5

r CH2Br

s (CH2)2CO2C2H5

t







Capiacutetulo 1

67



































Capiacutetulo 1

68







2f Na+1


2f Na+1







2j Na+1

- ClCH2CONCH3 C6H5 - DMF 5300 43 - -


2k Na+1

- BrCH2C6H4NO2 - DMF 4300 71 2 80 58


2l Na+1

- BrCH2COC6H5 - DMF 4320 62[f] - -

2m 1 IC2H5[g] K2CO3[b] DMF 3300 90 130 70 78

2n 1 ICH3[g] K2CO3[b] DMF 3300 95 1 70 80

2o 1 Br n-C4H9 K2CO3[b] DMF 3400 90 2 70 85

2o Na+1

- Br n-C4H9 - DMF 5500 69 - -


2p Na+1

- ClCH2C6H5 - DMF 5400 66 - -

2p Na+1

-Al2O3 ClCH2C6H5 - - 4700[d] 62 - -


2q Na+1

- BrCH2CH=CHC6H5 - DMF 3300 67 - -




2s Na+1

- Cl(CH2)3CO2C2H5 - DMF 6500 28 - -

2s Na+1

-Al2O3 Cl(CH2)3CO2C2H5 - - 8800[d] [l] - -











Capiacutetulo 1

69








convencional (25)






solvente (Tabla 6)






















Capiacutetulo 1

70


Isatina

(1 mmol)

RI [a]

(11 mmol01 mmol)

Base

(13 mmol)

Solv

(5 mL)

Condiciones 2

()

4

()



Na+1



Na+1



mmol de NaI

Capiacutetulo 1

71



ALQUILANTES














N

O

O

H

N

O

O

H

N

O

O

H

N

O

O

H

N

O

O

H

2

7

6

5

43a

3

17a

1

NH

O

O2

7

6

5

43a

3

17a

Capiacutetulo 1

72




N

O

O

H

N

O

O

H

N

O

O

H

N

O

O

H

N

O

O

H

2

7

6

5

43a 3

17a



1

NH

O

O1596

1124

1386

1230

12481180 1846

1509







(1596 ppm)








15 Hz)





Capiacutetulo 1

73



el H-4 (Figura 4)




Isatina DMSO-d6 758 717 764 693

2i DCCl3 762 713 758 688

DMSO-d6 760 716 767 705

2j DCCl3 761 713 758 677

DMSO-d6 762 712 765 708













N

O

O

N

O

2

7

6

5

43a 3

7a

2i

1

Capiacutetulo 1

74










N

O

O

N

O

RR

I

N

O

O

N

O

RR

II






N

O

O

N

O

2

7

6

5

43a 3

7a

2i

1

Capiacutetulo 1

75










N

O

O

N

O

2

7

6

5

43a 3

7a

2i

1

N

O

O

N

O

2j

2

7

6

5

43a 3

7a 1

Capiacutetulo 1

76

















N

O

O

N

O

2j

2

7

6

5

43a 3

7a 1

Capiacutetulo 1

77




N

O

O

O

2l

2

7

6

5

43a 3

7a 1

N

O

HO

O

O

7

2

7

6

5

43a 3

7a 1

Capiacutetulo 1

78

















2

7

6

5

43a 3

17a NH

O H

O

NO2

ab

cd

(E)-4k

Capiacutetulo 1

79



2

7

6

5

43a 3

17a NH

O H

O

NO2

ab

cd

(E)-4k

Capiacutetulo 1

80




(E)-4k

N

O H

O

NO2

DCCl3 638 678 725 692 485

DMSO-d6 635 672 725 696 486

NH

O

O

H

O

(E)-4l

DCCl3 712 695 729 693 500

N

O

O

H

(E)-11a

OO

DCCl3 747 716 744 695 429

DMSO-d6 718 708 746 716 426

N

O H

O

NO2

(E)-11k

DCCl3 639 680 732 691 487

N

OH

O

NO2

(Z)-11k

DCCl3 726 716 744 693 474

N

O

O

H

O

(E)-11l

DCCl3 713 692 735 690 500

DMSO-d6 688 696 739 714 522

Capiacutetulo 1

81




(E)-4k

N

O H

O

NO2

DCCl3 1717 619 1201 1231 1217 1307 1109 1440 637

DMSO-d6 1720 624 1205 1234 1221 1311 1113 1445 641

NH

O

O

H

O

(E)-4l

DCCl3 1724 611 1194 1247 1233 1311 1111 1424 638

N

O

O

H

(E)-11a

OO

DCCl3 1674 666 1193 1247 1232 1312 1090 1484 597

DMSO-d6 1694 599 1192 1238 1233 1318 1104 1461 598

N

O H

O

NO2

(E)-11k

DCCl3 1708 618 1199 1232 1227 1308 1090 1454 640

N

OH

O

NO2

(Z)-11k

DCCl3 1693 620 1226 1218 1228 1308 1089 1447 659

N

O

O

H

O

(E)-11l

DCCl3 1702 609 1193 1244 1233 1311 1090 1454 637

DMSO-d6 1697 606 1194 1233 1231 1316 1103 1460 641

Capiacutetulo 1

82


















(E)-11a

2

7

6

5

43a3

17a N

O

O

H

OO

Capiacutetulo 1

83







(E)-11a

2

7

6

5

43a3

17a N

O

O

H

OO

Capiacutetulo 1

84









2

7

6

5

43a3

17a N

O

O

H

O

(E)-11l

Capiacutetulo 1

85








mayor Rf








2

7

6

5

43a3

17a N

O H

O

NO2

ab

cd

(E)-11k

Menor Rf

2

7

6

5

43a3

17a N

OH

O

NO2

a

bc

d

(Z)-11k

Mayor Rf

Capiacutetulo 1

86





2

7

6

5

43a3

17a N

O H

O

NO2

ab

cd

(E)-11k

2

7

6

5

43a3

17a N

OH

O

NO2

a

bc

d

(Z)-11k

Capiacutetulo 1

87


11k





2

7

6

5

43a3

17a N

OH

O

NO2

a

bc

d

(Z)-11k

2

7

6

5

43a3

17a N

O H

O

NO2

ab

cd

(E)-11k

Capiacutetulo 1

88








QUINOLINONA (5k)


QUINOLINONA (5k)

NH

O

OH

NO2

5k

2

8

7

6

54a 4

8a 1

3

a

bc

d

NH

O

OH

NO2

5k

2

8

7

6

54a 4

8a 1

3

a

bc

d

Capiacutetulo 1

89














N

O

O

3m

2

7

6

5

43a 3

7a 1

N

O

O

3m

2

7

6

5

43a 3

7a 1

Capiacutetulo 1

90














N

O

O

N

OH

O2

7

6

5

43a 3

17a

2acute

7acute

6acute

5acute


1acute7aacute

13

Capiacutetulo 1

91

N

N

OCH2CH3

OH

13

HH

H

H

H

H

O

O










N

O

O

N

O

O

2acute

7acute

6acute

5acute


1acute7aacute

2

7

6

5

43a

3

17a

14

Capiacutetulo 1

92













N

O

H

O

N

O

H

O-+









N

O

O

R

2

est C=O 1770-1730 cm-1

est C=C 1620-1590 cm -1 y

1470-1450 cm-1

def C-H 770-750 cm-1


Capiacutetulo 1

93



Date 18102013

39998 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 3992

-220

-10

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

947

cm-1

T

345598

305677

300855

297191

293334

236152234127

196906

193937

174342

173184

161227147514

142422

139756

137689

135963134177

127670

124882

123034

118130

115135

109735

106599

103949

94113

87363

86399

83892

81951

75783

74427

69813

5669955534

48719

47436

Date 18102013

39998 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 3992

-94

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

974

cm-1

T

345984

330748327084

320527

314739

309863

306834

304712

292486

280798

236193234315

196520188413

174496

170037

167013

161226160000

155807

149656

147149

144823

138059

137120

135141

131142

130330125879

117753

110120

103756

101238

94113

89292

86187

81578

76563

75350

69526

57202

52018

49939

47587



N

O

O

O

O

2d

N

O

O

HN

O

2h

Capiacutetulo 1

94





































Capiacutetulo 1

95



0200 mm)



solventes




corresponda




Instruments







NaI













Capiacutetulo 1

96



literatura [1b]































Capiacutetulo 1

97

















eluyendo con DCM


de sodio como base
















Capiacutetulo 1

98


Tabla 9
























Tabla 12

Capiacutetulo 1

99















H-7) 428 (s 2H N-CH2) 373 (s 3H O-CH3)


1266 y 1247 (C-4 y C-5) 1177 (C-3a) 1108 (C-7) 524 (O-CH3) 473 (N-CH2)

EM mz = M+ 219 (29) 132 (100)

IR = 2992 1740 1728 1606 1341 754 cm-1 entre otras









1262 y 1244 (C-4 y C-5) 1179 (C-3a) 1105 (C-7) 634 (O-CH2) 478 (N-CH2) 143




N

O

O

O

O

2

7

6

5

43a 3

17a

N

O

O

O

O

2

7

6

5

43a

3

17a

Capiacutetulo 1

100





Hz 1H H-6) 718 (t J = 77 Hz 1H H-5) 680 (d J = 77 Hz

1H H-7) 511 (m 1H CH) 448 (s 2H CH2) 128 (d J = 62

Hz 6H CH3)


1256 y 1242 (C-4 y C-5) 1177 (C-3a) 1102 (C-7) 702 (CH) 415 (CH2) 217 (CH3)

EM mz = M+ 247 (47) 132 (100)


IR = 2983 1736 1614 1472 1218 753 cm-1 entre otras






Hz 1H H-6) 717 (t J = 77 Hz 1H H-5) 680 (d J = 77 Hz

1H H-7) 441 (s 2H CH2) 148 (s 9H CH3)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1826 (C-3) 1657 (CO2) 1581 (C-2)

1506 (C-7a) 1384 (C-6) 1255 y 1241 (C-4 y C-5) 1176 (C-3a) 1102 (C-7) 834

(C(CH3)3) 421 (CH2) 280 (CH3)

EM mz = M+ 261 (13) 57 (100)


IR = 1732 1613 1472 1276 750 cm-1 entre otras







CH2)

N

O

O

O

O

2

7

6

5

43a 3

17a

N

O

O

O

O

2

7

6

5

43a

3

17a

N

O

O

NH2

O

2

7

6

5

43a

3

17a

Capiacutetulo 1

101


1244 y 1235 (C-4 y C-5) 1177 (C-3a) 1107 (C-7) 425 (CH2)

EM mz = M+ 204 (31) 132 (100)

IR = 3680 3660 2981 2938 1736 1656 1346 1055 761 cm-1 entre otras


N 1367





J = 77 Hz 1H H-6) 757 (d J = 77 Hz 1H H-4) 713 (t J = 77

Hz 1H H-5) 697 (d J = 77 Hz 1H H-7) 426 (s 2H CH2)

386 (m 1H CH) 102 (d J = 68 Hz 6H CH3)


1243 y 1233 (C-4 y C-5) 1176 (C-3a) 1107 (C-7) 427 (CH) 408 (CH2) 222 (CH3)

EM mz = M+ 246 (40) 132 (100)


570 N 1133

IR = 3265 2974 1740 1649 1609 1378 748 cm-1 entre otras





763 (t J = 76 Hz 1H H-6) 757 (d J = 76 Hz 1H H-4)

713 (t J = 76 Hz 1H H-5) 696 (d J = 76 Hz 1H H-7)

427 (s 2H CH2) 353 (m 1H NH-CH) 169-150 (m 5H

C6H11) 124-102 (m 5H C6H11)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1831 (C-3) 1647 (CO-N) 1583

(C-2) 1507 (C-7a) 1381 (C-6) 1243 y 1233 (C-4 y C-5) 1176 (C-3a) 1107 (C-7) 479

(NH-C) 427 (N-CH2) 323 (C6H11) 251 (C6H11) 245 (C6H11)

EM mz = M+ 286 (21) 161 (100)


N 981

IR = 3318 1741 1683 1613 1553 1472 751 cm-1 entre otras

N

O

O

HN

O

2

7

6

5

43a 3

17a

N

O

O

HN

O

2

7

6

5

43a

3

17a

Capiacutetulo 1

102





74 Hz 1H H-6) 763 (d J = 74 Hz 1H H-4) 748 (d J =


713 (t J = 74 Hz 1H H-5) 709 (t J = 78 Hz 1H Hp-

C6H5) 702 (d J = 74Hz 1H H-7) 456 (s 2H CH2)



(Co-C6H5) 1175 (C-3a) 1110 (C-7) 431 (CH2)

EM mz = M+ 280 (35) 132 (100)


N 1004

IR = 3302 2930 2854 1743 1655 1612 1546 1346 cm-1 entre otras





77 Hz 1H H-6) 713 (t J = 77 Hz 1H H-5) 688 (d J = 77



CH3) 116 (t J = 72 Hz 3H CH3)




Hz 3H CH3)


1253 y 1239 (C-4 y C-5) 1177 (C-3a) 1110 (C-7) 417 (N-CH2) 416 (N-CH2) 409 (N-

CH2) 144 (CH3) 129 (CH3)


1249 y 1238 (C-4 y C-5) 1177 (C-3a) 1118 (C-7) 417 (N-CH2) 411 (N-CH2) 406 (N-

CH2) 145 (CH3) 134 (CH3)

EM mz = M+ 260 (20) 72 (100)

N

O

O

HN

O

2

7

6

5

43a

3

17a

N

O

O

N

O

2

7

6

5

43a

3

17a8

Capiacutetulo 1

103


617 N 1081

IR = 2976 1738 1651 1614 1471 760 cm-1 entre otras








1H H-5) 677 (d J = 79 Hz 1H H-7) 427 (s 2H CH2) 333 (s

3H CH3)






y C-5) 1177 (C-3a) 1104 (C-7) 422 (CH2) 379 (CH3)



1235 (C-4 y C-5) 1172 (C-3a) 1114 (C-7) 419 (CH2) 372 (CH3)

EM mz = M+ 294 (51) 134 (100)


N 947

IR = 2938 1734 1613 1595 1494 1346 759 cm-1 entre otras






764 (dd J = 77 10 Hz 1H H-4) 751 (dt J = 77 10


N

O

O

N

O

2

7

6

5

43a

3

17a

N

O

O2

7

6

5

43a

3

17a

NO2

ab c

d

Capiacutetulo 1

104




(C-6) 1281 (C-c) 1258 y 1243 (C-4 y 5) 1244 (C-b) 1177 (C-3a) 1105 (C-7) 434

(CH2)

EM mz = M+ 282 (87) 90 (100)

IR = 1732 1612 1471 1345 1177 754 694 cm-1 entre otras






J = 77 08 Hz 1H H-5) 670 (da J = 77 Hz 1H H-7) 518 (s

2H CH2)



(Cm-C6H5) 1255 y 1240 (C-4 y C-5) 1178 (C-3a) 1105 (C-7) 463 (CH2)

EM mz = M+ 265 (12) 105 (100)

IR = 3544 1726 1683 1610 1469 1342 1226 757 690 cm-1 entre otras

N-Etilisatina (2m)




1H H-6) 711 (t J = 77 Hz 1H H-5) 690 (d J = 77 Hz 1H H-7)




EM mz = M+ 175 (93) 118 (100)

IR = 1729 1609 1470 1219 772 cm-1 entre otras

N

O

O

O

2

7

6

5

43a

3

17a

N

O

O2

7

6

5

43a 3

17a

Capiacutetulo 1

105

N-Metilisatina (2n)




1H H-6) 711 (t J = 77 Hz 1H H-5) 690 (d J = 77 Hz 1H H-7)




EM mz = M+ 161 (95) 104 (100)

IR = 1745 1727 1607 1470 756 cm-1 entre otras



Aislado como aceite



74 Hz 1H H-6) 710 (t J = 74 Hz 1H H-5) 689 (d J = 74 Hz





CH2-CH2-CH2) y 136 (CH3)

EM mz = M+ 203 (41) 132 (100)




[16m]


77 Hz 1H H-6) 727-749 (m 5H C6H5) 717 (t J = 77 Hz 1H






IR = 1732 1612 1471 1349 1177 754 694 cm-1 entre otras

N

O

O2

7

6

5

43a 3

17a

N

O

O2

7

6

5

43a 3

17a

N

O

O2

7

6

5

43a 3

17a

Capiacutetulo 1

106





= 77 Hz 1H H-6) 737-724 (m 5H C6H5) 712 (t J = 77

Hz 1H H-5) 696 (d J = 77 Hz 1H H-7) 668 (d J = 159


CH=CH) 45 (d J = 62 Hz 2H CH2)




EM mz = M+ 263 (26) 146 (100)

IR = 3457 1739 1614 1471 1276 1261 764 750 cm-1 entre otras





1H H-6) 717 (t J = 78 Hz 1H H-5) 700 (d J = 78 Hz 1H H-7)



4 y C-5) 1209 (C-3a) 1166 (C-7) 491 (N-CH2) y 357 (CH2-Br)

EM mz = M+ 253 (100) 255 (97) 254 (11)







4H CH2)



(C-7 y 7acute) y 485 (CH2)

N

O

O2

7

6

5

43a

3

17a

N

O

O

Br

2

7

6

5

43a

3

17a

N

O

O

N

O

O

2

7

6

5

43a 3

17a

2acute

7acute

6acute

5acute

4acute3aacute3acute

1acute7aacute

Capiacutetulo 1

107



Aislado como aceite


J = 73 Hz 1H H-6) 714 (t J = 73 Hz 1H H-5) 698 (d J =




J = 71 Hz 3H CH3)



226 (N-CH2-CH2) y 139 (CH3)

EM mz = M+ 261 (52) 132 (100)







1H H-5) 698 (dd J = 80 y 08 Hz 1H H-7) 585 (s 1H CH)


[16a]


1254 y 1243 (C-4 y C-5) 1161 (C-3a) 1129 (C-7) 631 (CH2) 563 (CH) 139 (CH3)


EM mz = M+ 305 (19) 147 (100)

IR = 1743 1613 1472 1369 1313 1246 1182 1158 1025 756 471 cm-1 entre otras


N

O

O2

7

6

5

43a

3

17a

O

O

N

O

O

O

O

2

7

6

5

43a

3

17a

O

O

Capiacutetulo 1

108




1H-RMN (DCl3C) δ = 823-819 (m 4H H-46c-

C6H5) 752-748 (m 4H H-57b-C6H5) 529 (s 2H

CH2)


(C-6) 1284 (C-c) 1283 y 1242 (C-4 y C-5) 1238 (C-b) 1236 (C-7) 1094 (C-3a) 684

(CH2)

EM mz = M+ 282 (5) 137 (100)


O-Etilisatina (3m)




80 Hz 1H H-7) 757 (t J = 80 Hz 1H H-6) 753 (dd J = 80



4 y 5) 1211 (C-3a) 1200 (C-7) 616 (CH2) 140 (CH3)








1H H-4) 485 (s 1H CH)




(s 1H CH)


(C-b) 1283 (C-c) 1231 (C-4) 1217 (C-5) 1201 (C-3a) 1109 (C-7) 637 (CH) 619 (C-3)

N

O

O2

7

6

5

43a

3

17a

N

O

O2

7

6

5

43a

3

17a NO2

a

b c

d

2

7

6

5

43a 3

17a NH

O H

O

NO2

ab

cd

Capiacutetulo 1

109


1287 (C-b) 1240 (C-c) 1234 (C-4) 1221 (C-5) 1205 (C-3a) 1113 (C-7) 641 (CH) 624

(C-3)

EM mz = M+ 282 (88) 120 (100)

IR = 3625 3600 3000-2840 (sa) 1738 1620 1598 1449 1339 1054 1033 762 cm-1

entre otras



PF 162-163degC lit 1615-162degC [4a]




1H H-6) 712 (dd J = 76 11 Hz 1H H-4) 695 (t J = 76 Hz

1H H-5) 693 (d J = 76 Hz 1H H-7) 500 (s 1H CH)



1194 (C-3a) 1111 (C-7) 638 (CH) 611 (C-3)

EM mz = M+ 265 (14) 77 (100)

IR = 3150-2800 (sa) 1742 1700 1688 1622 1597 1470 1449 1338 1229 1013 927




PF 370-372degC lit 329-332degC [16h]


825 (d J = 88 Hz 2H H-c) 802 (d J = 70 Hz 1H H-5)

773 (d J = 88 Hz 2H H-b) 756 (t J = 70 Hz 1H H-7)

733 (d J = 70 Hz 1H H-8) 722 (t J = 70 Hz 1H H-6)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1625 (C-3) 1590 (C-4) 1465

(C-d) 1418 (C-a) 1385 (C-8a) 1330 (C-b) 1317 (C-7) 1238 (C-5) 1231 (C-c) 1218 (C-

6) 1157 (C-4a) 1156 (C-8) 1112 (C-2)

EM mz = M+ 282 (50) 120 (100)


IR = 3558-3200 3010 2996 1634 1521 1345 1273 1216 759 cm-1 entre otras


8

7

6

54a

8a NH

O

OH43

2

1

NO2

ab

c

d

2

7

6

5

43a 3

17a NH

O

O

H

O

Capiacutetulo 1

110








(t J = 77 Hz 1H H-6)



1222 (C-5) 1203 (C-4a) 1105 (C-8) 1047 (C-3)

EM mz = M+ 265 (31) 160 (100)


IR = 3500-3240 2990 2924 1661 1620 1600 1463 1449 1320 1266 1204 1017 722

cm-1 entre otras





4) 715 (t J = 69 Hz 1H H-6) 690 (t J = 69 Hz 1H H-5) 676 (d J



literatura [16j]





IR = 3362 3315 1713 1619 758 cm-1 entre otras

2

7

6

5

43a 3

17a NH

O

HO

O

8

7

6

54a

8a NH

O

OH

O

43

2

1

Capiacutetulo 1

111





= 76 Hz 1H H-4) 725 (t J = 76 Hz 1H H-6) 707 (t J = 76 Hz

1H H-5) 665 (d J = 76 Hz 1H H-7) 526 (d J = 177 Hz 1H N-




2) 1432 (C-7a) 1345 (Cipso-C6H5) 1339 (Cp-C6H5) 1304 (C-

3a) 1289 (Co-C6H5) 1289 (Cm-C6H5) 1282 (C-6) 1238 (C-4) 1221 (C-5) 1089 (C-7)

727 (C-3) 507 (CO-CH2) 463 (N-CH2) 308 (CH3)

EM mz = M+ 287 (19) 269 (100)

IR = 3544 3328 1713 1683 1610 758 692 cm-1 entre otras







1H H-4) 695 (t J = 78 Hz 1H H-5) 688 (d J = 78 Hz 1H

H-7) 554 (d J = 184 Hz 1H CH2) 549 (d J = 184 Hz 1H

CH2) 527 (s 1H CH)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1914 y 1930 (CO) 1704 (C-2)




EM mz = M+ 383 (317) 105 (100)

IR = 3544 1742 1718 1685 1616 1469 1342 1226 757 703 691 cm-1 entre otras

2

7

6

5

43a 3

17a N

O

HO

O

O

aacute

bacute

cacutedacute

2

7

6

5

43a 3

17a N

O

O

H

O

a b

c

d

O

Capiacutetulo 1

112

Dioxindol (9)


PF 166-168degC lit 167-168degC [16k]


4) 719 (t J = 70 Hz 1H H-6) 688 (t J = 70 Hz 1H H-5) 663 (d J



(C-4 y 5) 1087 (C-7) 687 (C-3)

IR = 3660 3315 1713 1469 762 cm-1 entre otras

Isatido (10)




71 Hz 1H H-4) 721 (t J = 71 Hz 1H H-6) 693 (t J = 71


OH)



687 (C-3 y 3acute)

EM mz (20eV) = M+ (296) (10) 149 (100)





78 11 Hz 1H H-6) 716 (dt J = 77 09 Hz 1H H-5) 695 (d J =


NCH3)


= 78 16 Hz 1H H-4) 716 (dd J = 78 16 Hz 1H H-7) 708 (dt J



1232 (C-5) 1193 (C-3a) 1090 (C-7) 666 (C-3) 597 (CH) 528 (OCH3) 269 (NCH3)

2

7

6

5

43a

3

17a NH

O

H OH

NH

O

HN

HOHO

O

2

7

6

5

43a

3

17a

2acute

5acute

6acute

7acute7aacute1acute

3acute

4acute

3aacute

2

7

6

5

43a 3

17a N

O

O

H

O O

Capiacutetulo 1

113


1233 (C-5) 1192 (C-3a) 1104 (C-7) 599 (C-3) 598 (CH) 531 (OCH3) 272 (NCH3)

EM mz = M+ 233 (63) 176 (100)


IR = 3100 2898 1737 1725 1617 1495 1472 1346 1211 1129 754 cm-1 entre otras






1H H-7) 680 (dt J = 77 13 Hz 1H H-5) 639 (dd J = 77 13 Hz

1H H-4) 487 (s 1H CH) 332 (s 3H CH3)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1708 (C-2) 1481 (C-d) 1454 (C-7a) 1405

(C-a) 1308 (C-6) 1278 (C-c) 1238 (C-b) 1232 (C-4) 1227 (C-5)

1199 (C-3a) 1090 (C-7) 640 (CH) 618 (C-3) 268 (CH3)


IR = 3034 2359 2341 1718 1614 1527 1350 765 744 cm-1 entre otras





(d J = 88 Hz 1H H-b) 744 (dt J = 78 12 Hz 1H H-

6) 726 (dd J = 78 12 Hz 1H H-4) 716 (dt J = 78

12 Hz 1H H-5) 693 (da J = 78 Hz 1H H-7) 474 (s

1H CH) 316 (s 3H CH3)


(C-b) 1229 (C-c) 1228 (C-5) 1226 (C-3a) 1218 (C-4) 1089 (C-7) 659 (CH) 620 (C-3)

266 (CH3)


IR = 3076 2941 1722 1620 1600 1515 1347 750 736 cm-1 entre otras


2

7

6

5

43a 3

17a N

O

H

O

NO2

a

bc

d

2

7

6

5

43a 3

17a N

O H

O

NO2

ab

cd

Capiacutetulo 1

114





(dt J = 77 10 Hz 1H H-6) 713 (dd J = 77 10 Hz 1H H-4)

692 (dt J = 77 Hz 1H H-5) 690 (d J = 77 Hz 1H H-7) 500

(s 1H CH) 333 (s 3H CH3)




(s 1H CH) 325 (s 3H CH3)


C6H5) 1311 (C-6) 1290 (Co-C6H5) 1284 (Cm-C6H4) 1244 (C-4) 1233 (C-5) 1193 (C-

3a) 1090 (C-7) 637 (CH) 609 (C-3) 269 (CH3)



(C-3a) 1103 (C-7) 641 (CH) 606 (C-3) 272 (CH3)


IR = 2993 1734 1687 1605 1470 1339 754 690 cm-1 entre otras








= 77 Hz 1H H-6) 695 (d J = 77 Hz 1H H-8) 306 (s 3H CH3)



(C-4a) 1218 (C-6) 1083 (C-8) 1040 (C-3) 259 (CH3)


IR = 3321 2976 1672 1621 1458 1323 1255 1214 754 722 cm-1 entre otras

2

7

6

5

43a 3

17a N

O

O

H

O

8

7

6

54a

8a N

O

OH

O2

4

3

Capiacutetulo 1

115





(d J = 77 Hz 1H H-4) 755 (t J = 77 Hz 1H H-6) 753 (d J

= 77 Hz 1H H-7) 746 (t J = 77 Hz 1H H-5) 724 (t J = 79



= 70 Hz 3H CH3)


7a) 1386 (C-6acute) 1312 (C-6) 1295 (C-5) 1289 (C-7) 1269 (C-4) 1261 (C-3a) 1253 (C-


EM mz = M+ 322 (1) 249 (100)

IR = 3430 3000 1757 1720 1606 1266 765 750 cm-1 entre otras








142 71 Hz 1H H-8) 354 (cd J = 160 70 Hz 1H H-10)

351 (cd J = 160 70 Hz 1H H-10) 145 (t J = 71 Hz 3H H-

911) 128 (t J = 70 Hz 3H H-911)




C-11)

EM mz = M+ 350 (42) 146 (100)



N

O

O

N

OH

O2

7

6

5

43a 3

17a

2acute

7acute

6acute

5acute


1acute7aacute

8

9

N

O

O

N

O

O

2acute

7acute

6acute

5acute


1acute7aacute

2

7

6

5

43a

3

17a8

9

10

11

Capiacutetulo 1

116



Chem Soc 1928 6 1179-1190


1300


424-437


1942 75B 1072-1085



3189


mencionadas





77 6269-6280




Rev 1975 75 1-20





1975 to 1999 J Braz Chem Soc 2001 12 273-324







Capiacutetulo 1

117


Chem 1973 315(2) 339-44




15 2553-2557














10 2501-2504














Capiacutetulo 1

118


Int Ed 2004 43 6250-6284















3448






2013 iii 424-435


148





48 487-501




Capiacutetulo 1

119


J Prakt Chem 1999 341 186-190





4947


1992 Vol 161 p 37




Int 1992 24 287-307




Comp 2005 41 1119-1120
















Chem Res (S) 1999 632-633



Capiacutetulo 1

120





Chem 1988 25 1905-1909



Pharmazie 2002 57 602-605





2007 9 1745-1748



Tetrahedron 2012 68 1483-1491















9199-9223


Chem 2001 73 193-198

Capiacutetulo 1

121








J Org Chem 1977 42 1344-1348




1960



219-235


70 517-551



Chem Soc 1956 2202-2207






1171







Capiacutetulo 1

122



62 6462]


66378 [Chem Abstr 1983 98 179379d]





Chem Comm 1995 60 1357-1366





2005 70 7418-7421


1455-1464





CAPITULO 2




Capiacutetulo 2

123







implican








NH

R

OH

O

NH

R

OH

O

NH

R

O

N

O

O

CH2R

R = CO2R

CONRRacute

COAr

4-NO2C6H4

NH

O

O R

5

H

NH

R

O

4 R = COAr

4-NO2C6H4

2 R = CO2R

CONRRacute

COAr

21 R = CO2R

CONRRacute

Derivatiz



Derivatiz



21 R = CO2H

Aacutecido 3-


5 R = CO2H

A1 A2[a]

B2B1




Capiacutetulo 2

124



respectivamente

NH

O

CO2R N

O

CO2R

R

N

OR

CO2R

+Alquilacioacuten

21a R = CH3

21b R = C2H5

24a R = CH3

24b R = C2H5

25a R = CH3

25b R = C2H5




capiacutetulo

Capiacutetulo 2

125











N-CH2-COR1

O

O

NH

OH

COR1

O

NaOR

ROH

R2 R2









N-CH2COR

O

O

NaORacuteCO2Racute

CO-N-CH-COR

NH

O-

COR

O

C

CO-NH-CH-COR

NH

O

COR

O

RacuteO-

HRacuteO-H3O+

NH

OH

COR

O

ORacute

O

R = OR NRRacute Ar


Capiacutetulo 2

126




SO2

N-CH2-COR

SO2

NH

OH

CORNaORacuteacute

RacuteacuteOH


Alquilo arilo

O




alcoacutexidos [3]

SO2

NH

OH

C2ORacute

SO2

NCH3

OH

CONHR

2) H2N-R DMF

o xileno calor

R = PiroxicamN

N O

CH3

N

S

N

S CH3

R = Isoxicam

R = Sudoxicam

R = Meloxicam

SO2


2) ICH3 Base

1) ICH3 Base

tolueno

O









Capiacutetulo 2

127



N

N-CH2COR

O

O

NaORacute

RacuteOH NH

OH

COR

O

NNH

OH

COR

O

N

+



NN-CH2COR

O

O

NaORacute

RacuteOH NH

OH

COR

O

N NH

OH

COR

O

N

+









N

O

NaORacuteRacuteOH

NH

CO2C2H5

OH

O

O

CO2C2H5





Capiacutetulo 2

128

NH

O

OH

CO2H N

O

O

CO2H

+

1) NaOCH3CH3OH

75-80degC 3-4 hs

N

O

O

CO2C2H5

2) HCl dil

Producto principal





Capiacutetulo 2

129










N

O

O

2

RNH

OOH

R

5

NaORacuteRacuteOH

100-120degC

Compuestos 2 y 5 R

a CO2CH3

b CO2C2H5

c CO2CH(CH3)2

d CO2C(CH3)3

e CONH2

f CONHCH(CH3)2

g CONHC6H11

h CONHC6H5

i CON(C2H5)2

j CONH(CH3)C6H5

k (p-NO2)C6H4 [a]

l COC6H5







Capiacutetulo 2

130



N

O

O

2

R

NaORacuteRacuteOH

NH

O

O

R

100-120degC



CO2Racute

O

NH

R

-RacuteO-

NH

O

OH

R

5

CO2Racute

O

N R100-120degC

R = CO2R

CONRR

COC6H5















Capiacutetulo 2

131

2a-d

NH

O

OH

R

5a-d

+

N

H

O

OH

15a-d

NaORacute

N

O

O

CO2H

+

R


NH

O

OH

CO2H

+

a R = CO2CH3

b R = CO2C2H5

c R = CO2CH(CH3)2

d R = CO2C(CH3)3

RacuteOH

100-120degC

Aacutecido



CALIENTE












CALIENTE

2a-d

NH

OOH

R

5a-d

+N

H

O

OH

15a-d

100-120degC N

O

O

R

+

R

NH

OOH

R

+N

O

O

R

NaORacuteRacuteOH

(41)

2 R = CO2H 5 R = CO2H

Comp 2 R 5

()

15

()

2 (R = CO2H)

()

5 (R = CO2H)

a CO2CH3 5a (39) 15a (22) 2 (32) Trazas



d CO2C(CH3)3 5d (20) 15d (33) 2 (29) Trazas

Capiacutetulo 2

132




O

CH

C

OM

(H)R

R

H

RacuteCR

O-M+

H(H)R

CRacuteH

O

+

H2O

CR

OH

H(H)R

+H

C

O-M+

H

RacuteO

CR(H)R







O

CH

C

OM

(H)R

R

H

Racute

O

CH

C

OM

(H)R

R

H

Racute




Anioacuten radical

+ acuteR C

O-Li+

H

CH3

O

THF 22degC

O-Li+

+ acuteR C

O

H

CH3

CH

O-Li+

+ acuteR C

O-Li+

CH3

acuteR C

O-Li+

H

CH3

Capiacutetulo 2

133


















Tabla 3


N

O

O

2e-j

R

NaOCH3CH3OH

(81)

NH

OOH

R

5e-j

100-120degC

+N

H

O

R

OH

15e-j

Comp 2 R 5

()

15

()

e CONH2 5e (68) 15e (12)

f CONHCH(CH3)2 5f (81) 15f (10)

g CONHC6H11 5g (78) 15g (20)

h CONHC6H5 5h (76) 15h (15)

i CON(C2H5)2 5i (69) 15i (20)

j CON(CH3)C6H5 5j (83) 15j (12)



Capiacutetulo 2

134







hidroacutelisis







compuestos [1b 8]

O

O

R

+ RacuteO-

O-

O

SN2+ R-O-Racute

CO-CO2Racute

NH-CH-CONR1R2

NaOCH3RacuteO-

CO-CO2H

NH-CH2-CONR1R2

CO2H

NH-CH2-CONR1R2

16i R1 = R2 = C2H5

(5)

-CO

I

N

O

O

2e-j

O

NR1R2

N

H

O

O

NR1R2

OH

15e-j

NH

O

OH

NR1R2

O

5e-j

17f R1 = CH(CH3)2 R2 = H

17h R1 = C6H5 R2 = H

(8-10)



Capiacutetulo 2

135












N

O

O

COR

2-Acilindolil-3-


NH

CO2Na

COR

R = alquilo arilo

NaORacute

RacuteOH

NH

OONa

ORacute

ORacute

COR

NH

O

ONa

R

O

NH

O

O

R

O-

- 2 RacuteOH

+ NaORacute

+ RacuteO-

NH

O

O

R

ONH

O-

O

R

O

Na

ORacute


acuteRO

Na

NH

OORacute

ONa

R

O-

NH

COR

O-ORacute

ONa

- RacuteO-



Capiacutetulo 2

136






N

O

O

COR

NaOH

NH

CO2Na

O

COR

H3O+

- H2ONH

CO2H

COR-CO2

NH

COR

R = alquilo arilo











decarboxilado 19

N

O

O

2l

O

1) NaOCH3CH3OH

2) H3O+

NH

CO2H

O

NH

O

+NH

CO2CH3

O

18 19 20

+


Capiacutetulo 2

137








N

O

O

2l

O

NH

NaO CO2R

NaORacute

RacuteOH

CO2R

O

NH

ONaORacute

O

NH

CO2H

O

CO2Na

O

NH

O

a)

c)

NH

CO2NaO

NaO

NH

CO2R

OH3O+

-H2O

20

18

NH

O

19

-R-O-R

RacuteOH

- H2O

-ROH

-CO2

NaORacute

RacuteOHNaORacute

c)

RacuteOH

-H2OH3O+

I

I

b)





Capiacutetulo 2

138

+

NH

O

OH

ON

O

O

2l

O

1) NaOCH3CH3OH

1-2 min 90-100ordmC

NH

CO2H

O

2) H3O+

18

(60-70)

5l

(20-25)













(Esquema 13 ruta b)

Capiacutetulo 2

139

NH

O

O

COR

H

NH

O

OH

COR

5a-jl

N

O

O

NaORacuteRacuteOH

100-120degC

CO2Racute

O

NH

CO2Racute

O

N

O

R2a-jl


O

R

O

R

-RacuteO-

NH

CO2Racute

COR

-H2O

ruta a

I

ruta b

NH

CO2H

COR

18



condiciones)

20

NH

COR

19

+


Capiacutetulo 2

140





N

O

O


2) H3O+

NO2

NH

O

OH

5k

NO2

2k





11akl







N

O

OH

RacuteN

O

O

R = H CH3 C2H5

N

O

4kl R = H

11akl R = CH3

O

ICH2-Racute

Racute

NaOEt

EtOH

0-5degC

a Racute = CO2CH3

k Racute = C6H4NO2

l Racute = COC6H5

EtOH

20-25degC

NaOEt

R R R

5kl R = H

12 R = CH3






Capiacutetulo 2

141






quinolinona



21

NH

O

CO2H NH

O

R

OH







B1

B2



Antecedentes









Capiacutetulo 2

142

NH

CO2H

OH

O

NH

CO2H

O

NH

CO2H

Br

O

NH

CO2CH3

OH

O

2) HCl 100ordmC 1 h


1) Br2 KOH H2O

TA 5 hs


2) H3O+

1) KOH 15


2) H3O+

CH3OH

HCl(g)

1) K2S2O8 NaOH

H2O TA 12 hs


METIacuteLICO














Capiacutetulo 2

143

N CO2H

OH


NaOH

N CO2Na

O-

NaO S

O

O

O O S

O

O

ONa

N CO2Na

OSO3Na

O


1) AcOH

2) HCl reflujo

NH

CO2H

OH

O


(35)

H







Capiacutetulo 2

144



quinureacutenico













[12a-c]

HO O

R

Mn3+

O O

RMn3+

Mn2+

O O

R

O2

O O

R O O

O O

R O O-


O O

R O OH Mn2+Mn3+

Hidroperoacutexido





Capiacutetulo 2

145

NH

O

C4H9

O

NH

O

OH

Aire

Mn(AcO)3

AcOH 23degC

C4H9

OOH

NH

O

C4H9

O

OHP(C6H5)3

eacuteter



hidroxilado [12a]

N

O

CO2R

O

R

H2Oreflujo

N

O

CO2R

O

CH3

OCOCH3Pb(AcO)4

MgO

N

OH

CO2R

O

R

H

CH2Cl2

N

O

CO2R

O

R

OH







Fe2+ + H2O2 Fe3+ OH

OH-++

OH

+ Ar

+ Fe3+ Fe2+ +

ArOH

ArOH

ArOH+

ArOHArOH+ -H+



Capiacutetulo 2

146








NH

CO2H

O

NH

CO2H

O

OH

21 5 (28)

1) K2S2O8 NaOH H2O

TA 12 hs

2) HCl H2O

reflujo 1 h










bajo











Capiacutetulo 2

147




NH

O

CO2CH3

OH

5a

N

O

CO2CH3

CH3

22a

OH

N

O

CO2CH3

CH3

23a

OCH3

NH

O

CO2H

OH

5


(degC hs) ()















16)









Capiacutetulo 2

148





JEFFREY


(Kcalmol)


F- HO- RO- PO- NR2-


H

O O C N






















Capiacutetulo 2

149





X YH

X Y = O NH NR






[15c]

O O

H

dO-O















Capiacutetulo 2

150

N

O

O

H

O

OH

H

N

O

O

H

O

OH

H






3










(75) (Tabla 6)







Capiacutetulo 2

151


24

NH

O

CO2R

21

a R = CH3

b R = C2H5N

O

CO2R

Racute

25

N

O

CO2R



(degC hs) () Racute




















Capiacutetulo 2

152

N C

Cl

26

N

O

N COCl

ClC2Cl2O2

DCM

TA 3 hs

NH

CO2H

O

21

NH

C

O

21h (51)

21j (55)

N

O

R1 R2

NHR1R2

DCC

THF

21h R1 = C6H5 R2 = H

21j R1 = C6H5 R2 = CH3

TA

48 hs

40degC

3 hs

NH(CH3)C6H5

DCM


QUINUREacuteNICO

















estas condiciones

Capiacutetulo 2

153













NH

CO2C2H5

O

NBS H2O

-10ordmC 3 hsNH

CO2C2H5

O

BrNaOH H2O

NH

CO2H

O

Br

21b 27 (94) 28






Capiacutetulo 2

154








N

O

H

OH

R

E+

E+

N

O

H

R

E+


21b R = CO2C2H5

Antecedentes







NH

O

RacuteX

R3

NH

O

R2 N

O

R2

Racute

N

O

Racute

R3

RacuteX

R3 = CO2H CO2R CN R


HH

H H

Capiacutetulo 2

155





NH

O

R2 N

O

R2

R`XR2 = CO2R CONRR

R`

H H



















H X Y Z X Y Z H

R+ R+

H X Y Z

- H+

R R X Y Z H

- H+

X Y Z R R X Y Z

Capiacutetulo 2

156
















perclorato

NH

O

N

OCH3

N

OCH3

CH3

N

O

CH3

+

X-


- BF4-

(CH3)3PO4 (CH3)3PO4














Capiacutetulo 2

157





muy deacutebil

NH

O


N

O

R`

CO2C2H5

HHBase

R R






computacionales

Capiacutetulo 2

158






ALQUILANTES

21a R = CH3

21b R = C2H5

+Alquilacioacuten

24a R = CH3

24b R = C2H5

25a R = CH3

25b R = C2H5

Racute = CH3 C2H5

CH2C6H5NH

O

CO2R N

O

CO2R

R

N

OR

CO2R


24 () 25 () Racute





















Capiacutetulo 2

159











NH

O

CO2R

21ab

N

O

CO2R

N

OR

CO2R

R

25ab

24abCH2N2

RI

N

O

C2H5

29

R = CH3 C2H5

Racute= CH3 C2H5


NEUTRO



Et3O+BF4







Capiacutetulo 2

160



NH

O

CO2R

Base

N

O

CO2R N

O

CO2R

21ab

N

OR

CO2R

25ab21-

RI

R = CH3 C2H5



BAacuteSICO







N

O

N

O

R

+N

O

R

+

N

O

R

I-

ICH2C6H5

RacuteI

DMF

Racute= CH3 C2H5

O

O

O

O

O

OO

O

24b25b






Capiacutetulo 2

161










N

O

21b

H O

OC2H5




N

O O

OC2H5

H

N

O O

OC2H5

H








Capiacutetulo 2

162

N

O

O

OC2H5N

O

21b-

O

OC2H5

N

O O

OC2H5

N

O O

OC2H5


metilo





















detallado de la SEP

Nota



Capiacutetulo 2

163

NH

O

O

OCH3

s-cis

NH

O

OCH3

O

s-trans21a

C-2

C-11















Esquemas 24-25

N

O

O

OCH3

s-cis

N

O

OCH3

O

s-trans21a

Capiacutetulo 2

164




NH

O

O

OCH3

21a



Estado de



s-Cis-O

Vaciacuteo 000 [a] 1432 -082

+ZPE 000 1472 130

ΔG 000 1861 418


Solvente 000 1320 -1859

s-Cis-N


+ZPE 084 1752 -699

ΔG 217 2219 -256


Solvente 000 1582 -2182

s-Trans-O


+ZPE 075 1472 -192

ΔG 047 1837 196


Solvente 008 1334 -1829

s-Trans-N


+ZPE 096 1839 -699

ΔG 218 2278 -256


Solvente 008 1553 -2236





Capiacutetulo 2

165



Capiacutetulo 2

166



DMF

Capiacutetulo 2

167







ET-N-trans ET-N-cis

ET-O-cis ET-O-cis

Capiacutetulo 2

168







24)



























Capiacutetulo 2

169






NH

O

s-cis

NH

O

s-trans

OCH3

O

O

OCH3

C-11

C-3

II





N

O

s-cis

N

O

s-trans

OCH3

O

OCH3

O

II












Capiacutetulo 2

170




NH

O O

OCH3

II



Estado de



s-Cis-O


+ZPE 000 1898 661

ΔG 000 2204 917


Solvente 022 1668 -880

s-Cis-N

Vaciacuteo 215 [a] 1980 -1342

+ZPE 190 2001 -1114

ΔG 264 2326 -864


Solvente 022 1273 -2773

s-Trans-O


+ZPE -007 2001 718

ΔG 011 2326 1031


Solvente 022 1622 -883

s-Trans-N


+ZPE 317 1620 -975

ΔG 202 1853 -781


Solvente 000 1259 -2773





Capiacutetulo 2

171



Capiacutetulo 2

172



DMF

Capiacutetulo 2

173








ET-N-cis ET-N-trans

ET-O-cis ET-O-trans

Capiacutetulo 2

174













exclusivamente











Capiacutetulo 2

175










N

OH

NH

O

I II

















Capiacutetulo 2

176



Compuesto

Vibracioacuten

(cm-1)

Asignacioacuten

Cita

NH

O

4-quinolinona [a]

3233

1637

1621

1593 1547 1507 1474

Est N-H

C=O (amida)

Def N-H


[25b]

21

NH

O

OH

O

3400 (d) 3230 (ba)

3200

1730

1622

1620

1510 1450

Est OH

Est N-H


Est C=O (amida)

Def N-H


[25c]

NH

O

O

O

21b

3305 3098 2917

1736

1607

1560 1518

Est N-H


Est C=O (amida)


24a

N

O

O

O

1734

1625

1604 1506 1470


Est C=O (amida)


25b

N

O

O

O

1711

1591

1570 1510 1465


Est C=N

Est C=C (Ar)

NH N

O

21j

O

3296 2990

1660

1636

1595 1494

Est N-H


Est C=O (amida)


Capiacutetulo 2

177


Compuesto

Vibracioacuten

(cm-1)

Asignacioacuten

Cita

NH

OOH

OH

O

5

3423 3026 2999 2361

1670

1631

Est O-H N-H


Est C=O (amida)

NH

OOH

O

O

5b

3143 3111 2983 2692

1702

1662

1619

1575 1528 1498 1457

Est O-H N-H


Est C=O (amida)

Def N-H











Date 22102013

39998 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 3992

828

84

86

88

90

92

94

96

98

100

102

1047

cm-1

T

342238291598

236387234278

173377

162516

160453

150620

146956

131527

127477

124951

120507

117394

114533

108568

106649

95849

87914

81771

76170

6692148780

24a

N

O

O

O

Capiacutetulo 2

178

Date 24102013

39998 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 3992

531

55

60

65

70

75

80

85

90

95

100

1040

cm-1

T

340382 305860

302969

298348

295596

290171

286198 235863

234127

183204

171063

167013

159060

156599

150813146570

145606

143870

141942

139171

137313

135192

133456

127202

125356

123226

119687

115860115058

110489

102778

98163

94499

87883

86534

79256

77528

74635

6460660942

59785

506314859947828










N

O

O

H

O

OH

H

N

O

O

H

O

OH

H





25b

N

O

O

O

Capiacutetulo 2

179

N

O

O

X

O

N

O

O

X

O

N

O

O

X

O

N

O

O

X

O

H

H

H

H H

H

H H


Date 18102013

39998 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 3992

-98

0

10

20

30

40

50

60

70

80

890

cm-1

T









NH

OOH

OH

O

5

NH

O

OH

O

O

5b

Capiacutetulo 2

180






mismo solvente



8

7

6

54a

8a NH

O

COX2

4

3

9

1











N

O

N

O

R R

H H





Capiacutetulo 2

181























1

NH

O

O2

7

6

5

43a

3

17a

8

7

6

54a

8a NH

O

O

O2

4

3

21a

Capiacutetulo 2

182














METILO (21a)

8

7

6

54a

NH

O

O

O2

4

3

8a

21a

Capiacutetulo 2

183




4-quinolinona

(a) DCCl3 603 795 733 766 853

21

NH

O

OH

O

DMSO-d6 665 809 737 770 796

NH

O

O

O

21a

DCCl3 699 834 738 766 750

DMSO-d6 665 809 738 772 795

NH N

O

21j

O

DCCl3 590 823 733 757 745

24a

N

O

O

O

DCCl3 669 845 745 776 758

25a

N

O

O

O

DCCl3 759 822 760 775 822

25b

N

O

O

O

DCCl3 770 832 761 778 827

NH

OOH

OH

O

5

DMSO-d6 - 814 744 772 811

Capiacutetulo 2

184



NH

OOH

O

O

5b

DMSO-d6 - 802 722 734 752

NH

OOH

N

O

5j

DCCl3 - 750 700 721 738

DMSO-d6 - 755 696 717 728

NH

OOH

HN

O

5f

DMSO-d6 - 816 723 730 759

NH

OOH

O

5l

DCCl3 - 739 700 721 702

DMSO-d6 - 771 700 713 691

12l

N

OOH

O

DMSO-d6 - 775 706 724 695

N

OOH

O

O

22a

DCCl3 - 815 756 760 811

N

OO

O

O

23a

DCCl3 - 816 760 771 820

NH

O

OH

NO2

5k

DMSO-d6 - 802 722 756 733

(a) δ H-2 = 809 ppm [28a]

Capiacutetulo 2

185





21

NH

O

OH

O

DMSO-d6 1391 1103 1780 1262 1251 1243 1329 1201 1405 1642

NH

O

O

O

21a

DCCl3 1363 1116 1796 1247 1263 1249 1331 1181 1391 1634

DMSO-d6 1381 1106 1781 1264 1252 1245 1331 1200 1405 1631

NH N

O

21j

O

DCCl3 1414 1116 1784 1254 1258 1242 1326 1183 1395 1642

24a

N

O

O

O

DCCl3 1437 1127 1781 1272 1268 1242 1331 1160 1420 1641

25a

N

O

O

O

DCCl3 1490 1002 1635 1223 1218 1277 1306 1301 1482 1662

25b

N

O

O

O

DCCl3 1494 1012 1623 1223 1219 1275 1304 1303 1486 1658

NH

OOH

OH

O

5

DMSO-d6 1435 1267 1645 1215 1237 1251 1321 1203 1361 1651

NH

OOH

O

O

5b

DMSO-d6 1297 1111 1651 1267 1223 1225 1254 1132 1357 1624

Capiacutetulo 2

186



NH

OOH

N

O

5j

DCCl3 1369 1065 1658 1256 1213 1207 1223 1118 1349 1640

DMSO-d6 1372 1118 1679 1267 1256 1223 1267 1207 1351 1576

NH

OOH

HN

O

5f

DMSO-d6 1362 1053 1686 1271 1229 1226 1242 1129 1344 1589

NH

OOH

O

5l

DCCl3 1635 1047 1731 1203 1228 1229 1276 1105 1371 1896

12l

N

OOH

O

DMSO-d6 1673 1040 1619 1220 1226 1218 1270 1083 1413 1924

N

OOH

O

O

22a

DCCl3 1492 1429 1572 1263 1213 1282 1303 1286 1452 1699

N

OO

O

O

23a

DCCl3 1477 1446 1567 1252 1218 1278 1297 1293 1418 1652

NH

O

OH

NO2

5k

DMSO-d6 1112 1625 1590 1157 1238 1218 1317 1156 1385 -


Capiacutetulo 2

187

Efecto del solvente






DCCl3 1363 1116 1796 1247 1263 1249 1331 1181 1391 1634

DMSO-d6 1381 1106 1781 1264 1252 1245 1331 1200 1405 1631

Δδ (DMSO-d6 -

DCCl3) +18 -10 -15 +17 -11 -04 00 +19 +14 -03





N

O

OR

OH

N

O

N

O

CO2R CO2R

HO-S(CD3)2

HO-S(CD3)2





del H-3 (-030 ppm)


DCCl3 699 834 738 766 750

DMSO-d6 665 809 738 772 795

Δδ (DMSO-d6 - DCCl3) -034 -026 000 +006 +045

8

7

6

54a

NH

O

O

O2

4

3

8a

21a

Capiacutetulo 2

188









NH

O

O

O

21a

DCCl3 1363 1116 1796 1247 1263 1249 1331 1181 1391 1634

24a

N

O

O

O

DCCl3 1437 1127 1781 1272 1268 1242 1331 1160 1420 1641

Δδ (21a ndash

24a) +74 +11 -15 +25 +05 -07 00 -21 +29 +07













Capiacutetulo 2

189


24a

N

O

O

O

DCCl3 669 845 745 776 758

25a

N

O

O

O

DCCl3 759 822 760 775 822

Δδ aprox (25b+25b)2-24a +090 -023 +015 -001 +064









24a

N

O

O

O

DCCl3 1437 1127 1781 1272 1268 1242 1331 1160 1420

25a

N

O

O

O

DCCl3 1490 1002 1635 1223 1218 1277 1306 1301 1482

Δδ (25a-24a) +53 -125 -146 -49 -50 +35 -25 +141 +62




Capiacutetulo 2

190


8

7

6

54a

N

O

O

O2

4

3

8a

24b

8

7

6

54a

8a N

O

O

O2

4

3

25b

Capiacutetulo 2

191







8

7

6

54a

N

O

O

O2

4

3

8a

24b

8

7

6

54a

8a N

O

O

O2

4

3

25b Racute = C2H5

Capiacutetulo 2

192


21

NH

O

OH

O

DMSO-d6 809 737 770 796

NH

OOH

OH

O

5

DMSO-d6 814 744 772 811

Δδ (5-21) +005 +007 +002 +015

NH

O

O

O

21a

DMSO-d6 809 738 772 795

NH

OOH

O

O

5b

DMSO-d6 802 722 734 752

Δδ (5b-21a) -007 -016 -038 -043

NH N

O

21j

O

DCCl3 823 733 757 745

NH

OOH

N

O

5j

DCCl3 750 700 721 738

Δδ (5j-21j) -079 -044 -047 -019




heterociacuteclico

Capiacutetulo 2

193


21

NH

O

OH

O

DMSO-d6 1391 1103 1780 1262 1251 1243 1329 1201 1405

NH

OOH

OH

O

5

DMSO-d6 1435 1267 1645 1215 1237 1251 1321 1203 1361

Δδ (5 ndash 21) +39 +164 -135 -47 -14 +08 -08 +02 -44
























heterociacuteclico

Capiacutetulo 2

194


NH

O

O

O

21a

DMSO-d6 1381 1106 1781 1264 1252 1245 1331 1200 1405

NH

OOH

O

O

5b

DMSO-d6 1297 1111 1651 1267 1223 1225 1254 1132 1357

Δδ (5b ndash 21a) -84 +05 -130 +03 -19 -20 -77 -68 -48

NH N

O

21j

O

DCCl3 1414 1116 1784 1254 1258 1242 1326 1183 1395

NH

OOH

N

O

5j

DCCl3 1369 1065 1658 1256 1213 1207 1223 1118 1349

Δδ (5j ndash 21j) -45 -51 -126 +02 -45 -35 -103 -65 -46









Capiacutetulo 2

195


25a

N

O

O

O

DCCl3 1490 1002 1635 1223 1218 1277 1306 1301 1482

N

OOH

O

O

22a

DCCl3 1492 1429 1572 1263 1213 1282 1303 1286 1452

N

OO

O

O

23a

DCCl3 1477 1446 1567 1252 1218 1278 1297 1293 1418

Δδ (22a-25a) +02 +427 -63 +40 -05 +05 -03 +15 -30

Δδ (23a-25a) -13 +444 -68 +29 0 +01 -09 -08 -64










Capiacutetulo 2

196


NH

OOH

O

O

5b

DMSO-d6 802 722 734 752

NH

OOH

O

5l

DCCl3 739 700 721 702

DMSO-d6 771 700 713 691

12l

N

OOH

O

DMSO-d6 775 706 724 695

NH

O

OH

NO2

5k

DMSO-d6 802 722 756 733










N

O

OH

HN

O

O

N

O

OH

HN

O

O

Capiacutetulo 2

197


NH

O

OH

O

O

5b

DMSO-d6 1297 1111 1651 1267 1223 1225 1254 1132 1357

NH

OOH

O

5l

DCCl3 1635 1047 1731 1203 1228 1229 1276 1105 1371

12l

N

OOH

O

DMSO-d6 1673 1040 1619 1220 1226 1218 1270 1083 1413

NH

O

OH

NO2

5k

DMSO-d6 1112 1625 1590 1157 1238 1218 1317 1156 1385

Capiacutetulo 2

198

PARTE EXPERIMENTAL












PARTE A






















Capiacutetulo 2

199
























anteriormente






76 Hz 1 H H-6) 811 (d J = 76 Hz 1 H H-8) 772 (t J = 76 Hz 1

H H-7) 744 (t J = 76 Hz 1 H H-6)


1267 (C-3) 1251 (C-6) 1237 (C-5) 1215 (C-4a) 1203 (C-8)

8

7

6

54a

8a NH

O

OH

OH

O2

4

3

Capiacutetulo 2

200

EM mz = M+ 205 (53) 103 (100)

IR = 3423 3026 2999 2361 1670 1631 1605 1346 918 765 cm-1 entre otras









1256 (C-7) 1226 (C-6) 1224 (C-5) 1134 (C-8) 1113 (C-3) 534 (CH3)

EM mz = M+ 219 (43) 103 (100)

IR = 3140 2700 1709 1658 1521 1458 1250 754 cm-1 entre otras





NH) 802 (d J = 81 Hz 1H H-5) 752 (t J = 81 Hz 1H H-8) 734

(t J = 81 Hz 1H H-7) 722 (t J = 81 Hz 1 H H-6) 440 (c J =

71 Hz 2H CH2) 137 (t J = 71 Hz 3H CH3)


1254 (C-7) 1225 (C-6) 1223 (C-5) 1132 (C-8) 1111 (C-3) 622 (CH2) 141 (CH3)


IR = 3143 3111 2983 2692 1702 1662 1528 1427 1263 750 cm-1 entre otras


8

7

6

54a

8a NH

O

OH

O

O2

4

3

8

7

6

54a

8a NH

O

OH

O

O2

4

3

Capiacutetulo 2

201







J = 81 70 10 Hz 1H H-6) 521 (m 1H CH) 137 (d J = 63

Hz 6H CH3)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1651 (C-4) 1621 (CO2) 1357 (C-

8a) 1302 (C-2) 1267 (C-4a) 1253 (C-7) 1224 (C-6) 1222 (C-5) 1132 (C-8) 1108 (C-

3) 701 (CH) 219 (CH3)


IR = 2992 2684 1712 1668 1519 1432 1249 754 cm-1 entre otras







12 Hz 1H H-8) 729 (dt J = 82 12 Hz 1H H-7) 719 (dt J =

82 12 Hz 1H H-6) 156 (s 9H CH3)


1247 (C-7) 1227 1217 (C-5 y C-6) 1127 (C-8) 1080 (C-3) 829 (C(CH3)3) 277 (CH3)

EM mz = M+ 261 (19) 187 (100)


IR = 3128 2986 2710 1718 1662 1537 1429 1262 752 cm-1 entre otras







8

7

6

54a

8a NH

O

OH

O

O2

4

3

8

7

6

54a

8a NH

O

OH

O

O2

4

3

8

7

6

54a

8a NH

O

OH

NH2

O2

4

3

Capiacutetulo 2

202


4a) 1240 (C-7) 1231 (C-5) 1203 (C-6) 1127 (C-3) 1120 (C-8)

EM mz = M+ 204 (2) 143 (100)


N 1367

IR = 3350 1657 1527 1494 1457 1397 1233 751 cm-1 entre otras







H-6) 413 (m 1H CH) 126 (d J = 68 Hz 6H CH3)


4a) 1242 (C-7) 1229 (C-5) 1222 (C-6) 1129 (C-8) 1053 (C-3) 413 (CH) 223 (CH3)

EM mz = M+ 246 (100)


576 N 1143

IR = 3427 3263 3038 2970 1657 1644 1576 1506 1448 1439 1218 748 cm-1 entre

otras






= 75 Hz 1H H-8) 730 (t J = 75 Hz 1H H-7) 722 (t J = 75

Hz 1H H-6) 393 (m 1H CH) 191-138 (m 10H C6H11)


(C-2) 1343 (C-8a) 1270 (C-4a) 1240 (C-7) 1228 (C-5)

1221 (C-6) 1129 (C-8) 1052 (C-3) 474 (C-a) 318 (C-b) 252(C-d) 236 (C-c)

EM mz = M+ 286 (99) 98 (100)


N 981

IR = 3430 3256 2979 1656 1646 1575 1510 1450 751 cm-1 entre otras

8

7

6

54a

8a NH

O

OH

HN

O2

4

3

8

7

6

54a

8a NH

O

OH

HN

O2

4

3

ab

c

d

Capiacutetulo 2

203





1H NH) 830 (d J = 76 Hz 1H H-5) 781 (d J = 77 Hz 2H


Hm-C6H5) 720-700 (m 3H H-7 H-6 Hp-C6H5)


1347 (C-8a) 1290 (Cm-C6H5) 1276 (C-4a) 1241 (C-7) 1238 (Cp-C6H5) 1233 (C-5)

1218 (C-6) 1195 (Co-C6H5) 1127 (C-8) 1071 (C-3)

EM mz = M+ 280 (86) 93 (100)


N 1001

IR = 3440 3260 2989 1658 1645 1579 1505 1450 1234 760 cm-1 entre otras





OH) 800 (d J = 70 Hz 1H H-5) 740 (d J = 70 Hz 1H H-8)

720 (t J = 70 Hz 1H H-7) 716 (t J = 70 Hz 1H H-6) 345 (c J

= 68 Hz 2H CH2) 312 (c J = 68 Hz 2H CH2) 114 (t J = 68

Hz 3H CH3) 097 (t J = 68 Hz 3H CH3)


1228 (C-7) 1215 (C-5) 1211 (C-6) 1121 (C-8) 1038 (C-3) 424 (CH2) 383 (CH2) 138

(CH3) 122 (CH3)

EM mz = M+ 260 (14) 73 (100)


617 N 1080

IR = 3360 2980 1651 1642 1570 1522 1458 749 cm-1 entre otras

8

7

6

54a

8a NH

O

OH

N

O2

4

3

8

7

6

54a

8a NH

O

OH

HN

O2

4

3

Capiacutetulo 2

204





Hz 1H H-5) 750 (d J = 78 Hz 2H Ho-C6H5) 746-735 (m


= 74 Hz 1H H-7) 696 (t J = 74 Hz 1H H-6) 525 (sa 1H

OH) 350 (s 3H CH3)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1679 (C-4) 1576 (CON) 1421


1260 (C-7) 1256 (C-5) 1223 (C-6) 1213 (Co-C6H5) 1207 (C-8) 1118 (C-3) 367 (CH3)

EM mz = M+ 294 (2) 107 (100)


N 947

IR = 3340 3290 2989 1656 1646 1582 1505 1447 1236 759 cm-1 entre otras





H-7) 514 (s 1H H-3) 451 (d J = 174 Hz 1H CH2) 438 (d J =


13C-RMN (DCl3C) δ = 1774 (C-2) 1687 (CO2) 1431 (C-7a)

1305 (C-6) 1275 (C-3a) 1261 (C-4) 1243 (C-5) 1091 (C-7) 704 (C-3) 534 (CH3) 419

(CH2)

EM mz = M+ 221 (10) 43 (100)


IR = 3528 2978 1738 1723 1614 1340 1218 753 cm-1 entre otras





H-7) 517 (s 1H H-3) 450 (d J = 173 Hz 1H CH2) 437 (d J =

N

H

O2

7

6

5

43a 3

17aO

O

OH

N

O2

7

6

5

43a 3

17aO

O

HOH

8

7

6

54a

8a NH

O

OH

N

O2

4

3

Capiacutetulo 2

205


3H CH3)


1259 (C-4) 1243 (C-5) 1094 (C-7) 706 (C-3) 623 (CH2) 419 (CH2) 142 (CH3)

EM mz = M+ 235 (8) 43 (100)


IR = 3528 2978 1738 1723 1614 1340 1218 753 cm-1 entre otras





H-7) 512 (s 1H H-3) 507 (m 1H CH) 445 (d J = 176 Hz 1H


J = 62 Hz 6H CH3)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1771 (C-2) 1686 (CO2) 1432 (C-7a) 1299

(C-6) 1276 (C-3a) 1261 (C-4) 1245 (C-5) 1088 (C-7) 705 (C-3) 698 (CH) 221 (CH3)

EM mz = M+ 249 (12) 43 (100)


IR = 3587 3028 2980 1734 1721 1620 1216 753 cm-1 entre otras





H-7) 512 (s 1H H-3) 441 (d J = 174 Hz 1H CH2) 424 (d J =


13C-RMN (DCl3C) δ = 1773 (C-2) 1688 (CO2) 1431 (C-7a) 1302

(C-6) 1272 (C-3a) 1262 (C-4) 1243 (C-5) 1089 (C-7) 726

(CCH3) 703 (C-3) 250 (CH3)

EM mz = M+ 263 (13) 43 (100)


IR = 3569 2971 1733 1723 1613 1275 750 cm-1 entre otras

N

O2

7

6

5

43a 3

17aO

O

HOH

N

O2

7

6

5

43a 3

17aO

O

HOH

Capiacutetulo 2

206




1H H-4) 723 (t J = 76 Hz 1H H-6) 703 (t J = 76 Hz 1H H-5)


3) 426 (d J = 166 Hz 1H CH2) 411 (d J = 166 Hz 1H CH2)


3a) 1245 (C-4) 1223 (C-5) 1086 (C-7) 687 (C-3) 420 (CH2)

EM mz = M+ 206 (35) 134 (100)


491 N 1365

IR = 3575 3561 2966 1682 1665 1615 1469 cm-1 entre otras




= 77 Hz 1H H-4) 725 (t J = 77 Hz 1H H-6) 702 (t J = 77 Hz


(s 1H H-3) 426 (d J = 164 Hz 1H CH2) 410 (d J = 164 Hz

1H CH2) 384 (m 1H CH) 104 (d J = 69 Hz 6H CH3)


1292 (C-6) 1279 (C-3a) 1248 (C-4) 1227 (C-5) 1089 (C-7) 690 (C-3) 429 (CH) 421

(CH2) 220 (CH3)

EM mz = M+ 248 (26) 43 (100)


653 N 1124

IR = 3660 2980 1733 1650 1469 770 cm-1 entre otras




732 (d J = 73 Hz 1H H-4) 725 (t J = 73 Hz 1H H-6)

702 (t J = 73 Hz 1H H-5) 678 (d J = 73 Hz 1H H-7)


N

O2

7

6

5

43a 3

17aO

NH2

HOH

N

O2

7

6

5

43a 3

17aO

HN

HOH

N

O2

7

6

5

43a 3

17aO

HN

HOH

ab c

d

Capiacutetulo 2

207


104 (m 5H C6H11)


3a) 1244 (C-4) 1221 (C-5) 1086 (C-7) 687 (C-3) 477 (C-a) 422 (CH2) 323 (C-b) 251

(C-d) 244 (C-c)

EM mz = M+ 288 (28) 145 (100)


N 968

IR = 3660 3650 2977 1736 1650 1219 712 cm-1 entre otras





707-701 (m 2H H-5 Hp-C6H5) 693 (d J = 76 Hz 1H H-7)


1H CH2) 443 (d J = 169 Hz 1H CH2)



5) 1223 (Cp-C6H5) 1192 (Co-C6H5) 1088 (C-7) 687 (C-3) 427 (CH2)

EM mz = M+ 282 (25) 134 (100)


N 987

IR = 3666 3652 2990 1730 1646 1463 750 cm-1 entre otras




74 Hz 1H H-6) 703 (t J = 74 Hz 1H H-5) 673 (d J = 74 Hz


161 Hz 1H NCH2) 440 (d J = 161 Hz 1H NCH2) 343-333


3H CH3)


N

O2

7

6

5

43a 3

17aO

HN

HOH

N

O2

7

6

5

43a 3

17aO

N

HOH

Capiacutetulo 2

208

1294 (C-6) 1274 (C-3a) 1250 (C-4) 1231 (C-5) 1093 (C-7) 697 (C-3) 417 (NCH2)

416 (CH2CH3) 408 (CH2CH3) 143 (CH3) 129 (CH3)

EM mz = M+ 262 (32) 100 (100)


691 N 1070

IR = 3364 2975 1717 1642 1616 1468 773 cm-1 entre otras





73 Hz 1H H-4) 725 (t J = 73 Hz 1H H-6) 701 (t J = 73


OH) 515 (s 1H H-3) 419 (d J = 166 Hz 1H CH2) 408 (d

J = 166 Hz 1H CH2) 319 (s 3H CH3)



1269 (Cp-C6H5) 1251 (C-4) 1232 (C-5) 1084 (C-7) 697 (C-3) 420 (CH2) 378 (CH3)

EM mz = M+ 296 (23) 134 (100)

IR = 3658 3662 2991 1728 1637 1459 753 cm-1 entre otras




776 (d J = 76 Hz 1H H-6) 733 (t J = 76 Hz 1H H-4) 664 (t J =



Hz 3H CH3)


1514 (C-2) 1385 (C-4) 1245 (C-6) 1234 (C-5) 1173 (C-1) 1113

(C-3) 412 (CH2) 408 (CH2) 402 (CH2) 141 (CH3) 129 (CH3)

EM mz = M+ 278 (1) 132 (100)


655 N 1002

N

O2

7

6

5

43a 3

17aO

N

HOH

3

4

5

6

NH

CO2H

O

2

O

N

1

Capiacutetulo 2

209





H-6) 735 (t J = 76 Hz 1H H-4) 657 (t J = 76 Hz 1H H-5) 648

(d J = 76 Hz 1H H-3) 386 (m 1H CH) 374 (s 2H CH2) 104

(d J = 62 Hz 6H CH3)


(C-5) 1113 (C-3) 1106 (C-1) 457 (CH) 413 (CH2) 402 (CH2) 224 (CH3)

EM mz = M+ 236 (9) 43 (100)


680 N 1182

IR = 3305 2973 1649 1570 1547 1616 1219 773 cm-1 entre otras







(t J = 79 Hz 1H H-5) 650 (d J = 79 Hz 1H H-3) 405 (s 2H

CH2)



1114 (C-3) 463 (CH2)

EM mz = M+ 270 (11) 132 (100)


525 N 1031

IR = 3305 2973 1649 1570 1547 1616 1219 773 cm-1 entre otras

3

4

5

6

NH

CO2H

2

O

HN

1

3

4

5

6

NH

CO2H

2

O

HN

1

Capiacutetulo 2

210






77 Hz 1H H-7) 750 (t J = 75 Hz 2H Hm-C6H5) 729 (m

2H H-5 e H-6)



(C-6) 1219 (C-5) 1132 (C-7) 1086 (C-3)

2-Benzoilindol (19)





5)



(C-5) 1127 1122 (C-3 y C-7)






6) 734 (t 1H J = 75 Hz H-5) 386 (s 3H CH3)



1230 (C-6) 1226 (C-5) 1120 1112 (C-3 y C-7) 510 (CH3)

NH

2

7

6

5

43a 3

17a

O

CO2H

NH

2

7

6

5

43a 3

17a

O

NH

2

7

6

5

43a 3

17a

O

CO2CH3

Capiacutetulo 2

211

PARTES B1 y B2











(28)













descomposicioacuten




descomposicioacuten

Capiacutetulo 2

212

































(Tabla 4)

Capiacutetulo 2

213



por Vogel [29b]
































Capiacutetulo 2

214



















reaccionar


anteriormente







H-7) 737 (t J = 81 Hz 1H H-6) 665 (s 1H H-3)


1262 (C-4a) 1251 (C-5) 1243 (C-6) 1201 (C-8) 1103 (C-3)


8

7

6

54a

8a NH

O

OH

O2

4

3

Capiacutetulo 2

215






= 80 Hz 1H H-6) 699 (s 1H H-3) 402 (s 3H CH3)



H-6) 665 (s 1H H-3) 397 (s 3H CH3)


(C-4a) 1263 (C-5) 1249 (C-6) 1181 (C-8) 1116 (C-3) 538 (OCH3)


1264 (C-4a) 1252 (C-5) 1245 (C-6) 1200 (C-8) 1106 (C-3) 540 (OCH3)

EM mz = M+ 203 (89) 143 (100)

IR = 3356 3108 2941 1737 1619 1517 1441 1247 750 cm-1 entre otras




766 (t J = 76 Hz 1H H-7) 746 (d J = 76 Hz 1H H-8) 737 (t J =

76 Hz 1H H-6) 698 (s 1H H-3) 447 (c J = 68 Hz 1H CH2) 143

(t J = 68 Hz 1H CH3)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1798 (C-4) 1641 (CO) 1394 (C-8a) 1372

(C-2) 1328 (C-7) 1260 (C-5) 1250 (C-4a) 1247 (C-7) 1182 (C-8) 1114 (C-3) 662

(CH2) 143 (CH3)

IR = 3305 3098 1736 1607 1560 1518 1234 761 cm-1 entre otras




NH) 808 (dd J = 82 13 Hz 1H H-5) 793 (da J = 82 Hz


82 71 13 Hz 1H H-7) 738 (m 3H H-6 Hm-C6H5) 717 (t J

= 73 Hz 1H Hp-C6H5) 690 (s 1H H-3)

8

7

6

54a

8a NH

O

O

O2

4

3

8

7

6

54a

8a NH

O

O

O2

4

3

8

7

6

54a

8a NH

O

HN

O2

4

3

Capiacutetulo 2

216



(C-4a) 1238 (C-6) 1177 (C-8) 1109 (C-3)




1H H-5) 757 (ddd J = 83 70 14 Hz 1H H-7) 745 (da J =

83 Hz 1H H-8) 733 (dt J = 70 15 Hz 1H H-6) 729 (t J =





C6H5) 1258 (C-5) 1254 (C-4a) 1242 (C-6) 1183 (C-8) 1116 (C-3) 394 (CH3)


IR = 3296 2990 1660 1630 1595 1494 1228 754 690 cm-1 entre otras






68 14 Hz 1H H-7) 756 (ddd J = 83 68 18 Hz 1H H-6) 427

(s 3H OCH3) 414 (s 3H OCH3)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1699 (CO) 1572 (C-4) 1492 (C-2) 1452

(C-8a) 1429 (C-3) 1303 (C-7) 1286 (C-8) 1282 (C-6) 1263 (C-4a) 1213 (C-5) 611

(OCH3) 537 (OCH3)





83 13 Hz 1H H-5) 771 (ddd J = 83 68 13 Hz 1H H-7) 760

8

7

6

54a

8a NH

O

N

O2

4

3

8

7

6

54a

8a N

O

O

O2

4

3

OH

8

7

6

54a

8a N

O

O

O2

4

3

O

Capiacutetulo 2

217


3-OCH3)


(C-7) 1293 (C-8) 1278 (C-6) 1252 (C-4a) 1218 (C-5) 626 (C3-OCH3) 622 C4-OCH3)

532 (CO2CH3)






= 86 70 16 Hz 1H H-7) 758 (da J = 86 Hz 1H H-8) 745 (ddd

J = 80 70 09 Hz 1H H-6) 669 (s 1H H-3) 400 (s 3H OCH3)

384 (s 3H NCH3)


1272 (C-4a) 1268 (C-5) 1242 (C-6) 1160 (C-8) 1127 (C-3) 535 (OCH3) 373 (NCH3)

EM mz = M+ 217 (100)

IR = 1734 1625 1605 1506 1470 1250 762 cm-1 entre otras





H-7) 760 (t J = 85 Hz 1H H-6) 759 (s 1H H-3) 412 (s 3H

OCH3) 407 (s 3H OCH3)


8a) 1306 y 1301 (C-7 y C-8) 1277 (C-6) 1223 (C-4a) 1218 (C-5) 1002 (C-3) 562

(OCH3) 534 (OCH3)

EM mz = M+ 217 (38) 159 (100)

IR = 1711 1589 1646 1367 763 cm-1 entre otras

8

7

6

54a

8a N

O

O

O2

4

3

8

7

6

54a

8a N

O

O

O2

4

3

Capiacutetulo 2

218




84 12 Hz 1H H-8) 776 (ddd J = 84 67 14 Hz 1H H-7) 761

(ddd J = 84 67 12 Hz 1H H-6) 756 (s 1H H-3) 460 (c J = 71




8) 1274 (C-6) 1223 (C-4a) 1218 (C-5) 1007 (C-3) 646 (OCH2) 623 (CO2CH2) 144


EM mz = M+ 245 (5) 173 (100)

IR = 2980 1718 1589 1377 1109 764 cm-1 entre otras





H-8) 773 (s 1H H-3) 771 (t J = 71 Hz 1H H-7) 764 (t J =



3H CH3)



y Cp-C6H5) 1239 (C-5) 1209 (C-3) 383 (CH3)

EM mz = M+ 296 (21) 298 (7) 163 (100)





1H H-5) 775-769 (m 2H H-7 H-8) 726 (dd J = 82 Hz 1H H-6)

446 (c J = 72 Hz 2H CH2) 137 (t J = 72 Hz 3H CH3)


y C-8a) 1329 (C-7) 1253 (C-5) 1249 (C-6) 1234 (C-4a) 1189 (C-

8) 1049 (C-3) 632 (CH2) 138 (CH3)

8

7

6

54a

8a N

O

O

O2

4

3

8

7

6

54a

8a N

Cl

N

O2

4

3

8

7

6

54a

8a NH

O

O

O2

4

3

Br

Capiacutetulo 2

219





1H H-8) 758 (ddd J = 82 68 15 Hz 1H H-7) 726 (ddd J = 79

68 12 Hz 1H H-6)

8

7

6

54a

8a NH

O

OH

O2

4

3

Br

Capiacutetulo 2

220

PARTE C


En medio neutro






























Capiacutetulo 2

221


















anteriormente






= 87 70 16 Hz 1H H-7) 758 (da J = 87 Hz 1H H-8) 745 (ddd

J = 80 70 09 Hz 1H H-6) 670 (s 1H H-3) 448 (c J = 71 Hz


13C-RMN (DCl3C) δ = 1782 (C-4) 1637 (CO2) 1441 (C-2) 1420

(C-8a) 1331 (C-7) 1272 (C-4a) 1268 (C-5) 1242 (C-6) 1160 (C-

8) 1125 (C-3) 630 (OCH2) 372 (NCH3) 140 (CH3)

EM mz = 231 (100)

IR = 1731 1634 1615 1522 1467 1242 761 cm-1 entre otras

8

7

6

54a

8a N

O

O

O2

4

3

Capiacutetulo 2

222




87 70 17 Hz 1H H-7) 761 (da J = 87 Hz 1H H-8) 745 (dd J =



70 Hz 3H CH3)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1780 (C-4) 1635 (CO2) 1442 (C-2) 1420 (C-

8a) 1332 (C-7) 1270 (C-4a) 1268 (C-5) 1243 (C-6) 1161 (C-8) 1125 (C-3) 634

(OCH2) 469 (NCH2) 148 (CH3) 145 (CH3)




15 Hz 1H H-7) 759 (ddd J = 82 69 13 Hz 1H H-6) 757 (s 1H


71 Hz 3H CH3)


8a) 1304 (C-7 y C-8) 1275 (C-6) 1216 (C-5) 1003 (C-3) 624 (OCH2) 553 (OCH3) 151

(CH3)

EM mz = M+ 231 (55) 159 (100)


IR = 2983 1711 1591 1373 1105 775 cm-1 entre otras




J = 82 Hz 1H H-8) 778 (ddd J = 82 69 13 Hz 1H H-7) 770

(s 1H H-3) 761 (ddd J = 83 69 10 Hz 1H H-6) 756 (d J =



Hz 2H CO2CH2) 152 (t J = 71 Hz 3H CH3)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1658 (CO2) 1623 (C-4) 1494 (C-2) 1486

8

7

6

54a

8a N

O

O

O2

4

3

8

7

6

54a

8a N

O

O

O2

4

3

8

7

6

54a

8a N

O

O

O2

4

3

Capiacutetulo 2

223


1277 (Co-C6H5) 1275 (C-6) 1223 (C-4a) 1219 (C-5) 1012 (C-3) 707 (CH2-C6H5) 624

(CO2CH2) 144 (CH3)

EM mz = M+ 307 (6) 91 (100)


IR = 2991 1720 1587 1517 1354 1104 771 760 700 cm-1 entre otras







= 72 Hz 2H CH2) 151 (t J = 72 Hz 3H CH3)


1273 (C-5) 1237 (C-6) 1155 (C-8) 1103 (C-3) 479 (CH2) 145 (CH3)

8

7

6

54a

8a N

O

2

4

3

Capiacutetulo 2

224





620-622




Ges 1904 37 1971-1979


1905 38 3542-3553



Chem 1966 3 328-332












Ges 1900 33 2630-2634





Med Chem 1971 14 1171-1175





Capiacutetulo 2

225



1281-1288



155-160








Chem 1996 33 361-366





307-313
















Capiacutetulo 2

226




1368






3270



39 1231-1247



1995 1051-1063



Org Chem 2006 2 1-10





1509







Capiacutetulo 2

227










Am Chem Soc 1989 111 1023-1028




1991 113 4917-4925



Chem Soc 1994 116 909-915






Med Chem Lett 2001 11 279-282




1977 51 4545-4546







Capiacutetulo 2

228










1791-1799




1995 38 4439-4445









4238





76 1-84





Chem Soc 1951 73 1923-1929



Capiacutetulo 2

229



129-136











Chem 1972 15 230-233





1831-1834













Capiacutetulo 2

230









Press New York 1986



865-870








Rev 1970 70 517-551











UK Ltd 1989



Capiacutetulo 2

231


1986 42 4137-4136




Comput Chem 1982 3 214-218

















Comp 2005 41 1119-1120










CAPITULO 3




Capiacutetulo 3

233



INTRODUCCIOacuteN

































Capiacutetulo 3

234


variable



Capiacutetulo 3

235














tal destino




humana) [2ef]

N

N

CH3

O

NH

SNH2

Metisazona

N

N

O

NH

SN

R

R = N(CH3)2 N(C2H5)2




virus VIH [2f]

N

N

O

NH

SNH2

R

X





de pox-virus [2d]





Capiacutetulo 3

236














N

N

O

NH

SNH

R1 = F NO2





R1

R2

N

N

O

NH

ONH

R1

R2


R2 = Heteroarilos

R3 = H CH2 C6H5

R3R3

N

N

O

NH

SNH

H3C

O

N


N

Cl

Capiacutetulo 3

237




b]

NH

N

O

NH

SNH

N

N

O

NH

C

SNHR

R1 R2 R4 = H CH3

R3 = H Cl

X = F Cl Br



X

N

R4

R3

R2

R1

HH

AcO OAc

H HO

AcO


n-C4H9 C6H5



N

N

O

NH

C

SNH2

COR



NH-(CH2)2-N(C2H5)2 NH-(CH2)2-N(CH3)2

C6H4-NHCO2C2H5







actividad

NH

N

O

NH

ONHR


C6H11 C6H5 CH2C6H5




NH

N

O

NH

ONH


N(CH3)2 CO2H OC6H5


C(CH3)3

R

Capiacutetulo 3

238






N

N

O

NH

ONH

R1 = H Br NO2

R2 = CH3 COCH3

R3 = H 2-Cl 4-Cl 4-NO2 4-(SO2NH2)

R3

R1

R2










NH

N

O

M

N

Cl

HSH

NH2

N

N

O

M

NH

SH

NH2

N

N

O

NH

HS

NH2




Capiacutetulo 3

239


















N

O

O

R1 = H CH3 F Cl I



4-ClC6H4 3-(OCH3)C6H4 2-(C6H5)C6H4


R1

NH

O

O

R1

R2

NH

N

O

NH

SNH2

R1

R2 R2


R2 = H CH3









Capiacutetulo 3

240










capiacutetulo


N

O

O

2

R


antichagaacutesica

E

coli

S

aureus

M

luteus

B

subtilis

PIC 25μM()

[b]

a CO2CH3 + (-) (-) (+) 281

b CO2C2H3 (-) (+)[a] (-) (-) -

c CO2CH(CH3)2 (-) (+)[a] [a] (-) 227

e CONH2 + (+)[a] (-) (+) 32

f CONHCH(CH3)2 (-) (-) (-) (-) 45

h CONHC6H5 (-) (-) (-) (-) -

i CONH(C2H3)2 (-) (+)[a] (-) (-) -

j CONH(CH3)C6H5 (-) (+)[a] (-) (-) 15

l COC6H5 (-) (-) (-) (-) -

Nifurtimox 1000







Capiacutetulo 3

241








Capiacutetulo 3

242













N

O

O

N

N

O

NH

SNH2

R

R

N

N

O

NH

ONH2

R

N

N

O

NH

SNH

R

N

N

O

NH

ONH

R

NH2NHCONH2HCl

NaOAcEtanolH2O

reflujo

NH2NHCSNH2

EtanolH2O

reflujo o MW

NH2NHCONHC6H5

EtanolH2O

reflujo

NH2NHCSNHC6H5

EtanolH2O

reflujo

30 31

33 32



Capiacutetulo 3

243







N

N

O

NH

SNH2

30

N

O

O

2

EtOHH2O

reflujo 2-4 hs

NH2NHCSNH2

RR

Compuesto 2

R

30

()

a CO2CH3 30a (97)

c CO2CH(CH3)2 30c (96)

e CONH2 30e (83)

















Capiacutetulo 3

244






N=C=S

R1NH2NH2H2O+

R2

R3

O50 EtanolH2O

AcOH reflujo

NH2NHCSNHC6H4R1 R2

R3

N

HN

HN

S

R1




Etanol reflujo

NH2NH2H2OO

R1

R2

N

R1

R2 Etanol reflujo

C6H5NCS

N

R1

R2

NH2 NH

NHC6H5

S






X

NH2

X

NH

S

NHNH2

NH

O

O

NH

N

O

NH

SNH

X

AcOH glacial

R

R R

2) NH2NH2H2O

60degC 1 h

X = C

1) CS2 KOH THF

TA 1 h

1) CS2 NaOH DMF

TA 1 h

2) NH2NH2H2O

60degC 45 min

X = N CH

Capiacutetulo 3

245













N

N

O

NH

YNHZ

R

Partida

R

Y

Z

Producto

Rendimiento

()



2e CONH2 O H 31e 91


2a CO2CH3 O C6H5 32a 91

2c CO2CH(CH3)2 O C6H5 32c 99



2a CO2CH3 S C6H5 33a 99

2c CO2CH(CH3)2 S C6H5 33c 99






Capiacutetulo 3

246










este capiacutetulo



N

N

O

NH

SNH2

R

30

a CO2CH3 422

c CO2CH(CH3)2 661

e CONH2 236

j CONH(CH3)C6H5 252

N

N

O

NH

ONH2

R

31

a CO2CH3 0

c CO2CH(CH3)2 0

e CONH2 0

j CONH(CH3)C6H5 0

N

N

O

NH

ONH

R

32

a CO2CH3 428

c CO2CH(CH3)2 176

e CONH2 211

j CONH(CH3)C6H5 447

N

N

O

NH

SNH

R

33

a CO2CH3 652

c CO2CH(CH3)2 867

f CONCH(CH3)2 465

j CONH(CH3)C6H5 421

Nifurtimox - 100


Capiacutetulo 3

247








actividad







comparaciones










concluir que


tripanomicida





Capiacutetulo 3

248


DE T CRUZI


DE T CRUZI

Capiacutetulo 3

249














N

N

O

NH

SNH2

R30

38

39

N

N

O

NH

R

NS

N

O

R

S

NN

HN

O

O

NN

NN

S

34

R

a R = CO2CH3

c R = CO2CH(CH3)2

f R = CONHCH(CH3)2

j R = CON(CH3)C6H5




R


Capiacutetulo 3

250






(Esquema 3)

N

N

R

O

NH

SNH

N

R

NH

NHN

S

O

N

R

NH

NHN

S

OHN

R

N

NHN

S

N

R

N

NN

SH

N

N

R

O

NH

SNH2

H2O reflujo

K2CO3

R = H alquilo

34


TIOSEMICARBAZONAS




(Esquema 4)

N

N

O

NH

SNH2

30j

NN

NN

SHK2CO3 oacute NaOH

H2O reflujo

N

O

N

O

34j (82)


ACETAMIDA (34j)

Capiacutetulo 3

251













NH

N

O

NH

SNH2


NH

N

NN

SH

35

NH

O

O

1

EtanolH2O

reflujo 4 h

NH2NHCSNH2

EtanolH2O

reflujo 6 h

NaOH

(99)(98)








Capiacutetulo 3

252

NH

N

NN

SH

NH

N

NN

SR

N

R

N

NN

SR35

36

37

ClCH2R (1 mmol)

K2CO3DMF

70degC

ClCH2R (2 mmoles)

K2CO3DMF

70degC

a R = CO2CH3

c R = CO2CH(CH3)2

j R = CON(CH3)C6H5



Agente alquilante

Relacioacuten molar

35Agente alquilante

Producto

()

ClCH2CO2CH3 11 36a (45)

ClCH2CO2CH3 12 37a (72)

ClCH2CO2CH(CH3)2 11 36c (62)

ClCH2CO2CH(CH3)2 12 37c (78)













moderados (54-62)

Capiacutetulo 3

253

N

N

O

NH

SNH2

R

30 38

N

O

R

S

NN

HN

O

O

ReflujoO

O

O

+4 h N

N

O

N

R

O

HN

S

O

H

CH3CO2-





30

R

Producto

()

30a CO2CH3 38a (54)

30c CO2CH(CH3)2 38c (57)


30j CONH(CH3)C6H5 38j (60)












30

R

Producto

()

30a CO2CH3 39a (99)

30c CO2CH(CH3)2 39c (92)


30j CONH(CH3)C6H5 39j (71)

Capiacutetulo 3

254

N

N

O

NH

SNH2

R

30

OCl

Reflujo 3h

-HCl

+C2H5OH

39

N

N

O

NH

R

NS

N

N

O

NH

R

NH

SO

N

N

O

NH

R

NS

OH

-H2O




compuestos 34-39











Capiacutetulo 3

255






N

R

N

NN

SH

34

c CO2CH(CH3)2 0

j CONH(CH3)C6H5 254

NH

N

NN

SR

36

a CO2CH3 86

c CO2CH(CH3)2 0

j CONH(CH3)C6H5 177

N

R

N

NN

SR

37

a CO2CH3 0

c CO2CH(CH3)2 97

j CONH(CH3)C6H5 65

NO

R

S

NN

HN

O

O

38

a CO2CH3 0

c CO2CH(CH3)2 0

f CONHCH(CH3)2 0

j CONH(CH3)C6H5 0

N

N

O

NH

R

NS

39

a CO2CH3 0

c CO2CH(CH3)2 0

f CONHCH(CH3)2 51

j CONH(CH3)C6H5 47

Nifurtimox - 100








Capiacutetulo 3

256

















N

N

R

O

N

NH2

S

H

N

N

R

O

NH

NH2

S

Syn Anti

R = H alquilo








Capiacutetulo 3

257












30j

2

7

6

5

43a 3

17a N

N

O

NH

SNH2

O

N

Capiacutetulo 3

258













30j

2

7

6

5

43a 3

17a N

N

O

NH

SNH2

O

N

Capiacutetulo 3

259




N

N

O

NH

ONH

O

O

32c

2

7

6

5

43a 3

17a

Capiacutetulo 3

260












cm-1 y 1140-940 cm-1 [14acd]





Date 02082013

39998 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 3992

-202

-10

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

1043

cm-1

T

342684

330098325926

316204

297520

287535

235863

169906

164892

161034

155442

149077

148306

146956

144609

137892

135926

128772126127

118594

114363110313

105813

103555

93497

8882283625

79069

74621

7077865956

589935708556119

49564


(30f)

N

N

O

NH

SNH2

O

HN

30f

Capiacutetulo 3

261

Date 02082013

39998 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 3992

-115

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

1060

cm-1

T 323915

306178

293527

235863

170484 166804

159684153320

149813

147293

144642

138470

135577

132492

127477

122270

118606116485

111085

107744

102213

79183

74828

69813

64549

59509

54964

50335
























N

N

O

NH

ONH

O

N

32j

Capiacutetulo 3

262



9

NH

2

7

6 544a

3

1

5a

8

N

NN

SH

9a 9b

35

Capiacutetulo 3

263




9

N

2

7

6 544a

3

1

5a

8

O

O

N

NN

S

O

O

9a 9b

37a

9

N

2

7

6 544a

3

1

5a

8

O

O

N

NN

S

O

O

9a 9b

37a

Capiacutetulo 3

264

Date 18102013

39998 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 3992

-111

0

10

20

30

40

50

60

70

80

879

cm-1

T

344411

298113

294487

292696

288035

264212259525

235863

213877

206844191891

172730

162729

157370

152356

150813

147139

143870

138258

137313

133799

124777

122849

118413

117009

115710

111062

108578107228

104450

99859

94277

93535

89870

89041

83506

80574

75213

72321

67499

56892

45433

42784

40997












eacutester 38c





NO

O

N

NN

S

O

O

37c

Capiacutetulo 3

265




N

O

O

O

S

NN

HN

O

O

38c

2

7

6

5

43a 3

17a

Capiacutetulo 3

266






Date 02082013

39998 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 3992

-52

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

954

cm-1

T 317030

309534

298541

174667171449

169461165856

162893

161608

149270146956

141942

140783

138249

136349

128056

124747

118992

110660

104512

96235

93535

88701

75788

71105

6684660546

56699

52842










amidas (Figura 13)






NO

O

O

S

NN

HN

O

O

38c

Capiacutetulo 3

267



N

N

O

NH

O

O

NS

39c

2

7

6

5

43a 3

17a

N

N

O

NH

O

O

NS

39c

2

7

6

5

43a 3

17a

Capiacutetulo 3

268

Date 02082013

39998 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 3992

163

20

30

40

50

60

70

80

90

100

1036

cm-1

T

318405

236204

174663

167784

161199

155220

146763

143677

141749

138828

136349

135123

127826

124364

116485

110699104335

102599

98549

79046

75974

72513

70348

6614962871

5706245489

Date 02082013

39998 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 3992

219

30

40

50

60

70

80

90

100

1068

cm-1

T

329972

307576

298456

168901

164313

161752

154863

147108144256

137892136068

127863

117063

110506

104142

93327

88240

77312

74907

71549

70189

6613764028

55731

45665


RESPECTIVAMENTE

39f

N

N

O

NH

O

HN

NS

N

N

O

NH

O

O

NS

39a

Capiacutetulo 3

269

PARTE EXPERIMENTAL

















propanol















Capiacutetulo 3

270




Meacutetodo A














Meacutetodo B
















Capiacutetulo 3

271







en este paso



disustituidos 37acj

















[12a hi]




Capiacutetulo 3

272









Capiacutetulo 3

273







Metodologiacutea














final de 5 mgml











ATCC 16404

Capiacutetulo 3

274

















Metodologiacutea


Tulahuen 2















Capiacutetulo 3

275







Metodologiacutea









al 10

Capiacutetulo 3

276









742 (t J = 72 Hz 1H H-6) 719 (d J = 72 Hz 1H H-7) 717 (t J

= 72 Hz 1H H-5) 470 (s 2H CH2) 369 (s 3H CH3)


1425 (C-7a) 1311 (C-6) 1302 (C-3) 1232 (C-5) 1207 (C-4)

1191 (C-3a) 1101 (C-7) 524 (CH3) 401 (CH2)

EM mz = M+ 292 (100)


412 N 1923




isopropilo




740 (t J = 76 Hz 1H H-6) 715 (t J = 76 Hz 1H H-5) 712 (d J

= 76 Hz 1H H-7) 493 (m 1H CH) 461 (s 2H CH2) 119 (d J =

64 Hz 6H CH3)


1441 (C-7a) 1327 (C-6) 1319 (C-3) 1248 (C-5) 1223 (C-4)

1207 (C-3a) 1116 (C-7) 708 (CH) 426 (CH2) 230 (CH3)

EM mz = M+ 320 (47) 43 (100)


499 N 1755


N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

SNH2

O

O

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

SNH2

O

O

Capiacutetulo 3

277




243ordmC [2c]





= 76 Hz 1H H-7) 433 (s 2H CH2)


2) 1436 (C-7a) 1317 (C-6) 1316 (C-3) 1234 (C-5) 1212 (C-3a) 1199 (C-4) 1104 (C-

7) 425 (CH2)

EM mz = M+ 277 (20) 44 (100)


404 N 2533

IR (KBr) = 3650 3427 3150 2981 1650 1605 14791346 1276 1145 750 cm-1 entre

otras



isopropilacetamida





H-6) 715 (t J = 74 Hz 1H H-5) 698 (d J = 74 Hz 1H H-7)



1432 (C-7a) 1311 (C-6) 1310 (C-3) 1229 (C-5) 1206 (C-4)

1193 (C-3a) 1099 (C-7) 422 (CH2) 411 (CH) 222 (CH3)

EM mz = M+ 319 (22) 43 (100)


540 N 2200

IR (KBr) = 3427 3301 3259 3162 2975 1699 1648 1610 1554 1491 746 cm-1 entre

otras

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

SNH2

O

NH2

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

SNH2

O

HN

Capiacutetulo 3

278



fenilacetamida




Hz 1H H-4) 757-746 (m 5H N-C6H5) 742 (t J = 76 Hz 1H

H-6) 716 (t J = 76 Hz 1H H-5) 707 (d J = 76 Hz 1H H-7)

429 (s 2H CH2) 321 (s 3H CH3)


2) 1436 (C-7a) 1427 (Cipso-C6H5) 1315 (C-6) 1311 (C-3)

1305 (Cm-C6H5) 1288 (Cp-C6H5) 1278 (Co-C6H5) 1234 (C-

5) 1211 (C-4) 1196 (C-3a) 1108 (C-7) 420 (CH2) 377 (CH3)

EM mz = M+ 367 (19) 107 (100)


470 N 1900








1H H-4) 748 (t J = 76 Hz 1H H-6) 722 (t J = 76 Hz 1H H-

5) 720 (d J = 76 Hz 1H H-7) 462 (s 2H CH2)



N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

SNH2

O

N

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

SNH2

O

OH

Capiacutetulo 3

279





Hz 1H H-4) 743 (t J = 77 Hz 1H H-6) 714 (t J = 77 Hz

1H H-5) 711 (d 1H H-7) 693 (sa 2H NH2) 466 (s 2H CH2)

370 (s 3H CH3)


CO-NH2) 1433 (C-7a) 1323 (C-3) 1320 (C-6) 1255 (C-4)

1229 (C-5) 1156 (C-3a) 1098 (C-7) 528 (CH3) 413 (CH2)

EM mz = M+ 276 (20) 117 (100)


436 N 2035






09 Hz 1H H-4) 743 (dt J = 77 09 Hz 1H H-6) 714 (dt J =

77 09 Hz 1H H-5) 709 (dd J = 77 09 Hz 1H H-7) 680 (sa


6H CH3)


NH2) 1434 (C-7a) 1322 (C-3) 1319 (C-6) 1255 (C-4) 1229 (C-

5) 1155 (C-3a) 1098 (C-7) 695 (CH) 416 (CH2) 220 (CH3)

EM mz = M+ 304 (22) 43 (100)


533 N 1847


N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

ONH2

O

O

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

ONH2

O

O

Capiacutetulo 3

280









(NH-CO-NH2) 1440 (C-7a) 1328 (C-3) 1318 (C-6) 1253 (C-4)

1225 (C-5) 1157 (C-3a) 1097 (C-7) 425 (CH2)

EM mz = M+ 261 (26) 117 (100)


425 N 2679

IR (KBr) = 3638 3430 3133 2981 1690 1650 1605 14791346 1276 1145 750 cm-1

entre otras



metilacetamida



Hz 1H H-4) 758-746 (m 5H C6H5) 741 (t J = 76 Hz 1H

H-6) 710 (t J = 76 Hz 1H H-5) 698 (d J = 76 Hz 1H H-7)

680 (sa 2H NH2) 424 (s 2H CH2) 320 (s 3H CH3)



(C-3) 1318 (C-6) 1305 (Cm-C6H5) 1278 (Cp-C6H5) 1253

(C-4) 1232 (Co-C6H5) 1225 (C-5) 1155 (C-3a) 1100 (C-7)

420 (CH2) 377 (CH3)

EM mz = M+ 351 (18) 107 (100)


N 1995


N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

ONH2

O

NH2

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

ONH2

O

N

Capiacutetulo 3

281









370 (s 3H CH3)


CO-NH) 1441 (C-7a) 1395 (Cipso-C6H5) 1343 (C-3) 1329

(C-6) 1300 (Cm-C6H5) 1261 (Cp-C6H5) 1242 (C-4) 1235 (C-

5) 1203 (Co-C6H5) 1161 (C-3a) 1106 (C-7) 534 (CH3) 420 (CH2)

EM mz = M+ 352 (58) 233 (100)


455 N 1585






CO-NH-C6H5) 818 (d J = 77 Hz 1H H-4) 760 (d J = 78



77 Hz 1H H-7) 707 (t J = 78 Hz 1H Hp-C6H5) 496 (m

1H CH) 462 (s 2H CH2) 121 (d J = 62 Hz 6H CH3)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1689 (CO2) 1653 (C-2) 1537


1334 (C-6) 1305 (Cm-C6H5) 1266 (C-4) 1247 (C-5) 1240

(Cp-C6H5) 1208 (Co-C6H5) 1166 (C-3a) 1111 (C-7) 706

(CH) 428 (CH2) 231 (CH3)

EM mz = M+ 380 (47) 261 (100)


527 N 1468


N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

ONH

O

O

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

ONH

O

O

Capiacutetulo 3

282








717 (t J = 77 Hz 1H H-5) 702 (d J = 77 Hz 1H H-7) 701

(d J = 76 Hz 1H Hp-C6H5) 438 (s 2H CH2)



1320 (C-6) 1303 (Cm-C6H5) 1246 (C-4) 1243 (C-5) 1217

(Cp-C6H5) 1212 (C-3a) 1210 (Co-C6H5) 1113 (C-7) 434 (CH2)

EM mz = M+ 337 (17) 93 (100)


444 N 2080







CO-NH-C6H5) 814 (d J = 76 Hz 1H H-4) 760-756 (m 6H




J = 76 Hz 1H H-7) 427 (s 2H CH2) 336 (s 3H CH3)





NHC6H5) 1154 (C-3a) 1102 (C-7) 420 (CH2) 377 (CH3)

EM mz = M+ 427 (14) 107 (100)


499 N 1643


N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

ONH

O

NH2

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

ONH

O

N

Capiacutetulo 3

283







(dd J = 76 08 Hz 1H H-4) 745 (dd J = 81 14 Hz 2H

Hm-C6H5) 742 (dt J = 76 08 Hz 1H H-6) 730 (tt J = 81

14 Hz 1H Hp-C6H5) 719 (dt J = 76 08 Hz 1H H-5) 682


13C-RMN (DCl3C) δ = 1759 (CS) 1675 (CO2) 1609 (C-2)

1425 (Cipso-C6H5) 1376 (C-7a) 1314 (C-6) 1302 (C-3)

1289 (Cm-C6H5) 1265 (Cp-C6H5) 1240 (Co-C6H5) 1237 y

1210 (C-4 y C-5) 1194 (C-3a) 1092 (C-7) 529 (CH3) 408

(CH2)

EM mz = M+ 368 (48) 93 (100)


434 N 1516




isopropilo




78 09 Hz 1H H-4) 744 (t J = 76 Hz 2H Hm-C6H5) 740

(dt J = 78 09 Hz 1H H-6) 717 (dt J = 78 09 Hz 1H H-

5) 680 (da J = 78 Hz 1H H-7) 728 (t J = 76 Hz 1H Hp-

C6H5) 510 (m 1H CH) 450 (s 2H CH2) 128 (d J = 62 Hz

6H CH3)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1759 (CS) 1665 (CO2) 1609 (C-2)

1376 (C-7a) 1427 (Cipso-C6H5) 1314 (C-6) 1289 (Cm-

C6H5) 1264 (Cp-C6H5) 1240 (Co-C6H5) 1237 (C-3) 1236 (C-4) 1209 (C-5) 1194 (C-

3a) 1092 (C-7) 702 (CH) 412 (CH2) 217 (CH3)

EM mz = M+ 396 (59) 93 (100)

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

SNH

O

O

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

SNH

O

O

Capiacutetulo 3

284


511 N 1410




isopropilacetamida







387 (m 1H CH) 106 (d J = 64 Hz 6H CH3)


2) 1438 (Cipso-C6H5) 1389 (C-7a) 1318 (C-3) 1317 (C-6)

1289 (Cm-C6H5) 1266 (Cp-C6H5) 1261 (Co-C6H5) 1234 (C-4)

1216 (C-5) 1197 (C-3a) 1105 (C-7) 427 (CH2) 413 (CH) 228 (CH3)

EM mz = M+ 395 (39) 43 (100)


538 N 1777








77 09 Hz 1H H-4) 751 (t J = 74 Hz 2H Hm-NC6H5) 745-




675 (da J = 77 Hz 1H H-7) 427 (s 2H CH2) 329 (s 3H

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

SNH

O

HN

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

SNH

O

N

Capiacutetulo 3

285

CH3)


y Cipso-NHC6H5) 1377 (C-7a) 1313 (C-3) 1306 (C-6) 1305 1288 1289 1272 1264

1244 (C-Ar) 1234 (C-4) 1209 (C-5) 1194 (C-3a) 1094 (C-7) 418 (CH2) 379 (CH3)

EM mz = M+ 443 (53) 107 (100)


481 N 1574






799 (d J = 76 Hz 1H H-9) 762 (t J = 76 Hz 1H H-7) 743 (d

J = 76 Hz 1H H-6) 733 (d J = 76 Hz 1H H-8)


1230 (C-8) 1219 (C-9) 1177 (C-9a) 1130 (C-6)







Hz 1H H-9) 768 (t J = 77 Hz 1H H-7) 764 (da 2H J = 78



321 (s 3H CH3)



1316 (C-7) 1299 (Cp-C6H5) 1289 (Co-C6H5) 1251 (C-8) 1231 (C-9) 1185 (C-9a) 1135

(C-6) 444 (CH2) 388 (CH3)

EM mz = M+ 349 (40) 216 (100)


436 N 1998


9

NH

2

7

6 544a

3

1

5a

8

N

NN

SH

9a 9b

9

N

2

7

6 544a

3

1

5a

8

O

N

N

NN

SH

9a 9b

Capiacutetulo 3

286





76 Hz 1H H-9) 768 (t J = 76 Hz 1H H-7) 755 (d J

= 76 Hz 1H H-6) 742 (t J = 76 Hz 1H H-8) 418 (s

2H CH2) 368 (s 3H CH3)


5a) 1310 (C-7) 1225 (C-8) 1215 (C-9) 1175 (C-9a) 1127 (C-6) 524 (CH3) 325 (CH2)

EM mz = M+ 274 (18) 146 (100)


370 N 2047






J = 76 Hz 1H H-9) 768 (t J = 76 Hz 1H H-7) 756

(d J = 76 Hz 1H H-6) 742 (t J = 76 Hz 1H H-8)

492 (m J = 62 Hz 1H CH) 412 (s 2H CH2) 118

(d J = 62 Hz 6H CH3)


5a) 1311 (C-7) 1227 (C-8) 1217 (C-9) 1176 (C-9a) 1129 (C-6) 688 (CH) 330 (CH2)

216 (CH3)

EM mz = M+ 302 (20) 215 (100)


463 N 1857


9

NH

2

7

6 544a

3

1

5a

8

N

NN

S

O

O

9a 9b

9

NH

2

7

6 544a

3

1

5a

8

N

NN

S

O

O

9a 9b

Capiacutetulo 3

287





J = 77 Hz 1H H-9) 754-738 (m 7H H-6 H-7


1H H-8) 407 (s 2H CH2) 343 (s 3H CH3)



(C-8) 1221 (C-9) 1179 (C-9a) 1109 (C-6) 330 (CH2) 383 (CH3)



428 N 2001






(t J = 76 Hz 1H H-7) 747 (t J = 76 Hz 1H H-8)

735 (d J = 76 Hz 1H H-6) 506 (s 2H N-CH2) 411

(s 2H S-CH2) 378 (s 3H CH3) 377 (s 3H CH3)

13C-RMN (DCl3C) δ = 1695 y 1672 (CO2) 1666 (C-3)

1466 (C-4a) 1415 (C-9b) 1408 (C-5a) 1311 (C-7)

1235 (C-8) 1226 (C-9) 1183 (C-9a) 1098 (C-6) 529 y 527 (CH3) 421 (N-CH2) 333 (S-

CH2)

EM mz = M+ 346 (43) 287 (100)


403 N 1612


9

N

2

7

6 544a

3

1

5a

8

O

O

N

NN

S

O

O

9a 9b

9

NH

2

7

6 544a

3

1

5a

8

N

NN

S

N

O

9a 9b

Capiacutetulo 3

288


(37c)




769 (t J = 77 Hz 1H H-7) 749 (t J = 77 Hz 1H H-

8) 734 (d J = 77 Hz 1H H-6) 510 (m J = 61 Hz

1H NCH2CO2-CH) 509 (m J = 61 Hz 1H



126 (d J = 61 Hz 6H SCH2CO2CH-(CH3)2)


1410 (C-9b) 1409 (C-5a) 1309 (C-7) 1234 (C-8) 1226 (C-9) 1183 (C-9a) 1099 (C-6)


EM mz = M+ 402 (25) 315 (100)


554 N 1387







9) 764 (t J = 77 Hz 1H H-7) 746-729 (m


713 (d J = 71 Hz 2H Ho-C6H5) 482 (s 2H N-

CH2) 404 (s 2H S-CH2) 335 (s 3H CH3) 326

(s 3H CH3)



C6H5) 1275 1268 (Co-C6H5) 1232 (C-8) 1223 (C-9) 1183 (C-9a) 1103 (C-6) 434 (N-


EM mz = M+ 496 (1) 390 (100)


492 N 1690


9

N

2

7

6 544a

3

1

5a

8

O

O

N

NN

S

O

O

9a 9b

9

N

2

7

6 544a

3

1

5a

8

O

N

N

NN

S

N

O

9a 9b

Capiacutetulo 3

289


de metilo (38a)



10 Hz 1H H-4) 734 (dt J = 75 10 Hz 1H H-6) 711 (dt J

= 75 10 Hz 1H H-5) 707 (dd J = 75 10 Hz 1H H-7)


210 (s 3H COCH3)


(CO2) 1674 (CO-N-N) 1432 (N=C-S) 1417 (C-7a) 1306 (C-6) 1281 (C-3a) 1242 1240


EM mz = M+ 376 (12) 43 (100)


430 N 1483

IR (KBr) = 3205 3095 2950 1740 1716 1689 1622 1489 1394 1229 756 706 cm-1

entre otras


de isopropilo (38c)



10 Hz 1H H-4) 734 (dt J = 77 10 Hz 1H H-6) 711 (dt J

= 77 10 Hz 1H H-5) 704 (dd J = 77 10 Hz 1H H-7)

495 (m J = 63 Hz 1H CH) 457 (d J = 176 Hz 1H CH2)

454 (d J = 176 Hz 1H CH2) 216 (s 3H COCH3) 210 (s

3H COCH3) 121 (d J = 63 Hz 3H CH3) 119 (d J = 63

Hz 3H CH3)



(C-4 y C-5) 1097 (C-7) 747 (C-3) 695 (CH) 422 (CH2) 227 225 (COCH3) 220 219

(CHCH3)

EM mz = M+ 404 (9) 43 (100)


494 N 1392

IR (KBr) = 3170 3095 2985 1748 1715 1695 1659 1616 1382 1247 758 711 cm-1

entre otras

N

O2

7

6

5

43a 3

17aO

O

S

NN

HN

O

O

N

O2

7

6

5

43a 3

17aO

O

S

NN

HN

O

O

Capiacutetulo 3

290





65 Hz 1H CONH) 742 (dd J = 77 10 Hz 1H H-4) 735

(dt J = 77 10 Hz 1H H-6) 711 (dt J = 77 10 Hz 1H H-

5) 693 (dd J = 77 10 Hz 1H H-7) 429 (s 2H CH2) 387





1243 1240 (C-4 y C-5) 1095 (C-7) 746 (C-3) 437 (CH) 412 (CH2) 228 y 227

(COCH3) 226 (CHCH3)

EM mz = M+ 403 (16) 43 (100)


529 N 1730

IR (KBr) = 3359 3182 2981 1693 1676 1652 1627 1531 1405 1282 750 711 cm-1

entre otras





5H C6H5) 737 (d J = 74 Hz 1H H-4) 732 (t J = 74 Hz

1H H-6) 706 (t J = 74 Hz 1H H-5) 697 (d J = 74 Hz

1H H-7) 428 (d J = 166 Hz 1H CH2) 410 (d J = 166


209 (s 3H NH-COCH3)



(C-3a) 1239 (C-4) 1237 (C-5) 1098 (C-7) 744 (C-3) 424 (CH2) 373 (NCH3) 227


EM mz = M+ 451 (3) 43 (100)


474 N 1558



N

O2

7

6

5

43a 3

17aO

HN

S

NN

HN

O

O

N

O2

7

6

5

43a 3

17aO

N

S

NN

HN

O

O

Capiacutetulo 3

291







Hz 1H H-7) 459 (s 2H CH2) 382 (s 3H CH3)



1302 (C-3) 1297 (C-6) 1288 (Co-C6H5) 1282 (Cp-C6H5)

1259 (Cm-C6H5) 1231 (C-5) 1202 (C-4) 1201 (C-3a)

1090 (C-7) 1055 (C-5-tiazol) 414 (CH2) 217 (CH3)

EM mz = M+ 392 (78) 43 (100)


410 N 1424



(39c)



Hz 2H Ho) 773 (dd J = 76 08 Hz 1H H-4) 744 (t J = 77

Hz 2H Hm) 737-733 (m 2H Hp H-6) 718 (dt J = 76 08


H-7) 513 (m 1H CH) 454 (s 2H CH2) 129 (d J = 62 Hz

6H CH3)



1301 (C-3) 1298 (C-6) 1287 (Co-C6H5) 1280 (Cp-C6H5)


700 (CH) 412 (CH2) 218 (CH3)

EM mz = M+ 420 (54) 43 (100)


475 N 1328


N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

O

O

NS

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

O

O

NS

Capiacutetulo 3

292





79 Hz 2H Ho-C6H5) 774 (d J = 77 Hz 1H H-4) 745 (t



J = 77 Hz 1H H-7) 444 (s 2H CH2) 412 (m 1H CH)

091 (d J = 63 Hz 3H CH3) 089 (d J = 63 Hz 3H CH3)





(CH3)

EM mz = M+ 419 (50) 43 (100)


508 N 1676










1H H-7) 434 (s 2H CH2) 334 (s 3H CH3)



1345 (Cipso-C-C6H5) 1304 (Cm-N-C6H5) 1303 (C-3) 1298



379 (CH3)

EM mz = M+ 467 (34) 107 (100)

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

O

HN

NS

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH

O

N

NS

Capiacutetulo 3

293


458 N 1505








76 Hz 1H H-5) 690 (d J = 76 Hz 1H H-7) 432 (s 2H CH2)


7a) 1285 (C-3) 1269 (C-6) 1219 (C-4) 1215 (C-3a) 1172 (C-5) 1089 (C-7) 414 (CH2)




(d J = 144 Hz 1H NH2) 754-743 (m 5H C6H5) 738 (d J =

76 Hz 1H H-4) 719 (t J = 76 Hz 1H H-6) 701 (t J = 76

Hz 1H H-5) 692 (d J = 76 Hz 1H H-7) 424 (s 2H CH2)

318 (s 3H CH3)

13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1657 (CO-N) 1607 (C-2) 1424



N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH2

O

NH2

N

N

O2

7

6

5

43a 3

17a

NH2

O

N

Capiacutetulo 3

294




Res 2013 22 1972ndash1978




2013 iii 424-435










503






1563-1572




4947







38 163-172

Capiacutetulo 3

295



48 3045-3050






4455











Eur J Med Chem 2011 46 106-121






2008 xi 187-194








Capiacutetulo 3

296


5889





621-636



129-132






1999 J Braz Chem Soc 2001 12 273-324






146 601-620










Capiacutetulo 3

297



2008 43 2323-2330








Group UK Ltd 1989 ISBN 0-470-21414-7



Chem 1979 22 855-862



Molecules 2011 16 6408-6421






Chinese J Chem 2006 24 1773-1776











Capiacutetulo 3

298



Med Chem Lett 2010 20 4661-4664











2010 2 322-329












2007 2 7-12









2000

Capiacutetulo 3

299



















Med Chem 1999 42 1941-1950

Capiacutetulo 3

300




Synthesis (2007) 6 829-834






I

RESUMEN



























II

ABSTACT







radiation


















síntesis y estudio de derivados del ácido 3-hidroxi-4

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